CS205951B1 - Method of continuous production of the d,1-alpha -tokopherolacetate - Google Patents

Description

Vynález se týká způsobu kontinuální výroby d.l-alfa-tokoferolacetátu kondenzací trimethylhydrochinonu s izofytolem v prostředí nepolárních organických rozpouštědel, zejména aromatických uhlovodíků nebo esterů karboxylových kyselin, v přítomnosti katalytického množství halového prvku nebo směsi těchto prvků, s přísadou silných protolytických kyselin a práškovitého kovového zinku a/nebo bezvodého chloridu zinečnatého jako katalyzátoru za zvýšené teploty a následující acetylací surového d,l-alfa-tokoferolu acetanhydridem. Tento schematicky uvedený reakční sled tvoří princip většiny způsobů výroby d,l-alfa-tokoferolacetátu, realizovaných diskontinuálně, velmi dobře známých z odborné a patentové literatury.The invention relates to a process for the continuous production of dl-alpha-tocopherol acetate by condensation of trimethylhydroquinone with isophytol in an environment of non-polar organic solvents, in particular aromatic hydrocarbons or carboxylic acid esters, in the presence of a catalytic amount of halic element or mixture thereof. and / or anhydrous zinc chloride catalyst at elevated temperature followed by acetylation of crude d, l-alpha-tocopherol with acetic anhydride. This schematic reaction sequence constitutes the principle of most processes for the production of d, l-alpha-tocopherol acetate, carried out discontinuously, well known in the scientific and patent literature.

Surová reakční směs, obsahující vzniklý d,l-alfa-tokoferol, se řadou diskontinuálních čistících operací, například extrakcí a promýváním, zpracuje na d,l-alfa-tokoferol, který acetylací acetanhydridem nakonec poskytne žádaný dd-alfa-tokoferolaeetát.The crude reaction mixture containing the resulting d, l-alpha-tocopherol is processed to d, l-alpha-tocopherol by a series of discontinuous purification operations, for example extraction and washing, which ultimately affords the desired dd-alpha-tocopherol acetate by acetylation with acetic anhydride.

Dosavadní způsoby provedení kondenzace trimethylhydrochinonu s isofytolem a způsoby čištění a acetylace získaného d,l-alfa-tokoferolu na d,l-alfa-tokoferolacetát, ačkoli poskytují uspokojivé výtěžky, se vyznačují velmi dlouhými reakčními dobami, značným vázáním kapacity zařízení a následkem toho i značnými nároky na obsluhu.Existing methods for carrying out the condensation of trimethylhydroquinone with isophytol and methods for purifying and acetylating the obtained d, l-alpha-tocopherol to d, l-alpha-tocopherol acetate, although providing satisfactory yields, are characterized by very long reaction times, considerable equipment capacity binding and consequently demands on service.

Uvedené nedostatky odstraňuje způsob kontinuální výroby d,l-alfa-tokoferolacetátu kondenzací trimethylhydrochinonu s izofytolem v prostředí nepolárních organických rozpouštědel, zejména aromatických uhlovodíků nebo esterů karboxylových kyselin, v přítomnosti katalytického množství halového prvku nebo směsí těchto prvků, s přísadou silných protolytických kyselin a práškovitého kovového zinku a/nebo bezvodého chloridu zinečnatého jako katalyzátorů, za zvýšené teploty a následující acetylací získaného surového d,l-alfa-tokoferolu acetanhydridem, podle vynálezu.These drawbacks are eliminated by a process for the continuous production of d, l-alpha-tocopherol acetate by condensation of trimethylhydroquinone with isophytol in an environment of non-polar organic solvents, in particular aromatic hydrocarbons or carboxylic acid esters, in the presence of catalytic amounts of halic element or mixtures thereof. zinc and / or anhydrous zinc chloride catalysts at elevated temperature followed by acetylation of the obtained crude d, 1-alpha-tocopherol with acetic anhydride, according to the invention.

Podstata tohoto způsobu spočívá v tom, že se proces kondenzace trimethylhydrochinonu s izofytolem uskutečňuje ve dvou stupních, přičemž se v prvním stupni nejprve připraví ?ns 951 směs výchozích látek s příslušnými katalyzátory, při teplotě od 30 do 180 °C s dobou zdržení od 5 do 60 minut a v druhém stupni se kontinuálně v destilační zóně s počtem teoretických etáží od 2 do 50 odebírá azeotrop rozpouštědlo—voda z vrchní části destilační zóny a ze spodu destilační zóny se odebírá destilační zbytek roztoku technického d,l-alfa-tokoferolu a proces acetylace probíhá v reakčně-rektifikační zóně s počtem teoretických etáží od 10 do 30, s oddělováním kyseliny octové jako destilátu.The essence of this process is that the condensation process of trimethylhydroquinone with isophytol is carried out in two stages, in which, in the first stage, a mixture of starting materials with the corresponding catalysts is first prepared at a temperature of from 30 to 180 ° C with a residence time of 5 to 60 minutes and in the second stage, the distillation zone with the number of theoretical plates from 2 to 50 is continuously removed from the top of the distillation zone from the top of the distillation zone and from the bottom of the distillation zone from the technical d, l-alpha-tocopherol solution and acetylation process. It takes place in a reaction-rectification zone with a number of theoretical plates of 10 to 30, with the separation of acetic acid as the distillate.

Při provedení způsobu podle vynálezu se nejprve připraví směs reagujících látek, například v poměru 0,7 až 1,1 mol trimethylhydrochinonu, 0,0001 až 0,5 mol halového prvku, 0,0001 : až 0,5 mol silné protolytické kyseliny, 0,0001 až 1 mol práškovitého kovového zinku a/nebo bezvodého chloridu zinečného, 0,1 až 100 mol nepolárního organického rozpouštědla, i vztaženo na 1 mol izofytolu, a to ve směšovacím zařízení, kde se zdrží 5 až 60 minut. Odtud se směs uvádí do reaktoru, reprezentovaného například systémem kaskády kondenzačních reaktorů, destilační kolonou kloboučkovou, náplňovou nebo sítovou, s počtem teoretických etáží 2 až 50, vyhřívaného na teplotu varu reakční směsi; Získaný surový d,l-alfa-tokoferol se potom v dalším stupni, například v reakčně-destilačním zařízení s počtem teoretických etáží 10 až 30, acetyluje protiproudným stykem s anhydridem kyseliny octové na d,l-alfa-tokoferolacetát, přičemž na 1 hmotnostní díl d,l-alfa-tokoferolu se použije 0,5 až hmotnostních dílů anhydridu kyseliny octové.In carrying out the process according to the invention, a mixture of reactants is first prepared, for example in a ratio of 0.7 to 1.1 moles of trimethylhydroquinone, 0.0001 to 0.5 moles of a halide element, 0.0001: to 0.5 moles of a strong protolytic acid. 0001 to 1 mol of zinc metal powder and / or anhydrous zinc chloride, 0.1 to 100 mol of non-polar organic solvent, based on 1 mol of isophytol, in a mixing device where they are held for 5 to 60 minutes. From there, the mixture is fed to a reactor, represented for example by a condensation reactor cascade system, by a capillary, packed or sieve distillation column, with a number of theoretical trays 2 to 50 heated to the boiling point of the reaction mixture; The crude d, l-alpha-tocopherol obtained is then acetylated by countercurrent contact with acetic anhydride to d, l-alpha-tocopherol acetate in a subsequent step, for example in a reaction-distillation apparatus with a number of theoretical levels of 10 to 30, of d, l-alpha-tocopherol, 0.5 to parts by weight of acetic anhydride are used.

Výhody způsobu kontinuální výroby d,l-alfa-tokoferol-acetátu způsobem podle vynálezu i spočívají především v tom, že poměrně malé zařízení s poměrně malými násadami má velkou kapacitu; získává se produkt velmi čistý, který obsahuje jen málo předních podílů, pocházejících z nečistot obsažených v izofytolu, takže ztráty při destilaci jsou omezeny na minimum. Složení výchozí směsi reakčních složek, ověřené systematickými pokusy, dovoluje optimální průběh kondenzační reakce, v krátké době, s minimální tvorbou vedlejších reakčních produktů z neidentifikovatelných nečistot ve výchozím izofytolu. Kontinuální provedení kondenzační a acetylační reakce přispívá rovněž k podstatné úspoře energií ve srovnání s postupem diskontinuálním, a to až a 1/3 až 1/2, dále ke snížení pracnosti odstraněním manipulace s produkty; zařízení je stále v provozu, čímž se zrychluje a zhospodárňuje výroba d,l-alfa-tokoferolacetátu.The advantages of the process for the continuous production of d, l-alpha-tocopherol acetate by the process according to the invention also lie in the fact that a relatively small device with relatively small batches has a large capacity; a very pure product is obtained which contains only a few fractions of impurities in the isophytol, so that the distillation losses are kept to a minimum. The composition of the starting mixture of the reactants, verified by systematic experiments, allows an optimal condensation reaction to proceed in a short time, with minimal formation of reaction by-products from unidentifiable impurities in the starting isophytol. Continuous conducting of the condensation and acetylation reactions also contributes to substantial energy savings compared to the discontinuous process, up to 1/3 to 1/2, further reducing labor through eliminating product handling; the plant is still in operation, making production of d, l-alpha-tocopherol acetate faster and more economical.

Bližší podrobnosti způsobu podle vynálezu jsou uvedeny v příkladu provedení.Further details of the process according to the invention are given in the exemplary embodiment.

Příklad 1Example 1

Homogenní směs 6240 g (20 mol) 95°/oního izofytolu, 62,8 g (asi 20 ml) techn. bromu (0,8 mol), 3 140 g (20 mol) 97°/oního trimethylhydrochinonu, 600 g (asi 4,55 mol) bezvodého chloridu zinečnatého a 8 000 ml (asi 56 mol) butylacetátu, připravená v duplikátorovém kotlíku za míchání při teplotě okolo 80 °C, se naplní do spodní části válcového reaktoru (o průměru 100 mm, s počtem teoretických etáží 6), opatřeného topným zařízením, kde se směs uvede do varu. V horní části reaktoru je zpětný chladič, jemuž je předřazen oddělovač vody, kde se zachycuje reakcí vzniklý zbytek vody. Další připravená směs reakčních složek se v množství 4 litry/h kontinuálně přivádí na hladinu vroucí směsi v hlavě reaktoru. Z paty reaktoru se současně odvádí zreagovaná směs do souboru protiproudných praček, kde se zbaví již nepotřebných složek reakční a katalyzátorové soustavy a promyje se do neutrality. V dalším zařízení, průtokové odparce, se oddestiluje butylacetát a koncentrát surového d,l-alfa-tokoferolu se vede do válcového reaktoru (o průměru 100 mm, s počtem teoretických etáží 10), kde se provádí jeho acetylace acetanhydridem při molárním poměru d,l-alfa-tokoferolu k acetanhydridu 1:2,5. V další průtokové odparce se vzniklý d,l-alfa-tokoferolacetát zbaví zbytků kyseliny octové, acetanhydridu a předních podílů a v dalším stupni se podrobí molekulární destilaci.Homogeneous mixture of 6240 g (20 mol) of 95 ° / isophylene, 62.8 g (about 20 ml) of techn. bromine (0.8 mol), 3,140 g (20 mol) of 97% trimethylhydroquinone, 600 g (about 4.55 mol) of anhydrous zinc chloride and 8,000 ml (about 56 mol) of butyl acetate, prepared in a duplicator kettle with stirring at a temperature of about 80 ° C, it is charged to the bottom of a 100 mm diameter cylindrical reactor (number of theoretical trays 6) equipped with a heating device where the mixture is boiled. At the top of the reactor is a reflux condenser, which is preceded by a water separator, where the remainder of the water formed is collected. Another prepared mixture of reactants was continuously fed to the level of the boiling mixture at the reactor head at 4 liters / h. At the same time, from the bottom of the reactor, the reacted mixture is discharged to a set of counterflow scrubbers, where it is freed from the unnecessary components of the reaction and catalyst system and washed to neutrality. Butyl acetate is distilled off in a further flow evaporator and the crude d, l-alpha-tocopherol concentrate is fed to a cylindrical reactor (100 mm diameter, with a number of theoretical plates of 10) where it is acetylated with acetic anhydride at a molar ratio of d, l. -alpha-tocopherol to acetic anhydride 1: 2.5. In a further flow-through evaporator, the resulting d, l-alpha-tocopherol acetate is freed of acetic acid residues, acetic anhydride and fractions and subjected to molecular distillation in the next step.

V popsané aparatuře se s uvedenou směsí reakčních složek při kontinuálním provozu:In the apparatus described, with said mixture of reactants in continuous operation:

získají za 1 hodinu průměrně 2 kg surového d,l-tokoferolacetátu. Molekulární destilací se získá produkt nejméně 98%ní (stanoveno plynovou chromatografií), vyhovující lékopisným požadavkům.yield on average 2 kg of crude d, l-tocopherol acetate in 1 hour. Molecular distillation yields a product of at least 98% (determined by gas chromatography) complying with the pharmacopoeial requirements.

Získaný d,l-alfa-tokoferolacetát (octan vitaminu E), tj. D,L-6-acetoxy-2,5,7,8-tetramethyl-2-(4,8,12-trimethyl-tridecyl)chroman (mol. hmotnosti 472,76, sumárního vzorce C₅₁H,₂O₃). strukturního vzorceD, 1-alpha-tocopherol acetate (vitamin E acetate) obtained, ie D, L-6-acetoxy-2,5,7,8-tetramethyl-2- (4,8,12-trimethyl-tridecyl) chroman (mol mass (472.76, sum formula C ₅₁ H, ₂ O ₃ ). structural formula

je olejovitá viskózní' kapalina, čirá, světležluté barvy. Rozpouští se velmi lehce v etheru a chloroformu, lehce v 95%ním ethanolu, ve vodě je prakticky nerozpustná.is an oily viscous liquid, clear, light yellow in color. It dissolves very easily in ether and chloroform, slightly in 95% ethanol, practically insoluble in water.

Index lomu: «g’— 1,495 až 1,498,Refractive index: «g’— 1.495 to 1.498,

Světelná absorpce: a — 43 až 48 při 285 nm (bezvodý ethanol).Light absorption: a - 43 to 48 at 285 nm (anhydrous ethanol).

Příklad 2Example 2

Homogenní směs 6180 g (20 mol) 96%ního izofytolu, 25,2 g (asi 0,2 mol) kyseliny ethylsírové, 3100 g (20 mol) 98%ního trimethylhydrochinonu, 600 g (asi 4,55 mol) chloridu zinečnatého a 8000 ml (asi 56 mol) butylacetátu, připravená v duplikátorovém kotlíku za míchání při teplotě okolo 80 °C, se naplní do spodní části prvého a druhého válcového reaktoru, vzájemně propojených, opatřených vyhřívacím zařízením, kde se reakční směs uvede do varu. Další připravená směs reakčníeh složek se v množství 4 litry/h kontinuálně přivádí na hladinu vroucí směsi v prvém reaktoru. Z dolní části druhého reaktoru po naplnění a uvedení do varu se současně odvádí zreagovaná směs k dalšímu zpracování v zařízení a dalším postupem jako v příkladu 1, s analogickým výsledkem.Homogeneous mixture of 6180 g (20 mol) of 96% isophytol, 25.2 g (about 0.2 mol) of ethylsulfuric acid, 3100 g (20 mol) of 98% trimethylhydroquinone, 600 g (about 4.55 mol) of zinc chloride and 8000 ml (about 56 mol) of butyl acetate, prepared in a duplicator kettle with stirring at about 80 ° C, are charged to the bottom of the first and second cylindrical reactors interconnected, equipped with a heating device, where the reaction mixture is boiled. Another prepared mixture of reactants is continuously fed to the surface of the boiling mixture in the first reactor at 4 liters / h. At the bottom of the second reactor, after filling and boiling, the reacted mixture is simultaneously withdrawn for further processing in the apparatus and following the procedure of Example 1, with an analogous result.

Příklad 3Example 3

Postupuje se jako v příkladu 1 nebo 2 s tím rozdílem, že se místo bromu nebo kyseliny ethylsírové použije kyselina sírová v množství 20 g (0,2 mol) na 20 mol izofytolu. Výsledek jako v příkladu 1.The procedure was as in Example 1 or 2 except that sulfuric acid was used in place of bromine or ethylsulfuric acid in an amount of 20 g (0.2 mol) per 20 mol of isophytol. Result as in Example 1.

Příklad 4Example 4

Postupuje se jako v příkladu 1 nebo 2 s tím rozdílem, že se místo uvedených činidel použije jod v množství 40 g na 20 ml izofytolu. Výsledek jako v příkladu 1.The procedure is as in Example 1 or 2 except that iodine is used instead of said reagents in an amount of 40 g per 20 ml of isophytol. Result as in Example 1.

Příklad 5Example 5

Postupuje se jako v příkladu 1 nebo 2 s tím rozdílem, že se místo uvedených činidel použije 350 g (2,78 mol) kyseliny ethylsírové a 100 g (0,735 mol) chloridu zinečnatého. Výsledek jako v příkladu 1.The procedure is as in Example 1 or 2 except that 350 g (2.78 mol) of ethylsulfuric acid and 100 g (0.735 mol) of zinc chloride are used instead. Result as in Example 1.

Claims (1)

PŘEDMĚT VYNÁLEZUSUBJECT OF THE INVENTION Způsob kontinuální výroby d,l-alfa-tokoferolacetátu kondenzací trimethylhydrochinonu s izofytolem v prostředí nepolárních organických rozpouštědel, zejména aromatických uhlovodíků nebo esterů karboxylových kyselin, v přítomnosti katalytického množství halového prvku nebo směsí těchto prvků, s přísadou silných protolytických kyselin a práškovitého kovového zinku a/nebo bezvodého chloridu zinečnatého jako kafylazátorů, za zvýšené teplotyProcess for the continuous production of d, l-alpha-tocopherol acetate by condensation of trimethylhydroquinone with isophytol in an environment of non-polar organic solvents, in particular aromatic hydrocarbons or carboxylic acid esters, in the presence of a catalytic amount of halic element or mixtures thereof. or anhydrous zinc chloride as camphyslators at elevated temperature 205 951 a následující acetylací vzniklého surového d,l-alfa-tokoferolu acetanhydridem, vyznačující se tím, že se proces kondenzace trimethylhydrochinonu s izofytolem uskutečňuje ve dvou _; stupních, přičemž se v prvním stupni nejprve připraví směs výchozích látek s příslušnými ' katalyzátory, při teplotě od 30 do 180 °C, s dobou zdržení od 5 do 50 minut a v druhém ' stupni se kontinuálně v destilační zóně s počtem teoretických etáží od 2 do 50 odebírá azeotrop rozpouštědlo—voda z vrchní části destilační zóny a ze spodu destilační zóny se odebírá destilační zbytek roztoku technického d,l-alfa-tokoferolu, a proces acetylace probíhá v reakčně-rektifikační zóně s počtem teoretických etáží od 10 do 30, s oddělováním kyseliny octové jako destilátu.205 951 and subsequent acetylation of the resulting crude d, 1-alpha-tocopherol with acetic anhydride, characterized in that the condensation of trimethylhydroquinone with isophytol is carried out in two _; In the first stage, a mixture of the starting materials with the respective catalysts is prepared, at a temperature of from 30 to 180 ° C, with a residence time of from 5 to 50 minutes, and in the second stage continuously in a distillation zone with a number of theoretical plates of 2. up to 50 azeotrope solvent — water is taken from the top of the distillation zone and from the bottom of the distillation zone the distillation residue of the technical d, 1-alpha-tocopherol solution is removed, and the acetylation process takes place in the reaction-rectification zone separating acetic acid as the distillate.