CS207576B2 - Method of preparation of the oxime derivatives of the 7-a-minothiazolylacetamidocephapsosporane acid - Google Patents
Method of preparation of the oxime derivatives of the 7-a-minothiazolylacetamidocephapsosporane acid Download PDFInfo
- Publication number
- CS207576B2 CS207576B2 CS781544A CS154478A CS207576B2 CS 207576 B2 CS207576 B2 CS 207576B2 CS 781544 A CS781544 A CS 781544A CS 154478 A CS154478 A CS 154478A CS 207576 B2 CS207576 B2 CS 207576B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- acid
- group
- formula
- product
- hydrogenolysis
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/26—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group
- C07D501/34—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
(54) Způsob přípravy oximových derivátů kyseliny 7-aminothiazolylacetamidocefalosporanové(54) A process for preparing oxime derivatives of 7-aminothiazolylacetamidocephalosporanic acid
Vynález se týká způsobu přípravy nových oximových derivátů kyseliny 7-aminothia zolylacetamidocefalosporanové obecného vzorce IbThe present invention relates to a process for the preparation of novel oxime derivatives of 7-aminothia zolylacetamidocephalosporanic acid of the general formula Ib
ííbJ ve kterémin which
Ri“ znamená atom vodíku nebo nasycenou nebo nenasycenou alkylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4.R 1 'represents a hydrogen atom or a saturated or unsaturated alkyl group having a total number of carbon atoms of 1 to 4.
V čs. patentu č. 207 575 je popsán způsob přípravy nových oximových derivátů kyseliny 7-aminothiazolyIaeetamidočěfalosporanové obecného vzorce ГIn MS. No. 207,575 describes a process for the preparation of novel oxime derivatives of 7-aminothiazolyl-metamido-phosphoosporic acid of the general formula Г
ve kterémin which
Rc znamená atom vodíku, skupinu, která je snadno odštěpitelná kyselou hydrolýzou nebo hydrogenolýzou nebo chloracetátovou skupinu,Rc represents a hydrogen atom, a group readily cleavable by acid hydrolysis or hydrogenolysis, or a chloroacetate group,
Rc‘ znamená atom vodíku, skupinu, která je snadno odštěpitelná kyselou hydrolýzou nebo hydrogenolýzou, chloracetylovou skupinu nebo nasycenou nebo nenasycenou alkylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4,R c‘ represents a hydrogen atom, a group which is readily cleavable by acid hydrolysis or hydrogenolysis, a chloroacetyl group or a saturated or unsaturated alkyl group having a total carbon number of 1 to 4,
A znamená buď atom vodíku nebo ekvivalent alkalického kovu, kovu alkalických zemin, hořčíku nebo aminové organické báze, a vlnitá čára znamená, že skupina ORc‘ se může nacházet v jedné nebo druhé z obou možných poloh syn nebo anti, přičemž v případě, že Rc‘ znamená skupinu snadno odštěpitelnou kyselou hydrolýzou nebo hydrogenolýzou, potom i Rc znamená skupinu snadno odštěpitelnou kyselou hydrolýzou nebo hydrogenolýzou, v případě, že Rc‘ znamená chloracetylovou skupinu, potom i Rc znamená chloracetylovou skupinu a v případě, že Rc* znamená atom vodíku, potom i Rc znamená atom vodíku.A represents either a hydrogen atom or an equivalent of an alkali metal, an alkaline earth metal, magnesium or an amine organic base, and the wavy line means that the ORc 'group can be in one or the other of the two possible syn or anti positions, 'is a group readily cleavable by acid hydrolysis or hydrogenolysis, then Rc is a group readily cleavable by acid hydrolysis or hydrogenolysis, if Rc' is a chloroacetyl group, then Rc is a chloroacetyl group and if Rc * is a hydrogen atom, then Rc is hydrogen.
Předmětem vynálezu je varianta způsobu, popsaného v čs. patentu č. 207 575, pro přípravu oximových derivátů kyseliny 7-aminothiazolylacetamidocefalosporainové obecného vzorce IbThe present invention provides a variant of the method described in U.S. Pat. No. 207,575, for the preparation of oxime derivatives of 7-aminothiazolylacetamido-phthalosporainic acid of the general formula Ib
CHjO-C-C^ oCH 2 O-C-C 6-10
(ib) ve kterém(ib) in which:
Ri“ znamená atom: vodíku nebo nenasycenou nebo nasycenou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, a vlnitá čára znamená, že se skupina ORi“ může vyskytovat v poloze syn- nebo anti-, jehož podstata spočívá v tom, že se uvede v reakci derivát kyseliny 7-aminocefalosporanové obecného vzorce IIIR 1 "means an atom: hydrogen or an unsaturated or saturated alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and a wavy line means that the OR 1" group can be in the syn- or anti- position, which is based on being reacted 7-aminocephalosporanic acid derivative of the general formula III
ve kterémin which
Ai znamená skupinu snadno odštěpitelnou kyselou hydrolýzou nebo· hydrogenolýzou, jako je benzhydrylová skupina, terc.butylová skupina, benzylová skupina, p-methoxybenzylová skupina a trichlorethylová skupina, s kyselinou obecného vzorce IIA 1 represents a group readily cleavable by acid hydrolysis or hydrogenolysis, such as benzhydryl, tert-butyl, benzyl, p-methoxybenzyl and trichloroethyl, with an acid of the formula II
NH-R1 NH-R 1
S^N l (II)S ^ N (II)
207S76 nebo s funkčním derivátem této kyseliny, přičemž v obecném vzorci II207S76 or a functional derivative thereof, wherein in Formula II
Ri znamená skupinu snadno odštěpltelnou kyselou hydrolýzou nebo hydrogenolýzou, jako je terc.butOxykarbonylová skupina, tritylová skupina, benzylová' skupina, trichlorethylová skupina, karbobenzyloxyskupina, formylová skupina, trichlorethoxykarbonylová skupina nebo 2-tetrahydrQpyranylová skupina, nebo chloracetylovou skupinu aR 1 represents a group readily cleavable by acid hydrolysis or hydrogenolysis such as tert-butoxycarbonyl, trityl, benzyl, trichloroethyl, carbobenzyloxy, formyl, trichloroethoxycarbonyl or 2-tetrahydropyranyl, or chloroacetyl;
Ri‘ znamená skupinu snadno odštěpitelnou kyselou hydrolýzou nebo hydrogenolý zou, jako je terc.butOxykarbonylová skupina, tritylová skupina, benzylová skupina, trichlorethylová skupina, karbobenzyl-oxyskupina, formylová skupina, trichlorethoxykarbonylová skupina nebo 2-tetrahydropyranylová skupina, nebo chloracetylovou skupinu anebo nasycenou nebo nenasycenou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, a vlnitá čára znamená, že skupina ORf se vyskytuje v poloze syn- nebo anti-, za vzniku produktu obecného vzorce XIR 1 represents a group readily cleavable by acid hydrolysis or hydrogenolysis such as tert-butoxycarbonyl, trityl, benzyl, trichloroethyl, carbobenzyloxy, formyl, trichloroethoxycarbonyl or 2-tetrahydropyranyl, or unsaturated or chloroacetyl a (C 1 -C 4) alkyl group, and a wavy line means that the OR f group is in the syn- or anti-position to form the product of formula (XI)
ve kterém Ri, Ri‘, Ai a vlnitá -čára mají výše uvedený význam, načež se na uvedený produkt obecného vzorce XI působí jedním nebo několika činidly pro kyselou hydrolýzu, jako je kyselina mravenčí, kyselina trifluoroctová, kyselina octová nebo systém zinek/ /kyselina octová, jedním nebo několika hydr-ogenolyzačními činidly, jako- je vodík v přítomnosti katalyzátoru, thiomočovinou nebo jedním nebo několika z výše uvedených činidel za vzniku produktu obecného vzorce Ib.wherein R 1, R 1 ', A 1 and the wavy line are as defined above, after which said product of formula (XI) is treated with one or more acid hydrolysis agents such as formic acid, trifluoroacetic acid, acetic acid or zinc / acid system acetic, with one or more hydrogenolizing agents such as hydrogen in the presence of a catalyst, thiourea or one or more of the above to give the product of formula (Ib).
Jak již bylo popsáno v popise vynálezu к čs. patentu č. 207 575, mohou být jako skupiny snadno odštěpitelné kyselou hydrolýzou nebo hydrogenolýzou, které mohou znamenat Ri a Rf, uvedeny například: terc.butoxykarbonylskupina, tritylová skupina, benzylová skupina, dibenzylová skupina, trichlorethylová skupina, benzyloxykarbonylskupina nebo formylová skupina.As already described in the description of the invention no. No. 207,575, the groups readily cleavable by acid hydrolysis or hydrogenolysis, which may be R 1 and R f, include, for example: tert-butoxycarbonyl, trityl, benzyl, dibenzyl, trichloroethyl, benzyloxycarbonyl or formyl.
Rovněž je možné uvést trichlorethoxykarbonylovou skupinu nebo 2-tetrahydropyranylovou skupinu.Trichloroethoxycarbonyl or 2-tetrahydropyranyl may also be mentioned.
Jako významy obecného substituentu Ai je možné uvést:The meanings of the general substituent A 1 include:
benzhydrylovou skupinu, terc.butylovou skupinu, benzylovou skupinu, p-methoxybenzylovou skupinu a trichlorethylovou skupinu.benzhydryl, tert-butyl, benzyl, p-methoxybenzyl and trichloroethyl.
Při výhodném způsobu provedení způsobu podle vynálezu se na produkt -obecného vzorceIn a preferred embodiment of the process according to the invention the product of the general formula is used
působí funkčním derivátem kyseliny obecného vzorce II, jako je anhydrid nebo chlorid kyseliny, přičemž anhydrid může být připraven r.n šitu působením chloro-mravenčanu isobutylnatého nebo dicyklohexylkarbodiimidu na kyselinu.The compound of formula (II) may be prepared by treating the acid with isobutyl chloroformate or dicyclohexylcarbodiimide.
Rovněž je možné použít i dalších halogenidů anebo ostatních anhydridů, vytvořených in šitu působením dalších chloromravenčanů alkylnatých, dialkylkarbodiimidu nebo dalšího dicykloalkylkarbodiimidu. Je možné rovněž použít i jiných funkčních derivátů kyseliny obecného vzorce II, jako například azidu kyseliny, aktivního amidu kyseliny nebo aktivního esteru kyseliny, vytvořeného například s hydro-xysukcinimidem, p-nitrofenolem nebo 2,4-dinitrofenolem.It is also possible to use other halides or other anhydrides formed in situ by the action of other alkyl chloroformates, dialkylcarbodiimides or other dicycloalkylcarbodiimides. It is also possible to use other functional derivatives of the acid of formula (II), such as an acid azide, active acid amide or active acid ester formed, for example, with hydroxysuccinimide, p-nitrophenol or 2,4-dinitrophenol.
V případě, že se výše uvedená reakce provádí га použití halogenidu kyseliny obe-cného vzorce II nebo anhydridů, vytvořené ho s chloromravenčanem isobutylnatým, potom se tato reakce s výhodou provádí v přítomnosti bazického činidla.When the above reaction is carried out using an acid halide of the general formula II or anhydrides formed with isobutyl chloroformate, the reaction is preferably carried out in the presence of a basic agent.
Jako bazického činidla je možné například použít uhličitanu alkalického kovu nebo terciární organické báze, jakou je například N-methylmorfolin, pyridin nebo trialkylamin, jako například triethylamin.As the basic agent, for example, an alkali metal carbonate or a tertiary organic base such as N-methylmorpholine, pyridine or a trialkylamine such as triethylamine can be used.
Při transformaci produktů obecného vzorce XI na produkty obecného vzorce Ib dojde к nahrazení obecných substituentů Ri a Ai atomy vodíku. Stejně je tomu v případě, kdy Ri‘ znamená skupinu snadno odštěpitelnou kyselou hydrolýzou nebo hydrogenolýzou anebo chloracetylovou skupinu; potom při uvedené transformaci dojde rovněž к nahrazení atomy vodíku.When the products of formula XI are converted to products of formula Ib, the substituents R 1 and A 1 are replaced by hydrogen atoms. The same is the case where R 1 is a group readily cleavable by acid hydrolysis or hydrogenolysis or a chloroacetyl group; then, the transformation is also replaced by hydrogen atoms.
Za tímto účelem se produkt obecného vzorce XI uvede v reakci s jedním nebo několika činidly pro kyselou hydrolýzu, a to v případě, že obecné substituenty Ri a Ai znamenají skupinu odštěpitelnou kyselou hydrolýzou a Ri‘ znamená skupinu odštěpitelnou kyselou hydrolýzou nebo alkylovou skupinu.To this end, the product of formula (XI) is reacted with one or more acid hydrolysis reagents when R1 and A 1 are a leaving group hydrolysable by acid hydrolysis and R 1 is a leaving group hydrolysable by acid hydrolysis or an alkyl group.
V případě, že obecné substituenty Rt a Ai znamenají skupinu odštěpitelnou hydrogenolýzou a Ri‘ znamená skupinu odštěpitelnou hydrogenolýzou nebo alkylovou skupinu, potom se na produkt obecného vzorce XI působí jedním nebo několika hydrogenolyzačními činidly.When R @ 1 and A @ 1 represent a leaving group by hydrogenolysis and R @ 1 is a leaving group by hydrogenolysis or an alkyl group, the product of formula (XI) is treated with one or more hydrogenolyzing agents.
Na produkt obecného vzorce XI se působí jedním nebo několika činidly pro kyselou hydrolýzu a jedním nebo několika liydrogenolyzačními činidly v případě, že alespoň jeden ze substituentů Ri, Ai a Ri‘ znamená skupinu odštěpitelnou kyselou hydrolýzou a alespoň jedna z těchto' skupin znamená skupinu odštěpitelnou hydrogenolýzou.The product of formula (XI) is treated with one or more acid hydrolyzing agents and one or more liydrogenolyzing agents when at least one of R 1, A 1 and R 1 'is a group cleavable by acid hydrolysis and at least one of these groups is a group cleavable by hydrogenolysis .
Na produkt obecného vzorce XI se konečně působí thiomočovinou a případně jedním nebo několika činidly pro kyselou hydrolýzu nebo hydrogenolýzu v případě, že alespoň jeden z obecných substituentů Ri a.Ri‘ znamená chloracetylovou skupinu.The product of formula (XI) is finally treated with thiourea and optionally one or more acid hydrolysis or hydrogenolysis reagents when at least one of the general substituents R 1 and R 1 is chloroacetyl.
Jako činidlo pro kyselou hydrolýzu, jehož působení se podrobují produkty obecného vzorce XI, lze uvést:The acid hydrolysis agent treated with the products of formula XI includes:
kyselinu mravenčí, kyselinu trifluoroctovou nebo· kyselinu octovou. _ ______formic acid, trifluoroacetic acid or acetic acid. _ ______
Uvedené kyseliny mohou být použity buď za bezvodých podmínek nebo ve vodných roztocích. Rovněž je možné použít systému tvořeného zinkem a kyselinou octovou.Said acids may be used either under anhydrous conditions or in aqueous solutions. It is also possible to use a system consisting of zinc and acetic acid.
Pro odštěpení terc.butoxykarbonylové nebo tritylové skupiny, které mohou znamenat obecné substituenty Ri nebo Ri‘, a benzhydrylové, terc.butylové nebo p-methoxybenzylové skupiny, které mohou znamenat obecný substituent Ai, se s výhodou používá činidla pro kyselou hydrolýzu, jakým je například bezvodá kyselina trifluoroctová ne8 bo vodné roztoky kyseliny nlravenčí nebo kyseliny octové.For the cleavage of the tert-butoxycarbonyl or trityl group, which may be the general substituents R 1 or R 1 ', and the benzhydryl, tert-butyl or p-methoxybenzyl group, which may be the general substituent A 1, an acid hydrolyzing agent such as e.g. anhydrous trifluoroacetic acid or aqueous solutions of formic acid or acetic acid.
Pro odštěpení trichlorethylové skupiny, která může znamenat obecný substituent Ri, Ri‘ a Ai, se s výhodou použije systému, tvořeného zinkem a kyselinou octovou.A system consisting of zinc and acetic acid is preferably used to cleave the trichloroethyl group, which may be a general substituent R 1, R 1 and A 1.
Pro odštěpení dibenzylové a benzyloxykarbonylové skupiny, které mohou znamenat obecné substituenty Ri a Ri‘, a bemzylové skupiny, která může znamenat obecné substituenty Ri, Ri‘ a Ai, se s výhodou použije hydrogenolyzačního činidla, jakým je vodík v přítomnosti katalyzátoru.Preferably, a hydrogenolyzing agent such as hydrogen in the presence of a catalyst is used to cleave the dibenzyl and benzyloxycarbonyl groups, which may be the general substituents R 1 and R 1, and the bemzyl group, which may be the general substituents R 1, R 1, and A 1.
Reakce thiomočoviny s produktem obecného vzorce XI, obsahujícím alespoň jednu chloracetylovou skupinu, se s výhodou provádí v neutrálním nebo kyselém prostředí. Tento typ reakce je popsán Masakim (JACS, 90, 4508/1968).The reaction of the thiourea with the product of formula XI containing at least one chloroacetyl group is preferably carried out in a neutral or acidic medium. This type of reaction is described by Masaki (JACS, 90, 4508/1968).
Produkty obecného vzorce II, ve kterém mají obecné substituenty výše uvedený význam, se připraví tak, že se* působí nejdříve bází a potom kyselinou na produkt obecného vzorce IVThe products of formula (II) in which the substituents are as defined above are prepared by first treating the product of formula (IV) with a base and then with an acid.
(IV) ve kterém(IV) wherein
R‘ znamená atom vodíku, skupinu snadno odštěpitelnou kyselou hydrolýzou nebo hydrogenolýzou nebo nasycenou nebo nenasycenou alkylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4 a alk znamená alkylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4, к získání produktu obecného vzorce XII nh2 S^N (XII) ve kterémR 'is hydrogen, a group easily cleavable by acid hydrolysis or by hydrogenolysis, or saturated or unsaturated alkyl group having a total carbon number of 1 to 4 and alk represents an alkyl group having a total carbon number of 1-4, к obtain a product of formula XII NH 2 S ^ N (XII) wherein
R‘ má výše uvedený význam, na který se působí funkčním derivátem skupiny snadno odštěpitelné kyselou hydrolýzou nebo hydrogenolýzou nebo chloracetylové skupiny za vzniku produktu obecného vzorce IIR‘ is as defined above, which is treated with a functional derivative of a group readily cleavable by acid hydrolysis or hydrogenolysis or a chloroacetyl group to give the product of formula II
207578207578
(Vc) ve kterém(Vc) in which
Ri znamená skupinu snadno odštěpitelnou kyselou hydrolýzou nebo hydrogenolýzou anebo chloracetylovou skupinu aR 1 represents a group readily cleavable by acid hydrolysis or hydrogenolysis or a chloroacetyl group; and
Ri‘ znamená skupinu snadno odštěpitelnou kyselou hydrolýzou nebo hydrogenolýzou, chloracetylovou skupinu nebo nasycenou nebo nenasycenou alkylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4.R 1 represents a group readily cleavable by acid hydrolysis or hydrogenolysis, a chloroacetyl group or a saturated or unsaturated alkyl group having a total number of carbon atoms of 1 to 4.
Bází, které se použije ke zmýdelnění produktu obecného vzorce XII, je s výhodou hydroxid sodný; nicméně může být rovněž použito 1 dalších bází, jakými jsou například uhličitan draselný nebo baryt.The base used to saponify the product of formula (XII) is preferably sodium hydroxide; however, 1 other bases such as potassium carbonate or barite may also be used.
Kyselinou, které se použije к izolaci kyseliny obecného vzorce XI, je s výhodou zředěná kyselina chlorovodíková; může být však rovněž použito i kyseliny octové nebo kyseliny mravenčí.The acid used to isolate the acid of formula XI is preferably dilute hydrochloric acid; however, acetic acid or formic acid may also be used.
Funkčním derivátem skupiny snadno odštěpitelné kyselou hydrolýzou nebo hyd.rogenolýzou, je s výhodou tritylchlorid, použitý v přítomnosti triethylaminu nebo jiných terciárních aminových bází, jakými jsou například trialkylaminy, methylmorfolin nebo pyridin.The functional derivative of a group readily cleavable by acid hydrolysis or hydrogenolysis is preferably trityl chloride, used in the presence of triethylamine or other tertiary amine bases such as trialkylamines, methylmorpholine or pyridine.
Rovněž je možné použít dalších funkčních derivátů skupin snadno odštěpitelných kyselou hydrolýzou nebo hydrogenolýzou. Jako příklady těchto derivátů je možné uvést chloromravenčan tercJbutylnatý, připravený in sítu, nebo azidomravenčan terc.butylnatý, chloromravenčan trichlorethylnatý nebo bénzylchloroformiát, smíšený anhydrid kyseliny mravenčí a kyseliny octové připravený in šitu, benzylhalogenid, s výhodou benzylchlorid, nebo dibenzylchlorid, anhydrid kyseliny ftalové nebo N-etoxykarbonylftalimid.Other functional derivatives of groups readily cleavable by acid hydrolysis or hydrogenolysis may also be used. Examples of such derivatives include tert-butyl chloroformate prepared in situ, or tert-butyl azide formate, trichloroethyl chloroformate or benzyl chloroformate, mixed formic anhydride and acetic acid prepared in situ, benzyl halide, preferably benzyl chloride, or dibenzyl chloride, or dibenzyl chloride, or dibenzyl chloride, or dibenzyl chloride. -ethoxycarbonylphthalimide.
Funkčním derivátem skupiny chloracetylové je s výhodou anhydrid kyseliny chlorocto^é nebo halogenid této kyseliny, jakým je například monochloracetylchlorid.The functional derivative of the chloroacetyl group is preferably chloroacetic anhydride or an acid halide such as monochloroacetyl chloride.
V případě, že se uvedená reakce provádí za použití chloracetylhalogenidu, potom se s výhodou pracuje v přítomnosti bazického činidla, které je identické s výše uvedenými bazickými činidly.When the reaction is carried out using chloroacetyl halide, it is preferably carried out in the presence of a basic agent which is identical to the above-mentioned basic agents.
Produkty obecného vzorce Vc ve kterémThe products of general formula Vc in which
Ri znamená skupinu snadno odštěpitelnou kyselou hydrolýzou nebo hydrogenolýzou anebo chloracetylovou skupinu,R 1 represents a group readily cleavable by acid hydrolysis or hydrogenolysis or a chloroacetyl group,
Rc“ znamená skupinu snadno odštěpitelnou kyselou hydrolýzou nebo hydrogenolýzou nebo chloracetylovou skupinu odlišnou od Ri a alk znamená alkylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4, se připraví tak, že se na produkt obecného vzorce XR c 'represents a group readily cleavable by acid hydrolysis or hydrogenolysis or a chloroacetyl group other than R 1 and alk represents an alkyl group having a total carbon number of 1 to 4, prepared by preparation of the product of formula X
NH-R1 \=/CO2dtkNH-R 1 = = CO 2 dtk
N iN i
ОН (X) ve kterém Ri a alk mají výše uvedený význam·, působí funkčním derivátem skupiny snadno odštěpitelné kyselou hydrolýzou nebo hydnogenolýzou nebo chloraeetylové skupiny Rc“ к získání produktu obecného vzorce Vc.(X) in which R 1 and alk are as defined above, act as a functional derivative of a group readily cleavable by acid hydrolysis or hydogenolysis or a chloroethyl group R c 'to give a product of formula Vc.
Skupinou snadno odštěpitelnou kyselou hydrolýzou nebo hydrogenolýzou, která znamená Ri, je s výhodou tritylová skupina.The group readily cleavable by acid hydrolysis or hydrogenolysis, which is R 1, is preferably a trityl group.
Funkčním derivátem skupiny snadno odštěpitelné kyselou hydrolýzou nebo hydrogenolýzou, kterým se působí na produkt obecného vzorce X, je s výhodou dlhydnopyranyl.The functional derivative of the group readily cleavable by acid hydrolysis or hydrogenolysis to effect the product of formula (X) is preferably dlhydnopyranyl.
Nicméně je rovněž možné použít výše uvedených funkčních derivátů.However, it is also possible to use the above functional derivatives.
Předmětem vynálezu je rovněž způsob výroby kyseliny 7-[ 2- (2-amino-4-thia;zoilyl) -2-hydr oxyiminoacetamido ] -3-acetoxy methyl-3-cefem-4-karboxylové ve formě isomeru syn, jehož podstata spočívá v tom, že se uvede v reakci derivát kyseliny 7-aminocefalosporanové obecného vzorce ПГThe present invention also relates to a process for the preparation of 7- [2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-hydroxyiminoacetamido] -3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid in the form of the syn isomer, in which a 7-aminocephalosporanic acid derivative of the general formula PГ is reacted
7 5 7,67 5 7.6
ve kterémin which
Ai znamená skupinu snadno odštěpitelnou kyselou hydrolýzou nebo· hydrogenolýzou, jako· je benzhydrylová skupina, terc.butylová skupina, benzylová skupina, p-methoxybenzylová skupina a trichlorethylová skupina, s kyselinou obecného vzorce II‘ ve formě isomeru syn nebo· · . s funkčním derivátem této kyseliny, přičemž v uvedeném obecném vzorci ΙΓ,A 1 represents a group readily cleavable by acid hydrolysis or by hydrogenolysis, such as benzhydryl, tert-butyl, benzyl, p-methoxybenzyl and trichloroethyl, with an acid of the formula II ‘in the form of the isomer syn or. with a functional derivative of this acid, wherein in the above general formula ΙΓ,
Ria a Ri‘a znamenají každý skupinu snadno odštěpitelnou kyselou hydrolýzou · nebo hydrogenolýzou, jako je ' terc.butoxykarbonytová skupina, tritylové skupina, benzylová · skupina, trichlorethylová skupina, · benzyloxykarbonylová skupina, formylová skupina, trichlorethoxykarbonylová skupina nebo · 2-tetrahydropyranylo.vá skupina, nebo chloracetylovou skupinu, přičemž když Ri‘a znamená chloracetylovou skupinu, potom také Ria znamená chloracetylovou skupinu, za vzniku produktu· obecného vzorce XI‘R 1a and R 1a are each readily cleavable by acid hydrolysis or hydrogenolysis such as tert-butoxycarbonyl, trityl, benzyl, trichloroethyl, benzyloxycarbonyl, formyl, trichloroethoxycarbonyl or 2-tetrahydropyranylo. or a chloroacetyl group, wherein when R 1a represents a chloroacetyl group, then also R 1a represents a chloroacetyl group, to give the product of the general formula XI '
ve formě izomeru syn, přičemž v uvedeném vzorci XI* mají Ai, Ria a Rt‘a výše uvedený význam, načež se na produkt obecného vzorce XI‘ působí jedním nebo. několika činidly pro· kyselou hydrolýzu, jako je kyselina mravenčí, kyselina trifluoroctová, kyselina octová nebo· systém zinek/kyselina octová, jedním nebo· několika hydrogenolyzačními činidly, jako je vodík, v přítomnosti katalyzátoru, thiomočovinou nebo· jedním nebo· · · několika z výše uvedených činidel za vzniku požadované kyseliny.in the form of the syn isomer, wherein, in formula XI *, Ai, Ria and Rt‘a are as defined above, after which the product of formula XI ‘is treated with one or more compounds of formula XI *. several acid hydrolysis agents such as formic acid, trifluoroacetic acid, acetic acid or a zinc / acetic acid system with one or more hydrogenolyzing agents such as hydrogen in the presence of a catalyst, thiourea or one or more of the above reagents to give the desired acid.
Při výhodném· provedení výše uvedeného způsobu se použije · funkčního derivátu kyseliny obecného· vzorce ΙΓ, kterým· je symetrický anhydrid, vytvořený in sítu pomocí dicyklohexylkarbodiimidu.In a preferred embodiment of the above process, a functional acid derivative of the formula (I) is a symmetrical anhydride formed in situ by means of dicyclohexylcarbodiimide.
Skupinou, která znamená Ria, je s výhodou tritylová skupina.The group which represents R 1a is preferably a trityl group.
Ri‘a znamená s výhodou tritylovou skupinu nebo tetrahydropyranylovou skupinu a Ai s výhodou znamená terc.butylovou skupinu.R 1a is preferably a trityl or tetrahydropyranyl group, and A 1 is preferably a tert-butyl group.
Předmětem vynálezu ' je rovněž způsob přípravy soli kyseliny 7-[2-(2-amlno-4-thiazolyl)-2-hydroxyiminoacetamido ] -3-acetoxymethyl-3-cefem-4-karboxylové ve formě isomeru syn, jehož podstata spočívá v tom, že se obvyklými metodami převede · na sůl kyselina 7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-hydroxyiminoacetamido ] -3-acetoxymethyl-3-cefem-4-karboxylová ve formě isomeru syn.The present invention also relates to a process for the preparation of the salt of 7- [2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-hydroxyiminoacetamido] -3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid in the form of the syn isomer, The process according to claim 1, wherein the salt is converted to the salt of 7- [2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-hydroxyiminoacetamido] -3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid in the form of syn.
Uvedené převedení na sůl uvedené kyseliny se provede za obvyklých podmínek, které jsou rovněž popsány v popise vynálezu k čs. patentu č. 207 575.Said conversion to a salt of said acid is carried out under conventional conditions, which are also described in the description of the invention to U.S. Pat. No. 207,575.
Předmětem vynálezu je zejména výše popsaný způsob, jehož podstata spočívá vtom, že se připraví sodná sůl kyseliny 7-[2-(2-amino-4-thiazolyl) -2-hydr oxyimrnoacetamido ] -3-acetoxymethyl-3-cefem-4-karboxylové ve formě isomeru syn.In particular, the present invention provides a process for preparing a sodium salt of 7- [2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-hydroxyiminoacetamido] -3-acetoxymethyl-3-cephem-4- carboxylic acid isomer syn.
Je po,psán rovněž způsob přípravy kyseliny 2- (2-tritylamino-4-thiazolyI) -2-tritylhydroxyiminooctové ve formě isomeru syn, jehož podstata spočívá v tom, že se působí bází a potom kyselinou na produkt obecného vzorce IV, ve kterém R‘ znamená atom vodíku, načež se na získaný produkt obecného vzo-rce XII působí tritylchloridem.Also described is a process for the preparation of 2- (2-tritylamino-4-thiazolyl) -2-tritylhydroxyiminoacetic acid in the form of the syn isomer, which comprises treating with a base of a formula IV in which R is treated with a base. is hydrogen, and the product of formula (XII) obtained is treated with trityl chloride.
Při výhodném způsobu provedení tohoto způsobu se na produkt obecného vzorce IV působí nejdříve hydroxidem sodným a potom kyselinou octovou.In a preferred embodiment of the process, the product of formula IV is first treated with sodium hydroxide and then with acetic acid.
Rovněž je popsán způsob přípravy ethyl- [ 2- (2-trity lamino-4-thiazoly 1) -2-tetrahydropyranyloxyiminojacetátu ve formě isomeru syn, jehož podstata spočívá v tom, že se na produkt obecného· vzorce X, ve kterém Ri znamená tritylovou skupinu a alk znamená ethylovou skupinu, působí dihydropyranem.Also described is a process for the preparation of ethyl [2- (2-tritylamino-4-thiazolyl) -2-tetrahydropyranyloxyiminoroacetate in the form of the syn isomer, which process comprises treating a product of formula X wherein R 1 is trityl and alk is ethyl, dihydropyran.
Produkty připravené způsobem podle vynálezu mají velmi dobrou antibiotickou účinnost jednak vůči grampozitivním bakteriím, jakými jsou například stafyloloky a streptokoky, zejména vůči penicilinu rezistentní stafyloloky, a jednak vůči gramnegativním' bakteriím, jakými jsou například coliformní bakterie, Klebsielly, Salmonelly a Próteus.The products prepared by the process according to the invention have very good antibiotic activity both on Gram positive bacteria such as staphylococci and streptococci, especially penicillin resistant staphylococci and on Gram negative bacteria such as coliform bacteria, Klebsielly, Salmonella and Proteus.
Vzhledem k výše uvedeným vlastnostem mohou být uvedené produkty použity jakožto léčiva při léčení nemocí způsobených nákazou choroboplodnými zárodky, zejména při léčení onemocnění, jejichž příčinou je napadení stafylokoky, jako například otrava krve stafylokoky, pyodermitidy, septické a hnisající rány, anthrax, flegmony, eresipelie, chřipky, bronchópneumonie a zápaly plic.In view of the above characteristics, the products may be used as medicaments in the treatment of diseases caused by germs, in particular in the treatment of diseases caused by staphylococcal infestations such as staphylococcal blood poisoning, pyodermitis, septic and septic wounds, anthrax, phlegmones, eresipelia, influenza, bronchopneumonia and pneumonia.
Uvedené farmaceuticky přijatelné produkty mohou být rovněž použity jako léčiva' při léčení collibacillos a přidružených infekcí. při léčení infekcí, způsobených mikroorganismy Próteus, Klebsiella a· Salmonella a při léčení ostatních onemocnění, vyvolaných gramnegativními bakteriemi.Said pharmaceutically acceptable products may also be used as medicaments in the treatment of collibacillos and associated infections. in the treatment of infections caused by Proteus, Klebsiella and Salmonella and in the treatment of other diseases caused by gram-negative bacteria.
Uvedené produkty mohou být tedy použity pro přípravu . farmaceutických přípravků, obsahujících jako- účinnou látku jeden z výše uvedených produktů, připravených způsobem podle vynálezu.The products can thus be used for preparation. pharmaceutical preparations containing as active ingredient one of the aforementioned products prepared by the process according to the invention.
Jako- příklady těchto přípravků je třeba zejména uvést farmaceutické přípravky, obsahující jakožto účinnou látku kyselinu 7- [ 2- (2amino-4--hiazolyl j -2-hydroxyiminoacetamido]-3-acetoxymethyl-3-cefem-4-karboxylovou ve formě isomeru syn a její fysiologicky .neškodné soli s alkalickými kovy, kovy alkalických zemin, hořčíkem a organickými aminovými bázemi.Examples of such preparations are, in particular, pharmaceutical preparations containing 7- [2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-hydroxyiminoacetamido] -3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid as an isomer as active substance. and its physiologically acceptable salts with alkali metals, alkaline earth metals, magnesium and organic amine bases.
Zejména je třeba uvést farmaceutické přípravky, obsahující jako účinnou látku:In particular, pharmaceutical preparations containing as active substance:
— kyselinu 7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-Iiydroxyiinin.oacetainido]-3-acetoxymethyl-3-cefem-4-karboxylovou ve ' formě isomeru syn a — sodnou sůl kyseliny 7-[2-(2-amino-4-7- [2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-hydroxy-ylamino] acetainido] -3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid in the form of the syn isomer and 7- [2- (2-Amino-4-
-thiazolyl) -2-hydroxyimin.oacetamido·]-3-ace’t(^j^yuKtthyl--^-c^effl^U-’-^K^ÍaiO^X^yIo^Yé ve formě isome.ru syn.-thiazolyl) -2-hydroxyiminoacetamido] -3-acetyl (4-methylthio-4-carboxylic acid) in the form of isome.ru syn .
Tyto přípravky mohou mít tuhou nebo· kapalnou formu, běžně používanou v lékařství, - jako 'například mohou být použity ve formě normálních tablet nebo dražé, granulí, čípků, injekčních přípravků, mastí, krémů nebo- gelů; tyto- přípravky mohou být připraveny o sobě známými metodami.These preparations may be in solid or liquid form, as commonly used in medicine, such as in the form of normal tablets or dragees, granules, suppositories, injectables, ointments, creams or gels; these preparations may be prepared by methods known per se.
Účinná látka, popřípadě účinné látky mohou být v uvedených farmaceutických přípravcích inkorporovány do obvykle používaných pomocných látek, jakými jsou například talek, arabská guma, laktóza, škrob, stearát horečnatý, kakaové máslo, vodná nebo· nevodná vehikula, tuky -rostlinného nebo živočišného původu, parafinové deriváty, glykoly, -rozličná smáčedla, - dispergační nebo emulgační činidla a konservační prostředky.The active ingredient (s) may be incorporated in the pharmaceutical preparations into the customary auxiliaries such as talc, acacia, lactose, starch, magnesium stearate, cocoa butter, aqueous or non-aqueous vehicles, vegetable or animal fats, paraffin derivatives, glycols, -different surfactants, - dispersing or emulsifying agents and preservatives.
Dávka účinné látky je závislá na druhu léčené nemoci, na věku a stavu léčené osoby, -na způsobu aplikace účinné látky a - -na účinné látce samotné. Tato dávka například ‘ činí pro produkt z příkladu provedení 1 nebo 2 u člověka 0,5 až 1 gram třikrát denně při intramuskulární aplikaci.The dosage of the active ingredient is dependent on the type of disease being treated, the age and condition of the subject being treated, the mode of administration of the active ingredient, and the active ingredient itself. For example, this dose is 0.5 to 1 gram three times a day for intramuscular administration for the product of Example 1 or 2 in man.
V následující části popisu je uvedeno několik příkladů provedení způsobu podle vynálezu.In the following, several examples of embodiments of the process according to the invention are given.
Příklad 1Example 1
Kyselina 7-(2-( 2-ammo-4--hiazoly 1) -2-hydroxyiminoacetamido· ]-3-acetoxymethyl-3-cefem-4-karboxylová, isomer syn7- (2- (2-Amino-4-hiazolyl) -2-hydroxyiminoacetamido) -3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid, isomer syn
Stupeň A:Stage A:
Ethyl- [ 2- (2-amino-4-thiazoly 1) -2-hydroxyiminojacetát, isomer synEthyl [2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-hydroxyimino] acetate, isomer syn
0,8 g thiomočoviny se rozpustí ve 2,4 ml ethanolu a -4,8 ml vody. K takto- získanému roztoku se potom během -5 minut přidá roztok 2 g ethyl- (4-i^'hlor-2-hydroxyiminoacetyljacetátu a vzniklá směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě okolí. Za částečného- vakua se potom- odežene destilací podstatný podíl ethanolu. Zbytek se zneutralizuje na hodnotu pH 6 a -k takto zneutralizovanému podílu se potom· přidá pevný - hydrogenuhličitan sodný. Směs se ochladí ledem, odstředí, pevný podíl se potom promyje vodou a vysuší za vakua při teplotě 40 °C.0.8 g of thiourea is dissolved in 2.4 ml of ethanol and -4.8 ml of water. A solution of 2 g of ethyl 4- (4-chloro-2-hydroxyiminoacetyl) acetate is then added to the solution thus obtained over a period of -5 minutes and the mixture is stirred for 1 hour at ambient temperature. The residue is neutralized to pH 6 and solid sodium bicarbonate is then added to the neutralized portion, the mixture is cooled with ice, centrifuged, washed with water and dried in vacuo at 40 ° C.
Získá se 1,32 g požadovaného- produktu. Teplota- tání tohoto produktu je 232 CiC.1.32 g of the expected product are obtained. Teplota- point of the product is 232, or C.
Pro C5H9O3N3S:For C5H9O3N3S:
vypočteno:calculated:
39,06 % C, 4,21 % H, 19,52 % N, 14,9 % S; nalezeno:% C, 39.06;% H, 4.21;% N, 19.52; found:
38,9 0/0 -C, 4,4 % H, 19,7 % N, 14,6 - % S.38.9% C, 4.4% H, 19.7% N, 14.6% S.
NMR-spektrum:NMR Spectrum:
(DMSO, 60 MHz)(DMSO, 60MHz)
(a) triptet centrovaný na 1,25 · ppm;(a) triptet centered at 1.25 ppm;
J = 7 Hz;J = 7Hz;
(b) kvadruplet centrovaný na 4,27 ppm;(b) a quadruplet centered at 4.27 ppm;
J = 7 Hz;J = 7Hz;
(c) ' singlet při 6,83 ppm;(c) singlet at 6.83 ppm;
(d) singlet při 7,11 ppm.;(d) singlet at 7.11 ppm;
(ej singlet při 11,4 ppm.(ej singlet at 11.4 ppm.
Stupeň B:Stage B:
Kyselina 2-(.2-amino-4-thiazolyl)-2-hydroxyiminooctová, isomer syn2- (2-Amino-4-thiazolyl) -2-hydroxyiminoacetic acid, syn isomer
21,5 g produktu, připraveného ve stupni A, se přidá ke 200 ml absolutního ethanolu a 55 ml 2 N hydroxidu · sodného. Rezultující směs se potom míchá na vodní lázni při teplotě 45 °C. Po 30 minutách se reakční směs umístí do· vodní lázně s ledem, a pH této reakční směsi se upraví na hodnotu 6 přídavkem kyseliny octové. Dojde k vysrážení.21.5 g of the product of Step A are added to 200 ml of absolute ethanol and 55 ml of 2N sodium hydroxide. The resulting mixture was then stirred in a water bath at 45 ° C. After 30 minutes, the reaction mixture was placed in an ice water bath, and the pH of the reaction mixture was adjusted to 6 by addition of acetic acid. Precipitation will occur.
Sraženina se odstředí, promyje ethanolem s · obsahem 50 · % vody a · potom etherem. Po vysušení se získá 16,9 g požadovaného produktu.The precipitate is centrifuged, washed with ethanol containing 50% water and then ether. After drying, 16.9 g of the desired product are obtained.
Ri = 0,05 (eluční soustava: octan ethylnatý-ethanol-voda: 70/20/10 ].R 1 = 0.05 (eluent: ethyl acetate-ethanol-water: 70/20/10).
Stupeň C:Stage C:
Sodná sůl kyseliny 2- (2-tritylamino-4-thiazolyl-) -2-tritylhydroxyiminooctové, isomer syn2- (2-Tritylamino-4-thiazolyl-) -2-tritylhydroxyiminoacetic acid sodium salt, isomer syn
Smísí se 16,9 g kyseliny, připravené ve stupni B, 50 ml dimethylformamidu a 42 ml triethylaminu, Rezultující směs se míchá po dobu 15 minut při teplotě okolí, přičemž dojde k úplnému rozpuštění.16.9 g of the acid prepared in step B, 50 ml of dimethylformamide and 42 ml of triethylamine are combined.
Reakční směs se potom· ochladí na teplotu —20°C, přičemž částečně vykrystalizuje triethylaminová sůl. K získané směsi se potom zavádí během 15 minut při teplotě —20° Celsia 54 g tritylchloridu ve 100 ml chloroformu. Směs se potom. nechá během jedné hodiny a za míchání ohřát na. teplotu okolí. Směs se nalije do 200 ml vody, obsahující 40 ml 2 N kyseliny chlorovodíkové.The reaction mixture is then cooled to -20 ° C whereby the triethylamine salt partially crystallizes. 54 g of trityl chloride in 100 ml of chloroform are then introduced at -20 DEG C. over 15 minutes. The mixture is then added. Allow to warm to 1 hour with stirring. ambient temperature. The mixture was poured into 200 ml of water containing 40 ml of 2 N hydrochloric acid.
Směs se dekantuje, organická fáze se dvakrát promyje 200 ml ' vody, vysuší, · odstředí, rozpouštědlo se odežene· za sníženého tlaku a zbytek se převede do· ethylacetátu.The mixture is decanted, the organic phase is washed twice with 200 ml of water, dried, centrifuged, the solvent is stripped off under reduced pressure and the residue is taken up in ethyl acetate.
.Přidá se 100 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, směs se míchá a dekantuje. Sodná · sůl vykrystalizuje. Směs se ochladí ledem, odstředí a pevný odstředěný podíl se promyje octanem ethylnatým. Přitom se získá 27 g požadované sodné soli.Add 100 ml of saturated sodium bicarbonate solution, stir and decant. The sodium salt crystallizes. The mixture was cooled with ice, centrifuged and the solid washed with ethyl acetate. 27 g of the desired sodium salt are obtained.
Rt = 0,33 (ether).R t = 0.33 (ether).
Stupeň D:Stage D:
Terc.buty l-{7- [ 2- (2-tritylamino-4-thiazoly 1) -2-trityrhydroxyiminoacetamido j -3-acetoxymethyl-3-celem-4;karboxylát, isomer synTert-Butyl 1- {7- [2- (2-tritylamino-4-thiazolyl) -2-trityrhydroxyiminoacetamido] -3-acetoxymethyl-3-celem-4; carboxylate, isomer syn
Smísí se 17,2 g sodné soli kyseliny 2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-tritylhydroxyiminooctové (isomer syn), získané ve stupni C, ve 170 ml chloroformu, a· 170 ml jednonormální kyseliny chlorovodíkové. Směs se dekantuje a pětkrát promyje vodou. Po vysušení a odstředění se odežene rozpouštědlo.17.2 g of sodium 2- (2-tritylamino-4-thiazolyl) -2-tritylhydroxyiminoacetic acid (isomer syn) obtained in step C are mixed in 170 ml of chloroform and 170 ml of 1N hydrochloric acid. The mixture was decanted and washed five times with water. After drying and centrifugation, the solvent is stripped off.
R^:^i^^’tující zbytek se převede do 170 ml me.thylenchloridu. K získané směsi se přidá 2,8 g dicyklohexylkarbodiimidu. Směs se potom míchá po dobu jedné hodiny,· načež se odstředí 1,9 g dicyklohexylmočoviny.The residue is taken up in 170 ml of methylene chloride. 2.8 g of dicyclohexylcarbodiimide are added. The mixture is then stirred for one hour and then 1.9 g of dicyclohexylurea is centrifuged.
K filtrátu · se potom přidá 3,66 g terc.butyl(7-amino-3-acetoxymethylcel-3-em-4)karboxylátu.To the filtrate is then added 3.66 g of tert-butyl (7-amino-3-acetoxymethylcell-3-em-4) carboxylate.
Směs se míchá po dobu dvou hodin při teplotě okolí, promyje se normální kyselinou chlorovodíkovou, potom' vodou, 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu · sodného a nakonec opět vodou.The mixture was stirred for two hours at ambient temperature, washed with normal hydrochloric acid, then with water, 5% aqueous sodium bicarbonate solution and finally with water again.
Organická fáze se vysuší, odstředí, rozpouštědlo· se odežene, zbytek se převede do methylenchloridu a· eluuje na sloupci sllikagelu za použití eluční soustavy tvořené methylenchloridem s obsahem 5 % etheru.The organic phase is dried, centrifuged, the solvent is stripped off, the residue is taken up in methylene chloride and eluted on a column of silica gel, eluting with methylene chloride containing 5% ether.
Důležité frakce (Ri = 0,78 v etheru) se sloučí. R^^^fp<^i^jštědlo se odežene za sníženého tlaku a zbytek se převede do· isopropyle-theru.The important fractions (R 1 = 0.78 in ether) were combined. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was taken up in isopropyl ether.
Po oddělení vrstev a odstředění se pevný podíl promyje isopropyletherem.After separation of the layers and centrifugation, the solid is washed with isopropyl ether.
Získá se 5,8 g požadovaného produktu.5.8 g of the expected product are obtained.
Pro C57H51O7N5S2:For C57H51O7N5S2:
vypočteno:calculated:
69,7 o/0 c, 5,2 · o/o H, 7,1 % N, 6,5 % S; nalezeno:69.7 o / 0 c, 5.2 o / o H, 7.1% N, 6.5% S; found:
70,4 % C, 5,6 % H, 6,5 · '% · N, 5,9 0/0 S.% C, 70.4;% H, 5.6;% N, 5.9%;
NMR-spektrum: (-CDC13, 60 MHz)NMR Spectrum: (-CDCl3, 60 MHz)
(a) singlet při 1,55 ppm;(a) singlet at 1.55 ppm;
(bj single! při 2,06 ppm;(bj single at 2.06 ppm;
(c) singlet při 6,45 ppm;(c) singlet at 6.45 ppm;
(d) singlet při 7,31 ppm.(d) singlet at 7.31 ppm.
Stupeň E:Stage E:
Kyselina 7-[ 2- (2-amino-4-’ttiiazolyl)-2-hydгoxyiml·noacetamido]-3-acetΌxymethylt3-cefemt4-karboxylová, isomer syn g produktu, získaného v předcházejícím stupni D, se přidá ke 3 ml kyseliny trifluoroctové. Pezultující směs se potom míchá po- dobu 30 minut při teplotě okolí, načež se k takto· získané směsi přidá 30 ml isopropyletheru. Sůl vykrystalizuje. Vykrystalizovaná sůl se odstředí a promyje isopropyletherem.7- [2- (2-Amino-4-thiiazolyl) -2-hydroxyiminoacetamido] -3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid isomer syn g of the product obtained in Step D above is added to 3 ml of trifluoroacetic acid. . The resulting mixture was stirred for 30 minutes at ambient temperature and then 30 ml of isopropyl ether was added. The salt crystallizes. The crystallized salt is centrifuged and washed with isopropyl ether.
Získá se 0,652 g soli kyseliny 7t[2-[2tamit not4-toiazolyl)t2-tritylhydroxyiininoacett amidojtStacetoxymethyl-Stcefemtdtkarbot xylové.0.652 g of the salt of 7t [2- [2-amino-4-thiazolyl) -1-trityl-hydroxy-yinoacetic acid amide] -acetoxymethyl-Stetaphthylcarbothexylic acid is obtained.
Tento produkt se rozpustí v 6 ml tetra’ hydrofuranu, načež se k získanému roztoku přidají 3 ml kyseliny mravenčí (vodný 50% roztok j. Směs se míchá po dobu 15 minut při teplotě 50 °C, rozpouštědla se odeženou, zbytek .se převede do etheru, odstředí a promyje etherem. Přitom- se získá 0,441 g mra’ venčanu požadovaného produktu.This product is dissolved in 6 ml of tetrahydrofuran and 3 ml of formic acid (50% aqueous solution) are added to the obtained solution. The mixture is stirred for 15 minutes at 50 ° C, the solvents are stripped off and the residue is taken up. of ether, centrifuged and washed with ether to give 0.441 g m-tartrate of the desired product.
Sůl se .rozetře -s 2- ml ' vody, obsahující 3 kapky pyridinu (pH je rovno- asi 6). Po odstředění, promytí vodou a vysušení se získá 0,136 mg požadovaného produktu.The salt is triturated with 2 ml of water containing 3 drops of pyridine (pH is about 6). After centrifugation, washing with water and drying, 0.136 mg of the desired product is obtained.
Pezultující filtrát se vysuší a zbytek se převede do ethanolu. Po odstředění, promytí v ethanolu se získá -0,04 g dalšího- podílu požadovaného- produktu.The resulting filtrate was dried and the residue was taken up in ethanol. After centrifugation, washing in ethanol yields -0.04 g of an additional portion of the desired product.
NMR-spektrum:NMR Spectrum:
[DMSO, - 60 MHz)[DMSO, -60 MHz]
[bj singlet při 6,67 ppm;[bj singlet at 6.67 ppm;
(c) -singlet při 7,08 ppm; (d ] -singlet při 11,3 ppm.(c) -singlet at 7.08 ppm; (d) -singlet at 11.3 ppm.
Ethyl’ [ 2s (2-tritylammx-4-Shiazolyl) s2thyds •roxximinn]acetát, isomer synEthyl '[2s (2-tritylammx-4-Shiazolyl) s2thyds • roxximinn] acetate, isomer son
Příklad 2Example 2
Kyselina 7’[ 2’ (2-ami.not^thiazoly 1 ] -2-ЪуФ roxyím^^T^oacetamido ] ·-3t'acetoxyme.thyls t3-cefemt4-karbxxylová, isomer syn7 ´ [2 ´ (2-Amino-thiazoles 1) -2-Фуxy roxyim ^^ T ^ oacetamido] · 3'-acetoxyme.thyls t3-cefemt4-carbxxylic, isomer syn
43,2 g ethyl’ [2’( 2t.ammχt4tthiazolyl)-2t -hydrюxχlminΌ]acetátu ve formě isome.ru syn, připraveného ve stupni A příkladu provedení 1, se přidá ke 120- ml- bezvodého di’ méthylformamidu.43.2 g of ethyl '[2' (2'-mtt-4-thiazolyl) -2'-hydroxy-2'-hydroxy] acetate in the form of isome.ru syn, prepared in Step A of Example 1, is added to 120-ml of anhydrous dimethylformamide.
Získaná směs se ochladí na teplotu —35° Celsia а к takto ochlazené směsi se přidá 32 ml triethylaminu a potom během 30 minut po částech 60 g tritylchloridu. Teplota reakční směsi se nechá vystoupit na teplotu okolí, přičemž je možné pozorovat úplné rozpuštění. Směs se potom zahřeje na teplotu 30 °C. Po jedné hodině se reiakční směs nalije na 1,2 1 ledové vody, obsahující 40 ml kyseliny chlorovodíkové (424,4 g/1).The mixture was cooled to -35 ° C and 32 ml of triethylamine was added thereto, followed by 60 g of trityl chloride over 30 minutes. The temperature of the reaction mixture was allowed to rise to ambient temperature and complete dissolution was observed. The mixture was then heated to 30 ° C. After one hour, the reaction mixture was poured into 1.2 L of ice water containing 40 ml of hydrochloric acid (424.4 g / l).
Rezultující směs se potom míchá na ledové vodní lázni, načež se odstředí. Pevný podíl se promyje normální kyselinou chlorovodíkovou a rozetře s etherem.The resulting mixture was then stirred in an ice water bath and centrifuged. The solid was washed with normal hydrochloric acid and triturated with ether.
Získá se 69,3 g odpovídajícího chlorhydrátu.69.3 g of the corresponding chlorohydrate are obtained.
Volná báze se získá rozpuštěním uvedeného produktu v 5 objemech methanolu, ke kterým bylo přidáno 120 '% triethylaminu, a vysrážením pozvolným přídavkem 5 objemů vody.The free base is obtained by dissolving the product in 5 volumes of methanol to which 120% triethylamine has been added and precipitating by the slow addition of 5 volumes of water.
Pro C26H23O3S . 1/4 H2O:For C26H23O3S. 1/4 H2O:
vypočteno:calculated:
67,6 % C, 5,1 % H, 9,1 o/o N, 6,9 % S; nalezeno:67.6% C, 5.1% H, 9.1 a / o N, 6.9% S; found:
67,5 % C, 5,1 O/o H, 8,8 O/o N, 6,8 % S.67.5% C, 5.1 O / o H, 8.8 O / o N, 6.8% S.
NMR-spektrum:NMR Spectrum:
(CDC13, 60 MHz)(CDCl3, 60 MHz)
(a) triplet centrovaný na 1,31 ppm, • I = 7 Hz;(a) triplet centered at 1.31 ppm, I = 7 Hz;
(b) kvadruplet centrovaný na 4,37 ppm,(b) quadruplet centered at 4.37 ppm,
J = 7 Hz;J = 7Hz;
(c) singlet při 6,37 ppm;(c) singlet at 6.37 ppm;
(d) singlet při 7,28 ppm.(d) singlet at 7.28 ppm.
Stupeň B:Stage B:
Ethyl- [ 2- (2-tritylamlno-4-thlazolyl) -2-tetrahy dropyranyloxyimino ] acetát, isomer synEthyl [2- (2-tritylamino-4-thlazolyl) -2-tetrahydropyranyloxyimino] acetate, syn isomer
5,6 g produktu, připraveného ve stupni A, se přidá к 56 ml redestilovaného· dihydropyranu. Reakční směs se umístí na ledovou vodní lázeň, načež se к této směsi přidá 2,4 g kyseliny p-toluensulfonové.5.6 g of the product of Step A are added to 56 ml of redistilled dihydropyran. The reaction mixture was placed on an ice-water bath and 2.4 g of p-toluenesulfonic acid was added thereto.
Reakční směs se míchá po dobu jedné a půl hodiny, přičemž se nechá teplota této směsi vystoupit na teplotu okolí. Takto 0hřátá směs se potom nalije do směsi 100 ml benzenu, 100 ml vody a 2 ml triethylaminu.The reaction mixture is stirred for one and a half hours while allowing the temperature of the mixture to rise to ambient temperature. The heated mixture is then poured into a mixture of 100 ml of benzene, 100 ml of water and 2 ml of triethylamine.
Po dekantaci, promytí vodou, vysušení, odstředění a promytí benzenem se odežene rozpouštědlo. Zbytek se převede do isopropyletheru, načež se roztok naočkuje ke krystaliizaci a nechá přes noc v ledničce. Krystaly se potom odstředí a promyjí v isopropyletheru.After decanting, washing with water, drying, centrifuging and washing with benzene, the solvent is stripped off. The residue is taken up in isopropyl ether and the solution is seeded for crystallization and left in the refrigerator overnight. The crystals are then centrifuged and washed in isopropyl ether.
Získá se 4,42 g produktu, tajícího při teplotě 184 °C.4.42 g of product, melting at 184 DEG C., are obtained.
Pro sůl kyseliny p-toluensulfonové C38H39O7N3S2 vypočteno:For the p-toluenesulfonic acid salt of C38H39O7N3S2 calculated:
63,9 % C, 5,5 % H, 5,9 o/0 N, 9,0 % S; nalezeno *63.9% C, 5.5% H, 5.9 a / 0 N, 9.0% S; found *
63,7 o/o C, 5,5 0/0 H, 5,8 0/0 N, 8,9 »/o S.63.7 o / o C 5.5 0/0 H 5.8 0/0 N, 8.9 »/ o S.
NMR-spektrum: (CDCI3, 60 MHz) (e)NMR Spectrum: (CDCl 3, 60 MHz) (e)
(b) (á) со2сн2сн3 (b) (a) with 2 and 2 with 3
(a) triplet centrovaný na 1,36 ppm;(a) a triplet centered at 1.36 ppm;
(b) kvadruplet centrováný na 4,39 ppm;(b) a quadruplet centered at 4.39 ppm;
(c) singlet při 6,60 ppm; (id) singlet při 6,91 ppm;(c) singlet at 6.60 ppm; (id) singlet at 6.91 ppm;
(e) singlet při 7,28 ppm.(e) singlet at 7.28 ppm.
Stupeň C:Stage C:
Kyselina 2- (2-tritylamino-4-thiazolyl) -2-tetrahydropyranyloxyiminooctová, isomer syn2- (2-Tritylamino-4-thiazolyl) -2-tetrahydropyranyloxyiminoacetic acid, syn isomer
4,56 g produktu, připraveného ve stupni B, se přidá ke 45 ml dioxanu a 8,4 ,ml 2 N hydroxidu sodného. Reakční směs se potom zahřívá к varu pod opětným chladičem po dobu jedné hodiny a třiceti minut. Směs se potom ochladí na ledové vodní lázni, přičemž dojde к vyloučení soli. Tato se odstředí a promyje vodným dioxanem a potom etherem к získání 4,66 g sodné soli.4.56 g of the product prepared in Step B are added to 45 ml of dioxane and 8.4 ml of 2 N sodium hydroxide. The reaction mixture was then heated to reflux for one hour and thirty minutes. The mixture was then cooled in an ice-water bath to precipitate salt. This was centrifuged and washed with aqueous dioxane and then ether to give 4.66 g of the sodium salt.
Odpovídající kyselina se získá rozpuštěním uvedeného produktu v 50 ml dioxanu, okyselením kyselinou mravenčí (pH = 5) a vysrážením přidáním 90 ml vody.The corresponding acid is obtained by dissolving the product in 50 ml of dioxane, acidifying with formic acid (pH = 5) and precipitating by adding 90 ml of water.
Získaný produkt taje při teplotě 180 CC.The product melts at 180 ° C.
NMR-spektrum: (CDCI3, 60 MHz)NMR Spectrum: (CDCl3, 60 MHz)
6,69 ppm (proton thiazolového cyklu);6.69 ppm (thiazole cycle proton);
7,31 ppm (aromatický zbytek).7.31 ppm (aromatic residue).
Stupeň D:Stage D:
Terc.butyl-7-[2-( 2-tn.tylaniiino-4-thiazolyl) -2-itetr aby dropyranyloxyininoacetamido ] -3-acetoxymethyl-3tcefemt4-ka.rboxylát, isomer syn (0,362 g produktu, připraveného- ve stupni C, se přidá k 0,244 g terc.butyH7-amin-o-3-acetoxyinethyl-3-cefem-4)karboxylátu aTert-Butyl 7- [2- (2-triethylamino-4-thiazolyl) -2-itetropyranyloxyininoacetamido] -3-acetoxymethyl-3 -cephem-4-carboxylate, isomer syn (0.362 g of the product prepared in Step C) is added to 0.244 g of tert-butyl 7-amino-o-3-acetoxyinethyl-3-cephem-4) carboxylate and
0,2'80 g dicyklohexylkarbodiimidu ve 4 ml bezvodého -chloroformu. Reakční směs se potom míchá po dobu dvou hodin při teplotě okolí. Vytvořená dicyklohexylmočovina se odstředí a -promyje chloroformem.0.280 g of dicyclohexylcarbodiimide in 4 ml of anhydrous chloroform. The reaction mixture is then stirred for two hours at ambient temperature. The dicyclohexylurea formed is centrifuged and washed with chloroform.
Z rezultujícího- kapalného podílu po odstředění se odežene rozpouštědlo- destilací za sníženého tlaku; zbytek se rozpustí v jednom mililitru etheru a takto· chromato grafuje na sloupci silikagelu - za použití etheru jako elučního činidla.The resulting liquid fraction after centrifugation is removed by solvent distillation under reduced pressure; the residue is dissolved in 1 ml of ether and chromatographed on a silica gel column using ether as the eluent.
Frakce s Rf = 0,38 se sloučí, načež se z takto sloučené frakce odežene rozpouštědlo za sníženého tlaku. Zbytek se převede do isopropyletheru, odstředí a promyje lisopropyletherem. Získá se 0,184 g požadovaného produktu.The fractions with Rf = 0.38 were combined and the solvent was removed under reduced pressure. The residue is taken up in isopropyl ether, centrifuged and washed with isopropyl ether. 0.184 g of the expected product is obtained.
Pro C43H45O8N5S2 vypočteno:For C43H45O8N5S2 calculated:
62.7 % C, 5,5 % H, 8,5 %' N, 7,8 % S; nalezeno :C, 62.7; H, 5.5; N, 8.5; S, 7.8; found:
62.8 % C, 3,9 % H, 8,1 - % N, 7,5 % S;% C, 62.8;% H, 3.9;% N, 8.1%;
N'MR-spek.trum:N'MR-spek.trum:
(CDC13, 60 MHz)(CDCl3, 60 MHz)
(a) 1,53 ppm;(a) 1.53 ppm;
(b) 2,07 -ppm;(b) 2.07 -ppm;
(c) 5,46 ppm;(c) 5.46 ppm;
(d) 6,76 ppm;(d) 6.76 ppm;
(e) 7,28 ppm.(e) 7.28 ppm.
Stupeň E:Stage E:
Kyselina 7- [ 2- (2-amin'o-4--hiazolyl) -2-hydroxyiminoacetamido]-3-acetoxymeth'yl-3-cefem-4-karboxylová, isomer syn7- [2- (2-Amino-4-hiazolyl) -2-hydroxyiminoacetamido] -3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid isomer syn
638 mg produktu, -získaného v předcházejícím stupni D, -se míchá po* dobu 15 minut při -okolní teplotě -v 1,8 ml kyseliny trifluoroctové. K -roznltuj'^ směsi se potom přidá 18 ml isopropyletheru. Po- odstředění vyloučené -sraženiny se získá 404 mg produktu.The 638 mg of the product obtained in Step D above is stirred for 15 minutes at room temperature in 1.8 ml of trifluoroacetic acid. 18 ml of isopropyl ether are then added to the unpurified mixture. After centrifugation of the precipitate, 404 mg of product are obtained.
Těchto- 404 mg uvedeného produktu se potom míchá po dobu 15 minut při teplotě 50 °C s 2 ml vodného 50% roztoku kyseliny mravenčí. Získaná směs se potom zahustí za vakua k suchu a zbytek -se převede do 1 ml ethanolu. Zahuštění k suchu se provádí při teplotě 30 °C. K ethanolové směsi se potom přidá kapka pyridinu a požadovaný produkt se odstředí.The 404 mg of the product is then stirred for 15 minutes at 50 ° C with 2 ml of an aqueous 50% formic acid solution. The mixture is concentrated to dryness under vacuum and the residue is taken up in 1 ml of ethanol. Concentration to dryness is carried out at 30 ° C. A drop of pyridine is then added to the ethanol mixture and the desired product is centrifuged.
Tento produkt je identický s produktem, získaným v příkladě provedení 1.This product is identical to the product obtained in Example 1.
Příklad - 3Example - 3
Kyselina 7- [ 2- (2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-tritylhydroxyiminoacetamido ] -3-acetoxymethyl-3-cefem-4-karboxylová, isomer syn7- [2- (2-Tritylamino-4-thiazolyl) -2-tritylhydroxyiminoacetamido] -3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid isomer syn
Stupeň A:Stage A:
Ethyl- [ 2- [ 2-tritylamino-4--Ы azo ly í ) -2-tritylhydroxyimmojacetát, isomer synEthyl [2- [2-tritylamino-4-azazolyl] -2-tritylhydroxyimmojacetate, isomer syn
1,08 g ethyl- [2-( 2-amin014-thiazolyl]-2-hydnoxyiminolacetátu ve formě isomeru syn, připraveného ve stupni A příkladu provedení 1, se rozpustí v 8 ml chloroformu. K takto· získanému roztoku se přidá 1,5 ml triethylaminu a potom při teplotě -5 °C během 25 minut roztok 3 g tritylchloridu v 6 ml chloroformu. Získaná -směs - se míchá po dobu jedné hodiny - při teplotě okolí.1.08 g of ethyl [2- (2-amino-14-thiazolyl) -2-hydroxyiminoleacetate as the isomer syn, prepared in Step A of Example 1, is dissolved in 8 ml of chloroform. ml of triethylamine and then at -5 [deg.] C. for 25 minutes a solution of 3 g of trityl chloride in 6 ml of chloroform, and the mixture was stirred for 1 hour at ambient temperature.
Směs -se potom promyje 18 ml vody, 8 ml normální kyseliny -chlorovodíkové a třikrát 20 ml - vody. Po vysušení se pevný podíl odstředí a kapalný podíl se zahustí k suchu. Zbytek se převede do isopropanolu, - ze kterého se· nechá vykrystalizovat.The mixture is then washed with 18 ml of water, 8 ml of normal hydrochloric acid and three times with 20 ml of water. After drying, the solid is centrifuged and the liquid concentrated to dryness. The residue is taken up in isopropanol, from which it is crystallized.
Získá se 2,3 g požadovaného produktu, tajícího při teplotě 140 °C.2.3 g of the expected product are obtained, melting at 140 ° C.
Stupeň B:Stage B:
Sodná sůl kyseliny 2-(2-tritylamino-4-thiazolyl) -2-tritylhydroxyiminoootová,2- (2-Tritylamino-4-thiazolyl) -2-tritylhydroxyiminoootic acid,
Isomer synIsomer syn
0,7 g produktu, získaného ve stupni A, se rozpustí v 3,5 ml teplého díoxanu. Takto získaný roztok se zahřeje na teplotu 110 °C, načež se к tomuto roztoku za míchání a po kapkách přidá 1 ml 2N hydroxidu sodného. V míchání se potom pokračuje ještě po dobu jedné hodiny a 50 minut při teplotě, která je blízká teplotě varu reakční směsi, načež se reakční směs ochladí a sodná sůl, která se vyloučila, se odstředí.0.7 g of the product obtained in Step A are dissolved in 3.5 ml of warm dioxane. The solution thus obtained is heated to 110 DEG C. and 1 ml of 2N sodium hydroxide is added dropwise to this solution with stirring. Stirring is continued for one hour and 50 minutes at a temperature close to the boiling point of the reaction mixture, after which the reaction mixture is cooled and the sodium salt which has precipitated is centrifuged.
Získaný produkt je identický s produktem, získaným ve stupni C příkladu provede ní 1.The product obtained is identical to the product obtained in Step C of Example 1.
Stupeň C:Stage C:
Kyselina 7- [ 2- (2-tritylamino-4-thiazolyl-2-tťitylhydr oxyiminoaicetamido ] -3-acetoxymethyl-3-cefem-4-karboxylová, isomer syn7- [2- (2-tritylamino-4-thiazolyl-2-thitylhydroxyiminoaicetamido) -3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid, isomer syn
5,12 g sodné soli, získané v předcházejícím stupni B, se suspenduje v 50 ml chloroformu. К takto vzniklé suspenzi se potom přidá 50 ml normální kyseliny chlorovodíkové. Směs se potom míchá, dekantuje a třikrát promyje 50 ml vody. Po vysušení, odstředění a zahuštění к suchu se získá kyselina 2- (2-tritylamino-4-thiazolyl) -2-trity 1hydroxyiminooctová ve formě isomeru syn.5.12 g of the sodium salt obtained in step B above are suspended in 50 ml of chloroform. 50 ml of normal hydrochloric acid are then added to the suspension. The mixture was then stirred, decanted and washed three times with 50 ml of water. After drying, centrifuging and concentrating to dryness, 2- (2-tritylamino-4-thiazolyl) -2-tritylhydroxyiminoacetic acid is obtained as the syn isomer.
Takto získaná kyselina se rozpustí v 50 mililitrech methylenchloridu. К získanému roztoku se potom přidá 1,6 g dicýklohexylkarbodiimidu a směs se míchá při okolní teplotě po dobu jedné hodiny; dicyklohexylmočovina se odstředí a získaný roztok se ochladí na teplotu —10 °C; к takto ochlazenému roztoku se potom přidá kyselina 7-aminocefalosporanová ve formě roztoku v 10 ml methylenchloridu a 1,2 ml triethylaminu. Reakční směs se míchá po dobu dvou hodin při okolní teplotě, načež se к reakční směsi přidá 50 ml normální kyseliny chlorovodíkové. Směs se potom míchá, dekantuje, promyje třikrát 50 ml vody, vysuší, odstředí a zahustí к suchu.The acid thus obtained is dissolved in 50 ml of methylene chloride. 1.6 g of dicyclohexylcarbodiimide are then added to the obtained solution and the mixture is stirred at ambient temperature for one hour; the dicyclohexylurea is centrifuged and the solution is cooled to -10 ° C; 7-aminocephalosporanic acid as a solution in 10 ml of methylene chloride and 1.2 ml of triethylamine was added to the cooled solution. The reaction mixture is stirred for two hours at room temperature and 50 ml of normal hydrochloric acid are added to the reaction mixture. The mixture is then stirred, decanted, washed three times with 50 ml of water, dried, centrifuged and concentrated to dryness.
Po převedení zbytku do ethanolu a odstředění se získá 2,36 g surového kondenzátu. Tento produkt se převede na diethylaminovou sůl kyseliny 7-[2-(2-tritylamino-4-thiazolyl]-2-tritylhydroxyiminoacetamido ]-3-acetoxymethyl-3-cef em-4-karboxy10'vé ve formě isomeru syn účinkem diethylaminu v etheru.The residue was taken up in ethanol and centrifuged to give 2.36 g of crude condensate. This product is converted to the diethylamine salt of 7- [2- (2-tritylamino-4-thiazolyl) -2-tritylhydroxyiminoacetamido] -3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid isomer syn by the action of diethylamine in ether .
К získané soli se přidává normální kyselina chlorovodíková v přítomnosti methylenchloridu к dosažení kyselé oblasti pH. Roztok se promyje vodou, vysuší a odpaří к suchu.Normal hydrochloric acid is added to the obtained salt in the presence of methylene chloride to reach an acidic pH range. The solution was washed with water, dried and evaporated to dryness.
Získá se 0,75 g vyčištěného požadovaného produktu.0.75 g of purified desired product is obtained.
Příklad 4Example 4
Kyselina 7-[ 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-hydroxyiminoacetamido ] -3-acetoxyme.thyl-3-cefem-4-karboxylová, isomer syn7- [2- (2-Amino-4-thiazolyl) -2-hydroxyiminoacetamido] -3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid isomer syn
Ditritylový produkt, získaný v předcházejícím příkladu provedení 3, se rozpustí v 5 ml 50°/o vodného roztoku kyseliny mravenčí. Takto získaný roztok se míchá po dobu 15 minut při teplotě 50 °C, načež se odeženou rozpouštědla, zbytek se převede do etheru, odstředí a promyje etherem.The ditrityl product obtained in the preceding Example 3 is dissolved in 5 ml of a 50% aqueous formic acid solution. The solution thus obtained is stirred for 15 minutes at 50 DEG C., the solvents are then stripped off, the residue is taken up in ether, centrifuged and washed with ether.
Tímto způsobem se získá produkt ve formě mravenčanu.In this way the product is obtained in the form of formate.
Takto získaný mravenčan se rozetře s 3 mililitry vody, obsahující několik kapek pyridinu (pH asi 6). Po odstředění, promytí vodou a vysušení se získá požadovaný produkt, který je identický s produkty, získanými v příkladech 1 a 2.The formate thus obtained is triturated with 3 ml of water containing a few drops of pyridine (pH about 6). After centrifugation, washing with water and drying, the desired product is obtained, which is identical to the products obtained in Examples 1 and 2.
Příklad 5Example 5
Sodná sůl kyseliny 7-[2-(z-amino-4-thiazolyl )-2-hydroxyiminoacetamido J-3-acetoxymethyl-3-cefem-4-karboxylové, isomer syn7- [2- (z-Amino-4-thiazolyl) -2-hydroxyiminoacetamido] -3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid, isomer syn
0,613 g kyseliny, získané v příkladech 1, 2 nebo 4, se rozpustí ve směsi 2 ml destilované vody a 2 ml molárního roztoku o-ctanu sodného v methanolu. К takto- získanému roztoku se přidá 60 mg aktivního uhlí, roztok se odstředí, promyje 2 ml methanolu a zahustí к suchu za vakua při teplotě 30 CC; zbytek se převede do ethanolu, přičemž se získá po odstředění a vysušení 0,432 g požadované sodné soli.0.613 g of the acid obtained in Examples 1, 2 or 4 are dissolved in a mixture of 2 ml of distilled water and 2 ml of a molar solution of sodium acetate in methanol. 60 mg of activated carbon are added to the solution thus obtained, the solution is centrifuged, washed with 2 ml of methanol and concentrated to dryness under vacuum at 30 DEG C.; The residue is taken up in ethanol to give 0.432 g of the desired sodium salt after centrifugation and drying.
Příklad 6Example 6
Krystalická sodná sůl kyseliny 7-[2-(2-amino-4-thiazolyl) -2-hy droxyiminoacetamido]-3-acetoxymethyl-3-cefém-4-karboxylové, isomer synCrystalline 7- [2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-hydroxyiminoacetamido] -3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid, isomer syn
1,78 g kyseliny, získané v příkladech 1, 2 nebo 4, se suspenduje v 8 ml methanolu. К takto získané suspenzi se přidá 8 ml molárního roztoku octanu sodného v methanolu, načež požadovaná sodná sůl ihned vykrystalizuje. Směs se potom míchá ještě po dobu 15 minut za účelem dokončení konverze, odstředí, promyje ethanolem a potom etherem.1.78 g of the acid obtained in Examples 1, 2 or 4 are suspended in 8 ml of methanol. 8 ml of a molar solution of sodium acetate in methanol are added to the suspension thus obtained, and the desired sodium salt crystallizes immediately. The mixture was stirred for a further 15 minutes to complete the conversion, centrifuged, washed with ethanol and then with ether.
Získá se 1,53 g bílého krystalického produktu.1.53 g of white crystalline product are obtained.
Pro C15H14O7N5S2lNa vypočteno:For C 15 H 14 O 7 N 5 S 2 Na calculated:
38,88 o/o C, 3,04 % H, 15,11 % N, 13,84 % S,38.88 a / o C, 3.04% H, 15.11% N, 13.84% S,
4,96 % Na;4.96% Na;
nalezeno:found:
38,8 % С, 13,1 % H, 15,1 % Ν, 13,-8 ο/ο S,38.8% С, 13.1% H, 15.1% Ν, 13.8 ο / ο S,
4,85 % Na. .4.85% Na. .
Infračervené spektrum:Infrared spectrum:
(nujol) \(nujol) \
= 0 1753, 1724, 1683 cm'! = 0 1753, 1724, 1683 cm -1 !
ZOF
NH, OH 3597 cmNMR-spektrum:NH, OH 3597 cmNMR spectrum:
[DMSO, 60 MHz)[DMSO, 60MHz]
Singlet při 2,01Singlet at 2.01
-C—CH3 ;-C — CH3;
IIII
O singlet při 6,65 [proton thiazolového· cykl^u);0 singlet at 6.65 (thiazole-cyclone proton);
singlet při 7,16 [aminová skupina NHz).singlet at 7.16 [amine NHz group].
Příklad 7Example 7
Připraví se injekční přípravek následujícího složení:An injection preparation having the following composition is prepared:
— kyselina 7-[2-(2-amino-- 7- [2- (2-amino-) -
-4-1 hi-az-o-ly 1) -2-hydr oxyiminoacetamido]-3-acetoxymethyl-3-cefem-4-karboxylová, isomer syn , 500· mg, — vodný sterilní excipient do 5 m,l.-4-1 halo-o-oyl) -2-hydroxyiminoacetamido] -3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid isomer, 500 mg, - aqueous sterile excipient up to 5 m, l.
P ř Íklad8Example8
Připraví se želatinové tobolky následujícího složení:Gelatin capsules are prepared as follows:
— kyselina 7- (2- (2-amino-4· -thiazolyl) -2-hydr oxyiminoacetamido]-3-acetoxymethyl-3-ce'fem-4-karboxylové, isomer syn 250 mg, — excipient k doplnění hmotnosti jedné tobolky na 400 mg.- 7- (2- (2-amino-4'-thiazolyl) -2-hydroxyiminoacetamido) -3-acetoxymethyl-3-methyl-4-carboxylic acid, isomer syn 250 mg, - excipient to make up the weight of one capsule to 400 mg.
Claims (3)
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR7707307A FR2383188A2 (en) | 1976-01-23 | 1977-03-11 | Oximes of thiazolyl-acetamido cephalosporins - useful as antibacterials against Gram positive and negative species |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS207576B2 true CS207576B2 (en) | 1981-08-31 |
Family
ID=9187972
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS781544A CS207576B2 (en) | 1977-03-11 | 1978-03-11 | Method of preparation of the oxime derivatives of the 7-a-minothiazolylacetamidocephapsosporane acid |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
AT (1) | AT357672B (en) |
AU (1) | AU511864B2 (en) |
CH (1) | CH619234A5 (en) |
CS (1) | CS207576B2 (en) |
EG (1) | EG12997A (en) |
GE (1) | GEP19960530B (en) |
IT (1) | IT1115958B (en) |
MX (1) | MX4959E (en) |
NL (1) | NL7703615A (en) |
PL (1) | PL124946B3 (en) |
SE (1) | SE7703776L (en) |
SU (1) | SU932986A3 (en) |
YU (1) | YU89877A (en) |
ZA (1) | ZA772331B (en) |
-
1977
- 1977-03-22 CH CH361877A patent/CH619234A5/en not_active IP Right Cessation
- 1977-03-31 SE SE7703776A patent/SE7703776L/en unknown
- 1977-03-31 IT IT48771/77A patent/IT1115958B/en active
- 1977-04-01 PL PL1977197138A patent/PL124946B3/en unknown
- 1977-04-01 NL NL7703615A patent/NL7703615A/en not_active Application Discontinuation
- 1977-04-04 EG EG186/77A patent/EG12997A/en active
- 1977-04-05 YU YU00898/77A patent/YU89877A/en unknown
- 1977-04-18 ZA ZA00772331A patent/ZA772331B/en unknown
- 1977-04-26 MX MX775661U patent/MX4959E/en unknown
- 1977-10-12 AU AU29622/77A patent/AU511864B2/en not_active Expired
-
1978
- 1978-03-11 CS CS781544A patent/CS207576B2/en unknown
- 1978-04-14 AT AT263478A patent/AT357672B/en not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-07-21 SU SU802949072A patent/SU932986A3/en active
-
1993
- 1993-07-31 GE GEAP19931356A patent/GEP19960530B/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
GEP19960530B (en) | 1996-07-19 |
MX4959E (en) | 1983-01-18 |
AT357672B (en) | 1980-07-25 |
YU89877A (en) | 1983-10-31 |
PL197138A1 (en) | 1979-09-10 |
AU2962277A (en) | 1979-04-26 |
EG12997A (en) | 1981-03-31 |
NL7703615A (en) | 1978-09-13 |
SU932986A3 (en) | 1982-05-30 |
IT1115958B (en) | 1986-02-10 |
PL124946B3 (en) | 1983-03-31 |
SE7703776L (en) | 1978-09-12 |
AU511864B2 (en) | 1980-09-11 |
ZA772331B (en) | 1978-06-28 |
ATA263478A (en) | 1979-12-15 |
CH619234A5 (en) | 1980-09-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SU795482A3 (en) | Method of preparing 7-/2-(2-aminothiazolyl-4)-2-alkoxyiminoacetamido/-3-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid derivatives in the form of sin-isomers | |
JPS6237037B2 (en) | ||
US4012382A (en) | α-Amino and α-formyl-α-(p-acyloxyphenyl)acetamidocephalosporanic acid derivatives | |
DK161082B (en) | ANALOGY PROCEDURE FOR PREPARING SYN-ISOMER OXIMER DERIVATIVES OF 7-AMINOTHIAZOLYLACETAMIDOCEPHALOSPORANIC ACID | |
NO165027B (en) | ANALOGUE PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF THERAPEUTIC ACTIVAL PROPENYL-CEPHALOSPOR COMPOUNDS. | |
US4476123A (en) | Antibiotic derivatives, derived from cephalosporins with thiazolyl substituents, pharmaceutical preparations and salts thereof | |
JPS638117B2 (en) | ||
SE444683B (en) | SYN-ISOMERS OF 3-SUBSTITUTED 7-AMINO-THIAZOLYL-ACETAMIDO-CEPHALOSPORANIC ACID COMPOUNDS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR USING GRAM-POSITIVE AND GRAM-NEGATIVE BACTERIES | |
US3706746A (en) | O-desacetyl derivatives of 7-n-acylamino-cephalosphoranic acids | |
US5869649A (en) | Process for producing cephalosporin antibiotics | |
US5409918A (en) | Crystalline cephem acid addition salts and process for their preparation | |
AU690482B2 (en) | Process for producing cephalosporin antibiotics | |
US4609654A (en) | Derivatives of cephalosporins substituted in 3 position by a thiomethyl heterocycle group; and pharmaceutical compositions containing them | |
EP0044238B1 (en) | Cephalosporin sulfoxides, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
EP0099297B1 (en) | Cephalosporin derivatives, process for their preparation and antibiotic medicaments containing them | |
EP0329785A1 (en) | Cephalosporin derivatives | |
GB1575180A (en) | Oxime derivatives of 3-thiadiazolylthiomethyl-7-aminothiazolylacetamido-cephalosporanic acid processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing them | |
CS207576B2 (en) | Method of preparation of the oxime derivatives of the 7-a-minothiazolylacetamidocephapsosporane acid | |
US4311842A (en) | Cephalosporin compounds | |
GB2028305A (en) | Cephem derivatives and processes for their manufacture | |
US3943128A (en) | 7-Trifluoromethylsulfinylacetamido cephalosporins | |
US3178426A (en) | 1, 3, 4-dioxazolyl-cephalosporin derivatives | |
JPS5854157B2 (en) | New derivatives of cephalosporin compounds and their production method | |
BE882359A (en) | CEPHALOSPORIN TYPE ANTIBIOTICS AND PROCESS FOR THE PREPARATION | |
KR820001565B1 (en) | Process for preparing oxim derivatives of 3-acetoxymethyl 7-aminothiazolyl acetamido cephalosporanic acid |