CS207499B2 - Method of making the heterocyclic aminopyrimidine compounds - Google Patents
Method of making the heterocyclic aminopyrimidine compounds Download PDFInfo
- Publication number
- CS207499B2 CS207499B2 CS78959A CS95978A CS207499B2 CS 207499 B2 CS207499 B2 CS 207499B2 CS 78959 A CS78959 A CS 78959A CS 95978 A CS95978 A CS 95978A CS 207499 B2 CS207499 B2 CS 207499B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- hydrogen
- pharmaceutically acceptable
- group
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby amiiinopyrimidinových sloučenin s nakóndenzúvaným heterocyklicikýim kiruheim na kruhu ipyrimidinovém. Vynález rovněž popisuje léčiva la prostředky ovlivňující biologické funkce, obsahující tyto heterocykl-ické pyrimidimíové sloučeniny jako· účinné látky.The present invention relates to a process for the preparation of aminopyrimidine compounds with a condensed heterocyclic kiruheim on an ipyrimidine ring. The invention also relates to medicaments 1 and agents affecting biological functions comprising these heterocyclic pyrimidimine compounds as active ingredients.
Sloučeniny podle vynálezu odpovídají obecnému vzorci IThe compounds of the invention correspond to the general formula I
ve kterémin which
R1 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenoxyalkylovou skupinu se 2 až 4 ato'my uhlíku v alkylové části,R @ 1 represents a hydrogen atom, a C1 -C4 alkyl group or a C2 -C4 phenoxyalkyl group in the alkyl moiety,
R2 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu ι3 1 až 4 atomy uhlíku nebo atom· halogenu aR 2 represents a hydrogen atom, an alkyl group ι3 1 to 4 carbon atoms or a halogen atom and ·
R4 znamená atom vodíku, alkylovou skupi2 nu s 1 až 4 atomy uhlíku, pyridylmethylolvou skupinu, fenylalkylovóu skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou ve feinylovém jádru jedním nebo dvěimia atomy halogenu nebo jednou či dvěmi alkoxyískupiinamii Obsahujícími vždy 1 až 3 atomy uhlíku, nebo· znamená fenoxyalkylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylové části.R @ 4 represents a hydrogen atom, a C1 -C4 alkyl group, a pyridyl methyl group, a phenylalkyl group having 1 to 3 carbon atoms in the alkyl moiety optionally substituted in the phenyl moiety with one or two halogen atoms or one or two alkoxy groups containing 1 to 2 Or - represents a phenoxyalkyl group having 2 to 4 carbon atoms in the alkyl moiety.
Broinchodilatačně účinné sloučeniny obecného vzorce I obsahují ve významu symbolů R1 a R2 s výhodou atomy vodíku a ve významu symbolu R4 výhodně halogenbenzylovou jako 4-chlorbenzylovou skupinu.The compounds of formula (I) according to the invention are preferably hydrogen atoms in the meaning of R @ 1 and R @ 2 and preferably in the meaning of R @ 4, halobenzyl as 4-chlorobenzyl.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou bazické a tvoří soli is kyselinami. Vynález zahrnuje nejen volné sloučeniny obecného vzorce I, ale i jejich adicní -soli s kyselinami. Farmiaceuticky upotřebitelnými edičními solemi s kyselinami jisou takové soli, jejichž ainiont významněji nepřispívá к toxicitě nebo farmakoilogické účinnosti vlastní soli, a tyto soli jsou proto z fairmakologického hlediska ekvivalentní 'bázím obecného vzorce I, píro použití jako léčiva jsou však výhodné.The compounds of formula I are basic and form salts with acids. The invention includes not only the free compounds of formula (I) but also their acid addition salts. Pharmaceutically acceptable acid addition salts are those whose ainion does not significantly contribute to the toxicity or pharmacological activity of the salt itself and are therefore fairly pharmacologically equivalent to the bases of formula (I), but are preferred for use as medicaments.
V některých případech totiž mají tyto soli fyzikální vlastnosti, jež je činí výhodnějšími póo přípravu lékových forem jako jsou rozpustnost, absence hygroskopičnosti, možnost jejich lisování při přípravě tablet a jejichIn some cases, these salts have physical properties which make them more advantageous in the preparation of dosage forms such as solubility, absence of hygroscopicity, the possibility of being compressed in the preparation of tablets and their
207 49 9 kompatibilita s jinými složkami, s nimiž je možno látky podle· vynálezu používat k farmaceutickým účelům. Soli se vyrábějí reakcí bazické sloučeniny Obecného vzorce I s kyselinou, a to· s výhodou tak, že se tyto· složky uvedou do· styku v roztoku. Popisované soli lze rovněž vyrobit podvojným rozkladem· (metaihesí) nebo' působením iontoiměniče za podmínek, při nichž se aniont jedné soli sloučeniny obecného vzorce I nahradí aniontem jiné soli, přičemž nežádoucí složku je možno oddělit, jako například vysrážením nebo· extrakcí rozpouštědlem, nebo elucí z iontoměniče, popřípadě zadržením · na iontoměniči.Compatibility with other ingredients with which the compounds of the invention may be used for pharmaceutical purposes. The salts are prepared by reacting a basic compound of formula I with an acid, preferably by contacting the components in solution. The described salts can also be prepared by double decomposition (meta-mixtures) or by ion exchange under conditions in which the anion of one salt of the compound of formula I is replaced by the anion of the other salt, the undesirable component being separated such as precipitation or solvent extraction or elution from the ion exchanger, optionally by retaining · on the ion exchanger.
Mezi vhodné farmaceuticky upotřebitelné kyseliny pro účely přípravy solí sloučenin obecného· vzorce I náležejí kyselina chlorovodíková, kyselina brlornovodíková, kyselina jodovodíkoivá, · kyselina citrónová, kyselina octová, kyselina benzoová, kyselina fosforečná, kyselina dusičná, kyselina slizová, kyselina isethioinová, kyselina glukocukrová, kyselina palimitová, kyselina heptainiová apod.Suitable pharmaceutically acceptable acids for the preparation of the salts of the compounds of formula (I) include hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, citric acid, acetic acid, benzoic acid, phosphoric acid, nitric acid, mucic acid, isethioic acid, glucocucic acid, acid palimitic acid, heptainioic acid and the like.
Látky obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená atom vodíku, jsou amfoterní a mhou rovněž tvořit soli is bázemi. V souhlase s tím spadají do· rozsahu vynálezu rovněž farmaceuticky upotřebitelné soli sloučenin obecného vzorce I, ve kterém· Ri znamená atom vodíku, s kovy, amonné soli s aminy. I v tomto případě je definice farmaceuticky upotřebitelné soli prakticky v souladu s výše uvedenou definicí farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami s tím, že v daném případě jde o kationt nepřispívající významněji k toxicitě nebo- farmakologické účinnosti. Katiointová část těchto s<^!í obecně přispívá k použitelnosti účinných složek, protože výsledné soli propůjčuje fyzikální vlastnosti vhodné pro· účely zpracování na lékové · formy.Compounds of formula I in which R @ 1 is hydrogen are amphoteric and can also form salts with bases. Accordingly, the invention also includes pharmaceutically acceptable salts of the compounds of formula I wherein R 1 is hydrogen, metals, ammonium salts with amines. Here again, the definition of a pharmaceutically acceptable salt is practically consistent with the above definition of a pharmaceutically acceptable acid addition salt, with the cation not contributing significantly to the toxicity or pharmacological efficacy of the present case. The cationic portion of these compounds generally contributes to the usefulness of the active ingredients since the resulting salts impart physical properties suitable for processing into dosage forms.
Tyto soli je možno · připravovat, stejně jako v případě adičních solí s kyselinami, reakcí sloučeniny obecného· vzorce I, v němž Ri znamená atom· vodíku, s bází, výhodně v roztoku v inertním kapalném prostředí nebo je lze připravovat rneeathesí či působením iontoměniče za podmínek, při nichž se kationt jedné soli sloučeniny obecného vzorce I nahradí jiným kationtem a nežádoucí složka se eliminuje, například vysrážením z roztoku nebo extrakcí rozpouštědlem, nebo elucí z iontoměniče či zadržením na iontoměniči.These salts can be prepared, as in the case of acid addition salts, by reacting a compound of formula I in which R 1 is hydrogen with a base, preferably in solution in an inert liquid medium, or can be prepared by rheeathesis or ion exchange with conditions in which a cation of one salt of a compound of formula I is replaced by another cation and the undesired component is eliminated, for example by precipitation from solution or solvent extraction, or by elution from the ion exchanger or by retention on the ion exchanger.
Mezi vhodné kovové soli náležejí soli sodné, draselné, vápenaté, barnaté, hořečnaté, hlinité a zinečnaté. Analogicky tvoří součást vynálezu i Soli amonné a soli s aminy, které se připravují z příslušných výchozích materiálů prakticky stejným způsobem · jako· soli s · kovy. Jako reakční složky je možno v tomto případě použít amoniak, hydroxid airnonný, amonné soli, různé aimny, soli aminů nebo kvartérní · amoniové soli či hydroxidy. Mezi vhodné typy aminů náležejí:Suitable metal salts include sodium, potassium, calcium, barium, magnesium, aluminum and zinc salts. Analogously, ammonium salts and amine salts are prepared from the corresponding starting materials in substantially the same manner as the metal salts. Ammonium, air-ammonium hydroxide, ammonium salts, various targets, amine salts or quaternary ammonium salts or hydroxides can be used as reactants in this case. Suitable types of amines include:
a) primární· sekwddární eerciární alkyl- a alkenylaminy obsahující 1 až 22 atomů uhlíku a do 3 dvojných vazeb uhlík· — — uhlík,(a) primary, secondary, tertiary alkyl and alkenylamines containing 1 to 22 carbon atoms and up to 3 double bonds carbon · - - carbon,
b) hydroxysubstiituicvainé primární, sekundární a terciární alkylaminy obsahující 1 až 22 atomů uhlíku a do 3 hydroxylových skupin,(b) hydroxy-substituted primary, secondary and tertiary alkylamines containing 1 to 22 carbon atoms and up to 3 hydroxyl groups;
c) alkylendiaminy s 1 až 6 atomy uhlíku la dj heterocyklické aminy obsahující 3 až(c) C 1 -C 6 alkylenediamines; and (d) C 3 -C 6 heterocyclic amines
1'0 atomů uhlíku a· 1 až 3 heteroatomy, z nichž alespoň jedním je atom dusíku.1 to 3 heteroatoms, at least one of which is a nitrogen atom.
Výhodnými solemi s aminy jsou soli· s alkylaminy obsahujícími do· 6 atomů uhlíku nebo· $ hydroxysubistttuoivanými alkylaminy obsahujícími · do· .6 atomů uhlíku a do 3 hydroxylových skupin, a s alkylendiaminy obsahujícími 2 až 4 atomy uhlíku. Mezi vhodné aminy náležejí ethylemdialmin, triethylamin, triis (2-hydroxyethyl jamin, 2-hydroxyethylamin, pipetldin apod.Preferred amine salts are those with alkylamines containing up to 6 carbon atoms or hydroxy-substituted alkylamines containing up to 6 carbon atoms and up to 3 hydroxyl groups, and alkylenediamines having 2 to 4 carbon atoms. Suitable amines include ethyl demialmin, triethylamine, triis (2-hydroxyethyl amine, 2-hydroxyethylamine, pipetidine, and the like).
Sloučeniny obecného· vzorce I jsou užitečné jako· br^ol^^i^l^^o^^^l^H^itační činidla, antialergická činidla· k iirhííbiicl okamžité hypeirSelnsitivní reakce, Vasodiiiatační činidla a jako· inhibitory enzymu fosfodiesterázy. Vynález zahrnuje způsob léčby savců, u nichž je potřeba · vyvolat bronchodilataci, vaisodilataci nebo potlačit alergií působením netoxické bronchodiiatační nebo vasodilatační látky, nebo potlačit okamžitou hepeirsenisivitu podáním inhibiční dávky některé z těchto sloučenin.The compounds of formula I are useful as bromolytic agents, antiallergic agents for immediate hypersensitivity reactions, vasodilators, and phosphodiesterase enzyme inhibitors. The invention encompasses a method of treating a mammal in need of inducing bronchodilation, vaisodilation or allergy suppression with a nontoxic bronchodilator or vasodilator, or suppressing immediate hepeirsenisivity by administering an inhibitory dose of either compound.
Popisované sloučeniny je možno· aplikovat orálně, parenterálně, místně, inhalačině nebo· rektálně. Očinné dávky, které je možno· podávat bez nežádoucích vedlejších účinků, se pohybují zhruba od 0,03 mg/kg tělesné hmotnosti až do maximální netoxické dávky.The disclosed compounds may be administered orally, parenterally, topically, by inhalation, or rectally. Effective doses which can be administered without undesirable side effects range from about 0.03 mg / kg body weight up to the maximum non-toxic dose.
Maximální netoxické dávky je možno stanovit standardními farmakologickými· metodami na myších. Tato . dávka pro sloučeninu připravenou níže popsanými · příklady 3 a· 4, která představuje výhodnou antiastmaticky účinnou látku, činí při orálním podání myším cca 250 mg/kg tělesné hmotnosti.Maximum non-toxic doses can be determined by standard pharmacological methods in mice. This one. the dosage for the compound prepared as described in Examples 3 and 4 below, which is a preferred antiasthmatic agent, is about 250 mg / kg body weight when administered orally to mice.
Předpokládá se, že sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli inhibují degrainulaci senzltizovaných pojivových buněk. Má se zato, že okamžité hypersensitivní reakce jako jsou astma, seinná rýma, alergická rýma, kopřivka a alergie na potraviny jsou zprostředkovány reakcí imunoglobuliinu E, někdy ozna čovaného jako protilátka reaginového typu, s antigenem buněčné membrány pojivových buněk, čímž dojde k reakci, při níž pojivová buňka nakonec uvolňuje imediátory jako· bradykinin, hiisHaimin, seroteinin nebo pomaleji působící látku A (SRS-A).The compounds of formula (I) and their salts are believed to inhibit degrainization of sensitized connective cells. Immediate hypersensitivity reactions such as asthma, seine rhinitis, allergic rhinitis, urticaria and food allergy are believed to be mediated by the reaction of immunoglobulin E, sometimes referred to as a reagin-type antibody, with the cell membrane antigen of the connective cells, resulting in wherein the connective cell eventually releases imediators such as bradykinin, hiisHaimin, seroteinin or slower acting substance A (SRS-A).
Mediátoiry působí změny v cílových orgánech jako v dýchacích cestách, cévách, kůži a sliznice za· vzniku alergické reakce. Předpokládá se, že popisované sloučeniny zabraňují uvolňování mediátorů, čímž brání vzniku alergického záchvatu. Zmíněné látky jsou proto užitečné k profylaktickému ošetřování osob trpících hypersensitivitou shora uvedených typů a k inhibici akutních alergických záchvatu, jako astmatu, senné rýmy, alergické rýmy, kopřivky a alergie na potraviny.Mediators cause changes in target organs such as the airways, blood vessels, skin and mucous membranes to produce an allergic reaction. It is believed that the disclosed compounds prevent the release of mediators, thereby preventing the occurrence of an allergic attack. They are therefore useful for the prophylactic treatment of persons suffering from hypersensitivity of the above-mentioned types and for the inhibition of acute allergic attacks such as asthma, hay fever, allergic rhinitis, urticaria and food allergies.
Odlišnost výhodných sloučenin spočívá zejména v tom, že tyto látky jsou účinné při orálním podání, mají velmi nízkou toxicitu a jsou bionchodiiatačně účinné. Takovéto sloučeniny jsou proto· užitečné k léčbě astmatických záchvatů, jakož i k profylaktickému oSetření pacientů s hyperseinsitivitou, včetně těch, u nichž se hypersensitivita projevuje astmatem. Tyto sloučeniny jsou inhibitory fosfodieSiterázy z plic krys a působí jako periferní vaisodiiatační činidla. Výhodné sloučeniny vykazují při testu na izolované promývané zadní . tlapě psa vasodilatační účinnost srovnatelnou s papaverinem.The difference between the preferred compounds is that they are effective when administered orally, have very low toxicity, and are bionodially active. Such compounds are therefore useful in the treatment of asthma attacks as well as in the prophylactic treatment of patients with hyperseinsitivity, including those in whom hypersensitivity is manifested by asthma. These compounds are inhibitors of rat lung phosphodiesterase and act as peripheral vaisodiating agents. Preferred compounds exhibit an isolated washed backing in the assay. paw dog vasodilatory efficacy comparable to papaverine.
Výhodnými antialergicky a antiaistmiaticky působícími látkami jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém· R4 znamená halogenbenzylovou skupinu a nejvýhodnějSími jsou pak sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R4 znamená hailogenbenzylovou skupinu · a R1 a R2 atomy vodíku. Tyto sloučeniny jsou při orálním podání účinnými inhibitory hypionis^a^si,it^i^^j^’ty a bronchodilatačními činidly s dloubou dobou účinku. Výhodnou látkou je 4-[ (4-chlorfenyljmethyi]-6,7-dihydrO-3H-imidaiZo{l,2,-a]purín-9( (4H)-on (viz níže uvedený příklad 3), který vykazuje silnějSí antihypeřsensitivní a bronchodilaitační aktivitu než aminofylin, má delSí dobu účinku a nižSí vedlejSí účinky, jako účinek na stimulaci centrálního nervového systému. Tuto látku je možno jako bronchodilaitační činidlo používat v podstatě stejným způsobem jako aminofylin, přičemž je vSak třeba vzít v úvahu její zvýšenou účinnost a delSí dobu působení.Preferred antiallergic and anti-antistatic agents are those compounds of formula I wherein R 4 is a halobenzyl group and most preferred are compounds of formula I wherein R 4 is a hailogenbenzyl group and R 1 and R 2 are hydrogen. These compounds are orally administered in effective inhibitors hypionis ^ a ^ a, it ^ i ^^ j ^ 'and the picking bronchodilators with duration of action. A preferred compound is 4 - [(4-chlorophenyl) methyl] -6,7-dihydrO-3H-imidazo [1,2,2-a] purin-9 ((4H) -one (see Example 3 below)), which exhibits stronger antihypertensive and a bronchodilation activity than aminophylline has a longer duration of action and lower side effects as an effect on central nervous system stimulation, which can be used as a bronchodilation agent in much the same way as aminophylline, but taking into account its increased efficacy and longer duration duration of action.
Při orálním nebo parenterálním podání je možno tuto sloučeninu používat v dávkách od Ό,ϋ3 do ·250 mg/kg. U lidí se předpokládaná jednotková účinná dávka · pro orální aplikaci může pohybovat od 10· do '500 mg, přičemž tuto dávku je možno· podávat dvakrát až Sestkrát denně. Tuto, 'sloučeninu je možno aplikovat rovněž místně · do dýchacích cest za použití vhodného zařízení, a to v jednotkové dávce pohybující se u lidí od 20 do 200 miligramů, kterou je mcžn^o podávat dvakrát až Sestkrát denně. Obdobné dávkování je možno použít .i při aplikaci této sloučeniny jako· •ant^^^ř^y^i^^e^irsén«^^i^’ti^^í.ho činidla při astmatu nebo alergické rýmě.For oral or parenteral administration, the compound may be used at doses of Ό, ϋ3 to 250 250 mg / kg. In humans, a predicted unit effective dose for oral administration may range from about 10 to about 500 mg, and may be administered two to six times daily. The compound can also be administered topically to the airways using a suitable device, in a unit dose ranging from 20 to 200 milligrams in humans, which can be administered two to six times daily. Similar dosages may be used when administering the compound as an antioxidant for asthma or allergic rhinitis.
Při testu účinnosti na mySích uzovřených v kleci nevykazuje produkt z příkladu 3 ani stimulační ani depresivní účinnost v orálně podávaných dávkách 10, 20, 40, '80 a 160 mg/kg tělesné hmotnosti, zatímco- aminofylin při tomtéž testu vykazuje stimulační účinnoist v dávkách 15, 30· a 60 mg/kg tělesné hmotnosti.In the cage-closed mouse efficacy test, the product of Example 3 shows neither stimulatory nor depressive efficacy at orally administered doses of 10, 20, 40, 80 and 160 mg / kg body weight, whereas aminophylline exhibits a stimulatory efficacy at doses of 15 , 30 · and 60 mg / kg body weight.
Při testu pasivní kožní anafylaxe na krysách činí při orálním podání antihypertensivně účinná dávka (EDso) produktu z příkladu 3 34 mg/kg tělesné hmotnosti a. aminofylinu cca 60 mg/kg tělesné hmotnosti. Účinek produktu z příkladu 3 na inhlbici hypensensltí viity přetrvává po. dobu delSí než 6 hodin, zatímco1 tentýž účinek aminofylinu v průběhu 6 hodin poklesne na nevýznamnou hodnotu.In the rat passive skin anaphylaxis test, when administered orally, the antihypertensively effective dose (ED 50) of the product of Example 3 is 34 mg / kg body weight and aminophylline of about 60 mg / kg body weight. The effect of the product of Example 3 on the depression of hypersensitivity viity persists after. for more than 6 hours, whereas the same effect aminophylline 1 within 6 hours falls to insignificant value.
Podle testu in vitro· na izolovaném tracheálním prstenci morčete činí hodnota bronchoidiiaaačního účinku (ICso, koncentrace vedoucí k 50% uvolnění spontánního napětí j pro produkt z příkladu 3 14 ug/ml a pro aminofylin 19 <uu//ml.According to an in vitro test on an isolated guinea pig tracheal ring, the bronchoidiation effect value (IC 50, concentration resulting in a 50% release of spontaneous stress j for the product of Example 3 is 14 µg / ml and for aminophylline 19 µu / ml.
Provedení a výsledky testů biologické účinnoosibl řady sloučenin podle vynálezu jsou popsány v následující části.The performance and results of the biological activity assays of a number of compounds of the invention are described below.
BronchodiiLatační účinnost se zkoumá in vitro (tabulka 1, sloupce 2· až 5·] za použití izolovaného tracheálního prstence morčete. ZJiSťuje se koncentrace testované sloučeniny potřebná k uvolnění spontánního· tonu (Spon) tkáně, jakož i kontrakcí způsobených různými spasmogeny, jmenovitě acetylcholinern (Ach), hiístamlnem (Hist) nebo chloridem · bamatým (BaClž). Hodnoty jsou udávány v hodnotách ICso, což je koncentrace testovaná sloučeniny potřebná k 50% inhibici kontrakce. Tyto· hodnoty se zjiSťují interpolací z křivek znázorňujících závislost odezvy na -dávce. Tyto křivky se získají vynesením inhibice v procentech proti koncentrací, pro různé koncentrace testovaných sloučenin v roztoku.Bronchodilatation The lactating activity is examined in vitro (Table 1, Columns 2 to 5) using an isolated guinea pig tracheal ring. The concentration of test compound required to release the spontaneous tissue (Spon) and the contractions caused by various spasmogens, namely acetylcholine ( The values are given in IC 50 values, which is the concentration of test compound required to inhibit contraction by 50%, as determined by interpolation from dose-response curves. curves are obtained by plotting the inhibition in percent versus concentrations, for various concentrations of test compounds in solution.
BrmcJhodilatační účinnost in vivo (tabulka 1, sloupec 6) se zkouSí zjiSťováním· dávky testované sloučeniny, potřebné k iínJhibiči methachioltoem Vyvolaného· bronchoíspasmu · u krys. Hodnoty v · procentech představují ilnhibici v procentech pří aplikaci, testované sloučeniny v dávce uvedené v závorkách. Uvedené hodnoty představují dávky v mg/kg tělesné hmotnosti, potřebné k 50% ínhibici brome hospasmu (EDso). Tyto dávky se zjiSťují interpolací z křivek znázorňujících závislost odezvy na dávce.The in vivo brilliant efficacy (Table 1, column 6) is examined by detecting the dose of test compound required to inhibit methachiolto-induced bronchospasm in rats. The percentages represent the percent inhibition on application of the test compound at the dose indicated in parentheses. The values shown are the doses in mg / kg body weight required to inhibit 50% of bromine pubasma (ED 50). These doses are determined by interpolation from dose-response curves.
Te>st se· provádí na anestetizovaných zvířatech a měří se tlak v plicích při dýchání (PVP). Testovaná sloučenina se podává intoaduode.náilně v intervalech ·5, 15 a 30 minut po intravenózním podání methachoiilnu v dávce, o níž bylo · předem· zjlStěno, že působí 50% redukcí PVP. Inhibice v procentech pak udává, do jaké míry inhibuje testovaná sloučenina redukci PVP způsobenou infusí methacholinu.The test is performed on anesthetized animals and the lung pressure at breathing (PVP) is measured. The test compound is administered intoaduode intravenously at intervals of 5, 15 and 30 minutes after intravenous administration of methacholine in a dose which has been previously shown to cause a 50% reduction in PVP. Percent inhibition indicates to what extent the test compound inhibits PVP reduction caused by methacholine infusion.
Antialergická účinnost jako schopnost ínhibovat okamžitou hypersensiti'vm reakci se zjiSťuje pomocí pasivní kožní anafylaktické reakce (PCA) na krysách (tabulka 1, sloupec 7). Pokusná zvířata se pasivně senSitizují intradermální injekcí krysího· reaginlového antiséna na různých místech na vyholeném hřbetu · a za 48 · hodin poté se pak aplikuje testovaná sloučenina. Poté následuje podání alergenu v předem stanoveném intervalu, který činí obvykle 15 minut, jež se provede intraveinózní injekcí vaječného albuminu a Evansovy modři. ZjiSťuje se kožní reakce na •senzitizovaném místě, která se vyhodnocuje měřením průměru skvrny vzniklé v místě senzitizovaném intradermální injekcí. Hod207499 notami uváděnými v tabulce jsou buď hodnoty ED50 v mg/kg tělesné hmotnosti při orálním podání testované sloučeniny, nebo procentické hodnoty inhiibice při aplikaci testované sloučeniny v dávce uvedené v závorkách. Symbol ,,I“ znamená, že látka je v uvedené dávce neúčinná.Antiallergic efficacy as the ability to inhibit an immediate hypersensitivity reaction is determined by a passive skin anaphylactic reaction (PCA) in rats (Table 1, column 7). The test animals are passively senititized by intradermal injection of a rat reaginl antiserum at various sites on the shaved back, and 48 hours thereafter the test compound is administered. This is followed by administration of the allergen at a predetermined interval, usually 15 minutes, by intraveinous injection of egg albumin and Evans blue. A skin reaction is detected at the sensitized site, which is evaluated by measuring the diameter of the spot formed at the site sensitized by intradermal injection. Hod207499 notes shown in the table are either ED50 values in mg / kg body weight for oral administration of the test compound or percent inhibition values when the test compound is administered at the dose indicated in parentheses. The symbol "I" indicates that the substance is ineffective at the indicated dose.
Byly provedeny rovněž testy kombinované antiali&rgiiické a brome hodil at ační účinnosti (tabulka 1, sloupec 8), a to na krysách aktivně seinsiti z ováných vaječným albuminem a viakcinou B. pertuissis, stejně jako v případě reaginového aintiséra při testu PCA. Za 15 dnů po isiensiitizaici se zvířata připraví pro měření PVP jako· při testu na broinchospasmu vyvolaném methacholiinem a měří se zlíněny v PVP vznikající jako odpověď na podání vaječného albuminu s následující aplikací testované sloučeniny. Hodnotami uváděnými v tabulce 1 jisou hodnoty EDso v mg/kg tělesné hmotnosti při orálním podání testované sloučeniny.Combined antiallergic and bromo-activity tests (Table 1, column 8) were also performed on rats actively segregated with ovalbumin and B. pertuissis as well as with the reagin aintiser in the PCA assay. 15 days after isiensitisation, animals are prepared for PVP measurement as in the methacholine-induced broinchospasm assay and measured for PVP resulting in response to egg albumin administration followed by administration of test compound. The ED50 values in mg / kg body weight for oral administration of the test compound are given in Table 1.
Tabulka 1 bronchodilatační a antiialeirgická účinnostTable 1 Bronchodilatory and anti-alialic efficacy
Předmětem. vynálezu je způsob výroby sloučenin shora uvedeného obecného vzorce I a jejich farmaceuticky upotřebitelných adičiních solí s kyselinami, jakož i farmaceuticky upotřebiteiných solí těch shora uvedených sloučenin·, v nichž R1 znamená atom vodíku, s kotvy, amonných solí a Solí s aminy, vyznačující se tím, že se cykliziuje sloučenina obecného vzorce IISubject. The invention is a process for the preparation of the compounds of the above formula (I) and their pharmaceutically acceptable acid addition salts, as well as the pharmaceutically acceptable salts of those compounds, wherein R 1 is hydrogen, anchor, ammonium and amine, characterized by: by cyclizing the compound of formula II
ve kterémin which
R4 miá shora uvedený význam, načež v případě, že se má získat sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R2 znamená atom halogenu se získaná sloučenina obecného· vzorce I, ve kterém R2 znamená atom vodíku, nechá reagovat s halogenačním činidlem známým к zavádění atomu halogenu clo aromatických sloučenin, a v případě, že se má získat sloučenina obecného vzorce I, v němž R1 znamená zbytek A představující alkylovou skupinu s 1 až 4 atotmy uhlíku nebo fenoxyalkylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, se získaná sloučenina obecného vzorce I, v němž R1 znamená atom vodíku, převede působením silně bazické sloučeniny alkalického kovu na sůl s alkalickým kovelm, která se paik podrobí reakci S hailogeinidovým, fosfátovým nebo sulfátovým reakčním činidleim obecného vzorce AX. kde A má chorá uvedený vyznám а X představuje odpovídající zbytek reaktivního esteru, v případě, že se má získat farmaceuticky upotřebitelná adiční sůl sloučeniny obecného vzorce I is kyselinou, se sloučenina obecného vzorce I nechá reagovat s farmaceuticky upotřebitelnou kyselinou, a v případě, že se má získat farmaceuticky upotře čitelná sůl s alkalickým kovem, amonná sůl nebo sůl s aminem sloučeniny obecného, vzorce I, se sloučenina - obecného- vzorce I, ve kterém R1 znamená atom vodíku,. nechá reagovat s farmaceuticky upotřebitelnou ' bází.R 4 is as defined above, and then, in order to obtain a compound of formula I in which R 2 is a halogen atom, the compound of formula I in which R 2 is a hydrogen atom is reacted with a halogenating agent known to the introduction of a halogen atom for the aromatic compounds, and in order to obtain a compound of the formula I in which R @ 1 represents a radical A representing a C1 -C4 alkyl group or a C2 -C4 phenoxyalkyl group in the alkyl moiety. the compound of formula (I) in which R @ 1 is hydrogen is converted by treatment with a strongly basic alkali metal compound to an alkali metal salt which is reacted with a hailogeinide, phosphate or sulfate reagent of formula AX. where A has the aforementioned meaning and X represents the corresponding reactive ester residue, in order to obtain a pharmaceutically acceptable acid addition salt of a compound of formula I, the compound of formula I is reacted with a pharmaceutically acceptable acid, and to obtain a pharmaceutically acceptable alkali metal salt, an ammonium salt or an amine salt of a compound of formula (I) with a compound of formula (I) wherein R 1 is hydrogen. is reacted with a pharmaceutically acceptable base.
Způsob podle vynálezu, - spolu s přípravou výchozích látek obecného vzorce II, ilustruje následující reakční - schéma a bližší detaily jednotlivých -reakčních stupňů v tomto schématu jsou uvedeny v návaznosti na toto schéma. Ve zmíněném schématu má symbol R4 -shora uvedený význam a R2 -představuje atom vodíku nebo alkylovou Skupinu s 1 až 4 atomy - uhlíku.The process according to the invention, together with the preparation of the starting materials of the general formula II, illustrates the following reaction scheme and further details of the individual reaction steps in this scheme are given in connection with this scheme. In the above scheme, R 4 is as defined above and R 2 is hydrogen or C 1 -C 4 alkyl.
Amoniak nebo- příslušný primární amin- se nechá reagovat s 2'-methylmerkaptoimidazolinem za vzniku -2-amdKátmdazoltau, v němž aminový Substituent- -odpovídá vzorci- R4NH-. Posledně zmíněná se, -s- výhodou bez izolace, podrobí - kondenzační reakci s oximiiniokyanoctainem ethylnatým za- vzniku 7-amino-2,3-|dihydroh8-R4-6-in!iti^iosrtimidiazo[l2-a]pyrtinidin-6(8H)-Onu -označeného ve výše uvedeném reakčním schématu vzorcem III. Kondenzační reakce se -provádí -za bez vodých podmínek v bezvodém kapalném inertním -reakčním prostředí, v - přítomnosti sdílné báze -schopné vytvořit aniont arninoimidiazoJilnového· meziproduktu. Při- použití nižšího· alkainolu jako etlhanolu, isopropanolu nebo butanolu jako rozpouštědla je - vhodnou bází -ethoxid sodný nebo- terc.butoxid draselný. K danému účelu je možno použít i další alkoxidy, -amidy nebo hydrifly alkalických kovů jako· ínatriumamiid -spolu s kapalným a/moniakem- nebo- aprotickým kapalným prostředím a natriumhydrid v aprotickém- -kapalném prostředí. Touto reakcí vznikají meziprodukty -obecného vzorce III ve vysokých výtěžcích, které v -případě, že R4 znamená shora definovanou, popřípadě substituovanou - fenylalkylovou skupinu, se pohybují zhruba od 75 do 10 0 - °/o.Ammonia or the corresponding primary amine is reacted with 2'-methylmercaptoimidazoline to form -2-amidatazolazole, wherein the amine substituent corresponds to the formula -R 4 NH-. The latter, preferably without isolation, is subjected to a condensation reaction with ethyl oximiinocyanoctaine to form 7-amino-2,3- | dihydroh8-4-6-in! iti-imidimidiazo [12-a] pyrtinidin-6 (8H) -On-labeled in the above reaction scheme by Formula III. The condensation reaction is carried out without aqueous conditions in an anhydrous liquid inert reaction medium, in the presence of a common base, capable of forming the anion of an amino imidazoline intermediate. When a lower alkanol such as ethanol, isopropanol or butanol is used as the solvent, a suitable base is sodium ethoxide or potassium tert-butoxide. Other alkali metal alkoxides, amides or hydriflues, such as sodium amide in conjunction with a liquid and / or aprotic liquid medium and sodium hydride in an aprotic liquid medium, may also be used for this purpose. This reaction yields intermediates of formula III in high yields which, when R 4 is a phenylalkyl group as defined above and optionally substituted, range from about 75 to 100 ° C.
Allernativní -postup, -který je výhodný v případě, - že- R4 znamená shora definovanou alkylovou skupinu, -spočívá v použití kyanoctanu ethylnatého namísto- oximinokyanoctanu- ethylnatého. Vzniklý 7-a!miino-2,'3-dihydro-8-R4-imídazO[l,2-a] pyrilmidiin-5- (8H j -on- se- pak -nitroisuje dusitanem sodným* ve vodné kyselině - octové za- vzniku meziproduktů obecného vzorce III.The alternative procedure, which is preferred when R4 is an alkyl group as defined above, consists in using ethyl cyanate instead of oximino cyanocyanate. The resulting 7-a! Mia-2, 3-dihydro-8-R 4 -imidazo [l, 2-a] pyrilmidiin-5- (8H j -one SE- then -nitroisuje * sodium nitrite in aqueous acetic - acid to give intermediates of formula III.
Další reakční stupeň spočívá v reduktivní formylaci nitroiskupiny ve sloučenině obecněte vzorce III za vzniku moinofoirmylovaného dialminoderivátu obecného vzorce II. Reduktivní - formylace se provádí v kyselině mravenčí - jako· reakční prostředí, a- to buď katalytickou redukcí za pooužití paládia na uhlí jako katalyzátoru nebo za použití -dithioničitanu sodného jako redukčního činidla. Postupuje se tak, že se nitrosloučenina obecného1 vzorce III rozpustí s výhodou v 97% kyselině· mravenčí, -přičemž je obvykle zapotřebí použít 10· - až 30 ml 97% kyseliny mravenčí na 1 gram, sloučeniny obecného vzorce III. Je možno použít i jiná ekvivalentní reakční prostředí vhodná pro -formylační reakci. Při katalytické hydrogenaci Se tlak vodíku může účelně pohybovat od -atmosférického tlaku až do 0,7 MPa, přičemž se používá paládium na uhlí jako katalyzátor v množství postačujícím k úplnému proběhnutí - hydrogenace. Účelně se používá předem kalibrovaného hydrogenačního přístroje, který umožňuje měření molárního množství absorbovaného vodíku. Pokud -absorpce vodíku ustane v době, kdy ještě není spotřebováno vypočtené množství vodíku, -přidá se další podíl čerstvého- katalyzátoru a- v hydΓ^βηαΦ se pokračuje. Hydrogeuaice se provádí při teplotě místnosti, i když reakce je exothermní, což vede k nepatrnému až -mírnému zvýšení teploty v prvním stadiu hydrogenace, v závislosti na velikosti násady. Vhodné jsou teploty od 20 do 40 °C. V závislosti na velikosti -násady a na použitém· hydroger^a^č^níím aparátu je· hydrogenace- obvykle ukončena· v -poměrně krátké době, pohybující se - od 15 - minut do- 1 hodiny.The next reaction step consists in the reductive formylation of the nitro group in the compound of formula (III) to give the mono-formulated dialminoderivative of formula (II). Reductive formylation is carried out in formic acid as the reaction medium, either by catalytic reduction using palladium on carbon as the catalyst or by using sodium dithionite as the reducing agent. Briefly, the nitro compound 1 of Formula III is dissolved preferably in 97% acetic formic ·, wherein the housing is generally necessary to use · 10 - 30 ml of 97% formic acid per one gram compound of formula III. Other equivalent reaction media suitable for the formation reaction may also be used. In catalytic hydrogenation, the hydrogen pressure may conveniently range from atmospheric pressure up to 0.7 MPa, using palladium on carbon as a catalyst in an amount sufficient to complete the hydrogenation. Suitably, a pre-calibrated hydrogenation device is used which allows the measurement of the molar amount of absorbed hydrogen. If hydrogen uptake ceases at the time when the calculated amount of hydrogen is not consumed, an additional portion of fresh catalyst is added and the hydration is continued. Hydrogenation is carried out at room temperature, although the reaction is exothermic, resulting in a slight to moderate temperature increase in the first stage of hydrogenation, depending on the batch size. Temperatures of 20 to 40 ° C are suitable. Depending on the size of the batch and on the hydroger used, the hydrogenation is usually completed in a relatively short time ranging from 15 minutes to 1 hour.
Při -použití dithioničitanu sodného jako· redukčního činidla při reduktivní foiTmylaci se postupuje jednoduše tak, že se toto· činidlo· přidá k roztoku meziproduktu vzorce III v koncentrované vodné kyselině mravenčí (87 až 97 % hmot.]. Používá se poněkud vyšší množství dithioničltanu sodného· než je množství stechiometrické, · vyšší nadbytek však není nutný, protože redukce probíhá rychleji než rozklad · dithioničitanu sodného. Pro redukci aromatické nitrosloučeniny na odpovídající aromatickou aminostoučeninu jsou potřebným· stochiometrickým množstvím dva molekvivalenty dithioničitanu sodného. Výše zmíněný postup je · nový a ineočekávatelný, protože· podle dosavadního stavu techniky byloi toto redukční činidlo používáno· pouze v zásaditém aUztoiku. Je totiž známo, že dithioimčitain i^g^H^^ný se v kyselém· prostředí rozkládá. Jako vedlejší · produkt vzniká · v průběhu reakce · určité množství síry. Pofps:aný poistup je obecně použitelný pro redukci aromatických nitroisloučenin odpovídajících vzorci ArNO, kde Ar je aromatický karbocyklický nebo aromatický heterocyklický zbytek, na aromatické aminy obecného· vzorce ArNHa, kde Ar má shora uvedený význam.To use sodium dithionite as a reducing agent in reductive polymerization, it is simple to add it to a solution of the intermediate of formula III in concentrated aqueous formic acid (87-97 wt%), using a slightly higher amount of sodium dithionate. · A stoichiometric amount, however, a higher excess is not necessary because the reduction proceeds faster than the decomposition of the sodium dithionite. since this reducing agent has been used in the basic art only since it is known that the dithiomethate is decomposed in an acidic medium as a by-product formed during the reaction. Cite amount of sulfur. Pofps: any access is generally useful for the reduction of aromatic nitroisloučenin Arno corresponding to formula wherein Ar is an aromatic carbocyclic or aromatic heterocyclic radical, to aromatic amines of the formula · Arnhem, where Ar is as defined above.
Jak jíž bylo· uvedeno výše, uskutečňuje · se cyklizace foirmyl-diaminoimidazopyrimidin^onu obecného · vzorce· II na 4-R4-6,7-dihydro-2-R2’-3H-imidazo [ 1,2-a ] purin-9 (4H) -on obecného vzorce Γ buď záhřevem samotné výchozí látky, nebo za použití dehydratačního činidla jako· kyseliny polyfosforečné nebo anhydridu. Posledně zmíněné činidlo může rovněž sloužit jako činidlo k zavedení 2-R2‘-'substitueintu do sloučenin obecného vzorce Γ výměnou forimyloivé skupiny během cyklizace za acylový zbytek. Při použití anhydridu obecného · vzorce (R2‘CO)2O, v němž R2‘ znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku jako cyklodéhydraaačního činidla, v přítomnosti pyridinu jako· reakčního prostředí, dochází k zavedení substituentu R2‘, odpovídajícího použitému anhydridu. Tak například při použití anhydridu kyseliny isomásielné se získá produkt nesoucí v poloze 2 isopropylový substíituent. Reakce se s výhodou provádí za varu pod zpětným chladičem nebo v teplotním, rozmezí zhruba· od 130 °C do 170 °C, za použití vhodných množství anhydridu a pyridinu vzhledem k množství výchozí sloučeniny obecného· vzorce II, přičemž množství anhydridu činí alespoň 1 molekvivalent.· As already mentioned above, takes place · cyclization foirmyl-diaminoimidazopyrimidin-one of the general formula · · II 4-R4-6,7-dihydro-2-R 2 '-3H-imidazo [1,2-a] purin 9 (4H) -one of formula vzorce either by heating the starting material alone or by using a dehydrating agent such as polyphosphoric acid or anhydride. The latter may also serve as an agent for introducing a 2-R 2 '-' substitueint into compounds of formula (Γ) by exchanging a formyl group during cyclization to an acyl residue. When using an anhydride of the general formula · (R2'CO) 2 O wherein R 2 'is alkyl of 1 to 4 carbon atoms such as cyklodéhydraaačního agent in the presence of pyridine as the reaction medium, ·, result in the introduction of R 2', corresponding to the anhydride used. For example, using isobutyric anhydride yields the product bearing the isopropyl substituent at the 2-position. The reaction is preferably carried out at reflux or in a temperature range of about 130 ° C to 170 ° C, using appropriate amounts of anhydride and pyridine relative to the amount of the starting compound of formula II, wherein the amount of anhydride is at least 1 mol equivalent .
Při pyrolytiické cyklizaci formylotainoisloučeniny obecného· vzorce II na produkt obecného vzorce Γ, ve kterém R2‘ znamená atom vodíku, se· používá teploty cca ·26Ό °C, přičemž výchozí látka obecného vzorce II se před reakcí zředí dostatečným· množstvím dimethylformamidu ták, že se· záhřevem získá neviskózní kapalina. Během reakce· se· ředidlo odpaří, čímž se získá žádaný produkt ve formě tuhého zbytku, který · je obvykle hnědě zbarven. K cyklizaci vedoucí ke· vzniku sloučenin · obecného· vzorce I, v němž R2‘ znamená atom vodíku, je možno alternativně ‘použít onthomravenčan trietthyniatý v kombi naci tis anhydridem · alkanové · kyseliny jako dehydratačním . · činidlem. · Orthomraveinčan triethylnatý ..totiž · potlačuje · výměnu acylů, k níž · dochází · · v · případě, · že se · používá ainhydrid spolus pyridinem. Produkt je věak nicméně někdy znečištěn malým množstvím produktu obsahujícího v poloze 2 substituční R2‘, pocházející z anhydridu (R2‘CO)2O. Na každý molekvívalent výchozího· formylaminoderivátu se účelně používá kapalný an•hydrid v množství postačujícím k rozpuštění pevných složek, v kombinaci s · cca· 2 až 5 •molekvivalenty orthomravenčanu ·trietУyln|atého. I v ·tomto · případě se reakce provádí za varu pod zpětným chladičem· nebo zhruba při teplotě v rozmezí od 130 °C do 170 “C.In the pyrolytic cyclization of the formylthaine compound of formula II to the product of formula Γ in which R 2 'is hydrogen, a temperature of about 26 ° C is used, the starting material of formula II being diluted with a sufficient amount of dimethylformamide prior to the reaction · Heating gives a non-viscous liquid. During the reaction, the diluent is evaporated to give the desired product as a solid residue, which is usually brown in color. Alternatively, for the cyclization to give compounds of formula (I) wherein R 2 is hydrogen, triethynyl (II) onthromate in combination with alkanoic anhydride may be used as a dehydration. · Reagent. It also suppresses the acyl exchange that occurs when an anhydride is used along with pyridine. However, the product is sometimes contaminated with a small amount of the product containing the 2 'substituent R 2' originating from the (R 2 'CO) 2 O anhydride. Suitably a liquid anhydride is used for each mol equivalent of the formyl amino derivative in an amount sufficient to dissolve the solids, in combination with about 2 to 5 mol equivalents of orthoformate . atého. In this case too, the reaction is carried out under reflux or at a temperature in the range of from 130 ° C to 170 ° C.
Produkty obecného vzorce I, ve kterém R1 má jiný význam než atom vodíku, se snadno· připraví reakcí soli· sloučeniny · obecného vzorce I, ve kterém· R1 znamená atom vodíku, •3 alkalickým kovem, s činidlem· obecného vzorce AX, kde A znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo· fenoxyalkylovoiu Se 2 · až 4 atomy uhlíku v alkylové části a X představuje reakt^ivní esterovou skupinu jako, chloridový, bromidoivý, jodidový, fosfátový nebo sulfátový zbytek. Potřebná sůl s alkalickým kovem se získá reakcí sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená atom vodíku, se silnou bazickou sloučeninou alkalického· kovu v · inertním organickém rozpouštědle jako· v aromatickém či aliiatickém uhlovodíku, etheru, alkoholu nebo amidu jako· dimetУylforma1midu. Mezi vhodné báze náležejí natriumhydrid, ·metУιoxid sodný, teirc.butoxid draselný, natriumamid a Hthiumhydírid. Mezi vhodné reakt^ivní estery náležejí butylbromid, me1Уу1]оШГ, dimethylsulfát, triethylfosfát, hexylbromid, terc.butylchlorid, benzylbnomid,The products of formula (I) in which R 1 is other than hydrogen are readily prepared by reacting a salt of a compound of formula (I) in which R 1 represents a hydrogen atom with an alkali metal reagent of formula (AX) wherein A represents a C 1 -C 4 alkyl group or a C 2 -C 4 phenoxyalkyl group and an X represents a reactive ester group such as a chloride, bromido, iodide, phosphate or sulfate moiety. The desired alkali metal salt is obtained by reacting a compound of formula I wherein R 1 is hydrogen with a strong alkali metal compound in an inert organic solvent such as an aromatic or aliphatic hydrocarbon, ether, alcohol or amide such as dimethylformamide. Suitable bases include sodium hydride, sodium methoxide, potassium tert-butoxide, sodium amide, and sodium hydride. Suitable reactive esters include butylbromide, methylbutyl, dimethylsulfate, triethylphosphate, hexylbromide, tert-butyl chloride, benzylbromide,
2- fenoxyetyylchlorid, 4-fluonbenz.ylbroimid,2-phenoxyethyl chloride, 4-fluorobenzylbroimide,
3- chlorbenzylbromid a 2-metУoxybenzylchlorid. Je žádoucí pracovat při zvýšené teplotě v rozmezí zhruba od 89 do 150 °C.3-chlorobenzyl bromide and 2-methoxybenzyl chloride. It is desirable to operate at elevated temperatures in the range of about 89 to 150 ° C.
K přípravě· sloučenin obecného vzorce I, ve kterém· R2 znamená chlor, brom nebo· jod, se sloučeniny obecného vzorce I, v němž R2 znamená atom vodíku, podrobují hailogenaici· za podmínek obvyklých pro· zavádění atomu chloru, bromu nebo· jodu. Tak například působí-li se na roztok ·· sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R2 znamená atom vodíku, v kyselině octové elementárním· bromem, dojde k zavedení atomu bromu do polohy 2.In order to prepare compounds of formula I in which R2 is chlorine, bromine or iodine, compounds of formula I in which R2 is hydrogen are subjected to hailogenation under the usual conditions for introducing a chlorine, bromine or iodine atom. For example, if a solution of a compound of formula I in which R2 is hydrogen in acetic acid is treated with elemental bromine, the bromine atom is introduced into the 2-position.
K halogenaci je možno použít rovněž N-bromsukcinimid, N-chlcmikcinimid či N-chloracetamid. S-chlorderiváty je možno převést na · 2-jod- nebo 2-fIuorderiváty reakcí s koncentrovaným (47%) jodůvodíkem· při teplotě · 0 °C nebo konverzí na. triethylamoniovou sůl a následující reakcí s hydrofluoridem draselným v nepřítomnosti ředidla.N-bromosuccinimide, N-chloromiccinimide or N-chloroacetamide can also be used for halogenation. The S-chloro derivatives can be converted to the 2-iodo or 2-fluoro derivatives by reaction with a concentrated (47%) iodo group at a temperature of 0 ° C or by conversion to. triethylammonium salt followed by treatment with potassium hydrofluoride in the absence of diluent.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. Pokud je v závorce za teplotou tání uvedena zkratka „kor“, by la teplota· tání obvyklým· způsobem korigována. U NMR spekter se uvádějí chemické posuny (ΰ ], vyjadřované v ppm oproti tetnametihylsilanu jako vnitřnímu standardu. Relativní · plochy uváděné pro jednotlivé posuny odpovídají počtu vodíkových atomů v příslušném substituemtu, přičemž tvary signálů jsou vyjadřovány zkratkami „šs“ (široký singlet), „s” (singlet), „m” (multiplet), „d“ (dublet), ,,t“ (triplet) a „q“ (kvartet) s tím, že v příslušných případech jsou uváděny interakční konstanty (J) a v některých případech i strukturní charakteristiky. V IC spektrech jsou uváděny pouze absorpce při vlnových délkách (cm“1) pro funkční skupiny mající význam pro identifikaci· sloučeniny. V některých případech jsou i zde uváděny strukturní charakteristiky. Pokud není uvedeno jinak, provádí se stanovení IC spekter za pomoci KBr-techniky (tablety s bromidem draselným).The invention is illustrated by the following non-limiting examples. If the abbreviation 'kor' is given in parentheses after the melting point, the melting point should be corrected as usual. The NMR spectra show the chemical shifts (ΰ), expressed in ppm relative to tetnamethylethylsilane as an internal standard The relative areas reported for each shift correspond to the number of hydrogen atoms in the respective substituent, the signal shapes being expressed by abbreviations "ss" (broad singlet), " s ”(singlet),“ m ”(multiplet),“ d ”(doublet),“ t ”(triplet) and“ q ”(quartet), with interaction constants (J) being given where applicable and In the IC spectra, only the absorption at wavelengths (cm -1 ) for functional groups relevant for the identification of the compound is reported, and in some cases the structural characteristics are given. spectra using the KBr technique (potassium bromide tablets).
Příklad 1Example 1
7-amino-2,3-diihydro-8- [ (4-chlorfenyl ) methyl ] -B-nitrosoimidazo[ 1,2-a] pyrimidin-5· (8H) -on7-Amino-2,3-dihydro-8 - [(4-chlorophenyl) methyl] -B-nitrosoimidazo [1,2-a] pyrimidin-5 (8H) -one
K roztoku 62,30 g '(0,44 mol) 4-chlorbenzylaiminu v 500 ml absolutního •ethanolu vysušeného· nad aluminosiltkátovým· molekulárním sítem se přidá 107,40 g (0,44 mol) 2-methylthio-2-:imlidazolIn-hydrojodidu. Směs se v otevřené reakční nádobě zahřeje na patrní lázni k varu a během 2 hodin · se· z ní nechá pomalu odpařit cca 150 ml ethanolu. Výsledný roztok se ještě za horka· přidá k 1,76 mol · ethoxidu sodného · v 1650· tmi absolutního ethanolu a k výslednému bazickému roztoku 2-[ (4^-^]^ilDrfe'nyl)met^h^yri]^miMU^.-2^-imidazoJiinu se za míchání po částech přidá 6,1,85 g (0,44 mol) krystalického ethylesteru oximinokyainoctové kyseliny o teplotě tání 129 až 131°C. Jasně žlutý roztok se 3 hodiny vaří pod zpětným· chladičem, pak se · ochliadí na teplotu místnosti, žlutá sraženina se odfiltruje, prOmyje se isopropylalkoholem a částečně se vysuší na vzduchu. Získaná vlhká sodná sůl se rozpustí ·ve 2000 ml vody a roztok se okyselí ledovou kyselinou octovou. Jasně růžová sraženina· se odfiltruje, přes n!oc se suší na vzduchu a pak se vysuší ve vakuu v sušárně při teplotě 100 °C. Získá se 103,06 g (77 %) žlutého práškového · produktu tajícího1 za rozkladu při 238 až 241 °C, který po překrystalování ze směsi dimethylfoirmarnidu a ethanolu poskytne červené krystaly, tající za rozkladu při 241 °C.To a solution of 62.30 g (0.44 mol) of 4-chlorobenzylaimine in 500 ml of absolute ethanol dried over an aluminosilicate molecular sieve is added 107.40 g (0.44 mol) of 2-methylthio-2- imidazole-1-ol. of hydroiodide. The mixture is heated in an open reaction vessel to a noticeable boiling bath and about 150 ml of ethanol are slowly evaporated over 2 hours. The resulting solution was added while still hot to 1.76 moles of sodium ethoxide in 1650 moles of absolute ethanol and to the resulting basic solution of 2 - [(4 - [(4 - [(4 - [(4 - (biphenyl) phenyl) methyl] methyl] methyl] 6.15 g (0.44 mol) of crystalline oximinocyanoacetic acid ethyl ester of melting point 129 DEG-131 DEG C. are added in portions with stirring. The bright yellow solution was refluxed for 3 hours, then cooled to room temperature, the yellow precipitate was filtered off, washed with isopropanol and partially air dried. The wet sodium salt obtained is dissolved in 2000 ml of water and the solution is acidified with glacial acetic acid. The bright pink precipitate is filtered off, air-dried over n and then dried in a vacuum oven at 100 ° C. 103.06 g (77%) of a yellow powder, m.p. 1 with decomposition at 238 DEG-241 DEG C., is obtained, which, after recrystallization from a mixture of dimethylphormarnide and ethanol, yields red crystals, melting on decomposition at 241 DEG.
NMR (perdeuterodimethyisuifoxid):NMR (perdeuterodimethylisulfoxide):
3.90 [4, m, (CH2)2],3.90 [4, m, (CH 2) 2],
5,15 (2, s, CHjr), .....5.15 (2, s, CH2), .....
7.32 (4, s, Ar). “ .....7.32 (4, s, Ar). “.....
Příklad 2Example 2
7-aml:nOi-8- [ (4-chlorřenyl (methyl ] -6-formylamino-2,3-dihydroimidazo[ l,2-a)pyrimidin-5 (8H )-on7-amino: 10-8- [(4-chlorophenyl (methyl) -6-formylamino-2,3-dihydroimidazo [1,2-a] pyrimidin-5 (8H) -one]
40,50 g (0,133 mol) nepřekrystalované nitroisosiloučenimy z příkladu 1 se rozpustí v 950 ml 9-7% kyseliny mravenčí a k roztoku se v atmosféře kysličníku uhličitého přidá 25,0 g 5% paládia na uhlí s 50 % vody. Směs se redukuje v Parrově hydrogenačním aparátu za počátečního tlaku 0,35 MPa. Za méně než 15· minut se spotřebuje zhruba 90 % vypočteného množství vodíku, přičemž se teplota zvýší o 12 °C. Zbývající část vodíku se pohltí během 3 hodin, přičemž teplota opět poklesne na· teplotu místnosti. Katalyzátor se odfiltruje a bezbarvý filtrát · se· ve vakuu zahustí na hustý sirupovitý zbytek, který se rozpustí v 500· ml vody. Roztok se za chlazení neutralizuje koncentrovaným hydroxidem amonným, špinavě bílý pevný ' produkt se odfiltruje a vysuší se na · vzduchu. Získá se 41,90· g (98 %) materiálu· tajícího za rozkladu při 272 až 275 °C, který · po· překrystalování ze směsi methanolu a i^s^c?:propylalkoholu poskytne bílý krystalický produkt tající za rozkladu při 275,0;°C (kor.).40.50 g (0.133 mol) of the non-recrystallized nitroisilo compounds of Example 1 are dissolved in 950 ml of 9-7% formic acid and 25.0 g of 5% palladium on carbon with 50% water are added under a carbon dioxide atmosphere. The mixture was reduced in a Parr hydrogenation apparatus at an initial pressure of 50 psi. In less than 15 minutes approximately 90% of the calculated amount of hydrogen is consumed, increasing the temperature by 12 ° C. The remainder of the hydrogen was absorbed within 3 hours and the temperature dropped again to room temperature. The catalyst is filtered off and the colorless filtrate is concentrated in vacuo to a thick syrup residue which is dissolved in 500 ml of water. The solution was neutralized with concentrated ammonium hydroxide while cooling, the off-white solid product was filtered off and air dried. 41.90 g (98%) of a melting point at 272 DEG-275 DEG C. is obtained, which, after recrystallization from a mixture of methanol and isopropyl alcohol, yields a white crystalline product, melting at 275.0 DEG. ; ° C (corr.).
Analýza:Analysis:
nalezeno:found:
C: · 52,74 %, H: 4,46%, N: 2'2,01%.C: 52.74%, H: 4.46%, N: 2'2.01%.
IC (nujol):IC (nujol):
3420 cm“1 (NH),3420 cm -1 (NH),
3340, 3200 cm“1 (NH2),3340, 3200 cm -1 (NH2),
1680, 1629, 1580 cm1 (formamid, laktam, G=N).1680, 1629, 1580 cm -1 (formamide, lactam, G = N).
NMR (perdeuterodimethylsulfoxid):NMR (perdeuterodimethylsulfoxide):
8.32 až 7,72 (2, vícenásobné signály pro konformery NHCHO),8.32 to 7.72 (2, multiple signals for NHCHO conformers),
4,00 [4, m, (CHzjž],4.00 [4, m, (CH2)],
5,90' (2, s, CH»^^),5.90 '(2, s, CH3);
7,25 (4, s, Ar).7.25 (4, s, Ar).
Příklad 3Example 3
Analýza:Analysis:
nalezeno:found:
C: 50,68%, H: 3,93%, N: 22,59' %.C: 50.68%, H: 3.93%, N: 22.59%.
IC (nujol):IC (nujol):
1600· až r7íU0· cm“ 1 (C=O, C = N),1600 · up to r7u0 · cm -1 (C = O, C = N),
3550 cm“ (NH).3550 cm < -1 > (NH).
4-( (4-chlorfenyl jmethyl] 6,7-dihydro-3H-imidaa o [1,2-a ]purin-9(4H')-on4 - ((4-chlorophenyl) methyl] 6,7-dihydro-3 H -imidazo [1,2- a] purin-9 (4 H ') -one
Suspenze 45,88 g (0,14 mol) formylaimtaoderivátu připraveného· v příkladu 2, ve· směsi 130 ml (1,4 mol) acetanhydridu a 65 ml (0,39 mol) oirthoimravenčainu ethylnatého seA suspension of 45.88 g (0.14 mol) of the formyl imo derivative prepared in Example 2 in a mixture of 130 ml (1.4 mol) of acetic anhydride and 65 ml (0.39 mol) of ethyl ethyl formate is added
18 hodin vaří pod zpětným chladičem (po 30 minutách přejde suspenze na roztok). Zahuštěním ire-akční siměsi ve vakuu zhruba na 1/4 původního objetou se získá olejovitý zbytek, který se rozpustí ve 300 ml vody. Roztok se vyčeří aktivním uhlím, zfiltruje se a čirý filtrát se neutralizuje koncentrovaným hydroxidem, amonným. Vyloučená bílá sraženina se odfiltruje a po vysušení v sušárně ve vakuu poskytne 28,06 g (66 %) špinavě bílého pevného- materiálu o teplotě tání 285 až 290 aC. Po překrystalo-vání ze směsi dimethylfoirmaimidu a isopropylalkoholu se získá špinavě bílý krystalický produkt o teplotě tání 289 až 293 °C (koř. 284,0 až 285,(0 stupňů Celsia). Pokud tento produkt obsahuje podle NMR solvaitovaný dimet-hylforimamid, je možno toto rozpouštědlo odstranit tak, že se pevný produkt za míchání suspenduje v diethyletheru a znovu se odpaří к suchu.The mixture was refluxed for 18 hours (after 30 minutes the suspension became a solution). Concentration of the reaction mixture in vacuo to about 1/4 of the original volume gave an oily residue which was dissolved in 300 ml of water. The solution is clarified with activated carbon, filtered, and the clear filtrate is neutralized with concentrated ammonium hydroxide. The precipitated white precipitate was filtered off and dried in a vacuum oven to give 28.06 g (66%) of an off-white solid, m.p. 285-290 and C. Recrystallization from dimethylformamide / isopropyl alcohol gave an off-white crystalline product. mp 289 DEG-293 DEG C. (co. 284.0 DEG-285 DEG C., 0 DEG C.) If the product contains NMR-solubilized dimethylforimamide, this solvent can be removed by suspending the solid product in diethyl ether with stirring. and evaporate again to dryness.
Analýza:Analysis:
nalezeno:found:
C: 55,9'5%, H: 4,40%, N.'23,16%.C: 55.9%, H: 4.40%, N. 23.16%.
IČ (nujoil):IR (nujoil):
1620 cm'1 (C-N), 1680 cm-1 (C = 0).1620 cm -1 (CN), 1680 cm-1 (C = 0).
NMR (perdeuterodimethy-lsulfoxid):NMR (perdeuterodimethylsulfoxide):
3,84 [4, m, (CHzjž)),3.84 (m, (CH2)),
5,10 (2, -s, CřfeAr),5.10 (2, -s, cm @ -1),
7,59 (4, s, Ar),7.59 (4, s, Ar);
7,91 (1, s, CH).7.91 (1, s, CH).
Hydrochlorld produktu z příkladu 3 se připraví tak, že se 21,7 g tohoto produktu rozpustí v 75 ml 3N kyseliny chlorovodíkové. Rozpuštění není ještě zcela dokončeno, když se již začne srážet bílý pevný materiál. Přidá se 100 ml vody a směs se к rozpuštění sraženiny zahřeje. Roztok sie odbarví aktivním uhlím,, zfiltnuje se, к teplému filtrátu se přidá 150 ml isiopropylallkoholu a produkt se vysráží ochlazením. Po odfiltrování a následovaném sušení ve vakuové sušárně přes noc při teplotě 80 °C se získá 17,05 g produktu tajícího za 'rozkladu při 249,0 až 250,0 stupňů Celsia (koř.).The hydrochloride of the product of Example 3 was prepared by dissolving 21.7 g of this product in 75 mL of 3N hydrochloric acid. Dissolution is not yet complete when white solid material begins to precipitate. 100 ml of water are added and the mixture is heated to dissolve the precipitate. The solution is decolorized with activated carbon, filtered, 150 ml of isopropyl alcohol is added to the warm filtrate and the product is precipitated by cooling. Filtration followed by drying in a vacuum oven overnight at 80 ° C yielded 17.05 g of the product melting at 249.0-250.0 ° C (dec) with decomposition.
Analýza:Analysis:
nalezeno:found:
C 49,75 %, H: 3,83%, N: 20,92%.C 49.75%, H 3.83%, N 20.92%.
Příklad 4Example 4
Příprava produktu podle příkladu 3 pyrolýzouPreparation of the product of Example 3 by pyrolysis
Suspenze 7,20 g (0,022 mol) produktu připraveného' v příkladu 2 v malém objemu dimethylformamidu se vloží do alejové lázně o teplotě 260 °C. Dimethylformaimid se rychle odpaří a pevný zbytek se za neustálého míchání 12 minut zahřívá. Získá se 6,36 g (93 %) nahnědléh-o pevného zbytku o teplotě tání 280 až 285 aC, který po .překrystalování z dimethylfoirmamldu poskytne materiál identický s produktem připraveným v příkladu 3.A suspension of 7.20 g (0.022 mol) of the product prepared in Example 2 in a small volume of dimethylformamide was placed in an alley bath at 260 ° C. Dimethylformaimide was rapidly evaporated and the solid residue was heated with stirring for 12 minutes. There were obtained 6.36 g (93%) of brownish-solid residue, mp 280-285 C and that after .překrystalování dimethylfoirmamldu provide a material identical to that prepared in Example 3rd
4-chlarbenzyiamin při postupu podle příkladu 1 se nahradí různými jinými aminy, vzniklé nitroisoiirnldazopyrimidinony se postupem podle příkladu 2 převedou nia. odpovídající fortoyl-iaminolimidazopyrimidinony, které se pak postupem podle příkladu 3 nebo 4 převedou na některý z produktů podle vynálezu. Charakteristické údaje a ireakční podmínky přípravy těchto produktů jsou -uvedeny v .následující tabulce:In the procedure of Example 1, the 4-chlorobenzylamine was replaced with various other amines, and the resulting nitroisoiridazopyrimidinones were converted into the procedure of Example 2. the corresponding fortoyl-aminolimidazopyrimidinones, which are then converted into one of the products according to the invention by the procedure of Example 3 or 4. The characteristics and reaction conditions for the preparation of these products are given in the following table:
оОоО
- Q С) © θ' © © ΙΟ © □ 0©C\]OgOOtsH COM<©COtx©00O)i—I txHHHHNNMCC φ- Q С © '' © © ΙΟ □ □ □ C] O OgOOtsH COM <CO COtx OO 00O) i — I txHHHHNNMCC φ
Μ< со Č4 гЧ гЧ г—fΜ <со Č4 гЧ гЧ г — f
-СЧ о © СТ) © Ю N 1Й S тЧ н ω См г-Г © 00 т-ч~ © tx?-СЧ о © СТ) © Ю N 1Й S тЧ н ω См г-Г © 00 т-ч ~ © tx?
-§ g g $-§ g g $
О т-Г ωО т-Г ω
S © 00 © q44« —^СО tx т-ЧS 00 00 © q44 «- ^ СО tx т-Ч
О гЧ СЧ ф ιτΓ со to tí Н СЛО гЧ СЧ ф ιτΓ со to those Н СЛ
И н >ωИ н> ω
8,22 (,1, s) 1700, 2000,8.22 (1, s) 1700, 2000,
31303130
XX
сосо
R (X © смR (X © см
Q см © см о ( соQ см © см о (со
příklad R4 teplota tání postup výtěžek elementární NMR číslo (PC, koř.) podle začni roz- analýza příkladu pouštědlo qS!S8Example R 4 mp process yield of elemental NMR number (PC, Cor.) will start to analysis according to Example duction q! S8
СО Ш IS A cr Η h rt .cmo o o CO bs r4 00 CM OW CD Ó) Ю tS A A CM <?0 §ю oО Ш A A cr cr cr cr cr cr cr cr b b b b b b b b b b b b
SWITH
Ю Η Η Λ φ 8 Й 8 S8 Η Η φ 8 Й 8 S
G CM CO CD AG CM CO CD A
CĎ r-i A CMC r-i A CM
COWHAT
4§ e s a O cm cd co CO o 2 o g Φ G Φ s— CM co cd ίο В В о4§ e s and O cm cd co CO 2 o g Φ G Φ s— CM co cd ίο В В о
CDCD
2__ η O) N >—'00 t<2__ η O) N> - '00 t <
м< iňм <iň
CD ÚD ► CM CM G J CD 00 G - o cm t<CD CD ► CM CM G J CD 00 G - o cm t <
Příklad 14Example 14
4- [ (4-c'hlorf enyl)methyl ] -2-ethyl-6,7-dihydroiimidazo[ 1,'2-a] purin-9 (4H) -on4 - [(4-chlorophenyl) methyl] -2-ethyl-6,7-dihydroiimidazo [1,2-a] purin-9 (4H) -one
Směs 25,OO g (0,078 mol) produktu z příkladu 2 a 50 ml 'suchého pyridinu v 50 ml (0,388 mol) anhydridu kyseliny priopionové se 3 hodiny zahřívá к varu pod zpětným: chladičem, načež se ochladí, přičemž se vysráží bílý pevný produkt. Přidá .se acetonitril, bílý pevný produkt se odfiltruje a vysuší se na vzduchu. Získá se krystalická látka o teplotě tání 278,0 až 279,0 °C (koir.), kterou je možno překrystailovat ze Směsi dimethylformamidu a íisopr opy laik oholu.A mixture of 25.0 g (0.078 mol) of the product of Example 2 and 50 ml of dry pyridine in 50 ml (0.388 mol) of priopionic anhydride was refluxed for 3 hours, then cooled, whereupon a white solid precipitated. . Acetonitrile was added, the white solid product was filtered off and air dried. M.p. 278.0-279.0 ° C (coir.), Which can be recrystallized from a mixture of dimethylformamide and isopropyl alcohol.
NMR (perdeuterodiimetihylsulfioxid):NMR (perdeuterodiimethylsulfioxide):
I, 22 (3, t, 1,5 Hz), 2,67 (2, d, 7,5 Hz),I, 22 (3, t, 1.5 Hz), 2.67 (2, d, 7.5 Hz),
3,98 (4, m), 5,08 (2, s), 7,43 (4, m),3.98 (4, m), 5.08 (2, s), 7.43 (4, m),
II, 3 (1, šs).II, 3 (1, SS).
IČ:Company ID:
756, 805, 1295, 1510, 1630, 1695, 3050, 3100, 31160 cm1.756, 805, 1295, 1510, 1630, 1695, 3050, 3100, 31160 cm < -1 >.
Analýza:Analysis:
nalezeno:found:
C: 58,28 %, H: 4,76 °/o, N: 21,34 %.C: 58.28%, H: 4.76%, N: 21.34%.
P ř í к 1 a 4 15Example 1 and 4 15
4- [ (4-chlorf eny 1) methyl] -6,7-dihydro-2-methyltoidazo[ 1,2-a ]purin-9- (4H )-'oin4 - [(4-chlorophenyl) methyl] -6,7-dihydro-2-methyltoidazo [1,2-a] purin-9- (4H) -oin
Opakuje se postup popsaný v příkladu 14 s tím rozdílem, že se namísto anhydridu kyseliny proipioiniové použije acetainhydrlid. Výsledný produkt se získá ve formě krémově zbarvené pevné látky tající po překrystalování ze směsí dimethylfoirm-aimidu a isopropylialkoholu při 311,5 až 313,5 °C (koř.).The procedure described in Example 14 was repeated except that acetainhydride was used in place of proipioinic anhydride. The resulting product is obtained in the form of a cream-colored solid melting after recrystallization from mixtures of dimethylformamide and isopropyl alcohol at 311.5 to 313.5 ° C (co.).
Analýza:Analysis:
nalezeno:found:
C: 56,72 %, H: 4,36 θ/ο, N: 22,35 %;C: 56.72%, H: 4.36 θ / ο, N: 22.35%;
NMR (perdeuterodimethylsulfoxid):NMR (perdeuterodimethylsulfoxide):
2,3-6 (3, s), 3,91 4, m), 5,20 (2, s),2.3-6 (3, s), 3.91 4, m), 5.20 (2, s),
7,90(4, m);7.90 (4, m);
IČ:Company ID:
755, 894, 1020, 1294, 1510, 1630, 1690,755, 894, 1020, 1294, 1510, 1630, 1690,
3)050, 3160.3) 050, 3160.
Příklad 16Example 16
4-[ (2-chlorfenyl)methyl]-2-[ (1-methylethyl ] -6,7-dihydroi;midazo[ 1,2-a Jpurin-9(4Η)-απ4 - [(2-chlorophenyl) methyl] -2 - [(1-methylethyl) -6,7-dihydroimidazo [1,2- a ]purin-9 (4 ') -απ
Pracuje se postupem popsaným v příkladu s tím rozdílem, že se namísto 4-chtorbenzyiamdnu použije 2-c'hloirbenzylami)n, vzniklý nitrosoilmidazoipyriímidinon ise postupem podle příkladu 2 převede na odpovídající formylamtinosloučeninu, která se pak postupem podle příkladu 14 podrobí reakci s anhydridein kyseliny isomáselné ve směsi anhydridu kyseliny iisoimáselné a pyridinu, za vzniku žádaného produktu, který rezultuje ve formě bílé, chmýřitě krystalické látky, tající po překrystalování ze směsi chloroformu a acetoniitriilu při 249,5 až 2'56,0 °C.Using the procedure described in the Example, except that 2-chlorobenzyl amine was used instead of 4-chlorobenzylamine, the resulting nitrosoimidazoipyrimidinone was converted to the corresponding formylamino compound by the procedure of Example 2, which was then reacted with isobutyric anhydride according to Example 14. in a mixture of isobutyric anhydride and pyridine to give the desired product, which results in the form of a white, fluffy crystalline solid, m.p.
Analýza:Analysis:
nalezeno:found:
C: 59,34 %, H: 5,54 °/o, N: 20,22 %;C: 59.34%, H: 5.54%, N: 20.22%;
NMR (perdeutenoidimethylsulfoxid ] :NMR (Perdeutenoidimethylsulfoxide):
2,10 (6, d, 6,5 Hz), 2,94 (2, septet, 6,5 Hz),2.10 (6, d, 6.5 Hz), 2.94 (2, septet, 6.5 Hz),
3,84 (4, m), 5,12 (2, s), 7,30 (4, m);3.84 (4, m), 5.12 (2, s), 7.30 (4, m);
IČ:Company ID:
7'60, 1300, 150'5, 1626, 1692, 298'0, 3180.7'60, 1300, 150'5, 1626, 1692, 298'0,3180.
Příklad 17Example 17
2-bro»m-4- [ (4-chlorf e-nyl)methyl ] -6,7-dihyidro-3H-imidazol[ 1,2-a ] purin-9 (4H) - on-hydrobiromid2-bromo-4 - [(4-chlorophenyl) methyl] -6,7-dihyidro-3H-imidazole [1,2-a] purin-9 (4H) -one hydrobiromide
К roztoku 2,00 g (0,006'6 miol) produktu z příkladu 3 v 10 ml kyseliny octové se přidá 1,60 g (0,010 mol) bromu a výsledný roztok se 10 minut zahřívá na parní lázni. Vysráží se žlutý vločkovitý produkt, který po odfiltrování a vysušení na vzduchu poskytne 3,29 gramu bílé pevné látky tající za rozkladu při 212 °C. Záhřeveim suspenze tohoto materiálu v aicetonitrilu se získá bílý prášek tající za rozkladu při 248 °C, který po překrystalování ze Směsi dimethylfortoamidu ia acetoinitrilu poskytne -jemné bílé jehličkovité krystaly tající za rozkladu ipři 228,5 až 2'29,5 stupňů Celsia (koř.).To a solution of 2.00 g (0.006-6 mmol) of the product of Example 3 in 10 ml of acetic acid was added 1.60 g (0.010 mol) of bromine and the resulting solution was heated on a steam bath for 10 minutes. A yellow flocked product precipitated, which was filtered off and air dried to give 3.29 grams of a white solid melting at 212 ° C with decomposition. Heating a suspension of this material in aicetonitrile yields a white powder melting at 248 ° C with decomposition, which, after recrystallization from a mixture of dimethylfortoamide and acetoinitrile, yields fine white needle crystals melting with decomposition at 228.5-229.5 degrees Celsius (cf. ).
Analýza:Analysis:
C: 36,48 %, H: 2,92 °/o, N: 15,01 %,C: 36.48%, H: 2.92 ° / o, N: 15.01%,
Příklad 18Example 18
7-aimi!no-8-be:nzyl-2,3-diihydro-6-niitrosoimidazo [ 1,2-a ] pyrimidin-5 (8H ] -on7-a and I-ethylamino-8-BE: 2,3-Benzyl-6-diihydro niitrosoimidazo [1,2-a] pyrimidin-5 (8H] -one
Opakuje se postup popsaný v příkladu 1 s tím rozdílem, že se namísto 4-chIorbenzylamtau použije benzy lamin. Získaný produkt rezultující ve výtěžku 68 % taje za rozkladu při 242 °C (po překrystalování z dimethylf ormamidu).The procedure described in Example 1 was repeated except that benzylamine was used instead of 4-chlorobenzylamine. The product obtained in a yield of 68% melts with decomposition at 242 ° C (after recrystallization from dimethylformamide).
Příklad 19Example 19
-am in o - 2,3 - dBh у dr o - 6 - f cír m у lamino iímídaizíoí 1,2-a] pyrimidin-5'( 8H) -on-am in-2,3-dBh-d-dr-6-sulfamino-imidazo [1,2-a] pyrimidin-5 '(8H) -one
Produkt připravený v příkladu 18 se podrobí reakci popsané v příkladu '2, čímž se získá ve výtěžku 40 % žádaný produkt tající za rozkladu při '208 '°C. Získaný produkt se dále nekrystaluje.The product prepared in Example 18 is subjected to the reaction described in Example '2' to give the desired product, m.p. The product obtained is not further crystallized.
Příklad 20Example 20
6,7-dihy dro-2- (1-methy lethyl) -4- (2-methylpropionyl) -3H-iimid^tzo[ 1,2-a ] purin-9 (4H) -on6,7-dihydro-2- (1-methylethyl) -4- (2-methylpropionyl) -3H-imidazo [1,2-a] purin-9 (4H) -one
Produkt připravený v příkladu 19 se· podrobí reakci popsané v příkladu 14 s tím, rozdílem, že se namísto anhydridu kyseliny propionové, používaného v příkladu 14, použije ainhydrid kyseliny isomáselné. Produkt se získá ve výtěžku 35 % a po· překrystalování z Isopropyláilikohioilu taje při 271,0 až 273,0 °C (kor.j.The product prepared in Example 19 is subjected to the reaction described in Example 14 except that isobutyric acid anhydride is used instead of the propionic anhydride used in Example 14. The product is obtained in a yield of 35% and melts at 271.0 to 273.0 ° C (rec.
Analýza:Analysis:
nalezeno:found:
C: 58,50' %, H: '6,25 '%, N: 24,39 %;C: 58.50%, H: 6.25%, N: 24.39%;
NMR (perdeutebiodimeithylsulfoxid ]:NMR (Perdeutebiodimeithylsulfoxide):
1,20 (6, d), 1,34 (6, d), 3,00 (i, m),1.20 (6, d), 1.34 (6, d), 3.00 (i, m),
4,10 (5, m), 13,2 (1, šs);4.10 (5, m), 13.2 (1, bs);
IC:IC:
780, 1250, 1275, 1365, 1410, 1540, 1580, 1700, '2980, 3200.780, 1250, 1275, 1365, 1410, 1540, 1580, 1700, 2980, 3200.
Příklad 2 1Example 2 1
7-amiino-e- [ (4f luOrfenyl jmethyl ] -6-foιrmylιanňt^o-2,3-dihydlro0midaz'O[ 2,3-a· ] pyri.midin-5 (8H j -on7-Amino-e - [(4-fluorophenyl) methyl] -6-formylthio] -2,3-dihydroxyimidazo [2,3-a] pyrimidin-5 (8H) -one
Postupem popsaným v příkladu 1, při němž se namísto 4-chlonbenzylaminu použije 4-fluorbenzylaimin, se připraví 7-amino-2,3dihydi'o-8-[ [ 4-fluorfenyl jmethyl ] -6-nitrosoiim'dOiao[0,24^l·]^JУ*ri^li^^in-·5[<^lH)-on. K '9,79 g (0,034 mol) získaného produktu, tajícího za rozkladu při 223,5 až 225,5 °C (koř.), ve 1010 ml 97% kyseliny mravenčí 'se při teplotě místnosti přidá během 'asi 5 minut po částech 15,00 g (0,086 mol) díthioničitanu sodného.Using the procedure described in Example 1, substituting 4-fluorobenzylamine for 4-chlorobenzylamine, 7-amino-2,3-dihydro-8- [[4-fluorophenyl] methyl] -6-nitrosoimido [o] [0.24] was prepared. 1 ·] ^ JУ * ri ^ li ^^ in- · 5 [<1 H] -on. To 9.79 g (0.034 mol) of the product obtained, melting with decomposition at 223.5 to 225.5 ° C (corr.), In 1010 ml of 97% formic acid, is added at room temperature over a period of about 5 minutes after in portions of 15.00 g (0.086 mol) of sodium disionite.
Dojde k exottnrmní reakci, během· které původní tmlaavoknrvené zbarvení 'roztoku přejde na ' světležluté a vyloučí se určité množství žluté sraženiny. Směs se 10 minut míchá, načež se ve vakuu zahustí na objem cca 25 mililitrů. Odparek se rozpustí ve 150 ml vody, roztok se zfilitruje a ' filtrát se neutralizuje koncentrovaným hydroxidem amonným. Vyloučená bílá sraženina se odfiltruje, rozmíchá se v horkém methanolu a suspenze se zfiltruje. Po vysušení ve vakuu se získá 9,25 gramu (i90 %j bílé pevné ' látky o teplotě tání 248 až 250 °C, která po překryistalování z methanolu poskytne bílý krystalický produkt tající za .rožkladu při 262 °C.An exothermic reaction occurs during which the original dark-blooded color of the solution becomes 'light yellow' and some yellow precipitate is formed. The mixture is stirred for 10 minutes and then concentrated in vacuo to a volume of about 25 ml. The residue is dissolved in 150 ml of water, the solution is filtered and the filtrate is neutralized with concentrated ammonium hydroxide. The white precipitate formed is filtered off, stirred in hot methanol and the suspension is filtered. Drying in vacuo gave 9.25 g (190% of a white solid, mp 248-250 ° C), which after recrystallization from methanol gave a white crystalline product melting at 262 ° C.
Analýza:Analysis:
nalezeno:found:
C: '55,20 °/o, H: '4,62 %, N: 22,87 %.C: 55.52%, H: 4.62%, N: 22.87%.
Formylamiinostoučenina připravená v příkladu 21 se postupem popsaným v příkladu 4 převede na produkt identický s produktem připraveným v příkladu 8.The formyl amino compound prepared in Example 21 was converted to the product identical to that prepared in Example 8 by the procedure described in Example 4.
Příklad 2 2Example 2 2
7-a:m·tno-8-aenylm.ethyl-2,3-·dihy0ro-6-aαlта:yl.aimiini^l-πtmioaz^[1^1l,2tαj^JyrtЫιdin-5(8H]-on7-a m · TNO-8-2,3-aenylm.ethyl · dihy0ro-6- and αlта: y ^ L l.aimiini πtmioaz ^ [1 ^ 1 l ^ 2 t αj JyrtЫιdin-5 (8H] -he
Produkt připravený v .příkladu 18 se podrobí reakci popsané v příkladu 21, čímž se ve výtěžku '86 % získá žádaná sloučenina tající po překrystaOování ze směsi dimethylformamidu a isopropylalkoholu při 248 až 250 °C.The product prepared in Example 18 was subjected to the reaction described in Example 21 to give the title compound in a yield of 86%, after recrystallization from dimethylformamide / isopropanol at 248-250 ° C.
Analýza:Analysis:
nalezeno:found:
C: '58,84 %, H: 5,38 %, ' N: 24,31 %;C: 58.84%, H: 5.38%, N: 24.31%;
NMR (perO·euterodimethylsuιlfoxid):NMR (perO · euterodimethylsulfoxide):
3,79 (4, m), 5,30 (2, sj, 6,66 (2,ss), 7,50 (5, mj, 8,36 (1, s), 8,82 (1, s);3.79 (4, m), 5.30 (2, sj, 6.66 (2, ss), 7.50 (5, mj, 8.36 (1, s), 8.82 (1, s) );
IC:IC:
700, 740, 1305, 1500, 1580, 1612, 1655,. 3200, '3320, 3400.700, 740, 1305, 1500, 1580, 1612, 1655 ,. 3200, 3320, 3400.
Příklad 23Example 23
4-aeiiyln^·R.thyl-6,7-dídiydΐ’r-ЗH--midaz□[ 1,2 -a ] purin-9 (4H) -on4-methyl-6,7-diidyl-6,7-diidyl-ZH-midazo [1,2-a] purin-9 (4H) -one
Pracuje se postupem popsaným v příkladu 3 s tím rozdílem, že se jako výchozí formylaminosloučenina použije produkt připravený v příkladu 22. Žádaná sloučenina se získá ve výtěžku 64 % jako nažloutlá krystalická pevná látka tající po překrystalování ze směsi dii^^|thyl^l^^o^i^n^^lm^iiidu a isopropylalkoholu při 262 až 264 QC (kor.).By the method described in Example 3 with the difference that as starting formylaminosloučenina using the product prepared in Example 22. The title compound was obtained in 64% yield as a yellowish crystalline solid, mp after recrystallisation from diisopropyl ^^ | methyl-l ^^ a ^ i ^ n ^^ ^ lm IIId and isopropanol at 262 to 264 Q C (corr.).
Analýza:Analysis:
nalezeno:found:
C: 62,57 '%, H: 5,15 %, N: ' 26,13 %;C: 62.57%, H: 5.15%, N: 26.13%;
NMR (perdeute.'rodi.methylsuífoxid):NMR (perdeute.'rodi.methylsulfoxide):
3,88 (4, m), 5,16 (2, s), 7,45 (5, m), 8,00 (1, sj;3.88 (4, m), 5.16 (2, s), 7.45 (5, m), 8.00 (1, s);
IC:IC:
715, 764, 1300, 1435, 1550, 1620, 1700, 3150.715, 764, 1300, 1435, 1550, 1620, 1700, 3150.
Příklad 24 l-buityl-4-[ (4-ch'lorfenyl jmethylj6,7-dihydroimi0azo [1,2-a ] purin-9 (4H ] -оп-11уОгосП1ог10EXAMPLE 24 1-Buityl-4 - [(4-chlorophenyl) methyl] -6,7-dihydroimidazo [1,2- a] purin-9 (4H) - [beta] -11,6-dihydroxybenzo [10-a]
K suspenzi 1,77 g (0,0059 moll) produktu z příkladu 3 ve 20 ml suchého · dimethylformalrnidu se za míchání přidá 0,27 g (0,0065 mol) natriumhydridu ve . formě 57% disperze v minerálním oleji. Po úplném rozpuštění se přidá 0,69 g (0,0065 mol) n-butylbrdmídu, směs se 3 hodiny zahřívá na 100 °C, pak se k ní přidá 200 ml vody a vodný podíl se oddekantuje od vysráženého pryskyřičnatého zbytku.To a suspension of 1.77 g (0.0059 mol) of the product of Example 3 in 20 ml of dry dimethylformalrnide was added 0.27 g (0.0065 mol) of sodium hydride in stirring. 57% dispersion in mineral oil. After complete dissolution, 0.69 g (0.0065 mol) of n-butyl bromide was added, the mixture was heated at 100 ° C for 3 hours, 200 ml of water were added thereto, and the aqueous portion was decanted from the precipitated gum residue.
Pryskyřičnatý zbytek se rozpustí ve 100 ml 1N kyseliny chlorovodíkové a roztok se zfiltruje. Získaný žlutý roztok se zalkalizuje hydroxidem amonným a vzniklý pryskyřičnatý materiál se vyjme isopropylalkoholem. Isopropylalkoholický roztok se okyselí etihartolickým chlorovodíkem a nechá se odpařit. Pevný zbytek poskytne po- překrystatování ze směsi acetonitrilu a ethylacetátu 0,-65 g (28 %) evětležlutých krystalů o teplotě tání 223 až 225 °C (205,5 až 206,5 °C kor.).The resinous residue was dissolved in 1N hydrochloric acid (100 mL) and filtered. The resulting yellow solution was basified with ammonium hydroxide and the resulting resinous material was taken up with isopropyl alcohol. The isopropanol solution is acidified with etihartolic hydrochloric acid and allowed to evaporate. The solid residue yielded recrystallization from a mixture of acetonitrile and ethyl acetate of 0.65 g (28%) of pale yellow crystals, m.p. 223 DEG-225 DEG C. (205.5 DEG-206.5 DEG C.).
IC:IC:
770, 1310, 1400, 1500, 1608, 1660, 1720,770, 1310, 1400, 1500, 1608, 1660, 1720
2710 a 3110· ;2710 and 3110 ·;
NMR (deuterochloroform):NMR (CDCl3):
0,83, (3, t, 6,2 Hz), 1,27 (2, m),0.83, (3, t, 6.2 Hz), 1.27 (2, m),
1,73 (2, m) 4,28 (6, m), 5,·&β (2, s),1.73 (2, m) 4.28 (6, m), 5, · β (2, s),
7,39 (2, m), ·8,04 (1, S);7.39 (2, m), 8.04 (1, S);
Analýza:Analysis:
nalezeno:found:
C: 54,48 %, H: 5,56 %, N: 17,8'4 %.C: 54.48%, H: 5.56%, N: 17.8-4%.
Příklad 2 5Example 2 5
7-aimino-2,3-díhydro-8- (2-mt^^iprppyl) imidazo [ . 1^2-a ] pyrimidin-5!( 8) -on7-Amino-2,3-dihydro-8- (2-methyl-piperidin) imidazo [. 1- (2-a) pyrimidin-5 (8) -one
Směs 29,25 g (0,40· mol) isobutylaminu -a 48,82 g (0,20 mio1) 2-methylithto-2-imidazolin-hydrojodidu ve 250· ml absolutního elthianolu se 2 hodiny vaří pod zpětným· chladičem, pak se zahustí ve vakuu na visko zní olej, který se rozpustí ve 100· ml absolutního ethanoilu a přidá se k roztoku 18,40 g (0,80 mol) sodíku a 22,62 g (0,20 mol) kyanoctanu ethytoatého· v 1200 ml absodutního eithanolu. Směs se 3 hodiny vaří pod zpětným chladičem, načež se -zahustí ve vakuu na viskózní oí-^io^^itý zbytek. Po přidání 400-· ml vody pozvolna vykrystaluje bílý pevný produkt, kitelrý se odfiltruje a vysuší na-· vzduchu. Získá se 35,43 g (86 %) materiálu o teplotě tání 2'35 až 238 °C (dva podíly), 'který po překrystalování z acetonitrilu poskytne bílý krystalický produkt o· teplotě tání 230,5 až 232,5 °C (ikor.).A mixture of isobutylamine (29.25 g, 0.40 mole) and 48.82 g (0.20 mole) of 2-methylithto-2-imidazoline hydroiodide in 250 ml of absolute elthianol is refluxed for 2 hours then The mixture is concentrated in vacuo to a viscous oil which is dissolved in 100 ml of absolute ethanol and added to a solution of 18.40 g (0.80 mol) of sodium and 22.62 g (0.20 mol) of ethyl cyanoacetate. ml of absent eithanol. The mixture was refluxed for 3 hours and concentrated in vacuo to a viscous, oily residue. Upon addition of 400 ml of water, a white solid slowly crystallized, the kitelry was filtered off and air dried. 35.43 g (86%) of a material with a melting point of 2'35 to 238 ° C (two fractions) are obtained, which, after recrystallization from acetonitrile, gives a white crystalline product, m.p. ikor.).
NMR (perdeuterodimiethylsulfoxid):NMR (perdeuterodimethylsulfoxide):
0,89 (6, d, J 6,0 Hz), 2,04 (1, m),0.89 (6, d, J 6.0 Hz), 2.04 (1, m),
3,-68 (2, d), 3,76 (4, m), -4,38 (1, s),3.68 (2, d), 3.76 (4, m), -4.38 (1, s),
7,68 (2, šs);7.68 (2, bs);
IC:IC:
770, 1.190, 1280, 1-490, 1610, 1655, 3160 a 3300;770, 1.190, 1280, 1-490, 1610, 1655, 3160, and 3300;
Analýza:Analysis:
nalezeno:found:
C: 57,75 %, H: 7,93 %, N: 27,14 %.C: 57.75%, H: 7.93%, N: 27.14%.
Příklad 2 6Example 2 6
7-amino-2,3-cliíiydi.O'8- (2--mthylpropyl )-6-i^i^^^ro^£^Ciitaiiida2^ci[ 1^2-a] pyrimidin-5 (8H) -on7-Amino-2,3-cyclohexyl-8- (2-methylpropyl) -6- [1,2-a] pyrimidin-5 (8H) - he
K roztoku 5,00 g (0,024 mol) produktu připraveného v příkladu 25 v 15 ml vody a 4 ml kyseliny octové se při teplotě 0 °C po částech přidá 1,72 g ' (0,024 mol) dusitanu sodného·, směs se 30' minut míchá při teplotě 24 “C, pak se ochladí· na 0 °c a zfiltruje -se. Získá se 4,44 g (7-2 %) purpurově zbarvené pevné látky ·ο teplotě tání 203· až 205 °C (rozklad).To a solution of 5.00 g (0.024 mol) of the product prepared in Example 25 in 15 ml of water and 4 ml of acetic acid is added portionwise at 0 ° C 1.72 g (0.024 mol) of sodium nitrite. The mixture was stirred at 24 ° C for 1 minute, then cooled to 0 ° C and filtered. 4.44 g (7-2%) of a purple solid are obtained. M.p. 203 DEG-205 DEG C. (decomposition).
Př-ea*ygltatováním z vody se získá produkt ve formě · růžových jehlíčkovitých krystalů o teplotě tání 205 až 207 °C.Purification from water gave the product as pink needle crystals, mp 205-207 ° C.
Analýza:Analysis:
nalezeno:found:
C: 45,56 %, H: 7,16 %, N: 26,93.%C: 45.56%, H: 7.16%, N: 26.93%
Produkt z příkladu 26 se redukcí na odpovídající fcι1mιУιíaínin.OiSiícUčln№u postupem podle příkladu '2- a cyklizací postupem podle příkladu 4 převede na produkt připravený v příkladu 1'3.The product of Example 26 was converted to the corresponding product of Example 1 by reduction to the corresponding compound of Example 2 and cyclization of Example 4.
Příklad 27Example 27
Produkt · připravený v příkladu 13· se· podrobí reakci popsané v příkladu 24 s tím rozdílem, že se namísto n-butyíbroιmidu použije 2-feniOxyethylb(rolmid. Ve výtěžku '53 % se získá · l- (2ffenoxxethyl ^.Y-dihydro-l-Pi.meιthyípr'αpyl) imidazoj 1,2-a ] purin-9 (4H) -on tající 'po překirystálování z acetonitrilu při 228 až 2130 °C.The product prepared in Example 13 is subjected to the reaction described in Example 24 except that 2-phenoxyethylb (rolmid) is used instead of n-butylamide. In a yield of 53%, 1- (2-phenoxyethyl) -Y-dihydro- 1-P-Methylpropyl) imidazo 1,2-a] purin-9 (4H) -one melting after recrystallization from acetonitrile at 228 to 2130 ° C.
NMR (deuιte.rcchlorof orm):NMR (CDCl3):
1,10· (6, -d, 6,2 Hz), 2,40 (1, m),1.10 · (6, -d, 6.2 Hz), 2.40 (1, m),
4,41 (8, m), 4,83 (2, t, 6,0 Hz),4.41 (8, m), 4.83 (2, t, 6.0 Hz),
7,21 (5, m), 8,06 (1, s), 13,7 (1, šs);7.21 (5, m), 8.06 (1, s), 13.7 (1, bs);
IC:IC:
709, 760, 1250, 1460, 1600, 1645, 1715, 2600, 2980;709, 760, 1250, 1460, 1600, 1645, 1715, 2600, 2980;
Analýza:Analysis:
nalezeno:found:
C:· 58,75 %, H: 6,18 %, N: 17,88 %.C: 58.75%, H: 6.18%, N: 17.88%.
0 7 4 9 90 7 4 9 8
Příklad ·2· 8Example · 2 · 8
Injekční roztokSolution for injection
Níže uvedené složky se rozpustí v takovém mhožství vody pro injekce, aiby výsleldný roztek měl objem 1 litr, roztok se zfiltruje přes mieimibránový filtr o velikosti pórů 0,5 pxa, vnese se do čiistýeh sterilních ampulí, které se pak zataví nad plalmehem a sterilizují v autoklávu.The components listed below are dissolved in a volume of water for injection, the resulting solution having a volume of 1 liter, filtered through a 0.5 pxa Mieimibran filter, placed in clean sterile ampoules, which are then sealed over a flame and sterilized in a flame. autoclave.
složka množství kukuřičný Škr ob 6,0g mikrokrystalická celulóza· 40,0g stearát horečnatý 1,0gingredient quantity maize Škr ob 6.0g microcrystalline cellulose · 40.0g magnesium stearate 1.0g
Shora uvedená dávka je určena к výrobě 1000 tablet o hmotnosti 370 mg, z nichž každá obsahuje 59 img účinné látky. Tablety obsahující od 25 do 200 mg účinné látky je možno vyrobit za použití stejných složek příslušnou úpraivou hmotností a velikosti tablety.The above dose is intended to produce 1000 tablets weighing 370 mg each containing 59 img of the active ingredient. Tablets containing from 25 to 200 mg of active ingredient can be made using the same ingredients with the appropriate weight and tablet size.
produkt z příkladu 27 chlorid sodný tris (hydroxymethyl) aminomethanový pufr o pH 8,5the product of Example 27 sodium chloride tris (hydroxymethyl) aminomethane buffer at pH 8.5
0,2 až 5,0 g ' podle potřeby к iisotonizaci roztoku podle potřeby0.2 to 5.0 g 'as needed to isootonize the solution as desired
Prášek pro inhalaciPowder for inhalation
Níže uvedené složky se promísí za asep. tichých podmínek a směsí se pilní tvrdé želatinové kapsle tak, že každá kapsle obsluhuje 50 mg směsi, což odpovídá 25 mg účinné látky.The components listed below are mixed after asep. In quiet conditions and mixtures, the hard gelatin capsules are sawed so that each capsule serves 50 mg of the mixture, corresponding to 25 mg of the active ingredient.
Příklad 29 složka množstvíExample 29 quantity component
Tablety pro orální podáníTablets for oral administration
Níže uvedené složky se v suchém stavu smísí ve vhodné míchačce a ze směsi se na tabletovaicím lisu za použití matnice s otvorem 8,7 mm a konkávního razníku vylisují tablety.The ingredients listed below are dry blended in a suitable mixer and compressed into a tablet press using a 8.7 mm screen and a concave punch.
složka množství produkt z příkladu 3 sacharóza, předgranutovaná pro přímé lisovánía component of the amount of the product of Example 3 sucrose, pre-granulated for direct compression
50,0 g50,0 g
210,0 g mikronizovaný produkt 25,0 g z příkladu 4 prášková laktóza 25,0 g210.0 g micronized product 25.0 g of Example 4 powdered lactose 25.0 g
Shora uvedená dávka je určena к výrobě 1000 kapslí. Vyrobené kapsle jsou vhodné к dávkování prášku do vdechovaného· proludu vzduchu, za poiužiití zařízení ovládaného dýcháním. Vhodnou úpravou složení a 'množství prostředku je možnio vyrobit kapsle obsahující od 0,5 do 40 mg účinné látky.The above dose is intended for the manufacture of 1000 capsules. The capsules produced are suitable for dispensing the powder into the inhaled air through the use of a respiratory-controlled device. By suitably adjusting the composition and amount of the composition, it is possible to produce capsules containing from 0.5 to 40 mg of active ingredient.
Claims (3)
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US76829177A | 1977-02-14 | 1977-02-14 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS207499B2 true CS207499B2 (en) | 1981-07-31 |
Family
ID=25082078
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS78959A CS207499B2 (en) | 1977-02-14 | 1978-02-14 | Method of making the heterocyclic aminopyrimidine compounds |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS53103497A (en) |
AR (1) | AR229078A1 (en) |
AT (1) | AT363948B (en) |
AU (1) | AU519271B2 (en) |
BE (1) | BE863525A (en) |
CS (1) | CS207499B2 (en) |
DD (1) | DD138211A5 (en) |
DE (1) | DE2806199A1 (en) |
DK (1) | DK60578A (en) |
ES (1) | ES466981A1 (en) |
FI (1) | FI64598C (en) |
FR (1) | FR2380282A1 (en) |
GB (1) | GB1596320A (en) |
GR (1) | GR72456B (en) |
HU (1) | HU182460B (en) |
IE (1) | IE46456B1 (en) |
IL (1) | IL54037A (en) |
NO (1) | NO780504L (en) |
PH (1) | PH14777A (en) |
SE (2) | SE7801637L (en) |
YU (4) | YU40578A (en) |
ZA (1) | ZA78870B (en) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
YU45690B (en) * | 1984-12-22 | 1992-07-20 | Krka Tovarna Zdraviln.Sol.O. | PROCEDURE FOR PREPARING 9- (2-HYDROXYETHOXYMETHYL) -GUANINE |
JP2988711B2 (en) * | 1989-10-20 | 1999-12-13 | 協和醗酵工業株式会社 | Condensed purine derivative |
ZA914727B (en) * | 1990-06-21 | 1992-03-25 | Schering Corp | Polycyclic guanine derivatives |
MY125533A (en) | 1999-12-06 | 2006-08-30 | Bristol Myers Squibb Co | Heterocyclic dihydropyrimidine compounds |
US7772232B2 (en) | 2004-04-15 | 2010-08-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Quinazolinyl compounds as inhibitors of potassium channel function |
WO2007150025A2 (en) | 2006-06-23 | 2007-12-27 | Incyte Corporation | Purinone derivatives as hm74a agonists |
-
1978
- 1978-01-31 BE BE184799A patent/BE863525A/en not_active IP Right Cessation
- 1978-02-08 GR GR55383A patent/GR72456B/el unknown
- 1978-02-09 FI FI780427A patent/FI64598C/en not_active IP Right Cessation
- 1978-02-10 DK DK60578A patent/DK60578A/en not_active Application Discontinuation
- 1978-02-13 SE SE7801637A patent/SE7801637L/en unknown
- 1978-02-13 GB GB5629/78A patent/GB1596320A/en not_active Expired
- 1978-02-13 HU HU78BI561A patent/HU182460B/en unknown
- 1978-02-13 IE IE310/78A patent/IE46456B1/en unknown
- 1978-02-13 AU AU33221/78A patent/AU519271B2/en not_active Expired
- 1978-02-13 IL IL54037A patent/IL54037A/en unknown
- 1978-02-13 AR AR271079A patent/AR229078A1/en active
- 1978-02-13 DD DD78203684A patent/DD138211A5/en unknown
- 1978-02-14 FR FR7804165A patent/FR2380282A1/en active Granted
- 1978-02-14 JP JP1505778A patent/JPS53103497A/en active Pending
- 1978-02-14 AT AT0106778A patent/AT363948B/en not_active IP Right Cessation
- 1978-02-14 ES ES466981A patent/ES466981A1/en not_active Expired
- 1978-02-14 DE DE19782806199 patent/DE2806199A1/en not_active Withdrawn
- 1978-02-14 NO NO780504A patent/NO780504L/en unknown
- 1978-02-14 CS CS78959A patent/CS207499B2/en unknown
- 1978-02-14 ZA ZA00780870A patent/ZA78870B/en unknown
- 1978-02-15 PH PH20777A patent/PH14777A/en unknown
- 1978-02-22 YU YU00405/78A patent/YU40578A/en unknown
-
1982
- 1982-09-02 YU YU01987/82A patent/YU198782A/en unknown
- 1982-09-02 YU YU01988/82A patent/YU198882A/en unknown
- 1982-09-02 YU YU01986/82A patent/YU198682A/en unknown
-
1983
- 1983-03-15 SE SE8301408A patent/SE8301408L/en not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ES466981A1 (en) | 1979-08-16 |
JPS53103497A (en) | 1978-09-08 |
AR229078A1 (en) | 1983-06-15 |
PH14777A (en) | 1981-12-09 |
FR2380282B1 (en) | 1982-03-05 |
IE780310L (en) | 1978-08-14 |
AU3322178A (en) | 1979-08-23 |
DE2806199A1 (en) | 1978-08-17 |
YU198882A (en) | 1983-04-30 |
ATA106778A (en) | 1981-02-15 |
IL54037A (en) | 1982-02-28 |
AU519271B2 (en) | 1981-11-19 |
FI64598C (en) | 1983-12-12 |
IL54037A0 (en) | 1978-04-30 |
GR72456B (en) | 1983-11-09 |
SE7801637L (en) | 1978-08-15 |
ZA78870B (en) | 1979-01-31 |
FI64598B (en) | 1983-08-31 |
SE8301408D0 (en) | 1983-03-15 |
IE46456B1 (en) | 1983-06-15 |
YU198682A (en) | 1983-04-30 |
NO780504L (en) | 1978-08-15 |
SE8301408L (en) | 1983-03-15 |
YU198782A (en) | 1983-04-30 |
FR2380282A1 (en) | 1978-09-08 |
AT363948B (en) | 1981-09-10 |
DK60578A (en) | 1978-08-15 |
HU182460B (en) | 1984-01-30 |
BE863525A (en) | 1978-07-31 |
FI780427A (en) | 1978-08-15 |
DD138211A5 (en) | 1979-10-17 |
GB1596320A (en) | 1981-08-26 |
YU40578A (en) | 1983-04-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR100437582B1 (en) | Pyrrolopyrimidines and Processes for the Preparation Thereof | |
KR970001528B1 (en) | New xanthine derivatives | |
US3840537A (en) | Imidazo(5,1-f)triazinones | |
US4298734A (en) | Diazaheterocyclopurines and triazolopyrimidines | |
US4233303A (en) | Xanthine derivatives | |
HU219395B (en) | Imidazopyridines, their producing, their use in treating gastrointestinal diseases and pharmaceutical compositions containing them | |
EP0203721A2 (en) | 8-Phenyl xanthines | |
EP0269378A1 (en) | Quinazolinone derivative and processes for preparing the same | |
US4642345A (en) | 6,7-dihydro-3H-imidazo[1,2-a]-purine-9(4H)-ones | |
US4404380A (en) | Triazolopyrimidines | |
FI60871C (en) | REFERENCE FOR THERAPEUTIC USE OF THERAPEUTIC NUTRITION N- (5-TETRAZOLYL) -4-OXO-4H-PYRIMIDO (2,1-B) BENZOTIAZOLE-3-CARBOXAMIDER | |
US4366156A (en) | Antiallergic methods using diazaheterocyclopurines | |
US4489078A (en) | Diazaheterocyclopurines used as anti-broncho spasmatics and vasodilators | |
HU197749B (en) | Process for producing /3,4-d/pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising these compounds as active ingredient | |
CS207499B2 (en) | Method of making the heterocyclic aminopyrimidine compounds | |
Temple Jr et al. | Substituted 6, 7-dihydroimidazo [1, 2-a] purin-9 (4H)-ones | |
US4232024A (en) | 1-Oxo-1H-pyrimido[6,1-b]benzthiazole derivatives | |
US4816459A (en) | Tetrazolyl-substituted pyrido[1,2-a]pyrimidines and use as SRS-A antagonists | |
US4267332A (en) | 3-(Tetrazol-5-yl)-1-azaxanthones | |
NZ203034A (en) | 3-(1h-tetrazol-5-yl)-4(3h)-quinazolinone derivatives | |
DK153485B (en) | METHOD OF ANALOGY FOR PREPARING PYRIDOPYRIMIDINE DERIVATIVES | |
IE59173B1 (en) | Imidazo[1,2-a]quinoline derivatives, their preparation and their application in therapy | |
US4798832A (en) | Pyrido[1,2-a]pyrimidine compounds, corresponding intermediates and use as SRS-A antagonists | |
FI81801B (en) | FORMULATION OF THERAPEUTIC ACTIVE 5-CHLORO-S-TRIAZOLO / 4,3-A / PYRIDIN-7-CARBOXYL SYROR. | |
FI87077B (en) | PROCEDURE FOR THE FRAMEWORK OF THERAPEUTIC ANALYTICAL PRODUCTS / 1,3,4 / THIADIAZOLO / 3,2-A // 1,2,3 / TRIAZOLO / 4,5-D / PYRIMIDIN-9-ONDERIVAT. |