CS202568B2 - Process for preparing polypeptides - Google Patents

Description

(54) Způsob výroby polypeptidů(54) A method for producing polypeptides

Vynález se týká polypeptidických derivátů vykazujících analgetické vlastnosti.The invention relates to polypeptide derivatives having analgesic properties.

V práci, kterou publikovali Kosterlitz a spol. v Nátuře, 1975, 258, 577 — 579, je popsána identifikace dvou příbuzných pentapeptidů nazývaných „enkafaliny“, extrahovaných z vepřového mozku. Tyto· dva peptidy mají strukturyIn Kosterlitz et al. in Nature, 1975, 258, 577-579, the identification of two related pentapeptides called 'encaphins' extracted from the pig brain is described. These two peptides have structures

H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OH aH-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OH

H-Tyr-G'ly-Gly-Phe-Leu-OH a bylo zjištěno, že mají silné účinky opiátového typu při testech na isolovaných orgánových preparátech. I když tyto dva peptidy mají při injekční aplikaci do mozkových komor kočky přechodný analgetický účinek, jsou neúčinné při podání obvyklejšími cestami, například intravenózně, laboratorním zvířatům při standardních testech analgetického účinku.H-Tyr-G'ly-Gly-Phe-Leu-OH and were found to have potent opiate-type effects in tests on isolated organ preparations. Although these two peptides have a transient analgesic effect when injected into the cats' brain chambers, they are ineffective when administered by more conventional routes, for example intravenously, to laboratory animals in standard analgesic tests.

Nyní bylo zjištěno, že modifikacemi určitých aminokyselin v molekule enkefalinu se získaljí sloučeniny, které při intravenózní aplikaci při standardních testech analgetické účinnosti vykazují análgeticktou aktivitu.It has now been found that modifications of certain amino acids in the enkephalin molecule yield compounds which exhibit analgesic activity when administered intravenously in standard analgesic activity assays.

V souhlase s tím popisuje vynález polypeptidy obecného vzorce IAccordingly, the invention provides polypeptides of Formula I

R1 \R1 \

Tyr-B-E-F-G-K /Tyr-B-E-F-G

R2 (I), ve kterémR2 (I) wherein

R1 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,R1 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms,

R² představuje atom vodíku nebo zbytek vybraný ze skupiny zahrnující alkanoylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxykarbo·nylové skupiny se 2 až ·6 atomy uhlíku a zbytky aminokyselin Arg, Gly, Glu, Asp, Phe, (-Ala nebo· Lys či D-Lys, z nichž oba posledně jmenované mohou být popřípadě substituovány na ε-aminoskupině alkoxykarbonylovým zbytkem se 2 až 6 atomy uhlíku, nebo· R² představuje dva až šest zbytků «-aminokyselin spojených dohromady normálními peptldickými vazbami, kteréžto zbytky aminokyselin jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny zahrnující · Gly, Lys, D-Lys, Pro, Phe, Gin, Leu, Arg a Asp, přičemž zbytky Lys, D-Lys a Arg mohou být popřípadě alternativně napoieny přes své ε-amino-, resp. -guanidinoskupiny a zbytky Asp a Glu mohou být popřípadě alternativně napojeny přes své β-, resp. y-karboxyskupiny,R ² represents a hydrogen atom or a radical selected from the group consisting of C 1 -C 3 alkanoyl, C 2 -C 6 alkoxycarbonyl and the amino acid residues Arg, Gly, Glu, Asp, Phe, (-Ala or · Lys) or D-Lys, both of which may be optionally substituted on the ε-amino group with 2 to 6 carbon atoms, or R ² represents two to six N-amino acid residues joined together by normal peptide bonds, which amino acid residues are independently selected from the group consisting of Gly, Lys, D-Lys, Pro, Phe, Gln, Leu, Arg and Asp, wherein the residues Lys, D-Lys and Arg may optionally be fed via their ε-amino- and resp. -guanidino groups and Asp and Glu residues can optionally be linked via their β- and γ-carboxy groups, respectively,

B znamená zbytek D-Ser nebo· D-Thr, popřípadě substituované na jS-hydroxylové skupině alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo· B znamená zbytek D-Ala, D-Leu, D-Asp, D-Lys, D-Trp, D-Met, /3-Ala nebo Azala,B is D-Ser or D-Thr, optionally substituted on the S-hydroxyl group with C 1-6 alkyl, or B is D-Ala, D-Leu, D-Asp, D-Lys, D -Trp, D-Met, β-Ala or Azala,

E představuje zbytek Gly, /3-Ala nebo Azgly,E represents a residue of Gly, β-Ala or Azgly,

F znamená zbytek Phe, hexahydroPhe, Azphe nebo hexahydroAzphe, které mohou být popřípadě substituované na a-aminoskupině alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku,F is Phe, hexahydroPhe, Azphe or hexahydroAzphe, which may optionally be substituted on the α-amino group with an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms,

G představuje zbytek Leu, · D-Leu, Met, D-Met, Nle, D-Nle, Ile nebo D-Ile, které mohou být popřípadě substituované' na a-aminoskupině alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo G znamená · zbytek Pro, Azleu nebo Azpro aG represents a residue Leu, D-Leu, Met, D-Met, Nle, D-Nle, Ile or D-Ile, which may optionally be substituted on the α-amino group with a C 1-6 alkyl group, or G represents · The rest of Pro, Azle or Azpro, and

K znamená hydroxyskupinu, aminoskupinu, zbytek obecného vzorceK represents a hydroxy group, an amino group, a radical of the formula

OR3 kdeOR3 where

R³ představuje alkylovou, alkenylovou nebo' hydroxyalkylovou skupinu s nejvýše 6 atomy uhlíku, aminoalkylovou skupinu s nejvýše 6 · atomy uhlíku nebo alkylaminoalkylovou skupinu s nejvýše 10 atomy uhlíku, přičemž v obou posledně zmíněných skupinách je dusíkový atom' popřípadě substituován benzylo.xykarbonylovou skupinou, nebo R3 představuje fenylový zbytek nebo zbytek obecného vzorce II, III nebo IVR ³ represents alkyl, alkenyl or hydroxyalkyl group having not more than 6 carbon atoms, an aminoalkyl group having not more than 6 · alkyl or alkylaminoalkyl radical having at most 10 carbon atoms, in both latter groups the nitrogen atom of the "optionally substituted group benzylo.xykarbonylovou, or R 3 represents a phenyl radical or a radical of formula II, III or IV

CH2OR⁴ . —CNCH2OR ⁴ . —CN

CH2OR4 (Π), — CH2CH 2 OR 4 (Π), - CH 2

CHOŘ⁴ \ CH2OR⁴ (III) , —CH2CH2OR4 (IV) , kdeCHO ^{4 4} CH ² OR ⁴ (III) —CH ² CH ² OR ⁴ (IV) wherein

R⁴ znamená alkanoylovou skupinu s 1 až atomy uhlíku, nebo· K představuje zbytek obecného' vzorceR ⁴ is C 1 -C 10 alkanoyl, or K is a radical of formula

NHR5, kdeNHR5 where

R⁵ znamená alkylovou nebo cyklo-alkylovou Skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, zbytek obecného· vzorce .R ⁵ represents an alkyl or cycloalkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a radical of formula.

NR⁸R⁷, v němžNR ⁸ R ⁷ , in which

R⁶ a R⁷ buď znamenají alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku nebo jsou R⁶ a R7 spojeny za vzniku pětičlenného nebo šestičlenného' kruhu, který popřípadě obsahuje heteroatom, zbytek obecného vzorce —NH—CH2CH2OR⁴, kdeR ⁶ and R ⁷ either represent alkyl groups of 1 to 6 carbon atoms or R ⁶ and R 7 are joined to form a five or six membered ring optionally containing a heteroatom, a radical of the formula -NH-CH ² CH ² OR ⁴ , wherein

R4 má ' shora uvedený význam, dále hydroxyalkylaminoskupinu s nejvýše '6 atomy uhlíku, (alkylaminojalkylaminoskupinu nebo (dialkylaminojalkylaminoskupinu s nejvýše 10 atomy uhlíku, nebo K představuje zbytek G.ly-OR⁸- D-Thr-OR⁸, D-Ala-OR⁸ nebo· Ala-OR⁸, v nichž R8 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo zbytek shora uvedeného obecného vzorce II, nebo· III nebo IV, v nichž R4 má shora uvedený význam, nebo K představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, neboR4 is as defined above, furthermore hydroxyalkylamino of up to 6 carbon atoms, (alkylamino-alkylamino) or (dialkylamino-alkylamino) of up to 10 carbon atoms, or K represents the residue G.ly-OR ⁸ -D-Thr-OR ⁸ , D-Ala-OR ⁸ or · ^Ala-OR8 where R8 is hydrogen, alkyl having 1 to 6 carbon atoms or a radical of the formula II, or · III or IV wherein R4 is as defined above, or a represents an alkyl group (C 1 -C 6);

G a K společně představuje D- nebo L-fo.rmy zbytku obecného vzorce V nebo· VI ~HN^J---^—O ----fe=O (V) (VI) kde n je celé číslo o hodnotě 1 až 4, nebo zbytek vzorce VIIG and K together represent the D- or L-form of the radical of the formula V or VI-HN ^J -O-fe ---- O (V) (VI) where n is an integer of 1 to 4, or a residue of formula VII

(VII) a farmaceuticky upotřebitelné adiční soli· s kyselinami těch polypeptidů shora uvedeného obecného vzorce I, které obsahují bazické funkce, a farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s bázemi těch polypeptidů shora uvedeného· obecného· vzorce I, které · obsahují kyselé funkce.(VII) and pharmaceutically acceptable acid addition salts of those polypeptides of formula (I) containing basic functions and pharmaceutically acceptable base addition salts of those polypeptides of formula (I) containing acidic functions.

Ve shora uvedeném obecném vzorci I a v celém textu jsou 'zbytky aminokyselin 0značovány standardními zkratkami (viz Pure and Applied Chemistry, 1974, 40, 317 až 331). Zbytkem α-aza-aminokyseliny je zbytek aminokyseliny, v níž skupina α-CH je nahrazena vodíkem. Zkratka · zbytku a-aza-aminokys^l^.iny je odvozena· od · zkratky odpovídající ' · aminokyseliny · · zavedením · · · prefixu „Az“. Tak Azala znamená . - aza-alanin,· ' Azgly představuje -aza-glycin, · Azphe znamená· azá-fenýlalanin, Azleu · znamená · aza-leucin ' a Azpro znamená aza-prolin. Zkratkami · hexahydroPhe a Phe(6H) se · označuje ' zbytek · fenylalaninu, v němž benzenový kruh je na202568 hrazen kruhem cyklohexanovým. Zkratka hexahydroAzphe a Azphe(6H) označuje odpovídající a-aza-aminokyselinu. Pokud není uvedena konfigurace příslušné aminokyseliny, má tato · aminokyselina (nehledě na glycin a a-aza-aminokyseliny neobsahující střed asymetrie v sousedství karboxylové skupiny) přírodní L-konfiguraci.In the above general formula I and throughout the specification, amino acid residues are indicated by standard abbreviations (see Pure and Applied Chemistry, 1974, 40, 317-331). The α-aza-amino acid residue is an amino acid residue in which the α-CH group is replaced by hydrogen. The abbreviation of the a-aza-amino acid residue is derived from the abbreviation of the corresponding amino acid by the introduction of the prefix "Az". So Azala means. aza-alanine, Azgly is -aza-glycine, Azphe means aza-phenylalanine, Azleu means aza-leucine and Azpro means aza-proline. The abbreviations hexahydroPhe and Phe (6H) refer to the phenylalanine residue in which the benzene ring is replaced by a cyclohexane ring on 202568. The abbreviations hexahydroAzphe and Azphe (6H) refer to the corresponding α-aza-amino acid. Unless the corresponding amino acid configuration is given, this amino acid (apart from glycine and α-aza-amino acids not containing an asymmetric center adjacent to the carboxyl group) has a natural L-configuration.

Vhodným zbytkem ve významu symbolu R¹ je vodík nebo methylová skupina.A suitable radical R @ ¹ is hydrogen or methyl.

Vhodnými zbytky ve významu symbolu R² jsou vodík nebo acetylová skupina, nebo zbytky Arg, Gly, Glu, Asp, Phe, β-Ala, D-Lys, Lys, popřípadě substituované na ε-aminoskupině terc.butoxykarbonylovou skupinou,Suitable radicals R @ ² are hydrogen or acetyl, or Arg, Gly, Glu, Asp, Phe, β-Ala, D-Lys, Lys, optionally substituted on the ε-amino group with a tert-butoxycarbonyl group,

H-Glu-Gly-OH-H-Lys-,H-Glu-Gly-OH-H-Lys-

H-Phe-H-Lys-,H-Phe-H-Lys-,

I II I

H-Gly-Gly-Gly-H-Lys-,H-Gly-Gly-Gly-H-Lys-,

Г~ IГ ~ I

H-Asp-H-Lys-,H-Asp-H-Lys-

H-Lys-H-Lys-,H-Lys-H-Lys,

H-Gly-Gly-,H-Gly-Gly-

H-Leu-Leu-Leu-,H-Leu-Leu-Leu-

H-Arg-Pro-Lys-,H-Arg-Pro-Lys-

H-Pro-Gln-Gln-,H-Pro-Gln-Gln-

H-Gly-Gly-Gly-,H-Gly-Gly-Gly-

H-Lys-Gly-Gly-Gly-,H-Lys-Gly-Gly-Gly-

H-Asp-Gly-Gly-G.ly-,H-Asp-Gly-Gly-Gly-

H-Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln- nebo H-Gly-Gly-Gly-Gly-Gly-Gly-.H-Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln- or H-Gly-Gly-Gly-Gly-Gly-Gly-.

Vhodným zbytkem ve významu symbolu B je zbytek D-Ser, popřípadě substituovaný na β-hydroxylové skupině terc.butylovou skupinou, zbytek D-Ala, D-T.hr, D-Leu, D-Asp, D-Lys, D-Trp, D-Met, /--Ala nebo· Azala.A suitable B radical is D-Ser, optionally substituted on the β-hydroxyl group with a tert-butyl group, D-Ala, DT.hr, D-Leu, D-Asp, D-Lys, D-Trp, D -Met, / - Ala or · Azala.

Vhodným zbytkem ve významu symbolu F je zbytek Phe, hexahydroPhe nebo Azphe.A suitable F radical is Phe, hexahydroPhe or Azphe.

Vhodným zbytkem ve významu symbolu G je zbytek Leu, D-Leu, Met, Nle, Pro, Azleu nebo Azpro.A suitable G radical is Leu, D-Leu, Met, Nle, Pro, Azle, or Azpro.

Vhodným zbytkem ve významu symbolu· K je hydroxylová skupina, aminoskupina, methoxyslkupina, terc.butoxyskupina, isopentyloxyskupina, allyloxyskupi.na, 2-hydroxyethoxyskupina, 2-aminoethoxyskupina, 2-(methylaminojethoxyskupina, 2-(N-benzyloxykarbonylamino) ethoxy skupina, 2-(N-methyl-N-benzyloxykarbonylaminojethoxyskupina, fenoxyskupina, l,3-diacetoxy-2-propyloxyskupina, 2,3-diacetoxypropoxyskupina, 1,3-dihexanoyloxy-2-propyloxyskupina, 2,3-dipalmitoyloxyskupina, 2-acetoxyethoxyskupina, 2-palmitoyloxyethoxyskupina, ethylaminoskupinaj cyklohexylamnoskupina, diethylaminoskupina, pyrro'lidmoskupina, morfolinoskupina, 2-hydroxyethylamino'skupina,· 2A suitable radical for K is hydroxyl, amino, methoxy, tert-butoxy, isopentyloxy, allyloxy, 2-hydroxyethoxy, 2-aminoethoxy, 2- (methylamino) ethoxy, 2- (N-benzyloxy), 2- (N-benzyloxy), 2- (N-benzyloxy), 2- (N-benzyloxy) (N-methyl-N-benzyloxycarbonylamino-ethoxy), phenoxy, 1,3-diacetoxy-2-propyloxy, 2,3-diacetoxypropoxy, 1,3-dihexanoyloxy-2-propyloxy, 2,3-dipalmitoyloxy, 2-acetoxy , ethylamino, cyclohexylamino, diethylamino, pyrrolidino, morpholino, 2-hydroxyethylamino, · 2

- (methylamino) ethylaminoskupina, 2-· (dimethylamíno)ethylammoskupina nebo methylová skupina, nebo zbytek Gly-ОСИз, Thr-OH, D-Thr-OH, Ala-ОСИз nebo); D-Ala-OCHs.- (methylamino) ethylamino, 2- (dimethylamino) ethylamino or methyl, or the residue Gly-ОСИз, Thr-OH, D-Thr-OH, Ala-ОСИз or); D-Ala-OCH 3.

Vhodnými zbytky tvořenými symboly G aSuitable residues consisting of the symbols G and

K společně jsou D aK together are D and

VIII nebo IXVIII or IX

-NH-l-----*=O í Viti)-NH-1 ----- * = O (Viti)

-formy zbytku vzorce w_ro -NH-J----ь=О (Ιλ) nebo· zbytek shora uvedeného· vzorce VII. Do· definice sloučenin podle vynálezu spadá následujících sedm skupin těchto látek:formyl radical of the formula W _R a -NH-J ---- ь = О (Ιλ) or · · a radical of the formula VII. The following seven groups of substances fall within the definition of the compounds of the invention:

skupina 1: látky, v nichž B znamená zbytek D-Ala;group 1: substances in which B represents a residue D-Ala;

skupina 2: látky, v nichž B znamená zbytek D-Ser;Group 2: substances in which B is a D-Ser residue;

skupina 3: látky, v nichž B znamená zbytek D-Ser substituovaný na · β-hydroxyskupině alky lov ou skupinou s 1 áž ·6 atomy uhlíku;Group 3: substances in which B represents a D-Ser radical substituted on a β-hydroxy group with a C 1-6 alkyl group;

skupina 4: látky, v nichž B znamená zbytek Azala;Group 4: substances in which B represents the residue Azala;

skupina · 5: látky, v nichž B znamená zbytek D-Thr, popřípadě substituovaný na β-hydroxyskupině alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku;group 5: substances in which B represents a radical D-Thr, optionally substituted on the β-hydroxy group with an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms;

skupina ·6: látky, v nichž B znamená zbytek D-Leu nebo /--Ala;group 6: substances in which B represents a residue D-Leu or / - Ala;

skupina 7: látky, v nichž B znamená zbytek D-Asp, D-Lys, D-Trp nebo· D-Met.group 7: substances in which B represents a residue D-Asp, D-Lys, D-Trp or D-Met.

Do každé z ·· výše uvedených sedmi skupin sloučenin spadají následující čtyři podskupiny:Within each of the above seven groups of compounds, the following four subgroups are included:

podskupina 1: látky, v nichž R1 znamená atom vodíku a R2 představuje 2 až 6, zejména 3 zbytky a-aminokyselin spojených normálními peptidíckými vazbami, přičemž tyto zbytky aminokyselin jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny · zahrnující ’ zbytky · Gly, Lys, D-Lys, Pro, Phe, · ' Gin, Glu, · Leu, Arg a Asp, přičemž zbytky · Lys, D-Lys · a Arg mohou být popřípadě alternativně napojeny přes své ε-amino-, resp. -guanidinoskupiny a zbytky Asp a Gin · mohou být popřípadě al.ternativně napojeny přes své β-, resp. y-karboxyskupiny. Zvlášť vhodnými zbytky · ve· významu symbolu R² jsou zbytkySubgroup 1: wherein R 1 is hydrogen and R 2 is 2 to 6, especially 3 α-amino acid residues linked by normal peptide bonds, these amino acid residues independently selected from the group consisting of Gly, Lys, D -Lys, Pro, Phe, Gin, Glu, Leu, Arg and Asp, wherein the residues Lys, D-Lys and Arg may optionally be fused via their ε-amino- and / or β-amino-, respectively. The guanidino groups and the Asp and Gln residues may optionally be alternatively linked via their β- and β- and / or β-moieties. γ-carboxy. Particularly suitable radicals in the meaning of the symbol R ² are radicals

H-Glu-G.ly-OH-H-Lys,H-Glu-Gly-OH-H-Lys

H-Phe-H-Lys,H-Phe-H-Lys

H-Gly-Gly-Gly-H-Lys,H-Gly-Gly-Gly-H-Lys

202SB8 π H-Asp-H-Lys,202SB8 π H-Asp-H-Lys

H-Lys-H-Lys, H-Gly-Gly, H-Leu-Leu-Leu, H-Arg-Pro-Lys, H-Pro-Gln-Gln, H-Gly-Gly-Gly, H-Lys-Gly-Gly-Gly, H-Asp-Gly-Gly-Gly, H-Arg-Pro-LysrPro-Gln-Gln nebo H-Gly-Gly-Glý-Gly-Gly-Gly, s výhodou pak zbytky H-Leu-Leu-Leu nebo H-G.ly-Gly-Gly;H-Lys-H-Lys-H-Gly-Gly-H-Leu-Leu-Le-H-Arg-Pro-Lys-H-Pro-Gln-Gln-H-Gly-Gly-Gly-H-Lys- Gly-Gly-Gly, H-Asp-Gly-Gly-Gly, H-Arg-Pro-LysrPro-Gln-Gln or H-Gly-Gly-Gly-Gly-Gly-Gly, preferably H-Leu- Leu-Leu or HG.ly-Gly-Gly;

podskupina 2: látky, v nichž R¹ znamená atom vodíku a R² představuje zbytek Arg, Gly, Glu, Asp, Phe, /З-Ala, nebo· zbytek Lys či D-Lys, z nichž oba mohou být popřípadě substituovány na ε-aminoskupině zbytkem HISubgroup 2: substances in which R ¹ represents a hydrogen atom and R ² represents a residue Arg, Gly, Glu, Asp, Phe, / Z-Ala, or a residue Lys or D-Lys, both of which may be optionally substituted on ε -amino with the remainder HI

-Glu-Gly-0'Н, Η-Phe-, Η-Gly-Gly-Gly-, H-Aspnebo H-Lys-;-Glu-Gly-O'N, Η-Phe-, Η-Gly-Gly-Gly-, H-Asp or H-Lys-;

podskupina 3: látky, v nichž oba symboly R¹ a R² znamenají atom vodíku;subgroup 3: substances in which both R ¹ and R ² are hydrogen;

podskupina 4: látky, v nichž R¹ znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a R² představuje atom vodíku.subgroup 4: substances in which R ¹ represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms and R ² represents a hydrogen atom.

Do rozsahu každé z výše uvedených sedmi skupin a čtyř podskupin sloučenin spadá následujících devět tříd:Each of the above seven groups and four subgroups of compounds includes the following nine classes:

třída 1: látky, v nichž G znamená zbytek Pro;class 1: substances in which G is Pro;

třída 2: látky, v nichž G znamená zbytek Azpro.class 2: substances in which G represents the residue Azpro.

U látek z třídy 1 a ,2 je výhodným zbytkem ve významu symbolu К aminoskupina, skupina obecného vzorce OR³, kde R³ znamená alkylovou, alkenylovou, hydroxyalkylovou nebo aminoalkylovou skupinu s nejvýše 6 atomy uhlíku, nebo alkylaminoalkylovou skupinu s nejvýše 10 atomy uhlíku, dále fenylovou skupinu, skupinu obecného vzorce №HR⁵, kde R⁵ představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo zbytek obecného vzorce NR⁶R⁷, kde buď R⁶ a R⁷ jsou alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku nebo R⁶ a R⁷ jsou spojeny za vzniku kruhu, popřípadě obsahujícího heteroatom.For Class 1 and Class 2, the preferred radical for K is amino, OR ³ wherein R ³ is alkyl, alkenyl, hydroxyalkyl or aminoalkyl of up to 6 carbon atoms, or alkylaminoalkyl of up to 10 carbon atoms, further a phenyl group, a group of formula №HR ^5, wherein R ⁵ represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or a radical of the formula NR ⁶ R ⁷ where either R ⁶ and R ⁷ are alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms or R ⁶ and R ⁷ are joined to form a ring optionally containing a heteroatom.

třída 3: látky, v nichž G а К společně představují D nebo L formy zbytků shora uvedeného vzorce V nebo VI, kde n má shora uvedený význam, nebo G а К společně představují zbytek shora uvedeného vzorce VII;class 3: substances in which G and K together represent the D or L forms of the residues of the above formula V or VI, wherein n is as defined above, or G and K together represent the residue of the above formula VII;

třída 4: látky, v nichž G znamená zbytek Met, Leu nebo Nle а К představuje (alkylaminojalkylaminoskupinu nebo¹ (dialkylaminojalkyláminoskupinu s nejvýše 10 atomy uhlíku;class 4: substances in which G represents the radical Met, Leu or Nle and K represents (alkylamino) alkylamino or ¹ (dialkylamino) alkylamino having not more than 10 carbon atoms;

třída 5: látky, v nichž G znamená zbytek Met, Leu nebo Nle а К je alkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku;class 5: substances in which G represents a radical Met, Leu or Nle and K is an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms;

třída 6: látky, v nichž G znamená zbytek Met, Leu nebo Nle а К představuje hydroxy skupinu, aminoskupinu nebo zbytek obecného vzorce OR³, kde R³ znamená alkylovou, alkenylovou, hydroxyialkylovou nebo aminoalkylovou skupinu s nejvýše 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylovou skupinu s nejvýše 10 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu;class 6: substances in which G represents a radical Met, Leu or Nle and K represents a hydroxy group, an amino group or a radical of the formula OR ³ , where R ³ represents an alkyl, alkenyl, hydroxyalkyl or aminoalkyl group having at most 6 carbon atoms; not more than 10 carbon atoms or phenyl;

třída 7: látky, v nichž G znamená zbytek Met, Leu nebo Nle а К představuje zbytek obecného vzorce NHR⁵, kde R⁵ představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo zbytek obecného vzorce NR⁶R⁷, kde buď R⁶ a R⁷ .představují alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku nebo· R⁶ a R⁷ jsou spojeny za vzniku 5- nebo Očlenného kruhu obsahujícího popřípadě heteroatom;class 7: substances in which G represents a radical of Met, Leu or Nle and K represents a radical of the formula NHR ⁵ , where R ⁵ represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or a radical of the formula NR ⁶ R ⁷ wherein either R ⁶ and R ^{7 are} C 1 -C 6 alkyl or R ⁶ and R ⁷ are joined to form a 5- or 6-membered ring containing optionally a heteroatom;

třída 8: látky, v nichž G znamená zbytek Met, Leu· nebo Не, а К představuje zbytek Gly-OR⁸, D-Thr-OR⁸, Thr-OR⁸, D-Ala-OR⁸ nebo Ala-OR⁸, kde R⁸ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;class 8: substances in which G represents the radical Met, Leu · or Не, а К represents the radical Gly-OR ⁸ , D-Thr-OR ⁸ , Thr-OR ⁸ , D-Ala-OR ⁸ or Ala-OR ⁸ , wherein R ⁸ represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms;

třída 9: látky, v nichž G znamená zbytek Met, Leu nebo Не а К představuje zbytek shora uvedeného vzorce II, III nebo IV, kde R⁴ má shora uvedený význam.class 9: substances in which G represents a radical Met, Leu or Не а К represents a radical of the above-mentioned formula II, III or IV, wherein R ⁴ is as defined above.

Zvlášt vhodné látky podle vynálezu jsou uvedeny v příkladech 1 až 93 ia z nich pak jsou výhodné následující sloučeniny:Particularly suitable compounds of the invention are exemplified in Examples 1 to 93, of which the following are preferred:

H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Dl-NH .CLoH-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-D1-NH

H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Pro-NHCaHs H-Tyr-D-Ser-Gly-Phe-Azpro-NHCzHs H-Leu-Leu-Leu-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-ОСНз H-Gly-G.ly-Gly-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-OCH3 H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-NH (CHz) 2NHCH3 H-Tyr-D-Alla-Gly-Phe-DL-Leu-СНз H-Tyr-D-Ser-Gly-Phe-H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Pro-NH-Ca-H-Tyr-D-Ser-Gly-Phe-Azpro-NH-Ca-H-Leu-Leu-Leu-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu- H-Gly-Gly-Gly-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-OCH3 H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-NH (CH2) 2NHCH3 H-Tyr-D-Alla -Gly-Phe-DL-Leu-С-N-H-Tyr-D-Ser-Gly-Phe-

N--NHN - NH

H-Tyr-D-Ser-Gly-Phe-Pro-NHCzHs H-Lys-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-DL-NH jXH-Lys-Tyr-D-Ser-Gly-Phe-DL-NH-H-Lys-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-DL-NH jX

H-Tyr-D-Ala-Azgly-Phe-Azleu-NHz H-Lys-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Azleu-NHz H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-D-Thr-OH H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-NH (CHz) гМ(СНз) 2 H-Tyr-D-Ser-Gly-Phe-Leu-ОСНзH-Tyr-D-Ala-Azly-Phe-Azle-NHz H-Lys-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Azle-NHz H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-D-Thr- OH H-Tyr-D-Gly-Phe-Leu-NH (CHz) гМ (СНз) 2 H-Tyr-D-Gly-Phe-Leu-ОСНз

Zvlášt vhodnými farmaceuticky upotřebitelnými edičními solemi sloučenin podle vynálezu s kyselinami jsou například hydrochloridy, fosfáty, citráty, acetáty nebo trifluoracetáty.Particularly suitable pharmaceutically acceptable acid addition salts of the compounds of the invention are, for example, hydrochlorides, phosphates, citrates, acetates or trifluoroacetates.

Zvlášť vhodnými farmaceuticky upotřebitelnými adičnímí solemi sloučenin podle vynálezu s bázemi jsou například soli amoniové nebo soli s megluminem.Particularly suitable pharmaceutically acceptable base addition salts of the compounds of the invention are, for example, ammonium or meglumine salts.

Polypeptidické deriváty podle vynálezu je možno připravovat metodami známými pro přípravu cihemicky analogických sloučenin. V tomto ohledu je možno uvést následující postupy, spadající do rozsahu vynálezu, v nichž R1, R², B, E, F, G, K, R³, R4, R5, r6, r7, R⁸ a n mají shora uvedený význam:The polypeptide derivatives of the invention may be prepared by methods known for the preparation of brick analogs. In this regard include the following methods within the scope of the invention in which R 1, R ^2, B, E, F, G, K, R ^3, R4, R5, R6, R7, ^R8 and n are as hereinbefore defined:

(a) odštěpení jedné nebo několika běžných chránících skupin z chráněného polypeptidu zia vzniku sloučeniny obecného; vzorce I;(a) cleaving one or more conventional protecting groups from the protected polypeptide to form a compound of general formula; of formula I;

(bj k výrobě sloučenin obecného vzorce I, ve kterém K má jiný význam než hydroxylová skupina nebo kde K představuje zbytek Gly-OR⁸, D-Thr-OR8, Thr-OR8, D-Ala-OR⁸ nebo Ala-OR8, v nichž R8 má jiný význam než atom vodíku, nebo k přípravě sloučenin, v nichž G a K společně tvoří zbytek shora uvedeného vzorce V, VI nebo VII, reakce karboxylové kyseliny obecného vzorce X nebo XI (X), R1 \(bj for the preparation of compounds of formula I in which K is other than a hydroxyl group or wherein K is a residue of Gly-OR ⁸ , D-Thr-OR 8, Thr-OR 8, D-Ala-OR ⁸ or Ala-OR 8, wherein R 8 is other than hydrogen, or for the preparation of compounds wherein G and K together form the remainder of formula V, VI or VII above, by reaction of a carboxylic acid of formula X or XI (X), R 1 ',

Tyr-B-E-F-G-OH /Tyr-B-F-G-OH /

R2R2

R1 \R1 \

Tyr-B-E-F-OHTyr-B-E-F-OH

R2 (XI), nebo jejího aktivovaného derivátu s alkoholem nebo'· . 'aminem obecného vzorce NH3, R3OH, R^sNH2, R⁶R⁷NH, H2N-CH2CH2OR⁴, H2N-Gly-OR⁸, HžN-D-Thr-QR8, HzN-Thr-OR⁸, H21N-D-Ala-OR8 nebo' HžN-Ala-OR⁸, kde jednotlivé obecné 'symboly mají shora uvedený význam s tím, že R⁸ neznamená atom vodíku, popřípadě 's aminem obecného vzorce Va, Via nebo Vila w/yJ------!==o (Vá)R2 (XI), or an activated derivative thereof with an alcohol, or. an amine of the formula NH 3, R 3 OH, R ^with NH 2, R ⁶ R ⁷ NH, H 2 N -CH ² CH ² OR ⁴ , H ² N -Gly-OR ⁸ , H N -D-Thr-QR8, H 2 N-Thr-OR ⁸ , H 21 N-D-Ala -OR 8 or 'H 2 N-Ala-OR ⁸ , wherein each general symbol is as defined above, wherein R ^{8 is} not hydrogen, optionally with an amine of formula Va, VIa or VIIa w / yJ ------ ! == o (You)

--L=o ( Via) (vila) kde n má shora uvedený význam.- L = o (Via) (villa) wherein n is as defined above.

Při práci ve smyslu shora uvedené varianty (a) může výchozí materiál obsahovat tolik chránících skupin, 'kolik je v něm přítomno zbytků potřebujících chránění, napříWQh žVyUůj Které se ve výsledném pro duktu vyskytují jako volné hydroxylové skupiny nebo bazické iminosikupiny.When working in the sense of variant (a) above, the starting material may contain as many protecting groups as there are protecting groups present therein, such as those found in the resulting product as free hydroxyl groups or basic imino groups.

Při práci ve smyslu varianty (a) je možno· ‘ jako chránící skupinu nebo skupiny používat zbytky popsané ve standardních učebnicích chemie peptidů, jako jsou například: M. Bodansky a M. A. Ondetti, „Peptide Synthesis“, Interscence, New York, '1966, kapitola IV; F. M. Finu a K. Kaufmann, „The Proteins“, sv. II, red. H. Neurath a R. L. Híll, Academie Press lne., New York, 1976, str. 106; „Amino-acids, Peptides and Proteins“ (Specialist Perlodical Reports], The Ohemical Society, Londýn, sv. 1 až 8. V těchto publikacích jsou rovněž popsány různé metody odstraňování chránících skupin.When working in accordance with variant (a), the protecting group or groups used may be those described in standard peptide chemistry textbooks, such as: M. Bodansky and MA Ondetti, "Peptide Synthesis", Interscence, New York, 1966, Chapter IV; F. M. Fina and K. Kaufmann, "The Proteins", Vol. II, red. H. Neurath and R. L. Hill, Academic Press Inc, New York, 1976, p.106; 'Amino-acids, Peptides and Proteins' (Specialist Perlodical Reports), The Ohemical Society, London, Vol 1 to 8. These methods also describe various methods of deprotection.

Při práci ve smyslu varianty · (aj je zvlášť vhodnou chránící skupinou iminoskupiny benzyloxykarbonylový zbytek a zvlášť vhodnou chránící skupinou hydroxylové skupiny zbytek benzylový. Obě tyto chránící skupiny je možno snadno odštěpit hydrogenolýzou, například hydrogenolýzou v přítomnosti pialádia na uhlí jako katalyzátoru, například 5 % ('hmoOnost/hmotno.st j paládia na uhlí, v ředidle nebo rozpouštědle, jako ve vodě, methanolu, ethanolu, butanolu, dimethylformamidu, 'kyselině octové, chloroformu nebo ve směsi těchto rozpouštědel. Reakci je možno popřípadě provádět v přítomnosti kyseliny, jako chlorovodíku nebo' p-toluensulfonové kyseliny a účelně za atmosférického tlaku.In the sense of variant (a), a particularly suitable amino protecting group is a benzyloxycarbonyl radical and a particularly suitable hydroxyl protecting group is a benzyl radical. Both of these protecting groups can be easily removed by hydrogenolysis, for example hydrogenolysis in the presence of palladium on carbon catalyst, e.g. palladium on carbon, in a diluent or solvent such as water, methanol, ethanol, butanol, dimethylformamide, acetic acid, chloroform or a mixture of these solvents, optionally in the presence of an acid such as hydrogen chloride or p-toluenesulfonic acid and conveniently at atmospheric pressure.

Další zvlášť vhodnou chránící skupinu iminoskupiny při práci podle varianty (a) je terc.butoxykarbonylový zbytek a další zvlášť užitečnou chránící skupinou hydroxyskupiny je terc.butylový zbytek. Obě tyto' chránící skupiny lze snadno' odštěpit působením kyseliny, jako chlorovodíku nebo triftu·Oιrtюtové kyseliny. Chlorovodík je možno používat ve formě vodného roztoku o· koncentraci například mezi 1 N a koncentrací 'odpovídající nasycenému roztoku, nebo' je možno' chlorovodík alternativně používat ve formě roztoku v ředidle nebo rozpouštědle, jako v ethylacetátu, methanolu, kyselině octové, etheru, dioxanu nebo jejich směsi. V daném případě je mcžno' pracovat s libovolnými koncentracemi až do nasycení ředidla nebo rozpouštědla, s výhodou koncentracemi v rozmezí od 2 do' 6 N. Reakce se s výhodou provádí při teplotě mezi 0 °C a teplotou místnosti a může se uskutečňovat v přítomnosti pomocného činidla, jako 2-merkaptoethanolu. Trifluoroctoyou kyselinu je možno' používat samotnou bez ředidla nebo' rozpouštědla, nebo^ ji lze ředit 5 až 10 1% vody. Reakce se s výhodou provádí při teplotě místnosti, popřípadě v přítomnosti pomocného' č'nidla, jako· Z-merkaptoethanolu.Another particularly suitable imino protecting group in the process of variant (a) is a tert-butoxycarbonyl radical, and another particularly useful hydroxy protecting group is a tert-butyl radical. Both of these 'protecting groups can be readily cleaved by treatment with an acid such as hydrogen chloride or trifluoroacetic acid. Hydrogen chloride may be used in the form of an aqueous solution having a concentration of, for example, between 1 N and a concentration corresponding to a saturated solution, or alternatively, hydrogen chloride may be used as a solution in a diluent or solvent such as ethyl acetate, methanol, acetic acid, ether, dioxane. or mixtures thereof. In the present case, it is possible to work at any concentration up to saturation of the diluent or solvent, preferably in the range from 2 to 6 N. The reaction is preferably carried out at a temperature between 0 ° C and room temperature and can be carried out in the presence of agents such as 2-mercaptoethanol. Trifluoroacetic acid can be used alone without diluent or solvent, or it can be diluted with 5-10% water. The reaction is preferably carried out at room temperature, optionally in the presence of an auxiliary agent such as 2-mercaptoethanol.

Při práci podle varianty (a) jsou dalšími zvlášť vhodnými chránícími ' skupinami iminoskupiny zbytek benzyloxykarbonylový nebo teric.butoxykarbonylový a zvlášť vhodnou chránící skupinou hydroxylové skupiny jeWhen working according to variant (a), other particularly suitable imino protecting groups are benzyloxycarbonyl or tert-butoxycarbonyl and a particularly suitable hydroxyl protecting group is

Zbytek terc.butylový. Tyto' chránící skupiny lze snadno odštěpovat působením bromovodíku v kyselině octové. Výhodná koncentrace se pohybuje mezi 1 a 3 N, zvlášť výhodnou koncentrací je pak koncentrace 2 N.The rest tert-butyl. These protecting groups are readily cleaved by treatment with hydrogen bromide in acetic acid. A preferred concentration is between 1 and 3 N, a particularly preferred concentration is 2 N.

Při práci podle varianty (a) je zvlášť vhodnou chránící skupinou karboxylové skupiny esterový zbytek, například zbytek methylesteru či ethylesteru. Tento· zbytek se účelně odštěpí bazickou hydrolýzou, například působením hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného v ředidle nebo rozpouštědle, jako ve vodném methanolu, vodném 2-ethoxyethanolu, vodném dioxanu nebo¹ vodném, dimethylformamidu. Reakce se účelně provádí při teplotě místnosti.When working according to variant (a), a particularly suitable carboxyl protecting group is an ester residue, for example a methyl ester or an ethyl ester residue. This residue is conveniently cleaved by basic hydrolysis, for example by treatment with sodium hydroxide or potassium hydroxide in a diluent or solvent such as aqueous methanol, aqueous 2-ethoxyethanol, aqueous dioxane or ¹ aqueous dimethylformamide. The reaction is conveniently carried out at room temperature.

Vhodným aktivovaným derivátem výchozí látky při práci postupem podle odstavce (b) je například ester nebo> anhydrid. V případě použití aktivovaného derivátu je možno reake' uskutečni tak, že se aktivovaný derivát uvede do styku · s příslušným. alkoholem nebo aminem v přítomnosti ředidla č rozpouštědla. V těch případech, kdy se ako výchozí materiál používá volná kyselina obecného vzorce X nebo XI, provádí se reakce s příslušným alkoholem nebo anrnem účelně za použití standardního kondenzačního· čin'dla používaného při syntéze pepti- dů, jako N,N‘-d^;cyklohexyilkarbodiimidu. Tato . reakce je zvlášť vhodná pro výrobu sloučenin obecného* vzorce I, v němž K znamená aminoskupinu nebo zbytek obecného· vzorce NHR⁵ nebo · N-R⁵R⁶. V takovémto případě se ester, například methylester, sloučeniny obecného vzorce X smísí s nadbytkem amoniaku nebo příslušně substituovaného aminu v rozpouštědle, jako v methanolu či dimethylformamidu, při teplotě pohybující se mezi 0 °C a teplotou místnosti. Reakční doba se pohybuje do· tří dnů.A suitable activated derivative of the starting material in the process of (b) is, for example, an ester or an anhydride. When an activated derivative is used, the reaction may be carried out by contacting the activated derivative with the corresponding derivative. an alcohol or an amine in the presence of a diluent solvent. In those cases where the free acid of formula (X) or (XI) is used as the starting material, the reaction with the appropriate alcohol or amine is conveniently carried out using a standard coupling reagent used in peptide synthesis, such as N, N'-d ^; cyclohexylcarbodiimide. This one. reaction is particularly suitable for preparing compounds of formula I *, in which K represents an amino or a radical of the formula NHR · · ⁵ or NR ⁵ R ^6th In such a case, the ester, for example the methyl ester, of the compound of formula X is mixed with an excess of ammonia or an appropriately substituted amine in a solvent such as methanol or dimethylformamide at a temperature between 0 ° C and room temperature. The reaction time is up to · three days.

Výchozí látky pro práci způsobem podle vynálezu je možno připravovat ze známých sloučenin standardními kondenzačními reakcemi za vzniku peptidů, standardním zaváděním chránících skupin do· peptidů a standardním odštěpováním chránících skupin z peptidů. Všechny tyto reakce jsou od12 borníkum dobře známé a jsou popsány , · například v příkladu 94. Zvláštní pozorností si zaslouží příprava meziproduktu č.· 175, · · při ' _л níž se methy.lketo-n · připravuje “ z odpovídající kyseliny Dakin-Westovou reakcí s · acétanhydridem v pyridinu.The starting materials for the process according to the invention can be prepared from known compounds by standard coupling reactions to form peptides, by standard deprotection of peptides and by standard cleavage of protecting groups from peptides. All these reactions are od12 borníkum well known and are described, for example, · in Example 94. Special attention deserves the preparation of the intermediate no. 175 · · · in the _'л which methy.lketo n · prepared' from the corresponding acid Dakin-West by reaction with acetic anhydride in pyridine.

Jak již bylo uvedeno· výše, vykazují sloučeniny podle vynálezu analgetickou účinnost · u teplokrevných živočichů. Tuto · účinnost · je · · možno prokázat standardním testem · pro důkaz ainalgetické -aktivity, jako je test na my-. · ších na horké desce (Eddy a Ieimbach, · J. Pharmac. Exp. Therap., 1953, 107, 385—393). Tento test se provádí následujícím· způsobem:As mentioned above, the compounds of the invention exhibit analgesic activity in warm-blooded animals. This efficacy can be demonstrated by a standard test to demonstrate ainalgesic activity, such as a my test. Hot plate (Eddy and Ieimbach, J. Pharmac. Exp. Therap., 1953, 107, 385-393). This test is performed as follows:

Při testování každé ze sloučenin se používá skupiny vždy tří myších samiček o hmotnosti 22 až 25 g. Každá myš se položí na termostaticky kontrolovanou měděnou · desku zahřívanou · na 56 °C a zaznamená se čas, kdy pokusné zvíře reaguje · ina tepelný podnět (například olizováním svých zadních tlapek). Normální reakčni časy se pohybují od 3 do· 5 sekund.A group of three female mice weighing 22-25 g each is used to test each compound. Each mouse is placed on a thermostatically controlled copper plate heated to 56 ° C and the time at which the test animal reacts to the heat stimulus is recorded (e.g. licking their hind paws). Normal reaction times range from 3 to 5 seconds.

Každé ze tří pokusných myší se pak intravenčzně podá 100 mg/kg roztoku testované sloučeniny. Po· 5, 10 a 30· minutách po aplikaci se každá z myší znovu vloží na horkou desku a zaznamená · se její reakčni čas. Pokud myš nereaguje po 20 sekundách odstraní se z horké desky. Za těchto okolností se testovaná sloučenina považuje za maximálně účinnou v dané dávce.Each of the three test mice is then intravenously administered with a 100 mg / kg solution of the test compound. After 5, 10 and 30 minutes after application, each mouse is re-placed on a hot plate and its reaction time is recorded. If the mouse does not respond after 20 seconds, it is removed from the hot plate. Under these circumstances, the test compound is considered to be most effective at a given dose.

Sloučenina, při jejíž aplikaci se dosáhne průměrného zvýšení reakčni doby nejméně o· 3 sekundy, se pokládá za účinnou. Účinná látka se . pak znovu testuje v nižších dávkách.A compound giving an average reaction time increase of at least 3 seconds is considered effective. The active substance is. then retests at lower doses.

Všechny sloučeniny, jejichž příklady jsou uvedeny v tomto textu, jsou při shora popsaném testu účinné v dávkách rovných nebo nižších než 100· mg/kg, počítáno na volnou kyselinu nebo báži. Dávka LDso při intrave.nčzním podání myším je u sloučenin podle vynálezu značně vyšší než nejnižší dávka vedoucí k maximální analgesii, jak vyplývá z následující tabulky:All compounds exemplified herein are effective at doses equal to or less than 100 mg / kg, calculated on the free acid or base, in the above assay. The intravascular LD 50 dose of the compounds of the invention is significantly higher than the lowest dose resulting in maximal analgesia, as shown in the following table:

TABULKATABLE

Produkt Struktur a z příkladu č.The product Structures and from the example no.

Analgetická účinnostAnalgesic efficacy

Zvýšení reakční Dávka LDso doby oproti mg/kg mg/kg kontrole (s)Increase in Reaction Dose LD 50 of time versus mg / kg mg / kg control (s)

H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-LeuH-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu

H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Pro-NHC2HsH-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Pro-NHC 2 H 5

H-Tyr-D-Alia-Gly-Phe-Leu-NH(CH2]2NHCH3H-Tyr-D-Alia-Gly-Phe-Leu-NH (CH 2) 2 NHCH 3

H-Tyr-D-Ser-Gly-Phe-Met-OCHsH-Tyr-D-Ser-Gly-Phe-Met-OCH 3

H-Gly-Gly-Gly-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-OCHзH-Gly-Gly-Gly-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu

+1,5 +1,5 100 100 ALIGN! 256 256 +16 +16 20 20 May 245 245 +15 +15 10 10 90 90 +15 +15 50 50 464 464 +14 +14 100 100 ALIGN! 385 385

Do rozsahu vynálezu rovněž spadají far’ maceutické prostředky obsahující jako* účinnou složku polypeptid podle vynálezu v kombinaci s netoxLckým, farmaceuticky upotřebitelným ředidlem nebo nosičem.Pharmaceutical compositions comprising a polypeptide of the invention in combination with a non-toxic, pharmaceutically acceptable diluent or carrier are also within the scope of the invention.

'Farmaceutické prostředky mohou být například ve formě vhodné к parenterálnímu podání. К tomuto účelu je možno- zmíněné prostředky o sobě známým způsobem upravovat na sterilní injekční vodné či olejové roztoky nebo suspenze.For example, the pharmaceutical compositions may be in a form suitable for parenteral administration. For this purpose, the compositions can be formulated in sterile injectable aqueous or oily solutions or suspensions in a manner known per se.

Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou kromě polypeptidu podle vynálezu rovněž obsahovat jedno nebo několik známých léčiv vybraných ze skupiny zahrnující jiná analgetická činidla, například aspirin, paracetamol, fenacetin, kodein, pethidin, jakož i morfin, protizánětlivá činidla, například naproxen, indomethacin a ibuprofen, neuroleptická činidla, j-ako chlorprc-miazin, prochlorperazin, trifluorperazin a haloperidol, a další sedativa a trankvilantia, jako chlordiazepo-xid, fenobiarbiton .a amylobarbiton.The pharmaceutical compositions of the invention may also contain one or more known drugs selected from the group consisting of other analgesic agents such as aspirin, paracetamol, phenacetin, codeine, pethidine as well as morphine, anti-inflammatory agents such as naproxen, indomethacin and ibuprofen, neuroleptic agents such as chloropreciazine, prochlorperazine, trifluorperazine and haloperidol, and other sedatives and tranquillants such as chlordiazepoxide, phenobiarbitone and amylobarbitone.

Výhodným farmaceutickým prostředkem podle vynálezu je preparát vhodný к intravenóznímu, intramuskulárnímu nebo subkutánnímu injekčnímu podání, například sterilní vodný roztok obsahující mezi 1 a 50 mg/ /ml účinné látky.A preferred pharmaceutical composition of the invention is a formulation suitable for intravenous, intramuscular or subcutaneous injection, for example a sterile aqueous solution containing between 1 and 50 mg / ml of active ingredient.

Farmaceutické prostředky podle vynálezu se při léčbě nebo prevenci bolesti normálně aplikují lidem v takové dávce, .aby každý pacient cibdržel při intramuskulárním nebo¹ subkutánním podání mezi 2 a 150 mg účinné látky, nebo při intravenózním podání mezi 1 a 100 mg účinné látky.The pharmaceutical compositions of the invention are normally administered to humans at a dosage to treat or prevent pain such that each patient receives between 2 and 150 mg of the active ingredient by intramuscular or ¹ subcutaneous administration or between 1 and 100 mg of the active ingredient intravenously.

Prostředky podle vynálezu je možno aplikovat způsobem závisejícím na biologickém poločasu polypeptidu, například v intervalech pohybujících se od 0,5 do 4násobku biologického poločasu polypeptidu, například dvakrát až šestkrát denně. Prostředky podle vynálezu se zvlášť účelně používají к zmírnění bolesti, к níž dochází během nebo krátce po chirurgickém zákroku, v kterémžto případě se normální aplikuje během samotné operace nebo těsně po ní.The compositions of the invention may be administered in a manner dependent on the half-life of the polypeptide, for example at intervals ranging from 0.5 to 4 times the half-life of the polypeptide, for example two to six times daily. The compositions of the invention are particularly useful for relieving pain that occurs during or shortly after surgery, in which case it is normally applied during or immediately after surgery.

Injekční preparáty podle vynálezu je možno aplikovat ve formě nárazové dávky bud přímo do injekčního místa nebo do předem zavedené intravenozní infusní soupravy, nebo- je lze aplikovat pomaleji ve zředěném roztoku jako složku intravenozní infusní kapaliny.The injectable preparations of the present invention may be administered as a loading dose either directly to the injection site or to a pre-loaded intravenous infusion set, or may be administered more slowly in a dilute solution as a component of an intravenous infusion liquid.

Vynález ilustrují následující příklady 1 až 94, jimiž se rozsah vynálezu nijak neomezuje.The invention is illustrated by the following Examples 1 to 94, which are not intended to be limiting.

V níže uvedených příkladech se symbol R_ř vztahuje na cihromatografii na tenké vrstvě silikagelu. Rozpouštědlovými systémy používanými při této chromatografii jsou systémy 1-butanol-ky.selina octová-voda (4:1:5 objem/objem) (R_fA), l-butanol-kyselina octová-voda-pyridin (15:3:12:10 objem/objem),In the examples below, the symbol R _ř refers to silica gel thin layer chromatography. The solvent system used in the chromatography systems are 1-butanol-acetic ky.selina-water (4: 1: 5 v / v) _(Rf A) l-butanol-acetic acid-water-pyridine (15: 3: 12 : 10 volume / volume),

2-butanol — 3% [hmotnost/objem] vodný hydroxid amonný (3:1 objem/objem) (R_fC), acetonitril-voda (3:1 objem/objem) (R_fD), .aceton-chloro-form (1:1 objem/objem) (R_fE), chloroform-eithanol (1:4 objem/objem) (RfF), cyklohexan-ethylacetát (1:1 objem/objem) (R_fG), cyiklohexan-ethylacetát-methanol (1:1:1 objem/objem) (R_ÉH), chloroform-methanol-voda (11:8:2 objem/objem) (R_fK), chloroform-methanol (19:1 objem/objem) (RfP) a chloroform-methanol (9:1 objem/oibjeml( (R_fQ). (Některá z těchto rozpouštědel se používají rovněž к sloupcové chromatografii na silikagelu a jsou v poznámkách označována jako rozpouštědla G, K, Q a P). Ve všech .případech se chromatografické desky zkoumají v ultrafialovém světle a detekují se fluorescaminem, ninhydrinem a chlor-škrob-jodovým činidlem. Pokud není uvedeno jinak, znamená uvedení symbolu Rf, že při těchto postupech byla detekována pouze jediná skvrna.2-butanol - 3% (w / v) aqueous ammonium hydroxide (3: 1 v / v) (R _f C), acetonitrile-water (3: 1 v / v) (R _f D), acetone-chloro- form (1: 1 v / v) (R _f E), chloroform-eithanol (1: 4 v / v) (RfF), cyclohexane-ethyl acetate (1: 1 v / v) (R _f G), cyiclohexane-ethyl acetate -methanol (1: 1: 1 v / v) ( _REH ), chloroform-methanol-water (11: 8: 2 v / v) (R _f K), chloroform-methanol (19: 1 v / v) (RFP) and chloroform-methanol (9: 1 v / oibjeml ((R _f Q). (Some of these solvents are also used к silica gel column chromatography and the notes classified as the solvent G, K, Q and P). In all cases, the chromatographic plates are examined in ultraviolet light and detected with fluorescamine, ninhydrin and chloro-starch iodine reagent, unless otherwise indicated, the indication of Rf indicates that only one spot was detected in these procedures.

Kyselé hydrolyzáty všech produktů připravených v příkladech 1 až 93 se získávají záhřevem peptidu nebo chráněného peptidu ’s 6 N kyselinou chlorovodíkovou obsahující 1 % (hmotnost/objem) fenolu v zatavené evakuoviané ampuli na teplotu 110 °C po dobu 16 hodin. Složení aminokyselin v každém hydrolyzátu se stanovuje za pomoci analyzátoru aminokyselin (LoCarte) a ve všech případech je v souladu s očekávaným složením.Acid hydrolysates of all products prepared in Examples 1-93 are obtained by heating a peptide or protected peptide with 6 N hydrochloric acid containing 1% (w / v) phenol in a sealed evacuated vial at 110 ° C for 16 hours. The amino acid composition of each hydrolyzate is determined using an amino acid analyzer (LoCarte) and is in all cases consistent with the expected composition.

V příkladech se používají následující symboly:The following symbols are used in the examples:

Z = benzyloxykarbonylZ = benzyloxycarbonyl

Bzl = benizylBzl = benizyl

OCp = 2,4,5-trlchlorfenoxyskupinaOCp = 2,4,5-Trichlorophenoxy

Boc = terc.butoxykarbonylBoc = t-butoxycarbonyl

ONp = p-nitrofenoxyskupina ONSu = sukcinimidoxyskupinaONp = p-nitrophenoxy group ONSu = succinimidoxy group

ToisOH = p-tolue.nsulfonová skyselinaToisOH = p-toluenesulfonic acid

Příklady 1 až 42Examples 1 to 42

Chráněný polypeptid se podrobí reduktivnímu štěpení za použití některého, z níže popsaných postupů H1 až H13. Získají se polypeptidioké deriváty podle vynálezu uvedené v tabulce I. Jednotlivé postupy H1 až H13 se provádějí následovně:The protected polypeptide is subjected to reductive cleavage using any of the procedures H1 to H13 described below. The polypeptide derivatives of the invention shown in Table I are obtained. The procedures H1 to H13 are carried out as follows:

H1 Výchozí materiál (uvedený v tabulce I číslem) se rozpustí v ethanolu obsahujícím do 25 % vody, v dusíkové atmosféře se přidá 150 mg/g 5% (hmotnost/hmotncst) paládia na uhlí jako katalyzátoru a do reakční směsi se při .teplotě 20 až 215 °C za míchání uvádí mírný proud vodíku. К dokončení reakce je zapotřebí 5 až 6 hodin. Vodíková atmosféra se nahradí dusíkem a katalyzátor se odfiltruje přes vťstvičku křemeliny. Produkt se izoluje odpařením filtrátu ve vakuu.H1 The starting material (shown in Table I by number) is dissolved in ethanol containing up to 25% water, 150 mg / g of 5% (w / w) palladium on carbon catalyst is added under nitrogen and the reaction mixture is stirred at 20 ° C. to 215 ° C, with stirring, indicates a slight stream of hydrogen. It takes 5 to 6 hours to complete the reaction. The hydrogen atmosphere was replaced with nitrogen and the catalyst was filtered through a pad of diatomaceous earth. The product is isolated by evaporating the filtrate in vacuo.

H'2 Pracuje se stejně jako při postupu H1 s tím, že se namísto vodného ethanolu použije vodný methanol.H < 2 > The same procedure as in H1 is used except that aqueous methanol is used instead of aqueous ethanol.

1S1S

H3 Pracuje se stejně jako při postupu Hl s tím, že se jako reakční prostředí použije methanol.H3 The procedure was the same as procedure H1 except that methanol was used as the reaction medium.

H4 Pracuje se stejně jako při postupu H1 za použití vodného ethanolu s přídavkem 1 ekvivalentu chlorovodíku.H4 The procedure was the same as for Procedure H1 using aqueous ethanol with the addition of 1 equivalent of hydrogen chloride.

H5 Pracuje se stejně jako· při postupu H1 za použití vodného methanolu s přídavkem 1 ekvivalentu chlorovodíku.H5 The procedure was the same as in H1 using aqueous methanol with 1 equivalent of hydrogen chloride.

H6 Pracuje se stejně jako při postupu H.1 za použití dimethylformamidu s přídavkem 1 ekvivalentu p-toluensulfonové kyseliny.H6 The same procedure as in Procedure H.1 was carried out using dimethylformamide with the addition of 1 equivalent of p-toluenesulfonic acid.

H7 Pracuje se stejně jako při postupu H1 za použití methanolu s přídavkem 1 ekvivalentu chlorovodíku.H7 The procedure was the same as for Procedure H1 using methanol with the addition of 1 equivalent of hydrogen chloride.

H8 Pracuje s|e stejně jako při postupu H1 za použití směsi dimethylformamidu a butanolu jako reakčního prostředí.H8 The reaction was carried out in the same manner as in H1 using a mixture of dimethylformamide and butanol as the reaction medium.

H9 Pracuje se stejně jako při postupu Hl za použití 90 nebo 95% (objem/objemj vodné kyseliny octové jako reakčního prostředí.H9 The procedure was the same as in procedure H1 using 90 or 95% (v / v aqueous acetic acid as reaction medium).

H10 Pracuje se stejně jako při postupu H9 s tím, že se к reakčnímu prostředí přidají 1 až 2 ekvivalenty chlorovodíku.H10 The procedure is the same as in H9 except that 1 to 2 equivalents of hydrogen chloride are added to the reaction medium.

Hll Pracuje se stejně jako při postupu Hl za použití vodného dimethylformamidu jako reakčního prostředí.HII The procedure was the same as in H1 using aqueous dimethylformamide as the reaction medium.

H1.2 Pracuje se stejně jako při postupu Hl za použití směsi vodného ethanolu a chloroformu jako reakčního prostředí.H1.2 The procedure is the same as in procedure H1 using a mixture of aqueous ethanol and chloroform as the reaction medium.

H13 Pracuje se stejně jako při postupu Hl zia použití směsi methanolu a dimethylformamidu jako· reakčního prostředí.H13 The procedure was the same as in procedure H1 using a mixture of methanol and dimethylformamide as the reaction medium.

jáI

S 'cdS 'cd

ClCl

Λ — -4—»Λ - -4— »

PMPM

N O ΛN O Λ

O '5 *th >ó > sO '5 * th> 6> s

r4r4

XX

CD CO _CD CO _

Η H Я г-I CD X CM oO ~ .. - ~r-< H т-H tH ID CMΗ H Я Я-I CD X CM oO ~ .. - ~ r- <H т-H

МЛМЛ

X Я cn кX Я cn к

CDCD

XX

O CM 00About CM 00

CM* t-T _tH CM cnS<C X .O q H ¹⁴ t<CM * tT _tH CM cnS <CX .0 q H ¹⁴ t <

M XI CP CCMM oo* oo* oo* tx” t< t<M XI CP CCMM oo * oo * oo * tx ”t <t <

t>?t>?

CM CM oo fyt tx· oo „ Ή Η H Η H oo . _Φ „Г⁰⁰ _Γ .CM CM oo fyt tx · oo Ή Η H Η H oo. _Φ "Г ⁰⁰ _Γ.

„ tH Φ ^tH “ ^т~Т ^tH tx'TH Φ ^t H' ^т ~ Т ^t H tx

TABULKA ITABLE I

CQCQ

ΞΞ

4—·4— ·

PhPh

CD' Ph >> *—1 o 04CD 'Ph >> * —1 o 04

TJ co já >CJTJ what me> CJ

XX

X CD ID CDX CD ID CD

СТ)СТ)

КК

CMUDOTIDCMUDOTID

CDC -. - , -----.-,CDC -. -, -----.-,

Η⁴ X* ‘ΊΓ¹ ЧЧ X* X* X* *Χ qqqqqqqqΗ ⁴ X * 'ΊΓ ¹ ЧЧ X * X * X * * Χ qqqqqqqq

CDCD

CO x lD CM ^O ts oo X CO b> t> 00OCO x lD CM ^O ts o X CO b>t> 00O

O CO . . . oo CO oo CO CS CMX _T-4 t-H >í_A >5^’ tH tH tH tH Ή tHτ—iABOUT WHAT . . . oo CO oo CO CS CMX _T -4 tH>_A> 5 ^ 'tH tH tH tH Ή tHτ — i

Ph PhPh Ph

CO X LD 00 CD oo т-Ч гЧ τ—I t-Ч гЧ tH t—i τ—I t—i r-í q t> X o ri Λ OO OCO X LD 00 CD oo т-Ч гЧ τ — I t-Ч гЧ tH t — i τ — I t — i r-q q t> X o ri Λ OO O

X X N 00 O⁰ O0 ts O τΗ r^- X ^— XXXČMXXN 00 O ⁰ O0 ts O τΗr ^- X ^- XXXCM

т-H CO 00 X <M tx oт-H CO 00 X <M t x o

CDCD

O IDO ID

ID IDID ID

CM coCM co

CDCD

COWHAT

QQ

СО X QIDXQoIDtxODX tx CDCOoooOCĎ000O00СО X QIDXQoIDtxODX tx CDCOoooOCD000O00

о о см см оо оо ó O CO WHAT O O 8 8 со со ем ем X X ID ID ID ID Φ Φ X X CM CM CD CD oo oo O O CD CD •Φ • Φ uó uó ID ID ID ID ID ID Φ Φ LD LD

IDHOHtSCPOaJCbCDP cόcocDζ©ιлαooόαoCэoэIDiDIDHOHtSCPOaJCbCDP cόcocDζ © ιлαooόαoCэoэIDiD

CDCD

OO

CDCD

IDID

ID tx o ID CM X CO tx UD oo čo tn txID tx by ID CM X CO tx UD oo what tn tx

CD bx tH 00 Φ oo ts CĎ t> oo CD b>CD bx tH 00 Φ oo ts C t t> o CD b>

tH tx tx oo b> CD iň CD ID CO totH tx tx oo b> CD to CD ID CO to

X _u8 < У tx ooX _u 8 <t tx oo

ID oo O ID CM 00 CĎ 00 tx oo CO CÓ IDID oo O ID CM 00 TO 00 tx oo CO CO ID

CO CO o tH oó ID tx CD 00 X ID CM oo X CD CD CO CD CM tx ID ID ID ID oo CÓ CD IDCO CO o tH o ID tx CD 00 X ID CM oo X CD CD CO CD CM tx ID ID ID oo CÓ CD ID

LD COLD CO

X IDX ID

CO CO tH ©0 b* CO tx CÓCO CO tH © 0 b * CO tx CO

HH

COWHAT

CMCM

CO ф p p S ф фCO ф p p S ф ф

5ΪΪΦ g a> Z со <o ώ cd cb Φ ώф5ΪΪΦ g a> Z со <o ώ cd cb Φ ώф

Д Д Д íД £i íXi Pl<PU ' ' ' ·ΛД í Pl Pl Pl Pl Pl PU PU '' Λ Λ

ФФ

S O iS O i

PP

999 φ 'T?'*? <N S Ж Ж ж999 φ 'T?' *? <N S Ж Ж ж

59995999

P P PP P P

S >J Ph ώ - _ < Цц p4 pL|S> J Ph ώ - _ <Ц Ц p4 pL |

CD i CD r4 CM X ID CO tx 00 OJ О X CM СО X LD CO X X гЧ гЧ гЧ гЧ гЧ oCD i CD r4 CM x ID CO tx 00 OJ О X CM СО X LD CO X X гЧ гЧ гЧ гЧ гЧ o

<<

O ,*? ojO, *? oj

Я ДЯ Д

Й '3 ω O Z ж3 '3 ω O Z ж

Q O O th t. ο >> >>n Еч Е-ч < t I fx гЧ g ф фQ O O th t >> >> n Еч Е-ч <t I fx гЧ g ф ф

CD O rtí J cu Cd zCD O rt J cu Cd z

CJ oooj о гн см οσ χι iD гЧ гЧ СМСМСМСМСМСМCJ oooj гЧ iD Ч Ч Ч М М М М М М М М

202588202588

CD CD Ю CM co Co CM co CM CM CM 00 CO СО CM 00 CO СО СО СО 00 00 3«, 3 «, со со СО гЧ СО гЧ СП СП гЧ гЧ __ v4 ~ r4 CO ^co __ v4 ~ r4 CO ^ co гЧ гЧ гЧ гЧ гЧ гЧ гЧ гЧ гЧ гЧ гЧ гЧ гЧ гЧ см* см * т-Ч т-Ч со со гЧ гЧ CM CM г-1 „ r4 Ьч г-1 'r4 Ьч см см СП со гч ГГ СП со гч ГГ гЧ гЧ СЧ СЧ ^Н т-Г ^Н т-Г см см гЧ См гЧ См со т-Ч со т-Ч

ю ю см со ем сп см со ем сп О О Ш О СП СП Ш О СП СП гЧ гЧ СП СП СП СП СП СП СП СП СП СП си си Д Д ® Я Ж Я ® Я Ж Я гЧ Д гЧ Д Д Д Д Д Д Д Д Д гЧ Д гЧ Д Д Д Д Д Д Д Д Д Д Д Д Д

-G;ly-Phe-Leu-OMe-G; ly-Phe-Leu-OMe

Poznámky:Comment:

hydrochlorid dihydrochlorid trihydroohlorid acetát diacetáthydrochloride dihydrochloride trihydro chloride acetate diacetate

Θ triacetát trífluoracetát izolováno odpařením po filtraci přes křemelinu vysráženo přídavkem etheru vysráženo přídavkem methanolu a etheru!Θ triacetate trifluoroacetate isolated by evaporation after filtration through diatomaceous earth precipitated by addition of ether precipitated by addition of methanol and ether!

vysráženo přídavkem ethylacetátu a etheru získáno ve formě prášku po 'lyofilizaci iz vody nebo ze směsi vody a terc.butanolu jako u poznámky 12, v přítomnosti chlorovodíku jako u poznámky 12, v přítomnosti kyseliny octové vyčištěno, chromatografií na silikagelu na použití 251% (objem/objem) methanolu v chloroformuprecipitated by addition of ethyl acetate and ether obtained as a powder after lyophilization from water or from a mixture of water and tert-butanol as in Note 12, in the presence of hydrogen chloride as in Note 12, in the presence of acetic acid purified, by silica gel chromatography using 251% (volume) of methanol in chloroform

16ⁱ jako· u poznámky 15, za. použití rozpouštědlového· systému K vyčištěno· na molekulárním sítu Sephadex G15 v 5% (objem/objem) vodné kyselině octové jako u poznámky 17, za použití molekulárního síta Sephadex G25 pohyblivost 0,78 vztaženo· na histidin jako standard, při elektroforéze při pH 6_ť5i · teplota tání 143 ^OC teplota tání 157 C16 ⁱ as · for note 15, for. use of solvent system K purified on Sephadex G15 molecular sieve in 5% (v / v) aqueous acetic acid as in Note 17, using Sephadex G25 molecular sieve mobility of 0.78 relative to histidine as standard, by electrophoresis at pH 6 _t 5i · mp 143 ^o C, mp 157 C.

2i2 teplota tání 103^OC (rozklad) teplota tání 81 až 83 °G teplota tání 87 °C (rozklad) teplota tání 146 až 148 °C teplota tání 98 °C (rozklad) teplota tání 168 °C teplota tání 218 až 219 °C.2i2 mp 103 ° ^C (decomposition), Melting point 81-83 ° C mp 87 ° C (decomposition) Melting point 146-148 ° C mp 98 ° C (decomposition), Melting point: 168 ° C Melting point 218-219 ° C.

P říkl ady 43 až 69Examples 43 to 69

Chráněný polypeptid se podrobí štěpení chlorovodíkem za použití některého z níže popsaných postupů El až E1O. Získají se polypeptidické deriváty podle vynálezu, shrnuté do talbulky II. Jednotlivé postupy El až E10 se provádějí následovně:The protected polypeptide is subjected to hydrogen chloride cleavage using any of the E1 to E10 procedures described below. The polypeptide derivatives of the invention are obtained, summarized in talb II. The procedures E1 to E10 are carried out as follows:

Výchozí materiál (označený v tabulce II číslem) se rozpustí v ethylacetátu a přidá se takové množství roztoku chlorovodíku v ethylacetátu, .aby .se dosáhlo celkové koncentrace kyseliny 2 N až 6 N. Reakce se nechá probíhat při teplotě 20 až 25 °C po dobu 1 až 2 hodin. K maximálnímu zabránění průběhu nežádoucích vedlejších reakcí se nemá reakční doba zbytečně prodlužovat. Hydrochlorid žádaného· produktu se čas-to z roztoku vysráží a odfiltruje se. Jinak je možno· .produkt izolovat odpařením reakční směsi ve· vakuu.The starting material (indicated by the number in Table II) was dissolved in ethyl acetate and an amount of a solution of hydrogen chloride in ethyl acetate was added to achieve a total acid concentration of 2 N to 6 N. The reaction was allowed to proceed at 20-25 ° C for 1 to 2 hours. In order to prevent undesirable side reactions from occurring to a maximum, the reaction time should not be unnecessarily extended. The hydrochloride of the desired product precipitates out of solution and is filtered off. Alternatively, the product may be isolated by evaporation of the reaction mixture in vacuo.

E2E2

Pracuje se stejně jako u postupu El s tím, že se namísto ethylacetátu použije jako reakční prostředí methanol.The procedure is the same as for process E1 except that methanol is used instead of ethyl acetate.

E3E3

Pracuje se stejně jako· u postupu El za použi-tí chlorovodíku ve směsi methanolu a ethylacetátu.The procedure was the same as for the E1 process using hydrogen chloride in a mixture of methanol and ethyl acetate.

E4E4

Pracuje se stejně jako u postupu El s tím, že se výchozí materiál rozpustí v kyselině octové a k roztoku se pak přidává chlorovodík v ethylacetátu.The procedure is the same as that of procedure E1, except that the starting material is dissolved in acetic acid and hydrogen chloride in ethyl acetate is then added to the solution.

E5·E5 ·

Pracuje se stejně jako· u postupu E2, ale v dusíkové atmosféře a v přítomnosti akceptoru, například 2-merkaptoethanolu.The procedure is the same as in procedure E2, but in a nitrogen atmosphere and in the presence of an acceptor, for example 2-mercaptoethanol.

E6E6

Pracuje se stejně jako u postupu El s tím, že se namísto ethylacetátu použije jako reakční prostředí diethylether.The procedure was the same as for process E1 except that diethyl ether was used as the reaction medium instead of ethyl acetate.

E7E7

Pracuje se stejně jako u postupu El s tím, že se namísto ethylacetátu použije jako reakční prostředí dioxian.The procedure was the same as in the E1 procedure, but instead of ethyl acetate, dioxane was used as the reaction medium.

ES·ES ·

Pracuje se stejně jako u postupu El s tím, že se namísto ethylacetátu použije jako reakční prostředí kyselina octová.The procedure was the same as for process E1 except that acetic acid was used as the reaction medium instead of ethyl acetate.

E9E9

Pracuje se stejně jako u postupu El, ale v dusíkové atmosféře a v přítomnosti akceptoru (2-merkaptoethanol).The procedure is the same as in the E1 procedure, but under a nitrogen atmosphere and in the presence of an acceptor (2-mercaptoethanol).

E10E10

Chráněný materiál se 10 minut míchá při teplotě 0 ^qC s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (cca 10 ml/g). Nadbytek kyseliny se oddessiluje ve vakuu při co nejnižší teplotě a produkt se získá lyofilizaci.The protected material is stirred for 10 minutes at 0 C ^q with concentrated hydrochloric acid (ca. 10 mL / g). The excess acid is distilled off under vacuum at the lowest possible temperature and the product is obtained by lyophilization.

ElEl

ip ip CO WHAT b> b> о О т-1 о О-1 CM CM r4 r4 гЧ гЧ т-Ч т-Ч т-Ч гЧ „ т-Ч гЧ гЧ гЧ - - IP IP 00 00 CO WHAT гЧ т—1 гЧ т — 1 гЧ гЧ гЧ гЧ t—1 t — 1 r4 r4 т-Ч т-Ч СМ СМ 00 СМ СМ 00 CD CD Ьч Ьч CO WHAT т-Ч т-Ч ИЫЫ ИЫЫ w w Ы Ы w w W W СП © ю СП © ю CD CD CM CM CM CM co what О О ’ф О О ’ф co what t> t> т-Ч гЧ гЧ т-Ч гЧ гЧ т-Ч т-Ч г—1 г — 1 т-Ч т-Ч т-Ч т-Ч © 00 © 00 гЧ гЧ o O CD CD см см CM CM r4 r4 © © о о Ьч Ьч Ьч Ьч 00 00 CO WHAT 00 00 Q О Q О ОЭ ОЭ Ю Ю 5! 5! •Ф со СО • Ф со СО т-Ч т-Ч 00 00 CM CM Mi Me in in CD CD © гЧ © © гЧ © Ьч Ьч Ьч Ьч Š WITH Ю СО Ю Ю СО Ю Ю Ю © © © © см СО см СО oo oo со Ьч со со Ьч со co what tsOtt tsOtt uo uo Ьч © b* ©ч © b * © © g^§ g ^ § 3 3

ι-Ч ČO H СО 1Λ OO н гЧι-Ч WH H СО 1Λ OO н гЧ

Ы ЫЫЫИЫЫ Ы © гЧ © © ω ы w ы ’Ф ЬчЫ ЫЫЫИЫЫ Ы © гЧ © © ω ы w ы ’Ф Ьч

сосо

X$1 X $ 1 r4 r4 © © ’Ф CO xtf гЧ 'CO xtf г' © © © © © Ьч ιό © © Ьч ιό © © ©

*5 со см о со* 5 со см о со

В 9В 9

Гх 00 ю СОГх 00 ю СО

CM CM О СО О СО CD Q in CD Q in 3 3 o O © © © © © © Ю CD CD Ю CD CD © © LO LO gg gg Ю © © © Ю © © © uo uo £ £ т-Ч CM т-Ч CM © см © см o © o © © © Ю Ю Ьч Ьч Ьч Ьч © Ьч © Ьч © © Ьч Ьч © © CM ČM © Ю CM CM © Ю © © © © © © © © Ю Ю Ю Ю s with © 1Л © 1Л 3 3

TABULKA ΙΓTABLE ΙΓ

Ph Ph Ph Ph Ph ^4 Ph ^ 4 Ph Ph Ph >> Ph >> H H H H H H X X i and X X X X X X © © Ьч Ьч © © © © O O -Ф -Ф 1Й 1Й

сосо

Д ю оо Д ф сч счД ю оо Д ф сч сч

CuCu

CM 0O 0О OO 00 co О ’Ф ω w W M W W rt MCM 0O 0О OO 00 co О Ф ω w W M W W rt M

ЩЩ

cp rl CMcp rl CM

CM rH CM CO id is ίο Φ ao loCM rH CM CO id is ίο Φ o lo

Id rH id ’Ф ^M &H O rHId rH id 'Ф ^M & H O rH

X *QX * Q

’ф гЧ ’Ф гЧ 00 00 id O id O ”φ ”Φ f Ld f Ld

o 00o 00

CÓ ’ФWHAT?

CO O řH ÓO o CM 00 CM CM CoCO O H o o CM 00 CM CM Co

Ld ’Ф CMLd ’CM

PQ <PQ <

CO cp ’Ф IDCO cp 'ID

O) CO rHO) COrH

OD ’фFROM '

LdLd

CO o ld t>4 ’ф ЮWhat about l> t> 4

CO cOCO cO

Ld COLd CO

CO coWHAT co

COWHAT

COWHAT

CO соCO со

0) o0) o

ω ьР ωω ьР ω

ДР cu >» *7ДР cu> »* 7

IAND

F-ι φ сл ώ f-lF-ι φ сл ώ f-1

Ή к ω a 2?Ή к ω and 2?

Ό РчΌ Рч

I >> sI >> p

I ca <I ca <

I QI Q

I ř-l >ч H >5 H 'I--l> ч H> 5 H '

CD biro о О ДCD biro о О Д

I ( 3 >> >> Ф 5 5 H • I Cl) >> >> r-] 3 5 'VI (3 >> >> Ф 5 5 H • I Cl) >> >> r-] 3 5 'H

CM СО ’Ф Ю CO Cx oo СП co co co čp cp CO co cpCM СО ’Ю CO Cx oo СП co co cp cp co co cp

Poznámky:Comment:

hydrochlorid dihydrochlorid izolováno odpařením po filtraci přes křemelinu izolováno' vysrážením vysráženO' přídavkem· etheru vysráženo přídavkem methanolu a etheru krystalováno ze směsi ethylacetátu a petroletheru (teplota varu 60 až 80 °C) získáno· v práškové formě lyofilizací z voidy nebo ze směsi vody a terc.butanolu jako u poznámky 8 v přítomnosti chlorovodíku vyčištěno chromatografií na silikagelu za použití rozpouštědlového systému Q jaké u poznámky 10, za použití rozpouštědlového· systému K vyčištěno· na molekulárním sítu Sephadex G15 v 0,01 M vodné kyselině chlorovodíkové vyčištěno na molekulárním, sítu Sephadex G25 v ·5% (objem/objem) vodné kyseliny octové teplota tání 202 až 205 °C teplota tání 110 °C teplota tání ·179 až 180· cc teplota tání 173 až 174 °C teplota tání 1412 až 144 °C teplota tání 118 až 120 ’°Chydrochloride dihydrochloride isolated by evaporation after filtration through diatomaceous earth isolated by 'precipitation precipitated' by addition of ether precipitated by addition of methanol and ether crystallized from a mixture of ethyl acetate and petroleum ether (b.p. 60-80 ° C) obtained in powder form by lyophilization from water butanol as in Note 8 in the presence of hydrogen chloride purified by chromatography on silica gel using solvent system Q as in Note 10, using solvent system K purified on Sephadex G15 molecular sieve in 0.01 M aqueous hydrochloric acid purified on Sephadex molecular sieve G25 v · 5% (v / v) aqueous acetic acid melting point 202 to 205 ° C melting point 110 ° C melting point · 179 to 180 · cc melting point 173 to 174 ° C melting point 1412 to 144 ° C melting point 118 to 120 ° C

20· teplota tání· 138 až 140 °C teplota tání 111 'až 114 cc‘ teplota tání 195 až 200°C Jrozk^ad) teplota tání 120 až 122 C teplota tání 174 až 176 °C teplota tání 120 až 124 °C.Mp. 138-140 ° C; mp 111-114 ° C; mp 195-100 ° C; (d) melting point 120-122 ° C; melting point 174-176 ° C; melting point 120-124 ° C.

Příklady 70 až 88Examples 70 to 88

Chráněný polypeetidse · · podrobí štěpení kyselinou trffluoroctovou za použití některého· z níže popsaných postupů. Získají se polypeptidícké deriváty podle vynálezu, shrnuté do tabulky III. Jednotlivé ·postupy se provádějí následovně: . .The protected polypeetidse is digested with trifluoroacetic acid using one of the procedures described below. The polypeptide derivatives of the invention are summarized in Table III. The procedures are carried out as follows:. .

F1 ; ’ ·.· ·- ^: F1; '·. · · - ^:

Výchozí materiál (označení v tabulce III Číslem) se rozpustí v trifluoroctové kyselině (10 ml/g) a směs se nechá 1 až 2 hodiny reagovat při teplotě 20 až · 25 °C. Produkt se izoluje ve formě trl^llu^c^r^a^c^etátu odpařením roztoku ve vakuu. Případnou lyofilteací v přítomnosti mírného · nadbytku chlorovodíku se získá hydrochlorid.The starting material (numbered in Table III) is dissolved in trifluoroacetic acid (10 ml / g) and allowed to react for 1 to 2 hours at 20-25 ° C. The product is isolated in the form of trifluoroacetate by evaporation of the solution in vacuo. Optional lyofiltration in the presence of a slight excess of hydrogen chloride affords the hydrochloride.

F2F2

Pracuje se stejně jako při postupu F1 za použití 90% nebo 95% (objem/objem) vodné kyseliny trifluoroctové.The procedure is the same as in the F1 process using 90% or 95% (v / v) aqueous trifluoroacetic acid.

F3F3

Pracuje se stejně jako při postupu Fl, · ale za použití 90% nebo 95% (objem/objem) · vodné trifluoroctové kyseliny pod dusíkem v přítomnosti akceptorů, například 2-mierkaptoethanolu.The procedure is the same as procedure F1, but using 90% or 95% (v / v) aqueous trifluoroacetic acid under nitrogen in the presence of acceptors, for example 2-mercaptoethanol.

&&

ώ · o Oj 'n 'cd O ’£ ><J s>, cd > s σj · o Oj 'n' cd O 's> cd> s σ

ta яta я

n ta O rHn ta O rH

X *QX * Q

QQ

PQ <PQ <

q гЧq гЧ

СмОГ^ОООООООГм^СмОО^СОСПСмСмОГмСмОГ ^ ОООООООГм ^ СмОО ^ СОСПСмСмОГм

CO* CO CO* г-T гЧ ^г* σ0-φ* '^φΜ* r-* 'q Μ* CM* CO* ^Λ CO* CO* CO t—{ N N N N N N N N M N CJ Η N Ň Μ Μ N N ia ta ta ta ta ta ta ta ta ta ta ta ta ta ta ta ta ta taCO * CO CO * г-T гЧ ^г * σ0-φ * ' ^φ Μ * r- *' q Μ * CM * CO * ^Λ CO * CO * CO t— {NNNNNNNNNMN CJ Η N Ň Μ Μ N ta ta ta ta ta ta ta ta ta ta ta ta ta ta ta ta ta

ČM ČM г—I г — I CO WHAT ΜΪ ΜΪ id id CD CD Ьз Ьз 00 00 CD CD O O rH rH LD O LD O O O CM CM CD CD O O r—1 r — 1 CM CM CD CD CO WHAT co what CD CD CD CD Có What CO WHAT co what CD CD s. with. b· b · bs LD bs LD CM CM CM CM rH rH CM CM ČM ČM ČM ČM iH iH tH tH rH rH rH rH rH rH rrl rrl rH rH rH rH rH rH rH rH rH rH rH rH rH rH rH rH CM CM CM CM cm cm CM CM

rj IO O rj IO O ID H ID H oo oo OD FROM CM CM CM CM CM CM CM H CM H H H tH tH

rH rH M< CO M <CO rH rH O rH O rH O OD O OD O ČD O ČD O Mi IS About Me IS 00 00 Ьз CD CDз CD CD CD ČD b> ČD b> CD Ю CD Ю 00 Ю 00 Ю CD CD Ьз CD CD Ьз

OO CO OO CO CO D CO D Mi CM CM Tb ÍD CO Mi CM CM Tb ID CO ID CD ID CD CO WHAT cd CD co what

cO what O o O o OQ OQ co O co O Mi O Mi O CD CD CD CD CO WHAT b3 b3 CO rH Xb CO rH Xb ID ID CD CO CD CO Гм Гм co b> co b> CD rH CD rH CD CD co what CD CD Co What CO CO CD CO CO CD

O O Ьз Ьз rH rH CO WHAT Mi Me CO WHAT Cm Cm CD CD Mi Me Mi Me

00 00 co what O O CD CD Id Id 00 00 ts ts CD CD

id id r4 r4 Mi Me Mi Me 00 00 Mi Me

TABULKA IIITABLE III

ΌΌ

КК

CDCD

Он o CáОн o Cá

X ZX Z

I zI z

O) Λ PU t >4 sO) Λ PU t> 4 sec

I f-lI f-1

CD COCD CO

IAND

QQ

P-i >3 Е-ч iP-i> 3 E-i

CDCD

S К XS К X

CM CD s £ ы 7?CM CD with £ 7?

Я К +->Я К + ->

N <mN <m

N Ф ДN Ф Д

Д 5 § ω5 § ω

O Z Ž IIO Z Ž II

CM N CM hjH см cm es ΓΊ _Mouu£ £ -o o o o o o lilii rj ...CM N CM hjH см cm es ΓΊ _M ouu £ £ -oooooo lilii rj ...

CD ta i Λ Pl i . . ...............CD ta i Λ Pl i. . ...............

J>4 >3 >> í>> >» >. >> >3 >3 >1 £>. ^3 ^3 £>»J> 4> 3 >>. >>> 3> 3> 1 £>. ^ 3 ^ 3 £

555555555555553555 cdcúcdcdcdcdcúcdcdcycdás-(4cúcdcti,cd555555555555553555 cdccdcdcdcdccdcdcdcycdas- (4ccdcti, cd

QQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQ

CD £ S □ φ J ŠS?CD £ S □ J J ŠS?

Cd hPCd hP

CD Λ ΡΜCD Λ ΡΜ

I p3 ΦI p3 Φ

IAND

CbCb

Λ CM iΛ CM i

3 ω φ t-a t-a i Cb ta ta Pl pl I I φ ca3 ω φ t-and t-a i Cb ta ta Pl pl I I φ ca

IAND

O 2 J-ч CD ca tP cd Φ Л Д ca taO 2 J-ч CD ca tP cd Φ Л Д ca ta

I t рЗ О) h-aI t рЗ О) h-a

IAND

Φ Λ PU t pq CD ►a IΛ Λ PU t pq CD ►and I

CDCD

РЧ iРЧ i

K CtMtsbbbbb^OcOcoccoOOOooOTo CtMtsbbbbb ^ OcOcoccoOOOooO

Poznámky:Comment:

hydrochlorid acetát trifluonaicetát di-trifluoracetát izolováno vysrážením po filtraci přes křemelinu vysráženo přidáním petroletheru (teplota varu 60 až 80 °O) izolováno v práškové formě vysrážením z vody nebo ze směsi vody a terč.butanolu¹ jak oi u poznámky 7, v přítomnosti chlorovodíku vyčištěno· na molekulárním sítu Seiphadex G15 v 5% (objem/objem) vodné kyselině octové teplota tání 150 až 15:5 ^OC teplota tání 166 až 168 °C.hydrochloride acetate trifluoroacetate di-trifluoroacetate isolated by precipitation after filtration through diatomaceous earth precipitated by the addition of petroleum ether (bp 60-80 ° O) isolated in powder form by precipitation from water or from a mixture of water and tert-butanol ¹ as in Note 7, purified in the presence of hydrogen chloride · molecular sieve Seiphadex G15 in 5% (v / v) aqueous acetic acid mp 150-15: 5 ° ^C melting point 166-168 ° C.

Příklad 89Example 89

К roztoku 235 mg (μΐηοΐ) H-Tyr-D-Ser-Gly-Phe (6 H) -Leu-OMe (výchozí materiál 110) v 5 ml methanolu se přidá 1,0 ml (3 ekvivalenty) vodného- IN hydroxidu sodného a směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti. Roztok se odpaří -ve vakuu, odparek se zředí vodou a okyselí se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Po vyčeření filtrací se roztok lyofilizuje, produkt se zbaví solí na sloupci molekulárního síta Sephadex G15 v 5o/o (objem/objem) vodné kyselině octové -a nakonec se lyofilizuje. Zíslká se H-Tyr-D-Ser-Gly-Pihe(6H)-Leu-OH o R/C = 0,38.To a solution of 235 mg (μΐηοΐ) of H-Tyr-D-Ser-Gly-Phe (6 H) -Leu-OMe (starting material 110) in 5 ml of methanol add 1.0 ml (3 equivalents) of aqueous-1N sodium hydroxide. and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The solution was evaporated in vacuo, the residue was diluted with water and acidified with dilute hydrochloric acid. After clarification by filtration, the solution is lyophilized, the product freed from salts on a Sephadex G15 molecular sieve column in 5% (v / v) aqueous acetic acid, and finally lyophilized. H-Tyr-D-Ser-Gly-Pihe (6H) -Leu-OH of R / C = 0.38 was obtained.

Příklad 90Example 90

Reakcí H-Me-Tyr-D-Ser-Gly-Phe(6H)-Leu-OMe (výchozí materiál 102) ve vodném roztoku se 2 ekvivalenty hydroxidu sodného a stejným zpracováním jako v příkladu 89 se získá H-MeTyr-D-Ser-Gly-Phe(6H)-Leu-OH o R_fC = 0,44.Treatment of H-Me-Tyr-D-Ser-Gly-Phe (6H) -Leu-OMe (starting material 102) in aqueous solution with 2 equivalents of sodium hydroxide and the same treatment as in Example 89 affords H-MeTyr-D-Ser. -Gly-Phe (6H) -Leu-OH o R _f C = 0.44.

Příklad 91Example 91

140 mg (224 μΐηοΐ) Ac-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-OMe (výchozí materiál 123] se rozpustí v 10 ml teplého dioxanu, roztok se nechá zchladnout na teplotu místnosti, načež se к němu přidají 2 ml vody a 0,75 ml (3,5 ekvivalentu) vodného IN hydroxidu sodného. Směs se energicky míchá 2,5 hodiny při teplotě místnosti, pak se většina dioxanu oddestiluje ve vakuu, zbylý roztok se okyselí přídavkem 1N kyseliny chlorovodíkové a výsledná suspenze se zahustí ve vakuu. К zbytku se přidá vodný amoniak spolu s 0,05 M vodným octanem amonným, čímž vznikne čirý roztok. Nadbytek amoniaku se odpaří a zbytek se vyčistí na sloupci molekulárního síta Sephadex G25 v 0,05 M vodném octanu amonném. Lyofilizací materiálu z .příslušných frakcí se získá Ac-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-OH o RfD = 0,56 a RfD = 0,47.Dissolve 140 mg (224 μΐηοΐ) of Ac-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-OMe (starting material 123) in 10 ml of warm dioxane, allow the solution to cool to room temperature and add 2 ml of water and 0.75 ml (3.5 equivalents) of aqueous 1N sodium hydroxide was stirred vigorously for 2.5 hours at room temperature, then most of the dioxane was distilled off in vacuo, the remaining solution was acidified by addition of 1N hydrochloric acid, and the resulting suspension was concentrated in vacuo. Aqueous ammonia was added to the residue along with 0.05 M aqueous ammonium acetate to give a clear solution, the excess ammonia was evaporated and the residue purified on a Sephadex G25 molecular sieve column in 0.05 M aqueous ammonium acetate. of appropriate fractions, Ac-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-OH of RfD = 0.56 and RfD = 0.47 was obtained.

Příklad 92Example 92

Roztok 100 mg (157 μηιοί) H-MeTyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-OMe. HC1 (příklad 1 v 15 ml methanolu se ochladí na 4 °C a nasytí se suchým amoniakem. Výsledný roztok se nechá 2 dny stát při teplotě 4 °C, pak se odpaří ve vakuu a zbytek se vyčistí chromatogra-fií na sloupci silikagelu za použití nejprve rozpouštědlového systému Q a pak rozpouštědlového systému К jako elučních činidel. Odpařením příslušných frakcí a lyofilizací zbytku se získá H-MeTyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-NH? a R_fH = 0,22 a R₍K = 0,70.Solution 100 mg (157 µl) of H-MeTyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-OMe. HCl (Example 1 in 15 mL of methanol was cooled to 4 ° C and saturated with dry ammonia. The resulting solution was allowed to stand at 4 ° C for 2 days, then evaporated in vacuo and the residue purified by silica gel column chromatography using first solvent system Q and then solvent system K as eluents, evaporation of the appropriate fractions and lyophilization of the residue gave H-MeTyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-NH 2 and R _f H = 0.22 and R ₍ K = 0.70.

Příklad 93Example 93

К roztoku 100 mg H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-OMe (příklad 47) v 1 ml dimethylformamidu se přidá 50 ekvivalentů ethylaminu a směs se 3 dny míchá při teplotě 4°C. Rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu a zbytek se zbaví stopových množství nečistot chromatografií na sloupci silikagelu za použití rozpouštědlového systému К jako elučního činidla. Odpařením příslušných frakcí a lyofilizací Zbytku se získá H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-NHEt o R_fD = 0,62 a R_fH = 0,50 a R_fK = = 0,90.To a solution of 100 mg of H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-OMe (Example 47) in 1 mL of DMF was added 50 equivalents of ethylamine and the mixture was stirred at 4 ° C for 3 days. The solvent was distilled off under vacuum and the residue was freed of trace impurities by silica gel column chromatography using solvent system K as eluent. Evaporation of the appropriate fractions and lyophilization of the residue gave H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-NHEt having R _f D = 0.62 and R _f H = 0.50 and R _f K = 0.90.

Příklad 94Example 94

V tomto příkladu je popsána příprava (ze známých sloučenin) všech výchozích materiálů značených v příkladech 1 až 93 čísly. Výchozí materiály jsou v tabulkách uvedeny podle počtu zbytků aminokyselin, které obsahují. V každé z tabulek jsou jednotlivé sloučeniny indentifikovány definitivními čísly. Zmíněným číslem je ikaždá sloučenina označována stále, ať už jde o její použití pro přípravu dalšího výchozího materiálu, jak je popsáno v tomto .příkladu, nebo o její použití pro přípravu sloučeniny podle vynálezu, jak je popsáno v libovolném· z příkladů 1 až 93.This example describes the preparation (from known compounds) of all starting materials labeled in Examples 1 to 93 with numbers. The starting materials are listed in the tables according to the number of amino acid residues they contain. In each of the tables, the individual compounds are identified by definitive numbers. Each compound is always referred to by that number, whether it is used to prepare another starting material as described in this example or its use to prepare a compound of the invention as described in any one of Examples 1 to 93.

Postupy označené v tabulkách symboly Hl až H13, El až ЕЮ a F1 až F3 odpovídají postupům popsaným v příkladech 1 až 42, 43 až 69, resp. 70 až 88. Symboly používané к označení dalších postupů mají následující významy:The procedures indicated in the tables by symbols H1 to H13, E1 to E1 and F1 to F3 correspond to those described in Examples 1 to 42, 43 to 69, respectively. 70 to 88. The symbols used to indicate further procedures have the following meanings:

Reakce za použití aktivovaných esterůReaction using activated esters

AIAI

Roztok 1 mmol příslušné amlnokomponenty a 1,1 mmol příslušného aktivovaného esteru v minimálním objemu dimethylformamídu se při teplotě 20 až 25 °C nechá reagovat tak dlouho, až reakční směs nedává pozitivní reakci s ninhydrinem (15 až 50 hodin). Reakční směs se pak odpaří ve vakuu do té míry, že je možno izolovat surový produkt bud' vysrážením přídavkem vodného organického rozpouštědla, nebo zpracováním vodou nebo směsí vody a vodného or202568 ganického- rozpouštědla, například . etheru. Je-li to nezbytné, provádí se další čištění postupem uvedeným v tabulkách.A solution of 1 mmol of the appropriate amine component and 1.1 mmol of the activated activated ester in a minimum volume of dimethylformamide was allowed to react at 20-25 ° C until the reaction mixture had a positive reaction with ninhydrin (15-50 hours). The reaction mixture is then evaporated in vacuo to the extent that the crude product can be isolated either by precipitation by the addition of an aqueous organic solvent, or by treatment with water or a mixture of water and an aqueous solvent, for example. of ether. If necessary, further purification is carried out as described in the tables.

A2A2

Postup stejný jako u AI s tím, že se jako reakční prostředí použije ethylacetát a pracuje se při teplotě 4 °C.Procedure similar to A1 except that ethyl acetate is used as the reaction medium and is operated at 4 ° C.

A3'A3 '

Postup .stejný jako. u AI s tím, že se přidává 1-hydroxybenzotriazol (cca 0,2 mmol).Procedure. Same as. with Al, 1-hydroxybenzotriazole (about 0.2 mmol) was added.

A4 .A4.

Postup stejný jako u AI s tím, že se -teplota reakční směsi udržuje na 4 °C.The procedure was the same as for A1, with the temperature of the reaction mixture being maintained at 4 ° C.

A5A5

Postup stejný jako u AI s tím, že se přidá l-ihydroxybenzotriazo-l (cca -0,2 mmol) a reakční směs se udržuje na teplotě 4 °C.The procedure was the same as for A1 except that 1-hydroxybenzotriazo-1 (ca. -0.2 mmol) was added and the reaction mixture was maintained at 4 ° C.

Reakce za použití smíšeného anhydriduReaction using mixed anhydride

B1B1

Roztok 1 mmol příslušného- karboxyderivátu v cca 5 ml dimethylformamidu se ochladí na —20 -až —40 — a přidá se k němu nejprve 1,05 mmol N-meehylmorfolinu a pak 1,05 mmol chlormravenčanu isobutylnatého. Směs se 5 minut míchá při teplotě od —20 do —40 °C, načež -se k ní přidá roztok 1 mmol aminosloučeniny v dimethylformamidu. Používá-li se soli aminosloučeniny, přidá se- .rovněž 1 mmol N-methylmorfolinu. K dokončení reakce se směs míchá při teplotě 20 až 25 ^qC (až do 24 hodin), načež se -odpaří ve vakuu. Zbytek se rozdělí mezi zředěnou vodnou kyselinu citrónovou a vhodné nemísitelné organické rozpouštědlo, obvykle ethylacetát Organická fáze obsahující produkt se promyje vodnou kyselinou citrónovou a pak vodným roztokem kyselého uhličitanu sodpého, roztok -se vysuší a produkt se izoluje odpařením rozpouštědla ve vakuu. Pokud není možno nalézt vhodné rozpouštědlo, postupuje se tak, že se promývá pevný produkt, který se po posledním promytí vodou izoluje filtrací.A solution of 1 mmol of the appropriate carboxy derivative in about 5 ml of dimethylformamide is cooled to -20 to -40, and then 1.05 mmol of N-methylmorpholine and then 1.05 mmol of isobutyl chloroformate are added. The mixture was stirred at -20 to -40 ° C for 5 minutes, then treated with a solution of 1 mmol of the amino compound in dimethylformamide. When amino salts are used, 1 mmol of N-methylmorpholine is also added. To complete the reaction mixture was stirred at 20 to 25 ^Q C (for up to 24 hours) and then -odpaří in vacuo. The residue is partitioned between dilute aqueous citric acid and a suitable immiscible organic solvent, usually ethyl acetate. The organic phase containing the product is washed with aqueous citric acid and then with aqueous sodium bicarbonate solution, dried and the product isolated by evaporation of the solvent in vacuo. If no suitable solvent can be found, the solid product is washed and recovered by filtration after the last water wash.

B2B2

Postup -stejný jako u B1 s tím, že se jako terciární báze -použije triethylamin.The same procedure as for B1, except that triethylamine is used as the tertiary base.

B3B3

Postup stejný jako u B1 - s tím, že k přípravě smíšeného - anhydridu se použije chlormravenčan ethytoatý.The procedure is the same as for B1, except that ethyl chloroformate is used to prepare the mixed anhydride.

B4 Postup stejný jako u B1 s tím, že se připravuje smíšený anhydrid -s chlormravenčanem -ethylnatým v přítomnosti N-me-thylmortolinu v tetrahydrofuranu.B4 Same procedure as B1 except that mixed anhydride with ethyl chloroformate in the presence of N-methylmortoline in tetrahydrofuran is prepared.

B5,B5,

Postup stejný jako- u B1 s tím, že se připravuje smíšený an-hydrid s chlormravenčajako terciární báze.The procedure was the same as for B1, except that a mixed anhydride with chloroform as a tertiary base was prepared.

Reakce za použití azidůReactions using azides

Cl mmol hydrazidu příslušného karboxyderivátu se rozpustí v cca 5 ml dimethylformamidu, roztok se -ochladí na —20- °C a hydrazid se převede na odpovídající azid přidáním nejprve 6 M roztoku chlorovodíku (5 až 6- mmol) -v dioxanu a -pak 1,2 mmol terc.bi^tt^yl^i^itrit^u.. Vymizení hydrazidu z roztoku se -sleduje nakápnutím roztoku na filtrační papír a postřikem chloridem železitým a -ferrikyanídem draselným. Během 10- minut se -směs- za míchání při teplotě —10 °C neutralizuje přidáním ekvivalentního množství triethylaminu (,tj. -5 až 6 mmol) a přidá se 1 mmol příslušné aminokomponenty rozpuštěné ve 3 ml dimethylformamidu. P^i^u^ž-vá-li se -soli aminokomponenty, přidává se v tomto stupni rovněž potřebné množství triethylamíjnu (1 mmol). Reakční směs se pak 18 až 24 hodiny míchá při teplotě 0 až 4 °C, zfiltruje se, filtrát se -odpaří ve vakuu ,a - zbytek, je-li to možné, se rozpustí v rozpouštědle nemísitelném s vodou, roztok se postupně promyje vodnou kyselinou - citrónovou, vodným kyselým- uhličitanem sodným a vodou, načež se produkt izoluje -odpařením nebo filtrací.Cl mmol of the corresponding carboxy derivative is dissolved in about 5 ml of dimethylformamide, the solution is cooled to -20 ° C and the hydrazide is converted to the corresponding azide by first adding 6 M hydrogen chloride solution (5 to 6 mmol) in dioxane and then at 1 ° C. The disappearance of the hydrazide from the solution is followed by dropping the solution onto filter paper and spraying with ferric chloride and potassium ferruginate. Within 10 minutes, the mixture is neutralized by stirring at -10 ° C by adding an equivalent amount of triethylamine (i.e. -5-6 mmol) and 1 mmol of the appropriate amino component dissolved in 3 ml of dimethylformamide is added. When amino salts are used, the required amount of triethylamine (1 mmol) is also added at this stage. The reaction mixture is then stirred for 18 to 24 hours at 0 to 4 ° C, filtered, the filtrate is evaporated in vacuo and, if possible, dissolved in a water-immiscible solvent, the solution is washed successively with aqueous citric acid, aqueous acidic sodium carbonate and water, whereupon the product is isolated by evaporation or filtration.

Reakce za použití N,N‘-dicyklohexylkarbodiimidúReaction using N, N‘-dicyclohexylcarbodiimides

DL mmol příslušného karboxyderivátu se rozpustí v 5 ml dimethylformamidu a k roztoku se za míchání při teplotě 4 °C přidá 1,1 mmo 1 N,N--di.cyktoheyylkarOddiimidu ,a 1 mmol. příslušné aminokomponenty. Směs se pak míchá při teplotě 4 °C (nebo v některých případech při teplotě -20- až 25 °C) tak dlouho, až vzorek směsi nedává positivní reakci -s ninhydrinem (až do 18 hodin). Pokud je aminokomponenta ve formě své soli, přidá se na začátku reakce rovněž - 1 mmol triethylaminu. Po -zfiltrování se produkt izoluje odpařením filtrátu ve vakuu, rozpuštěním -zbytku ve vhodném organickém rozpouštědle, například v et.hylacetátu, postupným promytím roztoku vodnou kyselinou .citrónovou, vodným hydr.ogenuhličitanem sodným- a vodou, -a následujícím -odpařením vysušeného extraktu, nebo vyzrázením přídavkem vhodného činidla, například petroletheru (teplota varu 60 -až 8O°C).The DL mmol of the corresponding carboxy derivative is dissolved in 5 ml of dimethylformamide and 1.1 mmol of 1 N, N-di-cyclohexylcarbodiimide and 1 mmol are added to the solution with stirring at 4 ° C. appropriate amino components. The mixture is then stirred at 4 ° C (or in some cases at -20- 25 ° C) until a sample of the mixture gives a positive reaction with ninhydrin (up to 18 hours). If the amino component is in the form of its salt, - 1 mmol of triethylamine is also added at the start of the reaction. After filtration, the product is isolated by evaporating the filtrate in vacuo, dissolving the residue in a suitable organic solvent, for example ethyl acetate, successively washing the solution with aqueous citric acid, aqueous sodium bicarbonate and water, followed by evaporation of the dried extract, or by precipitation by addition of a suitable reagent, for example petroleum ether (boiling point 60-80 ° C).

D2D2

Postup stejný jako u Dl, s tím, že se k reakční směsi přidají 2 mmol 1-hýdroxybeinzotriazolu.The procedure is the same as for D1 except that 2 mmol of 1-hydroxybenzotriazole is added to the reaction mixture.

D3 .D3.

mmol -příslušného karboxyderivátu se rozpustí ve 2 ml suchého, -tetrahydrofuranu a k roztoku tse přidá nejprve 1 mmol N-hyld-roxysulkcinimidu a pak 1 mmol N,N‘-dicýklohexylkarbodiimidu v 1 ml tetrahydrofuranu. Po 15 minutách -se přidá 1 mmol aminokomponenty a směs -se 15 -až 25 hodin míchá -při teplotě 20 -až 25 °C. Po· zfiltrování se produkt izoluje odpařením filtrátu ve vakuu, rozpuštěním odparku ve vhodném rozpouštědle, například v ethylacetátu, postupným promytím roztoku vodnou kyselinou citrónovou, vodným hydrogenuhliči-tanem sod202568 ným a vodou, a nakonec odpařením vysušeného extraktu ve vakuu.The mmol of the corresponding carboxy derivative is dissolved in 2 ml of dry tetrahydrofuran and 1 mmol of N-hydroxysulkcinimide is added first, followed by 1 mmol of N, N‘-dicyclohexylcarbodiimide in 1 ml of tetrahydrofuran. After 15 minutes, 1 mmol of the amino component is added and the mixture is stirred at 20-25 ° C for 15-25 hours. After filtration, the product is isolated by evaporating the filtrate in vacuo, dissolving the residue in a suitable solvent such as ethyl acetate, washing the solution successively with aqueous citric acid, aqueous sodium bicarbonate and water, and finally evaporating the dried extract in vacuo.

RedukceReduction

G1G1

Pro přípravu liexahydr-ofenylalaninových derivátů se 1 mmol příslušného meziproduktu obsahujícího· fenylalanin (jak je uvedeno· v tabulkách) rozpustí v 80% vodné kyselině octové obsahující popřípadě malé množství kyseliny chlorovodíkové, s obvyklými bezpečnostními opatřeními se přidá 50 až 150 mg Adamsova katalyzátoru (kysličník platičitý) a redukce se provádí uváděním proudu vodíku do míchané směsi při teplotě 20 až 25 ^CC až do. ukončení reakce (15 až 50 hodin). Katalyzátor se od.straní filtrací přes vrstvičku křemehiny a surový produkt se izoluje odpařením filtrátu ve vakuu.For the preparation of Liexahydrophenyenylanine derivatives, 1 mmol of the appropriate phenylalanine-containing intermediate (as indicated in the tables) is dissolved in 80% aqueous acetic acid containing possibly a small amount of hydrochloric acid, with the usual precautions adding 50 to 150 mg of Adams catalyst and the reduction is carried out by introducing a stream of hydrogen into the stirred mixture at a temperature of 20 to 25 ^° C up to. completion of the reaction (15 to 50 hours). The catalyst was removed by filtration through a pad of diatomaceous earth and the crude product was isolated by evaporation of the filtrate in vacuo.

Hydrolýzy esterůHydrolysis of esters

JI mmol esteru sis rozpustí v 10 až 15 ml 75% (objem./objem) vodného acetonu obsahujícího 1,1 až 1,2 mmol hydroxidu sodného a roztok se- míchá při teplotě 20 až 25 °C tak dlouho, až podle chromatografie- na tenké vrstvě . již - - . neprobíhá další reakce (2 až 3 hodiny). . Většina . acetonu - se oddestiluje ve vakuu, -zbylý vodný roztok se promyje ethylacetátem, - pak -se okyselí, například přídavkem kyseliny - citrónové a - produkt se buď extrahuje vhodným rozpouštědlem, například ethylacetátem. nebo v případě, že extrakce není možná, - izoluje se odpařením. Extrakty se - promyjí -nasyceným roztokem chloridu sodného, - vysuší se a odpařením ve vakuu se z nich získá žádaný -karboxydeirivát.1 mmol of the ester was dissolved in 10-15 ml of 75% (v / v) aqueous acetone containing 1.1-1.2 mmol of sodium hydroxide and the solution was stirred at 20-25 ° C until chromatographed. on a thin layer. already - -. no further reaction (2-3 hours). . Most. acetone is distilled off in vacuo, the remaining aqueous solution is washed with ethyl acetate, then acidified, for example by addition of citric acid, and the product is either extracted with a suitable solvent, for example ethyl acetate. or if extraction is not possible, - isolate by evaporation. The extracts are washed with saturated sodium chloride solution, dried and evaporated in vacuo to give the desired carboxydeirivative.

J2J2

Postup- stejný jako u JI, ale -za použití směsi - vody, methanolu a acetonu.The procedure was the same as for JI but using a mixture of water, methanol and acetone.

J3 . 'J3. '

Postup - stejný jako u JI s tím, že se jako reakční- - prostředí použije vodný methanol.Procedure - same as J1 except that aqueous methanol was used as the reaction medium.

J4J4

Hydrolýza se provádí působením 1 ekvivalentu hydroxidu -sodného ve vodě a produkt se izoluje odpařením ve vakuu ,ve formě sodné-soli.The hydrolysis is carried out with 1 equivalent of sodium hydroxide in water and the product is isolated by evaporation in vacuo as the sodium salt.

J5J5

Postup stejný jako u JI s tím, že se jako reakční prostředí použije vodný dioxian.The procedure was the same as for J1 except that aqueous dioxian was used as the reaction medium.

AcýlaceAcylation

K1K1

K ledově chladnému -roztoku 1 mmol příslušného- glyceryl-monoesteru v 1 ml chloroformu, obsahujícímu 3 - mmol pyridinu, se přidají 3 mmol acetylchloridu a směs se 18 hodin míchá při teplotě 20 až 25 °C. Rozpouštědlo· -se oddestiluje ve vakuu, zbytek se znovu rozpustí v ethylacetátu, roztok pe postupně promyje vodou, nasyceným vod ným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší se a odpaří se ve - vakuu. Získá se surový produkt, který se trituruje s mialým množstvím methanolu a nakonec se odfiltruje.To an ice-cold solution of 1 mmol of the appropriate glyceryl monoester in 1 ml of chloroform containing 3 mmol of pyridine was added 3 mmol of acetyl chloride and the mixture was stirred at 20-25 ° C for 18 hours. The solvent is distilled off in vacuo, the residue is redissolved in ethyl acetate, the solution pe is washed successively with water, saturated aqueous sodium bicarbonate solution and water, dried and evaporated in vacuo. The crude product was triturated with a small amount of methanol and finally filtered off.

Glyceryl-monoester potřebný pro tuto acylaci se připraví následujícím postupem;The glyceryl monoester required for this acylation was prepared as follows;

mmol příslušného chráněného isopropylideneisteru ve 300 ml ž-methoxyethanolu se 5 hodin zahřívá na parní lázni -s 500 mmol kyseliny borité, načež se rozpouštědlo -odpaří ve vakuu a nahradí se ethylacetátem. Po promytí -vodou se roztok vysuší a odpařením ve vaku-u poskytne olejovitý ester, který se dále čistí chromatografií na sloupci silikagelu.mmol of the corresponding protected isopropylideneister in 300 ml of 2-methoxyethanol was heated on a steam bath with 500 mmol of boric acid for 5 hours, then the solvent was evaporated in vacuo and replaced with ethyl acetate. After washing with water, the solution was dried and evaporated in vacuo to give an oily ester which was further purified by silica gel column chromatography.

K2K2

Postup stejný jako v K1 s tím, že se namísto acetylchloridu použije palmitoylchlorid.The same procedure as in K1 except that palmitoyl chloride was used instead of acetyl chloride.

K3 mmol glyceryl-monoesteru chráněného· benzylidenovou skupinou a 4 mmol kyseliny borité v 5. ml trimethylborátu se 20 minut Zahřívá na parní lázni. Trimethylborát se oddestiluje, zbytek se dalších 20- minut zahřívá na parní lázni, pak se rozpustí ve 30 m^:l ethylacetátu, roztok se promyje vodou · a odpařením se z něj izoluje volný glycerylmonoester. Aceiiylace se -provádí za použití acetylchloridu stejně jako u Kl.To 3 mmol of benzylidene-protected glyceryl monoester and 4 mmol of boric acid in 5 ml of trimethylborate was heated on a steam bath for 20 minutes. Trimethylborate were distilled off, the residue is further heated, 20 minutes on a steam bath, then dissolved in 30 m ^L of ethyl acetate, washed with water and evaporated · solid was isolated from glyceryl free. Acetylation is carried out using acetyl chloride as in K1.

K4K4

Postup stejný jako u K3 s tím, že se k finální acylací použije hexanoylchlorid.The same procedure as for K3 except that hexanoyl chloride was used for the final acylation.

EsterifikaceEsterifikace

LI mmol bezvodé chráněné aminokyseliny se při teplotě 0°C rozpustí v 10 ml suchého pyridinu -a k roztoku se přidá 10 mmol benzeiin>ulfonylchloridu. Směs se 15 minut míchá -při teplotě 0 °C, načež se - k ní přidá 10 mmol příslušného alkoholu (jak - je Uvedeno- v tabulce). Výsledná směs se 18 hodin míchá při teplotě 4 - °C, načež se - - pyridin oddestiluje ve vakuu. Zbytek - - .se - rozpustí ve 150 ml ethylacetátu, roztok se postupně promyje vodou, 1 N kyselinou chlorovodíkovou, vodou, 2 N vodným hydrogenuhličitanem draselným a nakonec znovu vodou, vysuší se a ethylacetát -se odpaří, čímž se získá surový produkt.1 mmol of anhydrous protected amino acid is dissolved in 10 ml of dry pyridine at 0 ° C and 10 mmol of benzylin-ulphonyl chloride is added. The mixture was stirred at 0 ° C for 15 minutes, then 10 mmol of the appropriate alcohol (as indicated in the table) was added. The resulting mixture was stirred at 4 ° C for 18 hours, after which the - pyridine was distilled off in vacuo. The residue was dissolved in 150 ml of ethyl acetate, the solution was washed successively with water, 1 N hydrochloric acid, water, 2 N aqueous potassium bicarbonate and finally with water again, dried and the ethyl acetate was evaporated to give the crude product.

L2i .L2i.

K roztoku 5 mmol příslušné chráněné -aminokyseliny v -5 - ml pyridinu se při teplotě 0 °C za míchání -přidá 10 mmol fenolu a 10 mfmol N,N‘-dicyklohexylkarbodiimidu. Směs se 18 hodin míchá při teplotě 4°C, pak - se zfiltruje, pyridin -se odpaří ve vakuu, -zbytek se rozpustí ve 100- ml ethylacetátu a roztok se postupně promyje vodou, 2 N vodným roztokem hydrogenuhličitanu draselného- a znovu -vodou. Odpařením vysušeného- extraktu se získá surový ester.To a solution of 5 mmol of the corresponding protected amino acid in -5 ml of pyridine is added at 0 ° C with stirring 10 mmol of phenol and 10 mmol of N, N,-dicyclohexylcarbodiimide. The mixture is stirred at 4 DEG C. for 18 hours, then filtered, pyridine is evaporated under vacuum, the residue is dissolved in 100 ml of ethyl acetate and the solution is washed successively with water, 2N aqueous potassium hydrogen carbonate solution and again with water. . Evaporation of the dried extract gave the crude ester.

L3 mmol příslušné chráněné aminokyseli202568 wL3 mmol of the respective protected amino acid202568 w

ny se ·při teplotě 0°C rozpustí v ace.toínitrilu a přidá se · 10 ml příslušného alkoholu spolu s 20 mimo! pyridinu a 11 mmol N,N‘-dicyklohexylk|arbodiimidu. Směs se 18 hodin míchá při teplotě 4 °C, pak se zfiltruje · a odpaří ise ve vakuu. Zbytek se vyjme ethylacetátem a roztok se postupně promyje vodnou kyselinou citrónovou, vodným roztokem hydrogenuhličitanu draselného· a vodou. Odpařením vysušeného ethylacetátového extraktu se získá surový ester.at 0 ° C, dissolve in acetonitrile and add 10 ml of the appropriate alcohol along with 20 ml. pyridine and 11 mmol of N, N‘-dicyclohexylcarbodiimide. The mixture was stirred at 4 ° C for 18 hours, then filtered and evaporated in vacuo. The residue was taken up in ethyl acetate and the solution was washed successively with aqueous citric acid, aqueous potassium bicarbonate solution and water. Evaporation of the dried ethyl acetate extract gave the crude ester.

L4L4

Postup stejný · jako · u L3 s · tím, že se namísto· acetoínitrilu použije jako reiaikčiní prostředí -aceton.The procedure is the same as for L3 except that acetone is used as the reaction medium in place of acetoinnitrile.

Reakce s amoniakemReaction with ammonia

MlMl

Příslušný methylester pep-tidu se rozpustí v minimálním množství dimethylformamidu a po· 3 dny se uvádí do styku s nadbytkem koncentrovaného ethanolického roztoku amoniaku při teplotě 20 až 25 °C. Produkt se izoluje vysrážeiním vodou.The appropriate methyl ester of the peptide is dissolved in a minimum amount of dimethylformamide and contacted with an excess of concentrated ethanolic ammonia solution for 3 days at 20-25 ° C. The product is isolated by precipitation with water.

Reakce s hydrazinem'Reaction with hydrazine

N1N1

10· mmol methylesteru peptidu se rozpustí ve 25 ml dimethylformamidu a přidá se 50 mmol 60.% vodného· hydrazinhydrátu. Směs se 18 hodin míchá při teplotě 20 až 25 °C, načež se popřípadě zahustí ve vakuu zhruba na poloviční · objem a produkt se vysráží přidáním vody.10 mmol of methyl ester of peptide are dissolved in 25 ml of dimethylformamide and 50 mmol of 60% aqueous hydrazine hydrate are added. The mixture is stirred for 18 hours at 20-25 [deg.] C., then optionally concentrated to about half volume in vacuo and the product is precipitated by the addition of water.

Další reakceOther reactions

PÍPI

729 mg [1 mmol) Boo-Tyr-fBdJ-D-Ala-Gly-Phe-Leu-OH (výchozí materiál č. · 161), 0,55 íml (7 mmol) čistého suchého· pyridinu a 0,9 ml (6,7 mmol) čerstvě destíloyaného acetanhydridu se smísí a směs se 10 minut míchá · při teplotě 20 až 22 °C. Výsledný roztok · se 6 hodin zahřívá na teplotu 90 až 92 °C, pak se ochlaldí. a přidá se k němu 15 ml vody. Vyloučený pryskyřičnatý materiál se zbaví horní vrstvy kapaliny dekanltací, dekantací se promyje pětkrát vždy 15 ml vody a rozlpustí se v 50 ml ethylacetátu. Roztok se postupně promyje 4x vždy 10 ml 10% (hmotnost/objem) vodné kyseliny citrónové, jednou 5 ml vody, třikrát vždy 10 ml 10% (hmotnost/objem) vodného hydrogenuhllčitanu draselného a třikrát vždy 10 ml vody, vysuší se bezvodým síranem horečnatým a odpaří se. Podle NMR je výsledný pevný zbytek [530 mg) směsí L, D, L, L a L, D, L, D forem sloučeniny vzorce729 mg [1 mmol] of Boo-Tyr-fBdJ-D-Ala-Gly-Phe-Leu-OH (starting material # 161), 0.55 µm (7 mmol) of pure dry pyridine and 0.9 ml ( 6.7 mmol) of freshly distilled acetic anhydride was added and the mixture was stirred at 20-22 ° C for 10 minutes. The resulting solution was heated at 90-92 ° C for 6 hours, then cooled. and 15 ml of water are added. The precipitated resinous material was decanted from the upper liquid layer, washed five times with 15 ml of water each time, and dissolved in 50 ml of ethyl acetate. The solution is washed successively with 10 ml of 10% (w / v) aqueous citric acid, once with 5 ml of water, three times with 10 ml of 10% (w / v) aqueous potassium hydrogen carbonate and three times with 10 ml of water each time. and evaporate. According to NMR, the resulting solid residue (530 mg) is a mixture of L, D, L, L and L, D, L, D forms of the compound of formula

Ac CH2—CHMe2Ac CH 2 —CHMe 2

I iI i

Boc—Tyr (Bu‘) -D-Ala-Gly-P'he-NH-C'H-COOCH3 ;Boc-Tyr (Bu‘) -D-Ala-Gly-P'he-NH-C'H-COOCH 3;

RfD = 0,73, RfH = 0,64, R_fP = 0,21 aR _f D = 0.73, R _f H = 0.64, R _f P = 0.21 a

RfQ = 0,47.RfQ = 0.47.

Q1Q1

Z-Ty.r(Bu^l)—OH [izolovaný z 55,2· g (100 mmol) své dicykl^ot^exyl^^amoniové soli] se rozpustí ve 300 ml suchého teltrahydrofuranu a k roztoku se přidá 50 · ml (800· mmol) methyljodidu. Po· přidání 8,6 g 80'% (hmotnost/hmotnost) disperze nat’riumhrd^,ridu v oleji (tj. 300 mimol) se směs 18 hodin zahřívá pod zpětným chladičem v lázni o teplotě 75 °C. Nadbytek natriuηhrdridu se pak rozloží přidáním ethylacetátu k ochlazené suspenzi a pak přidáváním vody až do vzniku téměř čivého roztoku. Tento roztok se zahustí ve vakuu, zbylý vodný roztok se dále zředí 150 ml vody a k odstranění všech zbytků přítomného (methylesteru se dvakrát promyje etherem. Vodný roztok se přidáním kyseliny citrónové okyselí na pH 3 a extrahuje se nejprve 400 ml a pak dvakrát vždy 200 ml ethylacetátu. Extrakty se postupně promyjí 100 ml vody, 100 ml 10% (hmotnost/objem) vodného roztoku thiolsíranu sodného a pak se promývají vodou až do neutrální reakce promývací kapaliny. Odpařením extraktu vysušeného síranem horečnatým se získá olejovitý zi^i^tek, který se suspenduje ve 200 ml teplého petroletheru (teplota varu 60 až 80 °C). Přidáním ethyl acetátu se suspenze převede na čirý roztok, z něhož se po ochlazení na 4 °C vyloučí pevný Z-MeTyy(JB^l)-OH o· teplotě tání 96 až 99 °C.Z-Tyr (Bu ¹ ) -OH [isolated from 55.2 · g (100 mmol) of its dicyclo-tert-exyl] -4-ammonium salt] is dissolved in 300 ml of dry teltrahydrofuran and 50 ml (800 ml) is added. · Mmol) of methyl iodide. After addition of 8.6 g · 80 "% (w / w) dispersion ^nat'riumhrd, hydride in oil (i.e. 300 mmole) was mixture heated for 18 hours under reflux in a bath at 75 ° C. Excess sodium hydride is then decomposed by adding ethyl acetate to the cooled suspension and then adding water until an almost clear solution is formed. This solution was concentrated in vacuo, the remaining aqueous solution was further diluted with 150 mL of water to remove any residue present (the methyl ester was washed twice with ether. The aqueous solution was acidified to pH 3 by addition of citric acid and extracted first with 400 mL and then twice with 200 mL each. The extracts were washed successively with 100 ml of water, 100 ml of a 10% (w / v) aqueous solution of sodium thiosulphate, and then washed with water until the washing liquid was neutralized by evaporation of the extract dried over magnesium sulphate to give an oily residue. are suspended in 200 ml of warm petroleum ether (b.p. 60-80 ° C). Addition of ethyl acetate, the suspension was converted to a clear solution from which, after cooling to 4 ° C the solid precipitated Z-methyl- (JB ^l) -OH · the temperature mp 96-99 ° C.

Tento způsob je založen na methylačnfm postupu, který popsali J. R. McDermot-t a N. L. Benoiton, Can. J. Chem., 1973, 51, 1915.This method is based on the methylation procedure described by J. R. McDermot and N. L. Benoiton, Can. J. Chem., 1973, 51, 1915.

RTRT

K roztoku 5,33 g (17 mmol) Phe-Azleu-NH2.HCI a 2,45 ml (17 mmol) triethylaminu v 50 ml chloroformu se přidá 3,87 g (17 mmol) Z—NHNH—CO—Cl. Směs se nechá 16 holdin reagovat při teplotě místnosti, načež se k ní přidá 400 ml ethylacetátu. Výsledný roiztoik se postupně promyje vodou a 20% (hmotnost/objem) vodnou kyselinou citrónovou, vysuší se síranem sodným· a odpaří se ve vakuu. Zbytek se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití chloroformu, 2% (objem/objem) methanolu v chloroformu· a rozpouštědl-ových systémů P a Q jako elučních činidel. Získá se pevný Z^g^^^-Azmu-NEh o (teplotě tání 116 až 120^0 (rozklad).To a solution of Phe-Azle-NH2.HCl (5.33 g, 17 mmol) and triethylamine (2.45 mL, 17 mmol) in chloroform (50 mL) was added Z-NHNH-CO-Cl (3.87 g, 17 mmol). The mixture was allowed to react for 16 hours at room temperature and 400 ml of ethyl acetate were added. The resulting filtrate was washed sequentially with water and 20% (w / v) aqueous citric acid, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography using chloroform, 2% (v / v) methanol in chloroform and solvent systems P and Q as eluents. A solid was obtained (m.p. 116-120 ° C (dec.)).

S1S1

Roztok 17,5 g (30 mmol) Z-Tyr(Bzl)<^Cp a 4,38 g (30 m^c^l) Boc-NMeNH2 v 50 ml diηethylforηamidu se nechá 18 hodin· reagovat při teplotě místnosti. Po zředění 500 ml ethylacetátu se výsledný roztok postupně promyje vodou, 20% (hmotnost/objem) vod202568 nou kyselinou citrónovou a znovu vodou. Odpařením vysušeného extraktu ve vakuu se získá pevný zbytek, na který se přímo působí roztokem 100 mmol chlorovodíku v ethylacetátu po dobu 2 hodin, při teplotě místnosti. Odpařením rozpouštědla ve vakuu se získá Z-Tyr (Bzl)-NHNHMe . H'C1 o teplotě tání 223 .až 224 °C; R₍D = 0,82, RfF = 0,64 a R_fQ = 0,63.A solution of 17.5 g (30 mmol) of Z-Tyr (Bzl) <+> Cp and 4.38 g (30 mmol / l) of Boc-NMeNH2 in 50 ml of diethyl ethylformamide was allowed to react at room temperature for 18 hours. After dilution with 500 ml of ethyl acetate, the resulting solution was washed sequentially with water, 20% (w / v) aqueous citric acid and again with water. Evaporation of the dried extract in vacuo gave a solid residue which was directly treated with a solution of 100 mmol of hydrogen chloride in ethyl acetate for 2 hours at room temperature. Evaporation of the solvent in vacuo gave Z-Tyr (Bzl) -NHNHMe. M.p. 223-224 ° C; R ₍ D = 0.82, R _f F = 0.64 and R _f Q = 0.63.

9,4 g ('20 mmol] shora uvedeného hydrochloridu .se rozpustí ve 200 ml chloroformu a k roztoku se přidá nejprve 2,8 ml (20 mmol) triethylaminu a pak 2,3 g (20' mmol) methyl-isokyanatoacetátu. Směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se rozpouštědlo odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a roztok se postupně promyje vodou, 20% (hmotnost/objem) vodnou kyselinou citrónovou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a znovu vodou. Odpařením vysušeného extraktu ve vakuu se získá Z-Ty.r (Bzl)-Azala9.4 g (20 mmol) of the above hydrochloride are dissolved in 200 ml of chloroform and 2.8 ml (20 mmol) of triethylamine are added first, followed by 2.3 g (20 mmol) of methyl isocyanatoacetate. After stirring at room temperature for 18 hours, the solvent was removed in vacuo, the residue was dissolved in ethyl acetate and washed successively with water, 20% (w / v) aqueous citric acid, saturated aqueous sodium bicarbonate, and water again. Z-Ty.r (Bzl) -Azala was obtained in vacuo

-Gly-OMe, který po krystalizaci ze směsi methanolu a etheru má teplotu tání 107 až 108 °C.Gly-OMe, which, after crystallization from a mixture of methanol and ether, has a melting point of 107-108 ° C.

V tabulkách IV až XIX je v prvním sloupci vždy uvedeno číslo příslušného výchozího materiálu, který je v následujícím sloupci nebo, ' v následujících dvou sloupcích popsán svou strukturou. V sloupci označeném „postup“ je. u.vedeln postup, který se v daném případě používá, la pak přehled čísel nebo struktur výchozích materiálů, s .nimiž se tento· postup provádí. V následujících sloupcích jsou uvedeny údaje o hodnotách Rf · a v posledním sloupci jsou uvedeny poznámky vysvětlené za tabulkou· XIX. Tak například výchozí materiál č. 13 v tabulce IV, jehož struktura je uvedena ve druhém a třetím Sloupci, se připravuje z,a použití postupu Hl, aplikovaného na výchozí materiál č. 24. Produkt po překrystalování ze směsi isopropanolu a etheru má teplotu tání ·181 až 183° Celsia.In Tables IV to XIX, the first column always lists the number of the respective starting material, which is described by its structure in the next column or in the next two columns. In the column labeled "procedure" is. The particular procedure used in the present case is an overview of the numbers or structures of the starting materials with which this procedure is carried out. The following columns show the Rf · values and the last column contains the notes explained after the · XIX table. For example, starting material # 13 in Table IV, the structure of which is shown in the second and third columns, is prepared from and using procedure H1 applied to starting material # 24. The product after recrystallization from isopropanol / ether has a melting point · 181-183 ° C.

202588 ¢4 тН гЧ т-Ч гЧ гЧ СО Нт-1202588 ¢ 4 тН гЧ т-Ч гЧ СО Нт-1

РчРч

Q гЧ гЧ гЧ ШQ гЧ гЧ гЧ Ш

Q Л 1D toQ Л 1D to

СО Q) СП гЧСО Q) СП гЧ

Ю СО ÚD ts со ь, оо ню со to t> to l· ř-=~.О О О ts ts о о о о to t t t t t

ОО

4-» Ф t> 00 Ст) Ю t4 со гЧ4- Ф t> 00 Ст) Ю t4 со гЧ

CM CM c\j гЧ гЧ СМCM CM c \ j гЧ гЧ СМ

Ьч rH £** гЧ ыыыыRч rH £ ** Чыыыы

Ml М< Тр тГ ssa»Ml М <Тр тГ ssa »

СМ О СО to см со см см смСМ О СО to см со см см см

СО Ьч тН гЧ гЧСО Ьч тН гЧ гЧ

Д ы йхжД ы йхж

к ък ъ

о оооосойо ggaxBKiSS Sxxxxxxxx ПГ i t i i i i i iо оооосойо ggaxBKiSS Sxxxxxxxx П i i i i i i i

КНффФфФфффКНффФфФффф

Здддддххд йЗдддддххд й

I кI к

ω ω о оиω ω о ои

Д Я Ж ДД >< ><><><>< i i ά ii φ ω α> φΦ »J L_3 >j>j i д i iiЯ Ж Д Д Д Д Д J J J J J J J J J J J

НМЮ^ЮЮЬООСГ)НМЮ ^ ЮЮЬООСГ)

тН cm co xr гЧ гЧ гЧ гЧтН cm co xr гЧ гЧ гЧ гЧ

OO

CDCD

CD ¢4CD ¢ 4

CO rH OJCO rH OJ

O ts b>About ts b>

b* b * Ю Ю O O 0П rH CD 0П rH CD CD CD 1^ 1 ^ ts ts b> bs 1Ό b> bs 1Ό

cowhat

TABULKA VTABLE V

CD cd Ό oCD cd Ό o

CD s xCD s x

IAND

ДД

CD X h-HCD X h-H

ŇŇ

<N X o <N X o O. O. X X ω ® X O ω ® X O O O <J—o— O <J — o— O o O 8я ó o 8я ó o

CD o CD o Q Q rH CM rH CM CM CM X X . r. . r. o O rH rH rH rH CM CM o O

CO WHAT CD CD O rH O rH CM CM CO ’Ф Ю WHAT ’Ю rH rH t—1 t — 1 rH rH CM CM CM CM CM CM см см CM см см CM

fa о тйfa о тй

X ř£X ř £

Ctí ТО О 4-J Ф SHonors ТО О 4-J Ф N

о r>о r>

Ťtl ооŤtl оо

TABULKA VITABLE VI

ω Ó PQω Ó PQ

Л Рч ОЛ Рч О

СО Ьч 00 о о СМ СМ СМ СМ СО tx СЧ р 10 00СО Ьч 00 о о СМ СМ СМ СМ СО tx СЧр 10 00

СЧ Гч сч со о»СЧ Гч сч со о »

О Ь N OOQO СЧСЛ гНО Ь N OOQO СЧСЛ гН

СО Гч СЧ 10 СО СМ гЧ СчСО Гч СЧ 10 СО СМ гЧ Сч

202588 >ч е 'СО Д § ад202589> ч е 'СО Д § ад

а гЧ ха гЧ х

См гЧ адСм гЧ ад

СЧ ’Ф О ел ел елСЧ ’Ф О ел ел ел

CD гЧ гЧCD гЧ гЧ

Q гЧ гЧ гЧ гЧ тН СЧ СЧQ гЧ гЧ гЧ гЧ тН СЧ СЧ

СЛ СЛ О 10 О О) Сч СО СЧ ОМ ’Ф 10 СМ гЧ Ф СО 10СЛ СЛ О 10 О О) Сч СО СЧ ОМ ’Ф 10 СМ гЧ Ф СО 10

Ф Γχ о> елЕл Γχ о> ел

со со о ел о ел СЛ Сх СЛ Сх TJ1 TJ1 Ю ’Ф Ю ’Ф 10 Сх 10 Сх

о о о оо ад со со о оо ад со со СП СО СП СО ř< ад см <<ад см Сх СО Q Щ Сх СО Q Щ со со СО СЧ Сх СЧ Сх СО СО СЧ Сх СЧ Сх СО tx Гх tx Гх 10 СО со 10 СО со СО 00 ’Ф СО 00 '

сч сч ад сч ад сч ад ад TJ1 TJ1 СЧ СЧ гЧ СЧ СЧ гЧ со со ад tx ад tx ад ад ’Ф ’Ф СО Гч 10 СО Гч 11

СО тН Гч О) 10 О 00 S ср ’Ф со tx 00 10 00 Сх СО СО СО СО СО 10 СО tx tx СО фСО тН Гч О) 10 О 00 S ср ’Ф со tx 00 10 00 Сх СО СО СО СО СО 10 СО tx tx СО ф

S оS о

IAND

ФФ

TABULKA VII сбTABLE VII сб

4-1 СП4-1 СП

U φU φ

Φ ρ ο ϊΡ ρ ο ϊ

О дО д

J3 ΖJ3 Ζ

Ο + ад φ οο ^д S10 + ж Τ о10 + ад φ οο ^д S10 + ж Τ о

XX

I t ф ад ад zI t ф ад ад z

I . ~ X · X ~ ЬО · * · rh · *I. ~ X · X ~ ЬО ·

^)ГЧцо N СО 'р О СЧ о X ф Š О^) ГЧцо N СО 'р О СЧ о X ф Š О

NN

ЛбЛб

X емX ем

X z <X of <

ф §ф §

Р- i + Ф Ф р, ж£ ”9 «Р- i + Ф р р £ 9 «

8* д д см со + +1< ς?< д 9 ь ж д ж η N q о ф Š ад * Ňg Ю ^И ад со8 * д д см со + +1 <ς? <Д 9 ь ж д ж η N q о ф Š ад * аg g ^И ад со

Сх со сч Q оСх со сч Q о

X •771 о ф ФД ДX • 771 о ф ФД Д

СЭ о ад адСЭ о ад ад

ФФ

Я ** о Ж Ж ф -° 3ZZt5 й й<5 i 3 о 2 о 5 я i*”Я ** о Ж Ж ф - ° 3ZZt5 й й <5 i 3 о 2 о 5 я i * ”

СЧ СО ’Ф 10СЧ СО ’Ф 10

СО 00 СО СО ел со +СО 00 СО СО ел со +

снсн

СО +СО +

ее сч со +ее сч со +

X со со + ел X О ^9 >X со со + ел X О ^ 9>

ел сч + ж+ё Я ^а ó Š 14 я <¥ <ел сч + ж + ё Я ^а ó Š 14 я <¥ <

Q ад * адQ ад * ад

-Д<ИДО6Х Гч . L ΧΊ Р <-Д <ИДО6Х Гч. L ΧΊ Р <

IAND

N адN ад

I ΆI Ά

N 3 ад ад см р ад дХ гН ' С О Ю Д X о · -+ + Ч ° s2 X s 9N 3 ад ад см р ад дХ гН 'С О Ю Д X о - + + Ч ° s2 X s 9

O§2^N.O§2 ^N.

гД ф ф NгД ф ф N

PQPQ

Сх адСх ад

СП фСП ф

§§

I д °δ £I д ° δ £

СО Ф 'ω’δ з — ем ф X ж ο §<, *Σ φ 9 Σ.2 9* φ φ _ ад φ J · -- —’ — 77 ад н Ф U - К S XСО Ф 'ω’δ з - ем ф X ж ο § <, * Σ φ 9 Σ.2 9 * φ φ _ ад φ J · - - â € - 77 д U - К S X

S ф ф 9 о · »S SŠ _щ399^7§S ф ф 9 о · »S _Š 399 399 ^ 7§

О Е—z ад ад ад ф 7g^ ωi99^£ώО Е — z ад ад ад ф 7g ^ ωi99 ^ £ ώ

О X фО X ф

S О дS О д

I ф ад φ δ ΣI ф ад φ δ Σ

Φ л Ж !7 S S ^ω°?9SS л! 7 SS ^ω ° SS 9

ΙΖΙ““Γ=^ξ-41ΙΙΖΙ ““ Γ = ^ξ -41Ι

S”?£9SgS--9cb ο ο ϋ —¹ S ”£ 9SgS - 9cb ο ο ϋ - ¹

Μώο9 9ω<JXS9 ο “ ο ό9ο9 9ω <JXS9 ο “ο ό

CM X z д φ <ž tCM X z д φ <ž t

Φ ад адΦ ад ад

Ί >44> 4

CMCM

X z íX z í

Ф _ N δ S gQQ ?C мт!G _ N δ S gQQ? C мт!

« 'ť Й 4· N-l 5 ~~ ί ^ΞΝ·Μ^9 *N,£ ж ж ф ад ад ώ« 'T Й 4 · 5 Nl ~~ ^ί ΞΝ · Μ ^ 9 * N £ ж ж ф ад ад ώ

·. Л JX<J о ад ад·. Л JX <J о ад ад

ООО ад ад ад > As Α< _ 2β“·3ζτ я 9 «- cq u/cq N ад g СП ř4 СП £н i—* ⁿSqňn^ я ^N бОСПОгЧСЧСО’ФШСОСхбОО^адООО ад ад ад> As Α <_ 2β “· 3ζτ я 9« - cq u / cq N ад g СП ш4 СП £ н i— * ⁿ Sqnn ^ я ^N бОСПОгЧСЧСО'ФШСОСхбОО ^ ад

0ΟΟΟ^<Φφ’Φφ'φΦΦΦ’Φ10 < ад тНтНечео’Фшеосхооа)0ΟΟΟ ^ <Φφ’Φφ'φΦΦΦ’Φ10 <ад тНтНечео’Фшеосхооа)

10 10 10 10 10 10 10 10 10 £5510 10 10 10 10 10 10 10 10 £ 55

тЧННСЧНЮН гй ν-ι со гй о гй чк СМ гЧ см <3тЧННСЧНЮН й-ι-о 3 3 3 3 <3

М1 Ю СО М1 о СО Ьч оМ1 Ю СО М1 о СО Ьч о

Ьч со Ьч СМ СР СМ СрСч со Ьч СМ СР СМ Ср

Ьч оо ср тйОч оо ср тй

Ьч СП см db со со Ьч ЬчСч СП см db со со Ьч Ьч

Ьч 1Л со О 1Л О 1Л Ьч СО Ьч ю Ьч1ч 1Л со О 1Л О 1Л Ьч СО Ьч ю Ьч

Ь) гЧ Ь) 00 00 со со гЧ СП 00 гЧ СП 00 тй СП тй СП Ьч ю Ьч ю Ьч Ьч Ьч Ьч СО Ьч 1Л СО Ьч 1Л СО Ьч СО Ьч

со cd тз осо cd тз о

4-<4- <

0)0)

SWITH

TABULKA VIIITABLE VIII

>4 δ < X> 4 δ <X

..

ÍX® > аÍX®> а

Огчмео^1лсо1>оост)©гйем ср ср. срсососрсосрсрсогхЬчЬ» юОгчмео ^ 1лсо1> оост) © гйем ср ср. срсососрсосрсрсогхЬчЬ »ю

Ьч Ьч ЬчЬч Ьч Ьч

rH rH rH rH LQ CD ČM CM rH rH LQ CD CM CM M< CM M < CM rH CD rH CD ООО ООО 00 00 СО Ю СО Ю M¹ LQ t>M ¹ LQ t> Ml Ml

OJ b> OJ IS tx гЧ co ts co co ÍS OJ xOJ b> OJ IS tx гЧ co ts what co ÍS OJ x

cd Td ocd Td o

M< ooM <oo

M< s co co LD ISM <s what what LD IS

СО O OJ 00 CO CM O t> CD CD CD t> ČD COСО O OJ 00 CO CM CD> CD CD CD> CD CO

++

Z O i +-»Z O i + »-

Д CQД CQ

C-4 Ф CO < QC-4 Ф CO <Q

I NI N

Ód QOd Q

TABULKA IX cd ř-<TABLE IX cd-- <

-η ° о и χΛ z §z · CZ/CD Φ íj • ·« >>i.5 A o Z 0 “ÍÁ · zg s-;^-η ° о и χΛ z §z · EN / CD Φ j • · «>> i.5 A o Z 0 Í Á · zg s -; ^

M) >0 <«цТ!ДАдЗM)> 0 <«цТ! ДАдЗ

9 i 2 < ώ J~2¾ 59 i 2 <ώ J ~ 2¾ 5

C < д Q N <0.0 SiřQ Ы ω Q?i-ŇC <д Q N <0.0 SiQ Ы ω Q? I-Ň

K® £hqN ^NŇ o z z o uLj «О 4 φ .K® £ HQN ⁿ N Ozzo uLj «О φ 4.

SH¹ a?*? z o g “ ώ Z^gg Φ £ rk ΛSH ¹ and * *? zog ώ Z ^ gg Φ £ rk Λ

Z 2Z 2

I д φI д φ

N <N <

Φ ϋ Z φΫ Z φ

swith

Φ oΦ o

t φt φ

dj s « 9> RCDřSaÓOjQHCMCÓMlLOCD btxbbČOOOCOoOCOODOOdj s «9> RCDřSaÓOjQHCMCÓMlLOCD btxbbČOOOCOoOCOODOO

Č< гЧ Č <гЧ t—1 t — 1 co ω он what ω он in in гЧ т-Ч гЧ ID ID-ID-ID CM CM CM CM co cp CM CM co cp CM CM см см

CD 00 CD 00 гЧ гЧ О гЧ СО О гЧ СО О О tx řx tx tx øx tx гЧ r4 гЧ r4 tx гЧ tx tx Ч tx СО СО ID CM ID CM

CM ID гЧ СОCM ID гЧ СО

LO 00 bx tx (M CO tx CDLO 00 bx tx (MCO tx CD

CM CM ID Ю ID Ю CM CQ 00 ID CM CQ 00 ID co what tx tx tx tx CD CD ID ID ID ID CO tx to CO CO tx to CO ’Ф ’Ф CO WHAT tx tx

fa o to to tofa about it it

O O O b- About b- O) O) iň iň in in co co what what to it

CO Č0 CO Č0 ČM čo ČM co o O co what гЧ tx гЧ tx О oo oo О oo oo 1—i 1 — i to co what CD cp CD cp CD CD ID ID cp tx cp tx co what r4 tx CP tx r4 tx CP tx

TABULKA XTABLE X

202588202588

§§

X р?X р?

КК

СП гЧСП гЧ

СПСП

С5 ю гЧ Ьч см ιη LO ср Οό ГчС5 ю гЧ Ьч см ιη LO ср Οό Гч

Líb гЧ тй СМ СП чг ιη Ь* 00 оь оь cd оьLíb гЧ тй СМ СП чг ιη Ь * 00 оь оь cd оь

СП СП NOSh СТ) ’Ф СО СО ь* Ьч Ьч м<СП СП NOSh СТ) ’О СО СО ь * Ьч Ьч м <

TABULKA XITABLE XI

(ϋ (ϋ ΙΓ) Ó bs 00 < ΙΓ) Oh bs 00 < ιη iň ιή íň ιη ι ιη iň ιή ín ιη ι ο ο Η Η Η Η τ-Η Η Η Η Η τ-Η +-» + - » ω ω cxj όό гН тИ < cxj όό гН тИ < 2 2 Ь ta ta ta pL| 1 Ta ta ta ta pL | 1

гЧ rd ’Ф 1Л Т-Ч г-4 Xt< гл co rd ¢9 co со согЧ rd Л Л 1Л Т-Ч г-4 Xt <гл co rd ¢ 9 what со со

HHH .1ЛЮ xj< rd rd rH ОТ b <*> СМ СМ со соHHH .1ЛЮ xj <rd rd О С b <*> СМ СМ со со

OO o oo xh oo co oo □ oo от oo от o ©cdin o oo b tS CN t> b CD b> ь co in cm LQ t> b tx txOO o oo xh oo co oo от oo o oo o o cdin o oo b tS CN t> b CD b> co in cm LQ t> b tx tx

CD b CP CD íň oo co CD ОТ ОТ oo CO od oo o rdCD b CP CD o oo co co ОТ ОТ oo CO from oo o rd

X c2fX c2f

К oo LTCК oo LTC

oo CM in rd O IřC S t\ S b OO S b> LQ boo CM in rd O I C S t \ S b O O S b> LQ b

CO b © b OO CO CM ΪΗ CO LQ co CO b op rH 65 от σ> oo OO CO bCO b © CO CO CM ΪΗ CO LQ co CO b op rH 65 from σ> oo OO CO b

Ó Hin oo o co co oo b b oo b oo b bÓ Hin o o co o o b b o b o b b

OJ OO b cp bsOJ OO b cp bs

PQ OPQ O

I o o 63 X CD CD .About 63 X CD CDs.

6i + + 5 d A.aK có 66i + + 5 d A.aK c 6

CO tS co T3 oCO tS co T3 o

4-»4- »

0) s0) p

CM *Φ co xr ^C?^rtUO^K ^2+99* &ЛЛ « rd rd i rj —i < ьЗ •T-ZOíSíS ώ rd cq i · ZlCLtí x d VtT* ж < xL sí .i.CM * Φ what xr ^C ? ^rt UO ^K ^ 2 + 99 * & ЛЛ «rd rd i rj —i <ьЗ • T-ZOiSi ώ rd cq i · ZlCLtí xd VtT * ж <xL network.

b>b>

b ^{+ +} & r& _ _ o cr oooo©oob ^{+ +} & r & _ o cr oooo © oo

P< a a & o o U O C Z Σ Ξ _ ÁÁÁÁN oo bP <a & o o U O C Z Σ Ξ Á Á oo b b b b b b

++

Λ o α z—' соΛ o α z— 'со

TABULKA ΧΙΙΪ čdTABLE ΧΙΙΪ čd

PhPh

4-J d4-J d

Ph +-» COPh + - »CO

>b cú > a> b cú> a

iň _— , + + + o z z ® _{- -} , + + + ozz ®

X?9 + § N N c§X 9 9 + § N N c§

Ň^N.^N. др 4η čí <C ^J ’Ň ^{N. N.} др 4η or <C ^J '

N N N N N N гЧ 'N NN N N N N N гЧ 'N N

МЙЙРОнЙ®<^Й(дЙМЙЙРОнЙ® ^<Й (дЙ

N N < <N N <<

!h § b b »b ЕчЕчНН b b b ba! h § b b b ЕчЕчНН b b b ba

CO . ~H H ^ж . - _ь . _ . _w . чж I I I · t i i éq < N N + N N N N Q “ .-от .r4 rd 1Л CM СМ xfl rH < <3 .< < <CO. ~ HH ^ж . - _ь . _. _w . чж III · tii éq <NN + NNNNQ ".-от .r4 rd 1 CM CM СМ xfl rH <<3. <<<

ОО

a cmand cm

C^COo^inCDD.«ooDCCidCČDOincDb(K<Djčrr4M ČNCNMNNNCOCO CO(CCCCOCDODO><ODO'ΦŤ г4гЧтЧг1тЧНтЧННг1 rH rt rl rH rí rH rd γΗ H rd · tHC ^ COo ^ inCDD. «OoDCCidCČDOincDb (K <Djčrr4M ČNCNMNNNCOCO CO (CCCCOCDODO> <ODO ')

rdrd

О r4 CM rH CO m Tt< xťО r4 CM rH CO m Tt <x>

т-H СОЮЮСОСОШСО \fl СОЮгЧСОЮСОщт-H СОЮЮСОСОШСО \ fl СОЮгЧСОЮСОщ

O)O)

N o yHN o yH

XX

CO H O rH xji cp ts b oo 00 CD ЮCO H O rH xji cp ts b o 00 CD Ю

cúcú

4-»4- »

Д1 a &4Д1 and & 4

4-» co4- »co

frt ±ťfrt ± ť

PQ čhPQ čh

O rH СЧ co r CD < p>> ' f< co — _ . . ., -. тф^юююю rH rH rH rH rH rH rH л Л Рч ca чO rH СЧ co r CD <p >> 'f <co - _. . ., -. тф ^ юююю rH rH rH rH rH rH rH л Л Рч ca ч

I ω O CQI ω O CQ

202508202508

υιηιη НН N NNNN NN

ÓO S гЧ CM ’Ф in CO CO tx tx CD rH CO co on со cm co co tx tx tx tx tS txS S Ч CO CO CO CO CO CO CO CO CO CO CO CO CO CO CO CO r r r r r co co co co co co co co co co

b r-1b r-1

X £X £

co in CD txCD in tx

CD δθ tx 03 M 00 tx tx CD. CO txCD δθ tx 03 M 00 tx tx CD. CO tx

m гч rH □5 . . ..m гч rH □ 5. . ..

<n M И tx čo 03 + + + iň in in 03 03 03 éí cM cm QQQ o rH +<n M И tx co 03 + + + in other 03 03 03 é c c cm QQQ o rH +

ЮЮ

CM-CM-

TABULKA XIVTABLE XIV

oO

CDCD

CD СО Ф гЧ rH <Ф ¢0 см смCD СО Ф гЧ rH <Ф ¢ 0 см см

Q СО СО 0О СО СО LO CD ΦQ СО СО 0О СО СО LO CD Φ

Οίηιη ю оо со ίο mΟίηιη ю оо со ίο m

со со гЧсо со гЧ

X Я с?X Я с?

СО СО OD ФСО СО OD Ф

CO CD CDCO CD CD

LO 00 СО ’Ф Ю b. Й s oLO 00 СО ’Ю b. O s o

CDCD

í> О СП ΙΟ 1ГЗ>> О СП ΙΟ 1ГЗ

CO CO CO b bCO CO CO b b

CO CM O CH CD co Ib* тЧ CM COCO CM CH CH co co * тЧ CM CO

OrlH CO I> bsOrlH CO I> bs

CM CM tb b*CM CM tb b *

TABULKA XVTABLE XV

ЛЛ

CL!CL!

>>>>

ca o gx ~»-q a ·ca o gx ~ »-q and ·

CQCQ

Fh >4 HFh> 4 H

I ω O CQI ω O CQ

CM CQCM CQ

Я OЯ O

CQCQ

CM 00 ф rl Η HCM 00 ф rl Η H

4—l· 4~4 — l · 4 ~

CO 00 00CO 00 00

03 03 см* см Cm* Q Q Q03 03 см * см Cm * Q Q Q

тЧС^СОФйЗСОЬСООЭО^ЧСМС’О’ФтЧС ^ СОФйЗСОЬСООЭО ^ ЧСМС’О’Ф

СОСРСОСОСОСОСОСОСО|ь|>Г>[>|>СОСРСОСОСОСОСОСОСО | ь |> Г> [> |>

ΗτΗΗΗΗΗγΗΗΗΗΗΗΗτΗΗτΗΗΗΗΗγΗΗΗΗΗΗΗτΗ

TABULKA XVITABLE XVI

тй смтй см

тй _хдтй _х д

Ш CD 00 00 CD 00 CO тй CO тй 00 тй 00 тй тй Lň тй Lň ЧМ Ьч гй ГМ Ьч гй СП СП Ф Ф О О ю ю со со см со со см CM см CM см со со со со СО тй СО тй CQ .CO Ьч CQ .CO Ьч СО СО со со со со Ьч Ьч

oo ÓĎ Ьч 03oo ÓĎ Ьч 03

CO 00 o coCO 00 o co

Ьч CO 03 03COч CO 03 03

Ьч ΙΩΝ CO.Ч ΙΩΝ CO

CD O) COCD O) CO

COWHAT

CD 03CD 03

тй О 00 ОЗ тй О 00 ОЗ О Ш СО тй СО О Ш СО тй СО со со тМ Ьч СО Ьч тМ Ьч СО Ьч СО Щ ТЙ СО Ьч СО Щ ТЙ СО Ьч ю ю

О О 03 О О 03 тй тй 00 00 со со о о 00 00 о 00 00 о Ьч Ьч со со со со 03 03 /

Ю Ьч Ьч Ьч IDID Ь Ь ID ID ID

CO CO ΙΩ см ооCO CO ΙΩ см оо

Ьч Ьч CDCDч Ьч CD

ЬчЬч

СМСМ

TABULKA XVIITABLE XVII

о ČD гй +о ČD гй +

г—· Nг— · N

CQ ОCQ О

I >4 гЗ ( NI> 4% (N

см +см +

К ОК О

I сл >4 кйI сл> 4 кй

N ώN ώ

Л ω о PQ с\ГЛ ω о PQ с \ Г

ОО

__ μ-q __ μ-q сл ,___ >ч ей сл, ___> ч ей сл >> сл >> сл сл N N ьз ьз — ей 1 - ей 1 >ч > ч N N 1 1 1 1 N N >4 > 4 __ __ N N CQ CQ [_______ [_______ о о 3 3 аз аз >ч 3 > ч 3 F—1 и I F — 1 и AND N сл >ч N сл> ч Л CU ω Л CU ω i and >ч > ч ЕЙ ЕЙ О О ~5 ~ 5 3 3 N N PQ PQ N N ЬЗ ЬЗ

00 00 СТ) СТ) о о тй тй СМ СМ СО СО Ю Ю СО СО Сх Сх 00 00 03 О 03 О тй тй СМ СМ СО СО Mi Me ю ю ts ts о о со со СО СО оо оо оо оо СО СО СО СО 00 00 оо оо 00 00 00 СП 00 СП ОЗ ОЗ ОЗ ОЗ ОЗ ОЗ СП СП 03 03 / тй тй тй тй тй тй тй тй тй тй тй тй тй тй тй тй тй тй тй тй тй тй тй гй тй гй тй тй тй тй тй тй тй тй тй тй

со СПсо СП

CDCD

202588202588

aand

X řX taX řX ta

Q cú ta oQ cú ta o

oo +oo +

co xf<co xf <

00 rd ХЛ 00 rd ХЛ CO rl Η H rd CO rl Η H rd xr xr cm cm ”Φ ”Φ

r mor in in cor mor in in co

SJ _r v* Й tn rH CM 9SJ _r v * Й tn rH CM 9

CDCD

CDCD

CMCM

CD ’ΦCD ’Φ

CD Ю xr oo oo ю CMCD Ю xr oo oo ю CM

CM rd CO rd CO xf· LQ cúCM rd CO rd CO xf · LQ cú

CMCM

CO CDCO CD

ID rd N b.ID rd N b.

cb m x< in b, Юcb m x <in b, Ю

CDCD

CD oCD o

CD in CDCD in CD

CD co txCD co tx

CDCD

CO oo ao O — г-ч -- —CO oo and O - г-ч - -

COWHAT

CDCD

COWHAT

D)D)

CM co CDCM co CD

O tsO ts

CO oCO o

COWHAT

CO (SWHAT WITH

CD CO inCD CO in

O ts in CDAbout ts in CD

CD iň coCD whatever

CD IDCD ID

CD txCD tx

Mi ISMi IS

CO coWHAT co

CM in +CM in +

oo . - CM CM Q Q + a СЛ Z O /-—i *b óo q cooo. - CM CM Q Q + and СЛ Z O / -— i * b oo q co

4СЧ к Z Д Z4СЧ к Z Д Z

OO

CM c\T ta r-Γ Д ta C N CmCM c \ T ta r-Γ Д ta C N Cm

ČDCD

CDCD

X ta _ _ + <ŤÍ7Í __rd ta oo CD >,ir) « ас ж ^s£á'X ta _ _ + <Í »__rd ta oo CD>, ir)« ас ж ^s £ á '

CO oCO o

i + <xi + <x

OO

Ib CD rd CM tH CM X taIb CD rd CM tH CM X ta

_. .. Φ ”Ф in h X X * __. .. Φ ”Ф in h X X

W Μ Μ Μ W oo ЮW Μ Μ Μ W oo Ю

X XX X

I N rd oI N rd o

CQCQ

TABULKA XVIIITABLE XVIII

CD s oCD s o

IAND

CD ta i Φ 43 φ >?2 0 O i i < ta Q ώ • taCD ta i Φ 43 φ>? 2 0 O i i <ta Q ώ • ta

H >4 <dH> 4 <d

5-4 •M Λ 5 5н to ta ta5-4 • M Λ 5 5 it is ta ta

Й 0 CD O ώ § 2 < 9 O Q ® ói·? tn >1 ΦЙ 0 CD O ώ § 2 <9 O Q ® ói ·? tn> 1 Φ

Φ ^{1 ω -}O 9 29 ^{1 ω -} O 9 2

5-i Φ QO ta 3 ¹ ω ta ta >5-i Φ QO ta 3 ¹ ω ta ta>

tt9 ' ? i^3s £iQ ta ta Λ >,Д é £<^^Х0 0Л> ta fU Q 0>>O ад ta ta O >40 0 ta 'ω 5-4 Jd (Л ω ·~^ I ·· <<<< 9 O g g Q A) ’ i I I . I . i UJ LJ . I .·tt9 '? i ^3s £ iQ ta Λ>, Д é £ <^^ Х0 0Л> ta fU Q 0 >> O ад ta O> 40 0 ta 'ω 5-4 Jd (Л ω · ~ ^ I ·· <<<< 9 Gg QA) 'i II. I. i UJ LJ. I. ·

N N---- -----I I I UJ LJ I » nKnců» E Д co o on C5 rd tH rd 04 00 ta in oo b*. o Ooocoa CM CM 04 04 CM 04 04N N ---- ----- I C I R U C L R E C o C o r C5 rd tH rd 04 00 ta in oo b *. About Ooocoa CM CM 04 04 CM CM 04 04

S Д K KKK o o O o O O «•'<1 ё 8 ё 8 88 + m M CQ M ИCQ йф tn ω oq oo oo10 j J ta J jta* £S K K K K o «• • • • • 88 88 88 88 88 88 88 88 88 88 88 88 88 88 88 88 88 88 88

N 8 8 8ύ n ύ ύ о ооN 8 8 8 ύ ύ о оо

Ň* S CO CQ ήη ^OJ CM* CM ^č* CJ QQQQQ* * S CO CQ or ^OJ CM * CM ^No * CJ QQQQQ

' , Φ co ta', Φ what about that

Q °9 >4 &4Q ° 9> 4 & 4

E~< Я A ^ω СЛ i _>0 ta iE ~ <Я A ^ω СЛ i _> 0 and i

_ta_the

Φ ta ta tΦ ta ta t

CJ o ĚQ •^4 taCJ o ĚQ • ^ 4 ta

CD s i ω řb taCD with i ω řb ta

I NI N

Z i ta Q tZ i ta Q t

CD 43 ta tCD 43 t

I s < Q f-i ta iI s <Q f-i ta i

N Ϊ taN Ϊ ta

I NI N

ÍO o 04ÍO o 04

CD o CMCD about CM

O rd 04O rd 04

CO 04 04CO 04 04

ÓxT N < ta Eh £ íS ^{ω φ} S CD ^φ ^zsszss £:зОО s OO O 2 4 á 2 4 s A N 2 φ N 2 ® d < S q <0 s J P < i i i i · ДфффффФ — ta 43 43 43 43 £ ^yta tatatataU e φ I t I I I ’ 5-4 co 2? дЬ2? —'—¹ ·£ ^ώ5ί5ί^ζ^ί5ΰ^Ε7' t _!L 2 · « « S SOXT N <Ta Eh £ IS ^{ω φ} S CD ^φ ^ zsszss £: зОО with OO O 2 4 and 2 4 AN 2 φ N 2 ® d <Q <0 JP <iiii · ДфффффФ - ta 43 43 43 43 £ ^y ta tatatataU e φ I t III '5-4 co 2? дЬ2? —'— ¹ · £ ^ώ 5ί5ί ^ ζ ^ ί5ΰ ^Ε 7 't _! L 2 · «« SS

2 54 SS S *□ ta .—< < φ 0)^0 4;2 54 SS S * □ ta. - <<φ 0) ^ 0 4;

< <C N«o«o< t —Q o < q Q q Jg ti ^{1111 ó}£ ΗηηηηηηΛ' S ΑΛΛΑΛ£ O ’τωω.οωω^Λ *—0000002 0 SSSss g *? ' “šit !°^α?4 on J J J JJ O t bs · i « i tu >* ta o ω ' ^- ' ' ^{Ь P}- i N t4 « O<<CN «a« o <t of the -Q <q q Jg ^about £ ¹¹¹¹ you ΗηηηηηηΛ 'S ΑΛΛΑΛ £ O' ^ Λ * τωω.οωω -0,000,002 0 sssss g *? '' Seit! ° ^α ? 4 on JJJ JJ O t bs · i «i tu> * ta o ω ' ^- '' ^{Ь P} - i N t4« O

I ř-X-H t; ta o 0 8 8 О н ta CQ CQ CC P-ŇKIR-X-H; t o 0 8 8 C o CQ CQ CC P-KK

CMCM

CM 00 in CD b* 60 rl H rl »< rl rl řlCM 00 in CD b * 60 rl H rl »<rl rl rl

CM CM 04 64 CM CMCM CM 04 64 CM CM

202588202588

TABULKA XIXTABLE XIX

Výchozí materiál Boc-TyrfBuJ-D-Ala-Gly-Phe- Metoda Rf x 10² PoznámkyStarting material Boc-TyrfBuJ-D-Ala-Gly-Phe- Method Rf x 10 ² Remarks

č. -Leu-X D H Q in h UDUOW cm cm ba TfNo. -Leu-X D H Q in h UDUOW cm cm ba Tf

ID HŤ rH Cd •f m in co rf coID rH Cd • f m in co rf co

Tť OO ID CD tx tx CDT0 ID CD tx tx CD

S2S2

Poznámky (tabulky IV až XIX) vyčištěno vysrážením 'teplota tání 160 až 161 °C (rozklad) překrystalováno z petroletheru (teplota varu 60 až 80 °C) překrystalováno ze směsi isopropanolu a etheru; teplota tání 181 až 183'°C překrystalováno z isopropanolu; teplota tání 193 až 194 °C chromatografováno na sloupci silikagelu za použití chloroformu a 2% (oibje|m/ /objem) methanolu v chloroformu jako elučních činidel chromatografováno na sloupci silikagelu za použití chloroformu jako elučního činidla chromatografováno na sloupci silikagelu za použití chloroformu ia rozpouštědlového systému P jako· elučních Činidel překrystalováno z ethylacetátu; teplota tání 128 až 130 ^C'C chromatografováno na sloupci silikagelu za použití 25% (objem/objem) ethylacetátu v cyklohexanu chromatografováno na sloupci silikagelu za použití rozpouštědlového· systému G jako elučního činidla překrystalováno ze směsi ethylacetátu a petroletheru (teplota varu 60 až 80° Celsia); teplota tání 96 až 99°C překrystalováno ze Směsi ethylacetátu a petroletheru (teplota varu 60 až 80° Celsia); teplota tání 202 až 203°C' překrystalováno z ethylacetátu; teplota tání 122 až 123 °C chromatografováno na sloupci silikagelu za použití rozpouštědlových systémů P a Q jako elučních činidel překrystalováno z ethylacetátu; teplota tání 177 až 179 °C překrystalováno ze směsi ethylacetátu a petroletheru (teplota varu 60 až 80° Celsia); teplota tání 122 až 123 °C překrystalováno ze směsi ethylacetátu a petroletheru (teplota varu 60 až 80° Celsia); teplota tání 108,5 až 110 °C překrystalováno z methanolu; teiplota tání 219 až 2,20 °C překrystalováno ze směsi ethylacetátu a petroletheru (teplota varu 60' až 80° Celsia); teplota tání 121 až 122°C překrystalováno ze směsi toluenu a benzenu překrystalováno ze směsi ethylacetátu a petroletheru (teplota varu 60 až 80° Celsia); teplota tání 133 až 135 chromatografováno na sloupci silikagelu za použití rozpouštědlového systému P jako elučního činidla chromatografováno na sloupci silikagelu za použití 3% (objem/ohjeim) methainolu v chloroformu jako elučního činidla chromatografováno na sloupci silikagelu za použití rozpouštědlového systému Q jako elučního činidla překrystalováno ze směsi ethylacetátu a petroletheru (teplota varu 60 až 80° Celsia); teplota tání 122 až 1,24°C / překrystalováno ze směsi ethylacetátu a petroletheru (teplota varu 60 až 80° Ceisia); teplota tání 115 až 118 °C překrystalováno z vodného methanolu; teplota tání 162 až 163 °C překrystalováno ze směsi ethylacetátu a petroletheru (teplota varu 60 až 80° Celsia); teplota tání 130 až 132°C překrystalováno ze směsi ethylacetátu a petroletheru (teplota varu 60 až 80° Celsia); teplota tání 156 až 157 °C lyofilizováno· v přítomnosti chlorovodíku lyofilizováno, chromatografováno na sloupci silikagelu za použití rozpouštědlových systémů P, Q а К jako elučních činidel překrystalováno ze směsi ethylacetátu a cyklohexanu; teplota tání 163 až 164° Celsia.Remarks (Tables IV to XIX) purified by precipitation m.p. 160-161 ° C (decomp.) Recrystallized from petroleum ether (b.p. 60-80 ° C) recrystallized from isopropanol / ether; mp 181-183 ° C recrystallized from isopropanol; mp 193-194 ° C chromatographed on a silica gel column using chloroform and 2% (o / v | w / v) methanol in chloroform as eluents chromatographed on a silica gel column using chloroform as an eluant chromatographed on a silica gel column using chloroform and solvent System P as eluents recrystallized from ethyl acetate; mp 128-130 ^C; C is chromatographed on a silica gel column using 25% (v / v) ethyl acetate in cyclohexane chromatographed on a silica gel column using the solvent · system G as eluant, recrystallization from ethyl acetate and petroleum ether (b.p. 60-80 ° Celsius); m.p. 96-99 ° C recrystallized from a mixture of ethyl acetate and petroleum ether (bp 60-80 ° C); mp 202-203 ° C recrystallized from ethyl acetate; mp 122-123 ° C chromatographed on a silica gel column using solvent systems P and Q as eluents recrystallized from ethyl acetate; m.p. 177-179 ° C recrystallized from a mixture of ethyl acetate and petroleum ether (bp 60-80 ° C); mp 122-123 ° C recrystallized from ethyl acetate / petroleum ether (bp 60-80 ° C); mp 108.5-110 ° C recrystallized from methanol; mp 219-2.20 ° C recrystallized from ethyl acetate / petroleum ether (bp 60 ° -80 ° C); mp 121-122 ° C recrystallized from toluene / benzene recrystallized from ethyl acetate / petroleum ether (bp 60-80 ° C); Mp 133-135 chromatographed on a silica gel column using solvent system P as eluent chromatographed on a silica gel column using 3% (v / v) methainol in chloroform as eluent chromatographed on a silica gel column using solvent system Q as eluant recrystallized from mixtures of ethyl acetate and petroleum ether (b.p. 60-80 ° C); m.p. 122 DEG-1.24 DEG C. (recrystallized from ethyl acetate / petroleum ether (b.p. 60 DEG-80 DEG C.); mp 115-118 ° C recrystallized from aqueous methanol; mp 162-163 ° C recrystallized from ethyl acetate / petroleum ether (bp 60-80 ° C); mp 130-132 ° C recrystallized from ethyl acetate / petroleum ether (bp 60-80 ° C); 156 DEG-157 DEG C. lyophilized in the presence of hydrogen chloride, lyophilized, chromatographed on a silica gel column using solvent systems P, Q and K as eluents and recrystallized from a mixture of ethyl acetate and cyclohexane; mp 163-164 ° C.

překrystalováno ze směsi methanolu a etheru; teplota tání 130 až 131 °C během zpracování dojde к hydrolýze esteru; viz výchozí materiál č. 1'37 chromatografováno na sloupci silikagelu za použití rozpouštědlového systému К jako elučního činidla překrystalováno ze směsi ethylacetátu a petroletheru (teplota varu 60 až 80° Celsia); teplota tání 172 až 174°C překrystalováno ze směsi ethylacetátu a petroletheru (teplota varu 60 až 80° Celsia); teplota tání 140 až 141 °C chromatografováno na sloupci silikagelu za použití směsi ethylacetátu a methanolu jako elučního Činidla překrystalováno ze. směsi ethylacetátu a petroletheru (teplota varu 60 až 80° Celsia); teplota tání 162 až 165 °C (rozklad) překrystalováno ze směsi ethylacetátu a petroletheru (teplota varu 60 až 80° Celsia); teplota tání 111 až 113°C chromatografováno na sloupci silikagelu za použití 1% (objem/objem) methanolu v chloroformu jako elučního činidla teplota tání 121 až 122 °C chroimatografováno na sloupci silikagelu za použití rozpouštědlových systémů Q а К jako elučních činidel překrystalováno z ethylacetátu; teplota tání 248 až 250 °C vyčištěno· na molekulárním sítu Sephadex LH20 v dimethylformamidu překrystalováno· ze směsi ethylacetátu a petroletheru (teplota varu 60 až 80° Celsia); teplota tání 152 až 155°C překrystalováno ze směsi ethylacetátu a petroletheru (teplota varu 60 až 80° Celsia); teplota tání 164 až 168°C chromatografováno na sloupci silikagelu za použití 5% (objeim/objem) methanolu v ethylacetátu.recrystallized from methanol / ether; melting point 130-131 ° C during ester hydrolysis; see starting material # 1'37, chromatographed on a silica gel column, eluting with a solvent system K as the eluent, from ethyl acetate / petroleum ether (b.p. 60-80 ° C); m.p. 172-174 ° C recrystallized from a mixture of ethyl acetate and petroleum ether (b.p. 60-80 ° C); m.p. 140-141 ° C, chromatographed on a silica gel column, eluting with ethyl acetate / methanol. mixtures of ethyl acetate and petroleum ether (b.p. 60-80 ° C); m.p. 162-165 ° C (dec.) recrystallized from ethyl acetate / petroleum ether (b.p. 60-80 ° C); m.p. 111-113 ° C chromatographed on a silica gel column using 1% (v / v) methanol in chloroform as the eluent; melting point 121-122 ° C chromatographed on a silica gel column using Q and K solvent systems as eluents recrystallized from ethyl acetate ; mp 248-250 ° C purified on a Sephadex LH20 molecular sieve in dimethylformamide recrystallized from a mixture of ethyl acetate and petroleum ether (bp 60-80 ° C); mp 152-155 ° C recrystallized from ethyl acetate / petroleum ether (bp 60-80 ° C); mp 164-168 ° C chromatographed on a silica gel column using 5% (v / v) methanol in ethyl acetate.

Claims (7)

PŘEDMĚT VYNALEZUOBJECT OF THE INVENTION i. Způsob výroby polypeptidů obeeného vzoree Ii. A method for producing polypeptides coated with Formula I Ri \Ri \ Tyr-B-E-F-G-K , /Tyr-B-E-F-G-K R2 (I) ve .kterém!R2 (I) in which! Ri znamená atolm vodíku nebo alkylovou skupinu s i až 6 atomy uhlíku,R1 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, R² představuje atom vodíku nebo zbytek vybraný ze skupiny .zahrnující. alkanoylové skupiny s i až . M atomy uhlíku, alkoxykaTbonylové skupiny ' se 2 až 6 atomy uhlíku a Zbytky aminokyselin Arg, Gly, G.lu, Asp, Phe, β-Ala nebo¹ Lys či D-Lys, z niohž oba posledně jmenované mohou být popřípadě ' substituovány na ε-aminoskupině alkoxykarbonylovým zbytkem se 2 až 6 atomy uhlíku, nebo R2 představuje dva až šest zbytků a-aminokyíselín. spojenýoh : dohromady normálními peptiidiokými vazbami, kteréžto zbytky aminokyselin jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny zahrnujím Gly, Lys, D-Lys, . Pro, PheGln, Glu, Leu, Arg a Asp, přičemž zbytky Lys, D-Lys a Arg .mohou být . popřípadě alternativně napojeny přes .své ε-amino-, res.p. guanidinoskupiny a zbytky Asp a Glu . mohou být : popřípadě alternativně napojeny přes své .β-, relsp. y-kaTboxyskupiny,R ² represents hydrogen or a moiety selected from .zahrnující. alkanoyl groups are up to. M carbon atoms, C 2 -C 6 alkoxycarbonyl groups, and amino, Arg, Gly, G.lu, Asp, Phe, β-Ala, or ¹ Lys or D-Lys amino acids, both of which may optionally be substituted on an ε-amino group having 2 to 6 carbon atoms, or R 2 represents two to six α-amino acids. linked together by normal peptiidial bonds, which amino acid residues are independently selected from the group consisting of Gly, Lys, D-Lys,. Pro, PheGln, Glu, Leu, Arg and Asp, wherein the residues Lys, D-Lys and Arg may be. optionally connected via their ε-amino-, res.p. guanidino groups and Asp and Glu residues. may alternatively be connected via their .beta.-, relsp. y-kaTbox groups B: znamená zbytek D-Sér nebo D-Thir, oba popřípadě substituované na (Mhydroxyl-ové skupině alkylovou skupinou s i až 6 atomy uhlíku, nebo B znamená zbytek D-Ala, D-Leu, D-Asp, ’. D-Lys, ” D-Trp, D-Met, β-Ala nebo Azala,B: D-Ser or D-Thir, both optionally substituted on the (hydroxyl group by an alkyl group of up to 6 carbon atoms), or B is D-Ala, D-Leu, D-Asp, or D-Lys. , ”D-Trp, D-Met, β-Ala, or Azala, E představuje zbytek Gly, . β-Ala nebo. Azgiy,E represents a residue of Gly,. β-Ala or. Azgiy, F Znamená zbytek Phe, . hexahydroPhe, Azphe : : nebo hexahydroAzphe, které mohou být : popřípadě substituované na a-aminoskupině alkylovou skupinou s i až 6 atofmy uhlíku,F stands for Phe,. hexahydroPhe, Azphe: or hexahydroAzphe, which may be: optionally substituted on the α-amino group with an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, G představuje zbytek Leu, D-Leu, Met, D-Met, Nle, D-Nle, Ile nebo D-Ile, které mohou být popřípadě substituované na a-aminoskupině alkylovou skupinou s i až 6 atomy uhlíku, nebo G znamená zbytek Pro, Azleu nebo· Azpro aG represents a residue Leu, D-Leu, Met, D-Met, Nle, D-Nle, Ile or D-Ile, which may optionally be substituted on the α-amino group by an alkyl group having up to 6 carbon atoms, or G represents a residue Pro, Azleu or · Azpro a K znamená hydroxyskupinu, ammoskupinu, zbytek : obeoného vzoroe · ORM , kdeK represents a hydroxy group, an amino group, a radical of the formula ORM where RM představuje alkylovou, alkenylovou nebo: hydroxyalkylovo-u skupinu s nejvýše 6 atomy uhlíku, aminoalkylovou skupinu s nejvýše 6 atomy uhlíku nebo alkylaminoalkylOVĎU s nejvýše 10 atomy uhlíku, přičemž v obou posledně zmírněných skupináoh je : dusíkový atom popřípadě substituován benzyloxykarbonylovou skupinou, nebo RM představuje fenylový zbytek nebo: zbytek obecného· vzoroe II, III nebo IVRM is alkyl, alkenyl or hydroxyalkyl of up to 6 carbon atoms, aminoalkyl of up to 6 carbon atoms, or alkylaminoalkyl of up to 10 carbon atoms, wherein in the latter two groups the nitrogen atom is optionally substituted by a benzyloxycarbonyl group, or RM represents a phenyl radical or: a radical of formula II, III or IV CH2OR4 —OH .CH 2 OR 4 —OH. CH2OR4 .CH2OR4. (II) —CH?(II) —CH? IAND CHOŘ⁴ CHOŘ ⁴ IAND CH2OR⁴ (III) —OH20H2OR⁴ (IV) .CH ² OR ⁴ (III) —OH ² OH ² OR ⁴ (IV). kdewhere R⁴ znamená' alkanoylovou skupinu s i až 20 atomy uhlíku, nebo K představuje zbytek obeoného: vzoroeR ⁴ represents an alkanoyl group having up to 20 carbon atoms, or K represents a radical of both NHR5 , kdeNHR5 where R⁵ znamená alkylovou nebo Gykloarkylovou skupinu s i až 6 atomy uhlíku, zbytek obeoného vzoroeR ⁵ represents an alkyl or Cycloalkyl group of up to 6 carbon atoms, the remainder of the general formula NR⁶R⁷ , v němžNR ⁶ R ⁷ , in which R6 a R⁷ buď znamenají alkylové skupiny s i až 6 atomy uhlíku, nebo jsou R⁶ a R7 spojeny za vzniku pětičlenného nebo šestičlenného kruhu, který popřípadě obsahuje heteroatom, zbytek obeoného vzoroe —^—C^H^R⁴ , kdeR 6 and R ⁷ either represent alkyl groups of up to 6 carbon atoms, or R ⁶ and R 7 are joined to form a five or six membered ring which optionally contains a heteroatom, a radical of the formula - ^ - C ⁴ H ⁴ R ⁴ , wherein R4 má shora uvedelný význam, dále •hydToxyalkylaminoškupinu s nejvýše 6 atomy uhlíku, (clkylαmino)clkylcminotkupinu nebo (dialkylaminojalkylaminoskupínu s : nejvýše i0 atomy uhlíku, nebo K představuje zbytek Gly-OR-, D-Thr-OR⁸, Thr-OR-, D-Ala-OR⁸ nebo Ala-OR-, : v niohž R⁸ znamená atoim vodíku, alkylovou skupinu s: i až 6 atomy uhlíku nebo· zbytek shora uvedeného oibeoného· vzoroe II, III nebo IV, v niGhž R⁴ má shora Uvedený význam, nebo: k představuje alkylovou skupinu s : i až 6 atomy uhlíku, neboR 4 has the above meaning uvedelný further hydToxyalkylaminoškupinu • at most 6 carbon atoms, (clkylαmino) clkylcminotkupinu or (dialkylaminojalkylaminoskupínu S: not more than i0 carbon atoms, or A represents the residue of Gly-OR-, D-Thr-OR ^8, Thr-OR-, ^D-Ala-OR8 or Ala-OR-, in niohž atoi R ⁸ is hydrogen, an alkyl group having from i to 6 carbon atoms or a radical of the · · oibeoného pattern II, III or IV in niGhž R ⁴ has the above Or k represents an alkyl group having from 1 to 6 carbon atoms, or G : a K společně představují D- nebo L-formy zbytku oibeoného vzoroe V neo VIG and K together represent the D- or L-forms of the oibeone pattern residue V neo VI 202888 (CHJ-NH (Щ-0 _J—~ ~~ о -WH I *~о (V) (VI) kde in je celé číslo o- hodnotě 1 až - 4, nebo zbytek vzorce VII (VID a farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami těch -polypeptidů shora uvedeného obecného- vzorce I, které obsahují bazické funkce, a farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s bázemi těch polypeptidů shora uvedeného obecného- vzorce I, 'které obsahují kyselé funkce, vyznačující se tím, že se z chráněného polypeptidů odštěpí jedna nebo· několik chránících skupin peptidů za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, popřípadě se k výrobě sloučenin obecného vzorce I, ve -.kterém K 'má jiný význam než hydroxylová skupina nebo kde- K představuje zbytek Gly-OR⁸, D-Thr-OR⁸, Thr-OR⁸, D-Ala-OR⁸ nebo- Ala-OR⁸, v nichž R⁸ má jiný význam než -atom vodíku, nebo kde G a K společně tvoří zbytek shora uvedeného vzorce V, VI nebo VII, karboxylové kyselina obecného vzorce X nebo XI202888 (CHJ-NH (Щ-0 _J— ~ ~~ о -WH I * ~ о (V) (VI) where in is an integer of 1 to - 4, or the remainder of formula VII (VID and pharmaceutically acceptable addition acid salts of those polypeptides of formula I containing basic functions and pharmaceutically acceptable base addition salts of those polypeptides of formula I containing acidic functions, characterized in that they cleave from the protected polypeptides one or more protecting groups of the peptides to form a compound of formula (I), optionally for the preparation of compounds of formula (I) in which K 'has a meaning other than a hydroxyl group or wherein K represents a residue of Gly-OR ⁸ , D-Thr- OR ⁸ , Thr-OR ⁸ , D-Ala-OR ⁸ or-Ala-OR ⁸ , wherein R ⁸ is other than hydrogen, or wherein G and K together form the remainder of the above formula V, VI or VII, a carboxylic acid of formula X or XI R1 \R1 \ Tyr-B-E-F-G-OH , ZTyr-B-E-F-G-OH; R2 (X)R2 (X) R1 \ Tyr-B-E-F-OH - ,R1 \ Tyr-B-E-F-OH-, ZOF R2 (XI) kde jednotlivé -obecné -symboly mají shora uvedený význam, nebo její -aktivovaný derivát, nechá -reagovat -s -alkoholem nebo- aminem obecného vzorceR2 (XI) wherein the individual -symbols are as defined above, or an activated derivative thereof, is reacted with an -alcohol or amine of formula NH3, R³OH, R5NH2, R⁸R⁷NH, H2N—C.H2OH2OR4,NH 3, R ³ OH, R ⁵ NH 2, R ⁸ R ⁷ NH, H 2 N - C.H ² OH ² OR ⁴ , HřN-Gly-OR⁸, HzN-D-Thr-OR⁸, HžN-Thr-OR⁸, HaN-D-Ala-OR⁸ nebo H2N-Ala-OR⁸, kde jednotlivé obecné symboly mají shora uvedený význam s tím, že R⁸ neznamená atom, vodíku, -popřípadě s -aminem obecného vzorce Va, Via nebo Vila ^{HRN-Gly-OR8, HzN-D-Thr-OR8 HžN-Thr-OR8, Han-D-Ala-OR8} or H2N-Ala-OR ^8, wherein the various symbols are as hereinbefore defined with the R ⁸ is not a hydrogen, atom, -optionally -amine with the general formula Va, VIa or VIIa H-Ň—NH (Vi(a) kde n má shora uvedený význam.H-NH-NH (Vi (a) wherein n is as defined above). 2. Způsob podle bodu 1, k výrobě sloučenin Shora uvedeného obecného vzorce I, ve kterém2. The process according to item 1, for the preparation of the compounds of the above general formula I, in which R1 znamená -atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,R1 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, R2 představuje atom vodíku nebo v případě, že R1 znamená atom vodíku, představuje R2 alkanoylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo zbytek -aminokyseliny - Arg, Gly, Glu, Asp, Phe, j-Ala nebo Lys či D-Lys, nebo- R2 -představuje dva až šest -zbytků «-aminokyselin spojených dohromady normálními peptidickými vazbami, kteréžto zbytky aminokyselin- jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny -zahrnující Gly, Lys, D-Lys, Pro, Phe, Gin, Glu, Leu, Arg a Asp, přičemž zbytky Lys, D-Lys -a. Arg - mohou být popřípadě alternativně napojeny přes své ε-amino-, resp. guanidinoskupinv a -zbytky Asp -a Gl-u ' mohou být - popřípadě alternativně napojeny přes své β-, resp. v-ka.rboxvskuplιny,R 2 represents a hydrogen atom or, when R 1 represents a hydrogen atom, R 2 represents a C 1 -C 3 alkanoyl group or an amino acid residue - Arg, Gly, Glu, Asp, Phe, j-Ala or Lys or D-Lys, or R2 represents two to six amino acid residues joined together by normal peptide bonds, which amino acid residues are independently selected from the group consisting of Gly, Lys, D-Lys, Pro, Phe, Gln, Glu, Leu, Arg and Asp, wherein the residues of Lys, D-Lys-α. Alternatively, the arg - can be connected via their ε-amino- or resp. the guanidino groups and the Asp-and G1-residues can optionally be linked via their β- and β-linked groups. v-ka.rboxvskuplιny, B znamená zbytek D-Ser nebo D-Thr, oba popřípadě substituované na β-hydroxylové skupině alkylovou skupinou ,s 1 až 6 - atomy uhlíku, nebo B znamená zbytek D-Ala, D-Asp, D-Lys, D-Trp, D-Met nebo Azala,B is D-Ser or D-Thr, both optionally substituted on the β-hydroxyl group with an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or B is D-Ala, D-Asp, D-Lys, D-Trp, D-Met or Azala, E představuje zbytek Gly nebo Azgly,E is Gly or Azgly, F znamená zbytek Phe, popřípadě substituovaný na α-aminoskupině -alkylovou - skupinou- is 1 - -až 6 atomy uhlíku, nebo- znamená zbytek hexahydroPhe, Azphe - -nebo hexahydroAzphe,F is a Phe radical optionally substituted on the α-amino group by an alkyl group having from 1 to 6 carbon atoms, or- is a hexahydroPhe, Azphe or hexahydroAzphe radical, G ipředssaVuje zbytek Leu, D-Leu, Met,- D-Met, Nle, D-Nle, Ile nebo D-Ile, které mohou být popřípadě substituované na a-aminoskupině- a-lkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo G znamená zbytek Pro, Azleu nebo- Azpro aG is a residue of Leu, D-Leu, Met, - D-Met, Nle, D-Nle, Ile or D-Ile, which may optionally be substituted on α-amino-α-alkyl of 1 to 6 carbon atoms, or G represents the remainder of Pro, Azle or -Aspro and K znamená- hvdroxyskupinu, aminoskupinu, zbytek obecného vzorceK is hydroxy, amino, or a radical of formula OR3 , kdeOR3, where R³ představuje alkylovou, alkenylovou nebo hyidroxyalkylovou skupinu s nejvýše 6 atomy uhlíku, aminoalkylovou Skupinu s nejvýše 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylovou skupinu s nejvýše 10 atomy uhlíku, fenylový zbytek nebo zbytek shora uvedeného obecného vzorce II, III nébo IV, kde R⁴ znamená alkanoylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku, nebo К představuje zbytek obecného vzorceR ³ represents alkyl, alkenyl or hyidroxyalkylovou group having not more than 6 carbon atoms, an aminoalkyl group having not more than 6 carbon atoms, an alkylaminoalkyl group having at most 10 carbon atoms, a phenyl radical or a radical of the formula II, III or IV wherein R ⁴ is alkanoyl or C1-C20, or K is a radical of formula NHR5 , kdeNHR5 where R⁵ znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, zbytek obecného vzorceR ⁵ represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a radical of formula NR®R⁷ , v němžNR®R ⁷ , in which R⁶ a R⁷ buď znamenají alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo jsou R^e a R⁷ spojeny za vzniku pětičlenného nebo šestičlenného kruhu, který popřípadě obsahuje heteroatom, zbytek obecného vzorce —NH—CH2CH2OR⁴ , kdeR ⁶ and R ⁷ either represent alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms, or R ^e and R ⁷ are joined to form a five or six membered ring optionally containing a heteroatom, the radical of the formula -NH-CH ² CH ² OR ⁴ , wherein R⁴ má shora uvedený význam, nelbo G а К společně představují D- nebo L-formy zbytku shora uvedeného obecného vzorce V nebo VI, ikde n je celé číslo o hodnotě 1 až 4, nebo představují zbytek shora uvedeného vzorce VII, is tím, že alespoň jeden ze symbolů В, E, F a G představuje zbytek a-aza-aminokyseliny, vyznačující se tím, že se z odpovídajícího chráněného polypeptidu odštěpí jedna nebo několik chránících skupin peptidů za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém jednotlivé obecné symboly mají v tomto bodu uvedený význam, popřípadě se к výrobě sloučenin obecného vzorce I, ve kterém К imá jiný význam než hydroxylová skupina nebo kde G а К společně tvoří zbytek shora uvedeného obecného vzorce V, VI nebo VII, karboxylová kyselina shora uvedeného obecného vzorce X nebo XI, kde jednotlivé obecné symboly mají v tomto bodu uvedený význam, nebo její aktivovaný derivát, nechá reagovat s alkoholem nebo aminem vzorce МНз, R³0H, R⁵NH2, R®R⁷NH, nebo HzN—CH2CH2OR⁴, kde jednotlivé obecné symboly mají v tomto bodu uvedený význam, popřípadě s aminem shora uvedeného obecného vzorce Va, Via nebo Vila, v nichž n má v tomto bodu uvedený význam.R ⁴ is as defined above because G and K together represent the D- or L-forms of the radical of formula (V) or (VI) above, when n is an integer from 1 to 4, or represent the radical of formula (VII) above; wherein at least one of V, E, F and G is an α-aza-amino acid residue, characterized in that one or more protecting groups of the peptides are cleaved from the corresponding protected polypeptide to form a compound of formula I wherein the individual symbols have for the preparation of compounds of formula I in which K is other than a hydroxyl group or wherein G and K together form the remainder of formula V, VI or VII, a carboxylic acid of formula X, or XI, wherein the individual general symbols are as defined herein, or an activated derivative thereof, is reacted with an alcohol; or an amine of the formula МNз, R ³⁰ OH, R ⁵ NH 2, R ® R ⁷ NH, or H 2 N —CH ² CH ² OR ⁴ , wherein the individual symbols are as defined herein, optionally with an amine of the above formula Va, VIa or VIa in which n has the meaning given in this point. 3. Způsob podle bodu 1, к výrobě sloučenin shora uvedeného obecného vzorce I, ve kterém3. The process of item 1, for producing compounds of the above formula I, wherein: R¹ znamerjá atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,R ¹ represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, R² představuje atom vodíku nebo v případě, že R¹ znamená atom vodíku, představu je R² alkanoylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo zibytek aminokyseliny Arg, Gly, GÍu, Asp, Phe, /З-Ala nebo Lys či D-Lys, nebo R² představuje dva až šest zbytků a-aminokýselin spojených dohromady normálními peptidickými vazbami, kteréžto Zbytky aminokyselin jsou nezávisle na sobě vý,brány ze skupiny zahrnující Gly, Lys, D-Lys, Pro, Phe, Gin, Glu, Leu, Arg a Asp, přičemž zbytky Lys, D-Lys a Arg imohou být popřípadě alternativně napojeny přeis své ε-amino-, resp. guanidinoskupiny a zbytky Asp a Glu mohou být popřípadě alternativně napojeny přes své β-, resp. y-karboxyskupiny,R ² represents a hydrogen atom or, when R ¹ represents a hydrogen atom, R ² represents an alkanoyl group having 1 to 3 carbon atoms or an amino acid residue of Arg, Gly, Gl, Asp, Phe, Z-Ala or Lys or D- Lys, or R ² represents two to six α-amino acid residues linked together by normal peptide bonds, which amino acid residues are independently selected from the group consisting of Gly, Lys, D-Lys, Pro, Phe, Gln, Glu, Leu, Arg and Asp, wherein the residues Lys, D-Lys and Arg may optionally be fused to their ε-amino- and resp. alternatively, guanidino groups and Asp and Glu residues may alternatively be linked via their β- and β- and / or β- groups, respectively. γ-carboxy, В znamená zbytek D-Ser nebo D-Thr, oba popřípadě substituované na j8-,Jiydroxylové skupině alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo В znamená zbytek D-Ala, D-Asp, D-Lys, D-Trp nebo D-Met,V is a D-Ser or D-Thr radical, both optionally substituted on the β-, β-hydroxyalkyl group with 1 to 6 carbon atoms, or V is a D-Ala, D-Asp, D-Lys, D-Trp or D moiety -Met, E představuje zbytek Gly,E represents the rest of Gly, F znamená zbytek Phe, popřípadě substituovaný na α-aminoskupině alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo znamená Zbytek hexahydroPhe,F represents a Phe radical optionally substituted on the α-amino group with a C 1 -C 6 alkyl group or a hexahydroPhe radical, G představuje zbytek Leu, D-Leu, Met, D-Met, Nle, D-Nle, Ile nebo D-Ile, které mohou být popřípadě substituované na a-aminoskupině alkylovou skupinou -s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo G znamená zbytek Pro aG represents a residue Leu, D-Leu, Met, D-Met, Nle, D-Nle, Ile or D-Ile, which may optionally be substituted on the α-amino group by an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or G represents a residue For a К znamená hydroxyskupinu, aminoskupinu, Zbytelk obecného vzorceK is hydroxy, amino, and the remainder of the formula OR³ , kdeOR ³ , where R³ představuje alkylovou, alkenylovou nebo hydroxyalkylovou skupinu s nejvýše 6 atolmy uhlíku, aminoalkylovou skupinu s nejvýše 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylovou skupinu ís nejvýše 10 atomy uhlíku, fenylový zbytek nebo· zbytek shora uvedeného Obecného vzorce II, III nebo IV, kde R⁴ znamená alkanoylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku, nebo К představuje zbytek obecného vzorceR ³ represents alkyl, alkenyl or hydroxyalkyl group with at most 6 atolmy atoms, aminoalkyl groups having at most 6 carbon atoms, an alkylaminoalkyl group, is not more than 10 carbon atoms, a phenyl radical, or · a radical of the formula II, III or IV in which R ⁴ represents or (C 1 -C 20) alkanoyl, or K is a radical of formula NHR⁵ , kdeNHR ⁵ , where R⁵ znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 átomy uhlíku, zbytek obecného vzorceR ⁵ represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, the radical of the formula NR®R⁷ , v němžNR®R ⁷ , in which R® a R⁷ buď znamenají alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo jsou R® a R⁷ spojeny za vzniku pětičlenného nebo šestičlenného ikruhu, který popřípadě obsahuje heteroatoim, zbytek obecného vzorce —NH—CH2CH2OR⁴ , kdeR® and R ⁷ are either alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms, or R ⁷ R® and joined to form a five- or six-membered ikruhu optionally containing heteroatoim, a radical of formula -NH-CH2CH2OR ^4, wherein R⁴ má shora uvedený význam, ;nebo· G a K společně představují D- nebo L-formy zbytku shora · uvedeného obecného vzorce V nebo· VI, kde n je celé číslo · o hodnotě · 1 · až 4, nebo představují zbytek shora uvedeného · · vzorce VII, ^vyznačující se tím, že . se z odpovídajícího· chráněného polyp-eptidu odštěpí jedna nebo několik, chránících skupin peptidU za vzniku sloučeniny obecného· vzorce· I, ve kterém jednotlivé obecné symboly mají v tomto bodu uvedený význam, popřípadě se k výrobě sloučenin obecného vzorce I, ve kterém K má · jiný význam než hydroxylová skupina nebo· kde G a K společně tvoří zbytek shora · uvedeného obecného· vzorce V, · VI nebo VII, karboxylová kyselina · shora uvedeného · obecného · vzorce X nebo XI, kde jednotlivé obecné symboly mají v tomto· bodu uvedený význam, nebo· její aktivovaný deirivát, nechá reagovat s alkoholem nebo aminem vzorce NHs, R-OH, R⁵NHž, R⁶R7NH nebo HzN—CH2CH2OR4, kde jednotlivé obecné symboly ^: · · mají v tomto bodu uvedený význam, popřípadě s aminem shora uvedeného· obecného· vzorce Va, Via nelbo Vila, v nichž n má v tomto· bodu uvedený význam.R ⁴ is as defined above, or G and K together represent the D- or L-forms of the radical of the above-mentioned general formula V or VI, where n is an integer of 1 to 4, or represent a radical from above said formula (VII), characterized in that:. one or more protecting groups of the peptide are cleaved from the corresponding protected polypeptide to form a compound of formula (I) in which the individual symbols are as defined herein, or optionally to produce compounds of formula (I) in which K has Other than a hydroxyl group, or wherein G and K together form the remainder of formula (V), (VI) or (VII) above, the carboxylic acid of formula (X) or (XI), wherein each of the symbols has at this point defined above, or · an activated deirivát reacted with an alcohol or amine of the formula NH, R-OH, R ⁵ NHZ, R ⁶ R7NH or HzN-CH2CH2OR4, wherein the various ^symbols: · at this point as above, optionally with amine of formula (Va), (VIa) or (VIa) above, in which n is as defined herein. 4. ZpUsob podle bodu 1, k výrobě sloučenin shora uvedeného obecného· vzorce I, ve kterém4. The process of item 1, for the preparation of compounds of the above general formula (I), wherein: R1 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,R1 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, R² představuje atom vodíku nebo v případě, že R1 znamená atom vodíku, představuje R² alkanoylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo zbytek aminokyseliny Arg, Gly, Glu, Asp, · Phe, β-Ala nebo· Lys či D-Lys, z · nichž oba posledně jmenované mohou být popřípadě substituovány na ε-aminoskupině zbytkem H-Glu-Gly-OH, Η-Phe-, · H-Gly-Gly-Gly-, Η-Asp- nebo H-Lys-,R ² represents a hydrogen atom or in case R 1 represents hydrogen, R ² represents an alkanoyl group having 1-3 carbon atoms or amino acid residue Arg, Gly, Glu, Asp · Phe, β-Ala or Lys or D · Lys, both of which may be optionally substituted on the ε-amino group with H-Glu-Gly-OH, Η-Phe-,--Gly-Gly-Gly-, Η-Asp- or H-Lys-, B znamená zbytek D-Ser nebo· D-Thr, oba popřípadě substituované · na (-hydroxylové skupině · alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo B znamená zbytek D-Ala nebo Azala, „B is D-Ser or D-Thr, both optionally substituted on a (-hydroxyl group) alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or B is D-Ala or Azala, " E představuje zbytek Gly nebo Azgly,E is Gly or Azgly, F znamená zbytek Phe, popřípadě substituovaný na a-aminoskupině alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo· znamená zbytek Azphe,F is Phe, optionally substituted on the α-amino group with C 1 -C 6 alkyl, or · Azphe, G představuje zbytek Leu, Met, Nle · nebo Ile, které mohou · být popřípadě substituované na a-aminoskupině alkylovou skupinou s 1 .až ·6 atomy uhlíku, nebo- G znamená zbytek Azleu nebo Azp.ro aG is a Leu, Met, Nle or Ile radical which may be optionally substituted on the α-amino group with a C 1 -C 6 alkyl group, or G is an Azle or Azp.ro radical and K znamená hydroxyskupinu, aminoskupinu, zbytek obecného¹ vzorceK is hydroxy, amino, a radical of the formula ¹ OR-, kdeOR-, where R- představuje alkylovou, alkenylovou nebo· hydroxyalkylovou skupinu s nejvýše ·6 atomy uhlíku, amiinoalkyloivou skupinu s nejvýše ·6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylovou skupinu s nejvýše 10 atomy uhlíku nebo· fenylový zbytek, zbytek obecného vzorceR @ 1 represents an alkyl, alkenyl or hydroxyalkyl group having at most 6 carbon atoms, an aminoalkyl group having at most 6 carbon atoms, an alkylaminoalkyl group having at most 10 carbon atoms or a phenyl radical, a radical of the formula NHR⁵ , kdeNHR ⁵ , where R⁵ znamená alkylovou skupinu s 1 · až 6 atomy uhlíku, nebo· zbytek obecného vzorceR ⁵ represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or a radical of formula NR⁶R7 , v němžNR ⁶ R 7 wherein R6 a R7 buď znamenají alkylové skupiny s · 1 až 6 atomy uhlíku nebo jsou R6 a R7 spojeny za vzniku pětidenného nebo še^sí^ičle.nného kruhu, který popřípadě obsahuje heteroatoim, s tím, že alespoň jedeln ze symbolU B, E, F a G představuje zbytek a-aza-aminokyseliny, vyznačující se tím, že se z odpovídajícího · chráněného· polypeptidu odštěpí jedna nebo několik chránících skupin peptidU za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém jednotlivé obecné symboly mají v 'tomto· bodu uvedený význam, popřípadě se, k výrobě sloučenin obecného· vzorce I, ve kterém K · má jiný význam než hydroxylová · skupina, karboxylová kyselina shora uvedeného obecného vzorce X nebo· XI, kde jednotlivé obecné symboly mají v tomto· bodu uvedený význam, nebo· její aktivovaný derivát, nechá reagovat s· alkoholem nebo aminem vzorce NH3, R-OH, R5NHz · nebo· R6R7NH, kde jednotlivé obecné symboly mají v tomto bodu uvedený význam.R 6 and R 7 either represent alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms or R 6 and R 7 are joined to form a five-day or six-membered ring optionally containing a heteroatom, provided that at least one of B, E, F and G are α-aza-amino acid residues, characterized in that one or more peptide protecting groups are cleaved from the corresponding protected polypeptide to give a compound of formula (I) wherein each of the symbols is as defined herein optionally, for the preparation of compounds of formula I in which K has a meaning other than a hydroxyl group, a carboxylic acid of the above formula X or XI, wherein the individual symbols have the same meaning at this point, or activated derivative, reacted with · an alcohol or an amine of formula NH 3, R-OH, R 5 NH 2 · or · R 6 R 7 NH, wherein the individual general symbols have the meanings indicated at this point . 5. ZpUsob pocHe bodu · 1, k výrobě sloučenin shora uvedeného· obecného· vzorce · I, ve kterém5. A process according to item 1, for the preparation of compounds of the above general formula (I) in which R1 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,R1 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, R2 představuje atom vodíku nebo· v případě, že· R1 znamená atom vodíku, představuje R2 alkanoylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo zbytek aminokyseliný Arg, Gly, Glu, Asp, Phe, (-Ala nebo· Lys či D-Lys, z nichž oba posledně · jmenované mohou být popřípadě substituovány na e-amlnoskupině· I zbytkem · H-Glu-Gly-OH, · Η-Phe-, H-Gly-Gly-Gly-, Η-Asp- nebo H-Lys,R2 represents a hydrogen atom or, when R1 represents a hydrogen atom, R2 represents an alkanoyl group having 1 to 3 carbon atoms or the amino acid residue Arg, Gly, Glu, Asp, Phe, (-Ala or Lys or D-Lys), both of which may be optionally substituted on the ε-amino group with the radical H-Glu-Gly-OH, OH-Phe-, H-Gly-Gly-Gly-, Η-Asp- or H-Lys, B znamená zbytek D-Ser nebo D-Thr, oba popřípadě substituované na β-hydroxylové skupině alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo B znamená zbytek D-Ala,B is D-Ser or D-Thr, both optionally substituted on the β-hydroxyl group with C 1 -C 6 alkyl, or B is D-Ala, E představuje zbytek Gly, 'E represents the remainder of Gly, ' F znamená zbytek Phe, popřípadě substituovaný na a-aminoskupině alkylovou skupinou s 1 až ·6 atomy uhlíku,F is Phe, optionally substituted on the .alpha.-amino group with a C1 -C6 alkyl group, G představuje zbytek Leu, Met, Nle nebo· Ile,· které mohou být popřípadě substituované na· a-aminoskupině alkylovou skupinou s 1 až ·6 atomy · uhlíku . aG represents a Leu, Met, Nle or Ile radical which may be optionally substituted on the .alpha.-amino group by a C1 -C6 alkyl group. and K · znamená hydroxysku.pinu, aminoskupinu, zbytek obecného vzorceK represents a hydroxy group, an amino group, a radical of the formula OR- , kdeOR-, where R- představuje alkylovou, alkenylovou nebo hydroxyalkylovou skupinu s nejvýše 6 atomy uhlíku, aminoalkylovou skupinu s nej202568 výše 6 .atomy uhlíku, alkylaminoalkylovou skupinu· s nejvýše 10 .atomy uhlíku inebo· fenylový Zbytek, zbytek obecného vzorceR @ 1 represents an alkyl, alkenyl or hydroxyalkyl group having at most 6 carbon atoms, an aminoalkyl group having at most 202568 above the 6 carbon atoms, an alkylaminoalkyl group having at most 10 carbon atoms, or a phenyl radical, a radical of the formula NHR⁵ , kdeNHR ⁵ , where R5 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo zbytek obecného vzorceR 5 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or a radical of formula NR6R7 , v němžNR6R7 wherein R6 a R⁷ bud znamenají alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku nebo jsou RS a R7 spojeny za vzniku pětičlenného nebo šestičlenného kruhu, který popřípadě obsahuje heteroatom, vyznačující se tím, že se z odpovídajícího chráněného polypeptidů odštěpí jedna nebo několik chránících skupin peptidů za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém jednotlivé obecné symboly mají v tomto· bodu uvedený význam, popřípadě se k výrobě sloučenin obecného· vzorce I, ve kterém· K má jiný význam než hydroxylová skupina, karboxylová kyselina shora uvedeného· obecného vzorce X nebo XI, kde jednotlivé obecné symboly mají v tomto bodu uvedený význam, nebo její aktivovaný derivát, nechá reagovat s alkoholem nebo aminem· vzorce NH3, R-OH, R5NH2 nebo R⁶R⁷NH, kde jednotlivé obecné symboly mají v tomto bodu uvedený význam.R 6 and R ^{7 are} either C 1 -C 6 alkyl or R 5 and R 7 are joined to form a 5- or 6-membered ring optionally containing a heteroatom, characterized in that one or more peptide protecting groups are cleaved from the corresponding protected polypeptide to form a compound of formula (I), wherein the individual symbols are as defined herein, or optionally to produce compounds of formula (I) in which K is other than a hydroxyl group, a carboxylic acid of the above formula (X) or (XI) wherein the individual symbols are as defined herein, or an activated derivative thereof, is reacted with an alcohol or amine of the formula NH 3, R-OH, R ⁵ NH 2 or R ⁶ R ⁷ NH, wherein the symbols are as defined herein. 6. Způsob podle bodu 1, k výrobě sloučenin shora uvedeného obecného vzorce I, ve kterém6. The process of item 1, for the preparation of compounds of the above formula I, wherein: R1 znamená atom vodíku,R1 represents a hydrogen atom, R2 představuje atom vodíku nebo zbytek aminokyseliny Arg, Gly, Glu, Asp, Phe, β-AIa nebo Lys či D-Lys, z nichž oba posledně jmenované mohou být popřípadě substituovány n,a ε-amínoskupíně zbytkem H-GIu-Gly-OH, H-Phe-, Η-Gly-Gly-Gly-, Η-Asp .nebo· H-Lys,R 2 represents a hydrogen atom or an amino acid residue of Arg, Gly, Glu, Asp, Phe, β-Ala or Lys or D-Lys, both of which may be optionally substituted by n, and the ε-amino group by H-Glu-Gly-OH , H-Phe-, Η-Gly-Gly-Gly-, Asp-Asp, or · H-Lys, B znamená zbytek D-Ser nebo D-Thr, oba popřípadě substituované na (-hydroxylové skupině alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo B znamená zbytek D-Ala nebo Azala,B is a D-Ser or D-Thr radical, both optionally substituted on the (-hydroxyl group) with a C1-C6 alkyl group, or B is a D-Ala or Azala radical, E představuje zbytek Gly nebo· Azgly.E is Gly or Azgly. F znamená zbytek Phe, popřípadě .substituovaný na a-aminoskupině alkylovou skupinou s 1 .až 6 atomy uhlíku, nebo· znamená zbytek Azphe,F is Phe, optionally substituted on the .alpha.-amino group with C1-6 alkyl, or Azphe, G představuje zbytek Leu, Met, Nla, nebo Ile, které mohou být popřípadě substituované na a-amiinoskupině alkylovou skupinou s 1 .až 6 atomy uhlíku, nebo G znamená zbytek Azleu nebo Azpro· aG is a Leu, Met, Nla, or Ile radical, which may optionally be substituted on the α-amino group with a C 1-6 alkyl group, or G is an Azle or Azpro · radical, and K znamená hydroxyskupinu, aminoskupinu, zbytek obecného vzorce ORkdeK represents a hydroxy group, an amino group, a radical of the formula ORwhere R- .predlstavuje alkylovou, alkenylovou nebo· hydroxyalkylovou skupinu s nejvýše 6 atomy uhlíku, · aminoalkylovou . skupinu s nejvýše 6 atomy uhlíku, alkylamiinoalkylovou skupinu s nejvýše 10 atomy uhlíku nebo fenylový zbytek, zbytek obecného vzorceR- represents an alkyl, alkenyl or hydroxyalkyl group having at most 6 carbon atoms, amino aminoalkyl. not more than 6 carbon atoms, alkylamino-alkyl not more than 10 carbon atoms or phenyl radical, radical of formula NHR5 , kdeNHR5 where R5 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo zbytek obecného· vzorceR 5 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or a radical of formula NR⁶R7 , v němžNR ⁶ R 7 wherein R6 a R⁷ buď znamenají alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku nebo jsou R⁶ a R7 spojeny za vzniku pětičlenného nebo šestičlenného kruhu, který popřípadě obsahuje heteroatom, s tím, · že alespoň jeden ze symbolů Β, E, F a G představuje zbytek a-aza-ami.no·kyseliny, vyznačující se tím, že se z odpovídajícího· -chráněného polypeptidu odštěpí jedna nebo několik chránících skupin peptidů za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém- jednotlivé obecné symboly mají v tom-to- bodu uvedený význam, popřípadě se k výrobě sloučenin obecného vzorce I, ve kterém K má jiný význam než hydroxylová skupina, karboxylová 'kyselina shora uvedeného obecného· vzorce X nebo XI, kde jednotlivé obecné symboly m.ají v tomto· ' bodu uvedený význam, nebo její aktivovaný derivát, nechá reagovat s alkoholem nebo aminem vzorce NH3, R-OH, R5NH2 nebo· R6R7NH, kde jednotlivé obecné symboly mají v tomto bodu uvedený význam.R 6 and R ⁷ either represent C 1 -C 6 alkyl groups or R ⁶ and R 7 are joined to form a five or six membered ring optionally containing a heteroatom, with at least one of Β, E, F and G being an α-aza-amino acid residue, characterized in that one or more protecting groups of peptides are cleaved from the corresponding protected polypeptide to give a compound of formula (I) wherein the individual symbols have at that point or, for the preparation of compounds of formula I in which K is other than a hydroxyl group, a carboxylic acid of the above formula X or XI, wherein the individual symbols have the same meaning at this point, or an activated derivative thereof, is reacted with an alcohol or amine of the formula NH 3, R-OH, R 5 NH 2 or R 6 R 7 NH, where each general symbol is as defined herein. 7. Způsob podle bodu 1, k výrobě sloučenin shora uvedeného -obecného vzorce I, ve kterém7. The process of item 1, for the preparation of compounds of the above-mentioned general formula I, in which R1 znamená atom vodíku,R1 represents a hydrogen atom, R2 představuje atom vodíku nebo· zbytek aminokyseliny Arg, Gly, Glu, Asp, Phe, 0-Ala nébo Lys či D-Lys, z nichž oba posledně jmenované mohou být popřípadě substituovány na ε-amínoskupině zbytkem H-Glu-Gly-OH, H-Phe-, Η-Gly-Gly-Gly-, Η-Asp nebo H-Lys,R2 represents a hydrogen atom or an amino acid residue of Arg, Gly, Glu, Asp, Phe, O-Ala or Lys or D-Lys, both of which may be optionally substituted on the ε-amino group by H-Glu-Gly-OH, H-Phe-, Η-Gly-Gly-Gly-, Asp-Asp or H-Lys, B znamená zbytek D-Se.r nebo D-Thr, oba popřípadě substituované na /3-hydroxylové skupině alkylovou skupinou s 1 -až 6 atomy uhlíku, nebo B znamená zbytek D-Ala,B is a D-Se.r or D-Thr radical, both optionally substituted on the β-hydroxyl group with a C 1 -C 6 alkyl group, or B is a D-Ala radical, E představuje zbytek Gly,E represents the rest of Gly, F zhamená zbytek Phe,F turns the rest of Phe, G představuje zbytek Leu, Met, Nle nebo Ile· aG represents a residue Leu, Met, Nle or Ile · a K znamená hydroxyskupinu, aminoskupinu, zbytek obecného vzorceK represents a hydroxy group, an amino group, a radical of the formula OR- , kdeOR-, where R- představuje alkylovou, alkenylovou nebo hydroxyalkylovou skupinu s nejvýše 6 atomy uhlíku, aminoalkylovou skupinu s nejvýše 6 atomy uhlíku, alkylaminoa-lkylo-vou skupinu s nejvýše 10 atomy uhlíku nebo fenylový zbytek,R @ 1 represents an alkyl, alkenyl or hydroxyalkyl group having a maximum of 6 carbon atoms, an aminoalkyl group having a maximum of 6 carbon atoms, an alkylaminoalkyl group having a maximum of 10 carbon atoms or a phenyl radical,