CS202592B2

CS202592B2 - Způsob výroby derivátů 9-fluorprednisolonu

Info

Publication number: CS202592B2
Application number: CS791500A
Authority: CS
Inventors: Klaus Annen; Henry Laurent; Helmut Hofmeister; Rudolf Wiechert; Hans Wendt; Joachim-Friedrich Kapp
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1977-03-21
Filing date: 1979-03-06
Publication date: 1981-01-30
Also published as: CS202593B2

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů 9-fluorprednisolonu. Dále se zde pojednává o farmaceutických přípravcích, které byto účinné látky obsahují.

9-Fluorprednisolon (9a-fluor-ll/?,17a,21-trihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion) je znám dlouhou dobu (J. Am. Chem. Soc. 77, 4181, 1955). Tento kortikoid je nevhodný jako účinná látka pro farmaceutické přípravky, které slouží pro lokální ošetřování zánětlivých onemocnění, protože má velmi silné systemické účinky.

Bylo objeveno, že až dosud neznámé deriváty 9-fluorprednisolonu jsou systemicky pouze slabě účinné, ale při lokálním použití mají překvapivě silný protizánětlivý účinek, který často předčí nejúčinnější kortikoidy komerčně dostupné.

Nové deriváty 9-fluorprednisolonu mají obecný vzorec I

kde

Ri představuje alkanoylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu a

X znamená atom fluoru nebo atom chloru.

Alkanoylovou skupinu Ri obsahující 1 až 8 atomů uhlíku je třeba rozumět skupinu odvozenou od karboxylových kyselin s otevřeným nebo cyklickým řetězcem, který je přímý nebo rozvětvený, jako například odvozenou od kyseliny máselné, kyseliny isomáselné, kyseliny valerové, kyseliny isovalerové, kyseliny trimethyloctové, kyseliny kapronové, kyseliny terč. butyloctové, kyseliny cyklopentylkarboxylové, kyseliny cyklohexylkarboxylové nebo kyseliny kaprylové, nebo popřípadě od kyseliny mravenčí, kyseliny octové nebo kyseliny propionové.

Zvláště výhodné alkanoylové skupiny Rt jsou takové, které jsou odvozeny od alkankarboxylové kyseliny s až 6 atomy uhlíku.

Deriváty 9-fluorprednisolonu obecného vzorce I s X znamenajícím atom chloru jsou například tyto sloučeniny:

17a-acetoxy-21-chlor-9a-fluor-ll+hydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion,

21-chlor-9a-fluor-ll,/Ž-hydroxy-17ai-propionyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion,

17a-butyryloxy-21-chlor-9a-fluor-lli(S-hydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion,

21-chlor-9ai-fluor-llj3-hydroxy-17a-isobutyryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion,

21-chlor-9a-fluor-ll+hydroxy-17a-valeroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion a

17ai-benzyloxy-21-chlor-9a-íluor-llj3-hydroxy-l,4-pregnadien-3,20dion.

Deriváty 9,21-difluorprednisolonu obecného vzorce I jsou například tyto sloučeniny:

17a-acetoxy-9a,21-difluor-ll/3-hydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion,

9,a,21-difluor-ll(3-hydroxy-17a-propionyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion,

17«-butyryloxy-9ia,21-difluor-ll/3-hydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion nebo

9a,21-difluor-ll(ž-hydroxy-17a-isobutyryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion.

Nové deriváty 9-fluorprednisolonu se mohou vyrobit podle o sobě známého způsobu, který spočívá v tom, že se štěpí orthoester obecného vzorce II

Rž znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a

R3 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu s až 7 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, působením trimethylsilylhalogenidu nebo trifenylmethylhalogenidu.

Způsob podle vynálezu se provádí za podmínek o sobě známých.

Štěpení orthoesteru obecného vzorce II se provádí trimethylsilylfluoridem, trimethylsilylchloridem nebo trifenylmethylchloridem s výhodou v inertním rozpouštědle, jako v dipolárním aprotickém rozpouštědle (dimethylformamidu, N-methylpyrrolidonu, dimethylsulfoxidu, hexamethylamidu kyseliny fosforečné a podobně], etheru (diethyletheru, diisopropyletheru, tetrahydrofuranu, dioxanu, glykoldimethy letheru a podobně), chlorovaném uhlovodíku (methylenchloridu, chloroformu, tetrachlorethanu a podobně), uhlovodíku (benzenu, toluenu, cyklohexanu a podobně) nebo směsi těchto rozpouštědel.

Výchozí sloučeniny pro způsob podle vynálezu se mohou vyrobit jednoduchým způsobem a ve vysokém výtěžku z prednisolonu, který se může sám relativně jednoduše syntetizovat z diosgeninu. Následkem toho je, že se sloučeniny podle vynálezu mohou vyrobit z diosgeninu s relativně nízkými náklady v celkovém výtěžku přibližně 15 %. Naproti tomu je syntéza známých vysoce účinných kortikoidů z diosgeninu podstatně nákladnější a výtěžky nižší (asi 0,5 až 5 °/o). To není bez významu vzhledem k narůstajícím obtížím se získáním vhodných výchozích látek pro syntézy kortikoidů v dostatečném množství a s ohledem na výdaje za účimné látky, které prodražují speciální léčiva obsahující kortikoid.

Jak již bylo uvedeno, sloučeniny podle vynálezu mají při lokální aplikaci silný protizánětlivý účinek, ale při systemické aplikaci jsou jen slabě účinné.

Protizánětlivý účinek se stanoví takto:

Na lidské kůži se vyvolá překrvení tak, že se na zádech dobrovolných pokusných osob mužského a ženského pohlaví rozloží dvacetkrát přes sebe položenými útržky s 2 cm širokým tesafilmem Stratům corneum.

Na označená políčka o velikosti 4 cm²uvnitř odřené plochy se nanese přibližně 50 mg přípravku ve formě masti.

Aby se získala srovnatelná výchozí hodnota, použilo se relativních čísel, protože barva neošetřené kůže, stejně jako zčervenání překrvené plochy je u každé osoby odlišné.

Hodnota barvy neošetřené kůže se udává jako 100 a hodnota barvy odřené kůže jako 0.

Hodnota barvy kůže, která se zjistila na kůži při vasokonstrikci (100), je poměrným údajem.

Vasokonstrikce malého, středního a vysokého stupně se ohodnotí hodnotou odpovídající 0 až 100.

V následující tabulce jsou uvedeny průměrné hodnoty, které byly zjištěny při zkouškách různých porovnatelných osob a z různých oblastí zad.

Systemický účinek sloučenin se stanoví pomocí adjuvantového edémového testu takto:

Krysám SPF o hmotnosti 130 až 150 g se pro dosažení ohniska zánětu injekčně do pravé zadní tlapky vpraví 0,1 ml 0,5% suspenze Mycobacterium butyricum (lze získat od firmy Difco, USA). Před injekcí se změří objem tlapek krys a 24 hodiny po injekci se opět změří objem tlapek, pro stanovení rozsahu „edému. Konečně se krysám orálně aplikuje rozdílné množství testovaných látek. Po dalších 24 hodinách se znovu změří objem tlapky.

Ze získaných údajů o objemech tlapek se obvyklým způsobem stanoví množství testované látky, které je potřebné, aby se dosáhlo 50% .zapojení edérnu tlapky.

Výsledky získané při uvedených testech jsou uvedeny v následující tabulce.

Tabulka

Adjuvantový edémový test EDso (mg/kg)

Číslo Látka

Test vasokonstrikce Koncentrace Výsledky po (%) 4 h 8 h

I	0a,9a-difluor-llj3-hydroxy-21- -valeryloxy-l,4-pregnadien- 3,20-dion (diflukortolon-valerát)	0,1 0,001 0,00001	58 54 32	68 66 36	0,04
II	21-acetoxy-9a-fluor-H(3-hydroxy-	0,1	55	66
	-17ai-valeryloxy-l,4-pregnadien-	0,001	52	63	3,8
	-3,20-dion (DOS 20 55 221)	0,00001	31	42
III	l/a-acetoxy-Oa-fluor-ll/S-hydroxy-	0,1	67	78
	-21-hexanoyloxy-l,4-pregnadien-	0,001	60	74	7,7
	-3,20-dion	0,00001	23	36
IV	17a-acetoxy-9a<-fluor-ll/3-hydroxy-	0,1	57	74
	-21-trimethylacetoxy-l,4-pregnadien-	0,001	57	68	7,0
	-3,20-dion	0,00001	33	42
v	9te-fluor-ll/3-hydroxy-17a-21-	0,1	65	83
	-dipropionyloxy-l,4-pregnadien-	0,001	58	76	5,0
	-3,20-dion	0,00001	39	47
VI	21-butyryloxy-9a-fluor-ll/S-hydroxy-	0,1	62	83
	-17a<-propionyloxy-l,4-pregnadien-	0,001	58	76	5,7
	-3,20-dion	0,00001	43	47
VII	9ai-fluor-ll/3-hydroxy-17«-propionyloxy-	0,1	60	75
	-21-valeryloxy-l,4-pregnadien-	0,001	57	76	6,0
	-3,20-dion	0,00001	40	43
VIII	17a-benzoyloxy-9a-fluor-ll/?-hydroxy-	0,1	62	78
	-21-propionyloxy-l,4-pregnadien-	0,001	59	70	nad 10
	-3,20-dion	0,00001	40	43
IX	17a-beznoyloxy-21-butyryloxy-9a-	0,1	68	82
	-fluor-lljS-hydroxy-l,4-pregnadien-	0,001	67	80	nad 10
	-3,20-dion	0,00001	51	58
X	17or-benzoyloxy-21-chlor-9a-	0,1	60	72
	-fluor-ll/3-hydroxy-l,4-pregnadien-	0,001	56	64	nad 10
	-3,20-dion	0,00001	43	45

K podobným výsledkům se dospěje, když se systemický účinek derivátů 9-fluorprednisolonu podle vynálezu stanoví pomocí známého thymolyzového testu nebo známého testu zadržování sodíku a draslíku.

Nové sloučeniny se hodí v kombinaci s nosiči obvyklými v galenické farmacii pro lokální ošetřování kontaktních dermatid, ekzémů různého druhu, neurodermatóz, erythrodermie, popálenin, Pruritis vulvae et ani, trudoviny růžovité, Erythematodes cutaneus, lupénky, liše je plochého a bradavčitého a podobných onemocnění.

Výroba speciálních léčiv se provádí obvyklým způsobem, kdy se účinná látka převede s vhodnými přísadami na požadovanou aplikační formu, jako například na roztoky, lotiony, masti, krémy nebo náplasti. V takto připravených léčivech je koncentrace účinné látky závislá na aplikační formě. U lotionů a mastí se s výhodou používá 0,001 až 1 % koncentrace účinné látky.

Kromě toho jsou nové sloučeniny popřípadě vhodné v kombinaci s běžnými nosiči a pomocnými látkami také pro výrobu inhalačních prostředků, které se mohou používat při léčení alergických onemocnění dýchacích cest, jako například bronchlálního astmatu nebo rýmy.

Následující příklady slouží k osvětlení vynálezu.

I. Příklad syntézy g 17a,21-(l-ethoxybenzylidendioxy)-9a-fluor-lljS-hydroxy-l^-pregnadien-S^O-dlonu v 40 ml dimethylformamidu se míchá s 4 ml trimethylsilylfluoridu 2 hodiny při teplotě místnosti. Po vysrážení ve vodě a obvyklém zpracování se odpaří ve vakuu. Surový produkt se čistí na 120 g silikagelu methylenchloridem a acetonem při proměnné koncentraci (0 až 10 % acetonu). Výtěžek činí 240 mg 17a-benzyloxy-9a,21-difluor-ll/3hydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu.

⁸

II. Farmaceutické přípravky Příklad A

Složení masti

0,03 % 9of-fluor-ll/3-hydroxy-17«,21-dipropionyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu

2.50 % Allercurhexachlorofenátu [mikronizovaný, velikost částic asi 8 μτη (Allercur =' zapsaná ochranná známka pro 1-pchlorbenzyl-2-pyrrolidylmethylbenzimidazolj]

6,00 % terc.esteru kyseliny orthofosforečné a tetraglykoletheru alkoholu obsaženého ve vosku (Hostaphatu KW 340^(R>)

0,10 % kyseliny sorbové

10,00 % neutrálního oleje (Migloyol 812^(R))

3.50 % stearylalkoholu

1.50 % vosku z ovčí vlny, bezvodého (DAB 6j

76,36 % odsolené vody.

Příklad B

Výroba inhalačního prostředku

1,000 g mikronizovaného 9a-fluor-ll/J-hydroxy-17a,21-dipropionyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu (průměrná velikost zrna menší než 7 ,«m) se smísí s 39,000 g umleté laktózy.

K inhalacím se používají dávky s 20 mg inhalačního prostředku.

Claims

1. Způsob výroby derivátů 9-fluorprednisolonu obecného vzorce I vynalezu vyznačující se tím, že se o sobě známým způsobem štěpí orthoester obecného vzorce II kde

Ri představuje alkanoylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo benzoylovou skupinu a

X znamená atom fluoru nebo atom chloru,

R2 představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a

R3 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu s až 7 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, působením trimethylsilylhalogenidu nebo tri- tů fenylmethylhalogenidu.

2. Způsob podle bodu 1 pro výrobu derivátů 9-fluorprednisolonu obecného vzorce I

3. Způsob podle bodu 1 pro výrobu derivá9-fluorprednisolonu obecného vzorce I kde

Ri má význam uvedený v bodě 1 a X znamená atom chloru, vyznačující se tím, že se o sobě známým způsobem štěpí orthoester obecného vzorce II kde

R2 a R3 mají význam uvedený v bodě 1, působením trimethylsilylhalogenidu nebo trifenylmethylhalogenidu.

kde

Ri má význam uvedený v bodě 1 a X znamená atom fluoru, vyznačující se tím, že se o sobě známým způsobem štěpí orthoester obecného vzorce II kde