CS202081B2 - Způsob výroby nových derivátů benzopyranu - Google Patents
Způsob výroby nových derivátů benzopyranu Download PDFInfo
- Publication number
- CS202081B2 CS202081B2 CS783853A CS385378A CS202081B2 CS 202081 B2 CS202081 B2 CS 202081B2 CS 783853 A CS783853 A CS 783853A CS 385378 A CS385378 A CS 385378A CS 202081 B2 CS202081 B2 CS 202081B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- group
- hydroxy
- formula
- optionally
- coumarin
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Předmětem vynálezu je způsob výroby nových derivátů benzopyranu obecného vzorce I
(X) v němž R znamená popřípadě alkanolem s 1 až 7 atomy uhlíku nebo popřípadě alkylem s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxylem s 1 až 7 atomy uhlíku, hydroxyskupinou nebo/a halogenem substituovaným fenylalkoholem s 1 až 4 atomy uhlíku v alkanolové části esterifikovanou karboxylovou skupinu, Ph znamená 1,2-fenylenovou skupinu, která obsahuje skupinu R-CO-NRy a která je popřípadě substituována alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, hydroxyskupinou nebo/a halogenem, X znamená skupinu vzorce -CO-CR^=CRg-, ve které R( a Rg znamenají nezávisle na sobě vodík, alkanoylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo popřípadě alkylem s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxylem s 1 až 7 atomy uhlíku, hydroxyskupinou nebo/a halogenem substituovanou benzoylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo popřípadě alkylem s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinou sl až 7 atomy uhlíku, hydroxyskupinou nebo/a halogenem substituovaný fenylový nebo pyridylový zbytek nebo znamenající společně 3- až 5-členný alkylenový zbytek se 3 až 7 atomy uhlíku a Rg může znamenat také hydroxyskupinu, alkanoyloxyskupinu s 1.až 7 atomy uhlíku nebo popřípadě alkylem s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, hydroxyskupinou nebo/a halogenem substituovanou benzoyloxyskupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, a R^ znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, ve volné formě 202081 nebo ve formě soli, dále pak samotné nové sloučeniny, farmaceutické přípravky, které tyto sloučeniny obsahují a jejich použití.
Karboxyskupinou esterifikovanou alkanolem s 1 až 7 atomy uhlíku nebo fenylalkanolem s 1 až 7 atomy uhlíku v alkanolové části, který je popřípadě substituován alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, hydroxyskupinou nebo/a halogenem, je například methoxy-, ethoxy-, propoxy-, isopropoxy- a butoxykarbonyl.
Skupinu R-CO-NR^- obsahující 1,2-fenylenová skupina Ph může kromě této skupiny obsahovat ještě alespoň jeden, například jeden nebo dva, další substituenty, jakožto které přicházejí v úvahu,například alkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku, jako dále uvedený, například methyl, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, jako dále uvedená, například methoxyskupina, a halogeny, jako dále uvedené, například chlor.
Alkanoylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku je například skupina acetylová, propionylová, butyrylová nebo pivaloylové.
Alkanolem s 1 až 7 atomy uhlíku etherifikovanou hydroxymethylovou skupinou je alkoxymethylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku v alkoxyskupině a hydroxymethylovou skupinou esterifikovanou alkanovou kyselinou s 1 až 7 atomy uhlíku je alkanoyloxymethylová skupina obsahující 1 a 7 atomů uhlíku v alkanoylové části.
Alkanoyloxyskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku je například acetoxyskupina nebo propionyloxyskupina.
3- až 5-čl,enný alkylenový zbytek se 3 až 7 atomy uhlíku může být přímý nebo rozvětvený a je představován například 1,3’-propylenovým zbytkem, 1,4-butylenovým zbytkem, 1,5-pentylenovým zbytkem nebo 2- nebo 3-methyl-1,4-butylenovým zbytkem.
Popřípadě, jak uvedeno, substituovaným fenylovým nebo pyridylovým zbytkem je například popřípadě methylem, methoxyskupinou nebo chlorem substituovaný fenyl nebo pyridyl.
Pro shora uvedené a dále uvedené platí: popřípadě jak uvedeno substituovaným fenylem jako i fenylem v případě substituované benzoylové skupině nebo v benzoyloxyskupině je například popřípadě jednou nebo několikráte, například jednou nebo dvakrát, substituovaný fenyl, přičemž jako substituenty přicházejí v úvahu alkylové skulina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina a 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogeny, například jak jsou uvedeny dále, jakož i hydroxyskupina, jako je fenyl- o-, m- nebo p-tolyl, o-, m- nebo p-anisyl, o-, m- nebo p-chlorfenyl nebo 2,4-, 3,5- nebo 2,6-dichlorfenyl.
Popřípadě jak uvedeno substituovaným pyridylovým zbytkem je například popřípadě jednou nebo několikráte substituovaný pyridylový zbytek, jako 2-pyridyl, 3-pyridyl nebo 4-pyridy'1, 6-methyl-2-pyridyl nebo 6-methoxy-2-pyridyl.
Alkylový zbytek s 1 až 7 atomy uhlíku obsahuje předevěím až 4 atomy uhlíku a může mít řetězec přímý nebo rozvětvený a může být vázán v libovolné poloze, jako je methyl, ethyl, propyl nebo n-butyl nebo dále isopropyl, sek. nebo išobutyl.
Alkosyskupina s 1 až 7 atomy uhlíku, jakož i alkoxyskupina v alkoxymethylové skupině obsahující 1 až 7 atomů uhlíku v alkoxylové části obsahuje předevěím až 4 atomy uhlíku a může mít řetězec přímý nebo rozvětvený a může být vázána v libovolné poloze, jako je methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, isopropoxyskupina, butoxyskupina nebo amyloxyskupina.
Alkanoylové skupina s 1 až 7 atomy uhlíku,jakož i alkanoylové skupina v alkanoyloxyskupině s 1 až 7 atomy uhlíku v alkanoylové části obsahuje především až 4 atomy uhlíku a může
20208, mít řetězec přímý nebo rozvětvený, jako je skupina acetylové, propionylová, butyrylová .nebo isobutyrylovó.
Halogenem je například halogen s atomovým číslem až do 35, jako je fluor, chlor nebo brom
Solemi sloučenin obecného vzorce I, v němž R, R1 nebo/a Rg znamenají karboxylovou skupinu, jsou soli s bázemi, především příslušné farmaceuticky použitelné soli, jako jsou soli s alkalickými kovy nebo s kovy alkalických zemin, například soli sodné, draselné, hořečnaté nebo vápenaté, dále amoniové soli s amoniakem a s aminy, jako s· nižšími alkylaminy nebo hydroxy(nižší )alkylaminy, například s trimethylaminem nebo s di- nebo tri-(2-hydroxyethyl)aminem.
Nové sloučeniny mají cenné farmakologické vlastnosti. Zejména vykazuji antialergické účinky, které byly prokázány například na kryse v dávkách od asi , až do asi 100 mg/kg při orální aplikaci při testu na pasivní kožní anafylaxi (reakce PCA), který byl prováděn analogicky podle metody, kterou popsali Goose a Blair, Immunology, sv. ,6, str. 749 (1969), přičemž pasivní kožní anafylaxe byla vyvolána způsobem, který popsal Ovary, Progr. Allergy, sv. 5, str. 459 (1958). Uvedené látky způsobuji dále inhibici imunologicky indukovaného uvoíňování histaminu, například z peritoneálních buněk krys infikovaných in vitro Nippostronygylus brasiliensis (srov. Dukor a další, Intern. Arch. Allergy (1976) v tisku).
Dále jsou zmíněné látky vysoce účinné při různých bronchokonstrikčních modelech, jak se dá prokázat například v rozmezí dávky od asi 1 do asi 3 mg/kg i.v. pomocí bronchokonstrikce u krysy, která byla vyvolána IgE-protilátkou a v rozsahu dávek od asi 1 mg/kg i.v. pomocí br-onchokonstrikce u morčete, která byla vyvolána IgG-protilátkou. Sloučeniny podle vynálezu jsou tudíž použitelné jako prostředky k potlačování alergických reakcí, například k. léčbě a profylaxi alergických onemocnění, jako je astma, a to jak astma vyvolané vnějšími faktory, tak i astma vyvolané vnitřními faktory, nebo dalších alergických onemocnění, jako je senná rýma, zánět spojivek, kopřivka a ekzémy.
Vynález se týká především sloučenin obecného vzorce I, v němž R znamená karboxyskupinu nebo karboxyskupinu esterifikovanou alkanolem s 1 až 7 atomy uhlíku,
Ph znamená skupinu H-CO-NH^- obsahující, popřípadě jak uvedeno dále substituovanou 1,2-fenylenovou skupinu,
X znamená skupinu -CO-CRj-CRg-, ve které R1 a Rg znamenají nezávisle na sobě vodík, alkanoylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, jako acetyl, alkyloVou skupinu a 1 až 4 atomy uhlíku, jako methyl, nebo popřípadě jak uvedeno dále substituovaný fenylový zbytek nebo pyridylový zbytek nebo společně představují tri-, tetra- nebo pentamethylenovou skupinu a Rg může znamenat také hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako methoxyskupinu, a znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž jako substituenty fenylového zbytku, 1,2-fenylenové skupiny Ph a pyridylového zbytku přicházejí v úvahu alkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku, jako methyl, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, jako methoxyskupina, halogen, jako chlor a hydroxyskupina, ve volné formě nebo ve formě soli.
Vynález se dále týká zejména jednak sloučenin Obecného vzorce la
O (la) a jednak sloučenin obecného vzorce Ib
Ro—C— NH— Ph’ •Rí *2 (Ib) v nichž
R znamená karboxyskupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alko xylové části, jako methoxy- nebo ethoxykarbonylovou skupinu,
Ph'znamená 1,2-fenylenovou skupinu, která obsahuje skupinu RQ-CO-NH a která je navíc popřípadě substituována, jak uvedeno déle,
Rj' a Rg znamenají společně tri-, tetra- nebo pentamethylenovou skupinu nebo
R^ znamená vodík, alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako acetylovcu skupinu alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako methylovou skupinu, nebo popřípadě jak uvede no dále substituovanou fenylovou nebo pyridylovou skupinu a
Rg, znamená..některý z yýznamů uvedených pro R/ nebo znamená hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako methoxyskupinu, přičemž jako substituenty popřípadě substituované 1,2-fenylenové skupiny Ph' a substituovaného fenylového a pyridylového zbytku Rj nebo/a Rg přicházejí v úvahu alkylové skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, jako methylová skupina, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, jako methoxy skupina, halogen, jako chlor nebo/a hydroxyskupina, vždy ve volné formě nebo ve formě soli.
Vynález se týká předevěím jednak sloučenin obecného vzorce Ia, v němž
Rq znamená karboxyskupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxyskupině, jako methoxy- nebo ethoxykarbonylovou skupinu,
Ph' znamená 1,2-fenylenovou skupinu, která obsahuje skupinu Ro-CO-NH- a která je v některé z volných poloh popřípadě substituována alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, jako methylovou skupinou nebo methoxyskupinou, nebo hydroxyskupinou,
R/ znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako methoxyskupinu nebo acetylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu, a
Rg má některý z významů uvedených pro R/ nebo znamená hydroxyskupinu, a jednak sloučenin obecného vzorce Ib, v němž
Rq a Ph' mají shora uvedené významy a
Rj a Rg' znamenají nezávisle na sobě vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako methylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, vždy ve volné formě nebo ve formě soli.
Vynález se týká zcela zvláště sloučenin obecného vzorce Ic
(Ic) v němž jeden ze zbytků Rg a R? znamená skupinu vzoroe R^-CO-NH-, ve které
Rg znamená karboxyskupinu nebo v druhé řadě alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části s celkem až 5 atomy uhlíku, jako je methoxy- nebo ethoxykarbonylová skupina, a druhý znamená vodík, a
Rg a R^ znamenají nezávisle na sobě vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako methylovou skupinu, ve volné formě nebo ve formě soli.
Nové sloučeniny se mohou se Vyrábět o sobě známými metodami.
Podle vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I vyrábějí tím, že se ve sloučenině obecného vzorce II ' ·
R* zx —Ph (IX) v němž
R' znamená zbytek, který je oxidativně převeditelný na žádanou skupinu vzorce RCO-NRg-, r' oxiduje na skupinu vzorce RCO-NRg- a popřípadě se získané směs isomerů rozdělí na jednotlivé složky a popřípadě se získané sloučenina přemění na jinou sloučeninu vzorce I nebo/a získaná sůl se převede na volnou sloučeninu nebo na jinou sůl nebo se získané solitvomá sloučenina převede na sůl.
Zbytkem převeditelným oxidativně na skupině RCO-NRg- je například skupina vzoroe Xg-NRg-, v němž Xg představuje popřípadě hydratovanou glyoxyloylovou skupinu, která je převeditelná oxidativně na oxaloskupinu vzorce R-C(=0)-, v němž B znamená karboxyskupinu. Tuto skupinu je možno vytvořit výhodně v průběhu oxidační reakce, například z acylové skupiny případně alfa,beta-nenasycené nebo alfa,beta-dihydroxylované alifatické nebo aralifatické karboxylové kyseliny, glykoloylové skupiny, která je popřípadě eaterifikována na hydroxylové skupině nebo z glycylové skupiny, in šitu nebo je možno ji uvolnit z některého jejího funkčního derivátu, například z jejího acetalu nebo iminu. Acylovými skupinami případně alfa,beta-nenasycených nebo alfa,beta-dihydroxylovaných karboxylových kyselin jsou například alkanoylové skupiny, jako nižší alkanoyl, například acetyl, acylové skupiny alfa,beta-nenasycených alifatických mono- nebo. dikarboxylových kyselin, například akryloyl, krotonyl nebo acylové skupina popřípadě funkčně obměněné fumarové kyseliny nebo maleinově kyseliny, acylové skupiny alfa,beta-nenasycených aralifatických karboxylových kyselin, například případně substituovaný cinnamoyl, nebo acylové skupiny alifatických alfa,beta-dihydrokarboxylových kyselin, jako je.kyselina vinná, nebo monofunkčních karboxyderivátů, jako esterů nebo amidů těchto sloučenin.
Esterifikovanými glykoloylovými skupinami jsou například, glykoloylové skupiny, které jsou esterifikovány na hydroxylové skupině minerální kyselinou, jako kyselinou haiogenovodíkovou, například kyselinou chlorovodíkovou nebo kyselinou bromovodíkovou, nebo karboxylovou kyselinou, například kyselinou octovou nebo popřípadě substituovanou benzoovou kyselinou. Acetalizovanými glykoxylovými skupinami jsou například glykoxyloylové skupiny acetalizované nižšími alkanoly nebo nižším alkandiolem, jako je dimethoxy-, diethoxy- nebo ethylendioxyacetyl. Iminy lyoxyloylových skupin jsou například popřípadě substituované N-benzyliminy nebo N-(2-benzothiazolyl)iminy těchto sloučenin.
Dalšími zbytky, které, jsou oxidační cestou převeditelné na oxaloskupinu, jsou například popřípadě substituované 2-furoylové skupiny, které obsahují v poloze 5 acetalizovanou formylovou skupinu, jako diethymethylovou skupinu. Skupinami oxidovatelnými na oxaloaminoskupiny vzorce R-C(=O)-, v němž R znsmená esterifikovanou karboxylovou skupinu, jsou etherifikované glykoloylové skupiny, jako nižší alkoxyacetylová skupina.
Zbytky, které jsou oxidovatelné na případně esterifikované nebo amidované oxaloaminoskupiny jsou dále popřípadě funkčně obměněné karboxymethylaminoskupiny, popřípadě karboxymethyleniminoskupiny, například vzorce Xg-CHg-KR^-, R-CHg-NRj-, popřípadě R-CH=N. Oxidace se může provádět obvyklým způsobem reakcí s vhodným oxidačním činidlem. Vhodnými oxidačními činidly jsou zejména oxidačně účinné sloučeniny těžkých kovů, jako sloučeniny stříbra, například dusičnan stříbrný nebo pikolinát stříbrný, kyslikaté kyseliny těžkých kovů, například čtyřmocného manganu, sedmimocného manganu, šestimocného chrómu a šestimocného železa, nebo halogenů, popřípadě jejich anhydridy nebo soli, jako kyselina chromová, kysličník chromový, dvojchroman draselný, manganistan draselný, kysličník manganičitý, železan draselný, jodičnan sodný, jodistan sodný nebo octan olovičitý.
Reakce s těmito oxidačními činidly se provádí obvyklým způsobem, například v inertním rozpouštědle, jako je aceton, kyselina octová, pyridin nebo voda, nebo v směsi inertních rozpouštědel, výhodně ve vodné, při normální teplotě 8 podle potřeby za chlazeni nebo za zahřívání, například pří teplotách od asi 0 do asi 100 °C. Oxidace případně etherifikovaných glykoloylových skupin na případně esterifikované oxaloskupiny, ee provádí například výhodně manganistanem draselným ve vodném pyridinu nebo acetonu při teplotě místnosti.
Acetalizované glyoxyloylové skupiny a iminoacetylové skupiny se výhodně oxidují za kyselých podmínek, například dvojchromanem draselným v kyselině sírové. Acylové skupiny alfa,beta-dihydroxylovaných alifatických karboxylových kyselin, jako acylový zbytek kyseliny vinné, se oxidují výhodně kyselinou jodistou, zatímco oxidace glycylové skupiny se provádí železanem draselným v alkalickém prostředí, například při pH 10 až 13, například při pH 11,5, nebo organickými solemi stříbra, jako je' pikolinát stříbrný. Skupiny vzorce R-CH=N- se oxidují výhodně organickou peroxokyselinou, například kyselinou peroxooctovou nebo kyselinou m-chlorperoxobenzoovou, v inertním rozpouštědle, například methylenchloridů, chloroformu nebo benzenu.
Sloučenina obecného vzorce X získaná postupem podle výnálezu se může o sobě známým způsobem přeměnit na jinou sloučeninu obecného vzorce I.
Tak lze například volnou karboxylovou skupinu R esterifikovat na esterifikovanou karbonylovou skupinu R obvyklým způsobem, například působením diazoalkanu s 1 až 7 atomy uhll>
i ' 202081 ku, nebo trialkyloxoniové s 1 až 7 atomy uhlíku, trialkylkarboxoniové s 1 až 7 atomy uhlíku nebo dialkylkarboniové s 1 až 7 atomy uhlíku soli, jako hexachlorantimonátu nebo hexafluorfosfátu, nebo především reakcí s příslušným alkanolem s 1 až 7 atomy uhlíku nebo s případně, jak uvedeno shora, substituovaným fenylalkanolem s 1 až 4 atomy uhlíku v alkanolu nebo reaktivním derivátem, jako esterem s karboxylovou kyselinou, esterem s kyselinou fosforitou, esterem s'kyselinou siřičitou nebo esterem s kyselinou uhličitou, například s esterem alkankarboxylové kyseliny s í až 7 atomy uhlíku, trialkylfosfitem s 1 až 7 atomy uhlíku, dialkylsulfitem s 1 až 7 atomy uhlíku nebo pyrokarbonátem, nebo esterem s minerální ky. selinou nebo sulfonovou kyselinou, například esterem s kyselinou chlorovodíkovou nebo s kyselinou bromovodíkovou, nebo esterem s kyselinou sírovou, s kyselinou benzensulfonovou, s kyselinou toluensulfonovou nebo s kyselinou methansulfonovou, příslušného alkoholu nebo s olefinem odvozeným od tohoto alkoholu.
Reakce s odpovídajícím alkoholem samotným se může provádět výhodně v přítomnosti kyselého katalyzátoru, jako'protonové kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové nebo kyseliny bromovodikové, kyseliny sirové, kyseliny fosforečně, kyseliny borité, kyseliny benzensulfonové nebo/a kyseliny toluensulfonové, nebo LewiBovy kyseliny, například bortrifluorid-etherátu, v inertním rozpouštědle, zejména v nadbytku použitého alkoholu a podle potřeby v přítomnosti činidla vázajícího vodu nebo/a za destilativního, například azeotropického, odstraňování vody vznikající při reakci nebo/a při zvýšené teplotě.
Reakce s reaktivním derivátem příslušného alkoholu se může provádět obvyklým způsobem, při použití esteru s karboxylovou kyselinou, s fosforitou kyselinou, se siřičitou kyselinou nebo s uhličitou kyselinou, jako výchozích látek, například v přítomnosti kyselého katalyzátoru, jako některého se shora uvedených v inertním rozpouštědle, jako v aromatickém uhlovodíku, například v benzenu nebo toluenu, nebo v nadbytku použitého derivátu alkoholu nebo odpovídajícího alkoholu, podle potřeby za, například azeotropního, oddestilování vody vznikající při reakci. Používá-li se jako výchozích látek esterů s minerální kyselinou nebo esterů se sulfonovou kyselinou, pak se kyselina, která má býti esterifikována, používá výhodně ve formě soli, například ve formě sodné soli nebo draselné soli, a pracuje se podle potřeby v přítomnosti zásaditého kondenzačního činidla, jako anorganická báze, například hydroxidu nebo uhličitanu sodného nebo draselného nebo vápenatého, nebo terciární organické dusíkaté báze, například triethylaminu nebo pyridinu, nebo/a v inertním rozpouštědle, jako některé ze shora uvedených terč. dusíkatých bází nebo polárního rozpouštědla, například v dimethylformamidu nebo/a při zvýšené teplotě.
Reakce s olefinem odvozeným od příslušného, alkoholu se může provádět například v přítomnosti kyselého katalyzátoru, například Lewisovy kyseliny, například fluoridu boritého, sulfonové kyseliny, například kyseliny p-toluensulfonové, nebo především zásaditého katalyzátoru, například hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného, výhodně v inertním rozpouštědle, jako v etheru, například v diethylestheru nebo tetrahydrofuranu.
Shora popsané přeměny'volné na esterifikovanou karboxylovou skupinu R se však mohou provádět také tak, že se sloučenina vzorce I, v němž R znamená karboxylovou skupinu, převede nejdříve obvyklým způsobem na reaktivní derivát, například pomocí halogenidu fosforu nebo síry, například působením chloridu fosforitého nebo bromidu fosforitého, chloridu fosforečného nebo thionylchloridu, na halogenid kyseliny nebo reakci s příslušným alkoholem nebo aminem na reaktivní ester, tj. ester.se strukturou přitahující elektrony, jako je ester s fenolem thiofenolem, p-nitrofenolem nebo kyanmethylalkoholem rjebo na reaktivní amid, například na amid odvozený od imidazolu nebo 3,5-dimethylpyrazolu, a získaný reaktivní derivát se pak obvyklým způsobem popsaným dále pro reesterifikaci, esterifikovaných karboxylových skupin R, uvádí v reakci s příslušným alkoholem, za vzniku žádané skupiny R.
Esterifikovaná karboxylové skupina R se může obvyklým způsobem, například hydrolýzou v přítomnosti katalyzátoru, například zásaditého nebo kyselého činidla, jako silné báze, například hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného, nebo minerální kyseliny, jako napři202081 klad kyseliny chlorovodíkové, kyseliny sírové nebo kyseliny fosforečné, převádět na volnou karboxylovou skupinu R nebo například reakci s amoniakem nebo s odpovídajícím aminem, obsahujícím alespoň jeden atom vodíku, na amidovanou karboxylovou skupinu R.
Esterifikovaná karboxylová skupina R se může déle obvyklým způsobem, například reakcí se solí kovu, jako se solí sodnou nebo se solí draselnou, příslušného alkoholu nebo se samotným tímto alkoholem v přítomnosti katalyzátoru, například silné bázé, jako například hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného, nebo silné kyseliny, jako minerální kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové, kyseliny sírové nebo kyseliny fosforečné, nebo organické sulfonové kyseliny, například kyseliny p-toluensulfonové, nebo Lewisovy kyseliny, například bortifluorid-etherátu, reesterifikovat na jinou esterifikovanou karboxylovou skupinu R.
Ve sloučenině získané postupem podle tohoto vynálezu lze dále hydroalkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku a alkanoyloxyskupinu se 2 až 7 atomy uhlíků Rg vzájemně přeměnit.
Tak je možno například volnou hydroxylovou skupinu Rg esterifikovat reakci s výhodně funkčně obměněnou alkankarboxylovou skupinou se 2 až 7 atomy uhlíku,'například s kyselinou octovou, na alkanoyloxyskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku a analogicky také na popřípadě jak uvedeno shora substituovanou benzoylovou skupinu R^ nebo/a a Rg nebo etherifikovat reakcí s alkylačním činidlem s 1 až 7 atomy uhlíku, na alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku R^ nebo/a Rg. .
Funkčně obměněnou alkanovou kyselinou s 1 až 7 atomy uhlíku je přitom například anhydrid, jako symetrický anhydrid, nebo anhydrid s halogenovodíkovou, jako chlorovodíkovou nebo bromovodíkovou kyselinou, reaktivní ester, tj. ester se strukturou přitahující elektrony, jako je například fenylester, p-nitrofenylester nebo kyanmethylester alkankarboxylové kyseliny s 1 až 7 atomy uhlíku v alkanové části, nebo reaktivní amid, například N-alkanoylimiáazol s 1 až 7 atomy uhlíku v alkanoylové části nebo H-alkanoyl-3,5-dimethylpyrazol s 1 až 7 atomy uhlíku v alkanoylové části.
Alkylačními činidly s 1 až 7 atomy uhlíku jsou například reaktivní esterifikovaně alkanoly s 1 až 7 atomy uhlíku, jako alkanoly s 1 až 7 atomy uhlíku esterifikovaně minerální kyselinou, například jodovodíkovou, chlorovodíkovou nebo bromovodíkovou kyselinou nebo kyselinou sírovou, organickou sulfonovou kyselinou, například p-toluen, ρ-brombenzen-, benzen-, methan-, ethan- nebo ethansulfonovou kyselinou, nebo fluorsulfonovou kyselinou, jakož i diazoalkany s 1 až 7 atomy uhlíku.
Jako etherifikační činidla lze uvést zejména alkylchloridy s 1 až 7 atomy uhlíku, odpovídající jodidy a bromidy, například methyljodid, dialkylsulfáty s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylech, například dimethyl- nebo diethylsulfát nebo methylfluorsulfonét, alkylsulfonáty s 1 až 7 atomy uhlíku, jako jsou alkylsulfonáty s 1 až 4 atomy uhlíku, například methylsulfonát, ρ-toluen-, ρ-brombenzen-, methan- nebo ethansulfonáty, jako i diazomethan.
Tyto reakce je možno provádět obvyklým způsobem, při reakci B diazoalkanem s 1 až 7 atomy uhlíku například v inertním rozpouštědle, jako v etheru, například v tetrahydrofuranu, nebo při použiti reaktivních esterifikovaných alkanolů s 1 až 7 atomy uhlíku, například v přítomnosti bázického kondenzačního činidla, jako organické béze, například hydroxidu nebo uhličitanu sodného, draselného nebo vápenatého, nebo terciární nebo kvartérní dusíkaté báze, například pyridinu, alfa-pikolinu, ehinolinu, triethylaminu, nebo tetraethyl- nebo benzyltriethylamoniumhydroxidu, nebo/a rozpouštědla obvyklého pro příslušnou reakci, které může být představováno také nadbytkem funkčního derivátu kyseliny používaného pro esterifikaci, například anhydridu nebo chloridu alkanové kyseliny se 2 až 7 atomy uhlíku,! nebo alkylhalogenidu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo alkylsulfátu s 1 až 7 atomy uhlíku, které se používají například pro etherifikaei, nebo/a jako bázického kondenzačního činidla používané terč. dusíkaté báze, například triethylaminu nebo pyridinu, popřípadě za zvýšené teploty.
Doporučit lze zejména methylaci pomocí methyljodidu ve směsi amylalkoholu a uhličitanu draselného při teplotě varu, jakož i acylaci pomocí anhydridu alkanové kyseliny se 2 až 7 atomy uhlíku při teplotě 50 až 150 °C nebo pomocí alkanoylchloridu se 2 až 7 atomy uhlíku v pyridinu nebo ve směsi pyridinu a triethylaminu při teplotách mezi -20 a +100 °C.
Obráceně je také možno alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo především alkanoyloxyskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku popřípadě případně substituovanou benzyloxyskupinu ve významu R2, přeměnit na hydroskupinu, například v přítomnosti kyselého činidla, kyseliny halogenovodíkové, například kyseliny jodovodíkové, v inertním rozpouštědle, například v ethanolu nebo kyselině octové.
Dále je možno ve sloučenině získané postupem podle vynálezu nahradit alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovanou benzoylovou skupinu ve významu symbolu R2 nebo/a především R^ vodíkem. Tak lze alkanoylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo popřípadě substituovanou benzoylovou skupinu odštěpit obvyklým způsobem, jako působením bázických činidel, jako alkálií, například zředěného hydroxidu sodného nebo především roztoku uhličitanu sodného, výhodně asi 5% roztokem uhličitanu sodného.
Nové sloučeniny se mohou, vždy podle volby výchozích látek a pracovních postupů, vyskytovat ve formě některého z možných isomerů nebo jejich směsi, například ve formě isomerů co do orientace X, dále vždy podle počtu asymetrických atomů uhlíku jako čisté optické isomery, jako antipody nebo jako směsi isomerů, jako racěmáty, směsi diastereoisomerů nebo jako směsi racemátů.
Získané směsi isomerů s přihlédnutím k orientaci X, směsi diastereomerů a směsi racemátů se mohou dělit na základě fyzikálněchemických rozdílů složek známým způsobem na čisté isomery, diastereomery nebo racěmáty, například chromatografii nebo/a frakční krystalizaci.
Získané racěmáty se dají dále podle známých metod rozložit na optické antipody, například překrystalováním z opticky aktivního rozpouštědla, pomocí mikroorganismů, nebo reakcí kyselého reakčního produktu s opticky aktivní bází, která tvoří s racemiokou kyselinou soli a rozdělením tímto známým způsobem získaných solí, například na základě jejich rozdílné rozpustnosti, na diastereomery, ze kterých se mohou působením vhodných činidel uvolnit antipody. Výhodně se izoluje účinnější z obou antipodů.
Získané volné sloučeniny vzorce I, například takové, ve kterých R znamená karboxylovou skupinu, se mohou převádět na soli o sobě známým způsobem, kromě jiného působením báze nebo vhodné soli karboxylové kyseliny, obvykle v přítomnosti rozpouštědla nebo ředidla.
Získané soli se mohou přeměnit o sobě známým způsobem na volné sloučeniny, například reakcí s kyselým činidlem, jako s minerální kyselinou.
Tyto sloučeniny včetně svých solí se mohou získávat také ve formě svých hydrátů nebo včetně rozpouštědla používaného ke krystalizaci.
V důsledku úzkého vztahu mezi novými sloučeninami ve volné formě a ve formě jejich soli se v části předchozí i následující rozumí volnými sloučeninami nebo jejich solemi podle smyslu a účelu popřípadě také příslušné soli,popřípadě volné sloučeniny.
Vynález se týká také těch forem provedení postupu, při nichž Se jako výchozí látky používá sloučeniny, která byla získána jako meziprodukt na libovolném stupni postupu a provedou se chybějící stupně, nebo při nichž se výchozí látka používá ve formě soli nebo/a racemátu, popřípadě antipod nebo se zejména tvoří za reakčních podmínek.
Výchozí látky jsou známé, nebo se mohou, pokud jsou' nové, vyrábět o sobě známými metodami.
Tak obecného lze výchozí látky obecného vzorce II vyrábět například tím', že ae na sloučeninu vzorce Ha
H-NR3— (Ha), v němž
Ph, X a R-j mají shora uvedený význam, nebo na její adiční sůl s kyselinou působit odpovídající kyselinou obecného vzorce III
X2 - OH (III), v němž
X2 má shora uvedený význam, nebo jejím funkčním derivátem, načež se popřípadě takto získaná sloučenina převede na jinou sloučeninu vzorce II.
Funkčními deriváty kyselin vzorce III jsou především esterifikované, amidované nebo anhydridizované karboxylové skupiny, jako nižší alkoxykarbonylová skupina, popřípadě substituovaná karbamoylová skupina, například karbamoyl nebo imidazolyl-1-karbonylová skupina, nebo halogenkarbonylová skupina, například chlor- nebo bromkarbonylová skupina, nebo deriváty kyseliny obsahující skupinu vzorce -COK^ nebo COHg® Hal®.
Jako příklady kyselin vzorce III a jejich funkčních derivátů lze zejména uvést: kyselinu glykolovou a její nižší alkylestery, popřípadě odpovídající laktidy, nižší alkylestery, jako ethylestery mono- nebo di(nižší)alkoxyoctové kyseliny, například ethylester ethoxynebo diethoxyoctové kyseliny, halogenacetanhydridy, jako chloracetanhydrid nebo chloracetylchlorid a kyselinu vinnou, popřípadě anhydrid 2,3-diacetoxyjantarové kyseliny, dále cinnamoylchlorid, acetylchlorid a glycin.
Reakce sloučenin vzorce II s kyselinemi vzorce III a jejich deriváty se může provádět obvyklým způsobem, například v přítomnosti činidla vázajícího vodu, jako anhydridu kyseliny, například kysličníku fosforečného, nebo dicyklohexylkarbodiimidu, nebo kondenzačního činidla, například kyselého nebo zásaditého kondenzačního činidla, jako minerální kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové, nebo hydroxidu nebo uhličitanu alkalického kovu, například hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného, nebo organické dusíkaté báze, například triethylaminu nebo pyridinu.
Při reakci s anhydridem kyseliny, jako s chloridem kyseliny, se výhodně používá jako kondenzačního činidla organické dusíkaté báze. Reakce s karboxylovými kyselinami se provádí výhodně v přítomnosti činidla vázajícího vodu. Podle potřeby se pracuje vždy v inertním rozpouštědle, při teplotě místnosti nebo za chlazení nebo za zahřívání, například v rozmezí teplot od asi 0 až do 100 °C, v uzavřené nádobě nebo/a pod inertním plynem, například dusíkem.
Analogickým způsobem je možno vyrábět sloučeniny vzorce II, v němž R' znamená skupinu R-CH=N-, kondenzací s případně esterifikovanou nebo amidovanou glyoxylovou kyselinou.
Sloučeniny vzorce II, v němž R# znamená skupinu -NHR^-Xg a X2 znamená glyoxyloylovou skupinu, se mohou déle vyrábět tím, že se odpovídající halogen-, jako bromacetylderivát zahřívá s hexamethylentetraminem, výhodně ve vodném alkoholu nebo se oxiduje tetrafluoro11 borátem stříbrným v dimethylsulfoxidu. Analogickým způsobem je možno také chloracetylderivát oxidovat dvojchromanem draselným v hexamethyltriámidu kyseliny fosforečné v přítomnosti dicyklohexyl-19-crown-6-etheru. Sloučeniny vzorce II, v němž S' znamená skupinu Xg-NHR^a X2 znamená iminoacetylovou skupinu, například popřípadě substituovanou benzyliminoacetylovou skupinu, se mohou vyrábět za použití odpovídajících glycylderivátů jako výchozích látek, tím, že se tyto glycylderivéty uvádějí v reakci s příslušnou karbonylovou sloučeninou, například s benzaldehydem, a takto získaný meziprodukt, například benzylidenglycylderivát, se přesmykne; výhodně za reakčních podmínek.
Při postupu podle .vynálezu se výhodně používá takových výchozích látek, které vedou Re sloučeninám, které byly na začátku označeny jako zvláště cenné.
Vynález se rovněž týká farmaceutických přípravků, které obsahují sloučeniny vzorce I podle vynálezu nebo jejich farmaceuticky použitelnou sůl. U farmaceutických přípravků podle vynálezu se jedná o takové, které jsou určeny pro topikální a lokální,jakož i enterélní, jako orální nebo rektální, jakož i parenterální aplikaci a k inhalaci pro teplokrevrié a obsahují farmakologicky účinnou látku samotnou nebo společně s farmaceuticky použitelným nosičem.
Dávka účinné látky závisí na druhu teplokrevného jedince, na stáři a individuálním stavu, jakož i na způsobu aplikace.
Mpvé farmaceutické přípravky obsahují například od asi 10 do asi 95 %, výhodně od asi 20 do asi 90 % účinné látky. Farmaceutické přípravky podle vynálezu jsou například takové, které se vyskytují ve formě aerosolu nebo sprayů nebo v dávkovatelných jednotkách, jako je dražé, tablety, kapsle nebo čípky, dále ampule.
Farmaceutické přípravky podle předloženého vynálezu se vyrábějí o sobě známým způsobem, například pomocí běžných mísících, granulačnich, dražóvacích, rozpouštěcích nebo lyofilizačních postupů. Tak je možno získat farmaceutické přípravky pro orální aplikaci tím, že se účinná látka kombinuje s pevnými nosnými látkami, získaná směs se popřípadě granuluje, a směs,popřípadě granulát, je-li to žádoucí nebo je-li to nutné, po přidání vhodných pomocných látek, se zpracuje na tablety nebo na jádra dražé.
Vhodnými nosnými látkami jsou zejména plnidla, jako cukr, například laktoza, sacharóza, mannit nebo sorbit, přípravky na bázi celulózy nebo/a fosforečnany vápenaté, například fosforečnan vápenatý nebo kyselý fosforečnan vápenatý, dále pojidla, jako zmazovatělý škrob, pšeničný škrob, například zmazovatělý kukuřičný škrob, pšeničný škrob, rýžový škrob nebo bramborový škrob, želatina, tragant, methylcelulóza nebo/a polyvinylpyrrolidon, nebo/a popřípadě látky umožňující rozpad, jako jsou shora uvedené škroby, dále karboxymethylovaný škrob, zesítěný polyvinylpyrrolidon, agar, kyselina alginové nebo její sůl, jako alginát sodný.
Pomocnými prostředky jsou především prostředky k regulaci tekutosti a lubrikátory, například kyselina křemičitá, mastek, kyselina stearová nebo její soli, jako je hořečnatá sůl kyseliny stearové nebo vápenatá sůl kyseliny stearové, nebo/a polyethylenglykol. Jádra dražé se opatřují vhodnými povlaky, které jsou popřípadě rezistentní vůči žaludeční šťávě, přičemž obsahují kromě jiného koncentrované roztoky cukrů, které mohou ještě obsahovat popřípadě arabskou gumu, mastek, polyvinylpyrrolidon, polyethyleiíglykol nebo/a kysličník titaničitý. Používá se roztoků laků ve vhodných organických rozpouštědlech nebo ve směsích rozpouštědel nebo k výrobě povlaků rezistentních vůči žaludeční šťávě, roztoků vhodných přípravků na bázi celulózy, jako je ftalát acetylcelulózy nebo ftalát hydroxypropylmethylcelulozy. K tabletám nebo k povlakům jader dražé se mohou přidávat barviva nebo pigmenty, například k identifikaci nebo k rozlišení různých dávek účinné látky.
Dalšími, orálně aplikovatelnými farmaceutickými přípravky jsou zasouvací kapsle ze želatiny, jakož i měkké, uzavřené kapsle ze želatiny a změkčovadla, jako je glycerin nebo sorbit. Zasouvací kapsle mohou obsahovat účinnou látku ve formě granulátu, například ve směsi s plnidly, jako je laktóza, pojidly, jako jsou škroby, nebo/a lubrikátory, jako je mastek nebo hořečnatá sůl kyseliny stearové, a popřípadě stabilizátory. V měkkých kapslích je účinná látka rozpuštěna nebo suspendována výhodně ve vhodných kapalinách, jako jsou mastné oleje, parafinový olej nebo kapalné polyethylenglykoly, přičemž se mohou rovněž přidávat stabilizátory.
Jako rektálně použitelné farmaceutická přípravky přicházejí v úvahu například čípky, které sestávají z kombinace účinné látky se základovou hmotou pro přípravu čípků. Jako základová hmota pro přípravu čípků se hodí například přírodní nebo syntetické triglyceridy, parafinické uhlovodíky, polyethylenglykoly nebo vyšší alkanoly. Dále se mohou používat také želatinové rektální kapsle, které obsahují kombinaci účinné látky se základovou hmotou; jako základové hmoty přicházejí v úvahu například kapalné triglyceridy, polyethylenglykoly nebo parafinické uhlovodíky.
Pro parenterální aplikaci se hodí především vodné roztoky účinné látky ve formě rozpustné ve vodě, například ve formě rozpustné soli, dále suspenze účinné látky, jako jsou odpovídající olejovité suspenze pro injekční aplikaci, přičemž se používá vhodných lipofilních rozpouštědel nebo prostředí, jako jsou mastné oleje, například sezamový olej, nebo syntetické estery mastných kyselin, jako je například ethyloleát nebo triglyceridů nebo vodné suspenze vhodné pro injekční aplikaci, které obsahující látky zvyšující viskozitu, jako je například natriumkarboxymethylcelulóza, sorbit nebo/a dextran a popřípadě také stabilizátory.
Inhalačními přípravky pro léčení dýchacích cest nasélní nebo bukální aplikací jsou například aerosoly nebo spraye, které mohou obsahovat farmakologicky účinnou látku dispergovanou ve formě pudru nebo ve formě kapek roztoku nebo suspenze. Přípravky s vlastnostmi dispergovaného pudru obsahují kromě účinné látky obvykle kapalný propelant s teplotou varu nižší,než je teplota místnosti a popřípadě nosné látky, jako jsou kapalné nebo pevné neionogenní nebo anionické povrchově aktivní prostředky nebo/a pevná ředidla.
Přípravky, ve kterých je farmakologicky účinná látka přítomna v roztoku, obsahují kromě této účinné látky vhodný propelant, dále, pokud je to nutné, přídavné rozpouštědlo nebo/a stabilizátor. Místo propelantu se může používat také vzduch pod tlakem, přičemž se tento tlakový vzduch může získávat pomocí vhodných stlačovacích a uvolňovacích zařízení podle potřeby.
Farmaceutické přípravky pro topikální a lokální použití jsou například pro léčbu pokožky představovány koupelemi a krémy, které obsahuji kapalnou nebo polopevnou emulzi oleje ve vodě nebo vody v oleji, a mastmi (přičemž tyto masti obsahuji výhodně konzervačná činidlo), pro léčbu očí jsou představovány očními kapkami, které obsahují účinnou látku ve vodném nebo olejovitém roztoku a očními mastmi, které se výhodně připravují ve sterilní formě, pro ošetřování nosu pudry, aerosoly a sprayi (podobně shora popsaným pro ošetřování dýchacích cest), jákož i hrubým pudrem, který se aplikuje rychlou inhalací nosními otvory, a nosními kapkami, které obsahují účinnou sloučeninu ve vodném nebo olejovitém roztoku, nebo pro lokální aplikaci k ošetření ústní sliznioe bonbóny, které obsahují účinnou látku ve hmotě tvořené obecně z cukru a arabské gumy nebo tragantu, a ke které se mohou přidávat chuíové přísady, jakož i pastilkami, které obsahují účinnou látku v inertní hmotě, například ze želatiny a glycerinu nebo cukru a arabské gumy.
Vynález se rovněž týká použití nových sloučenin vzoroe I ε jejich solí jako farmakologioky účinných sloučenin, zejména jako antialergik, výhodně ve formě farmaceutických přípravků. Denní dávka, které se aplikuje teplokrevným jedincům o hmotnosti asi 70 kg, činí asi 200 mg až asi 1 200 mg.
Následující příklady ilustrují shora popsaný vynález. Tyto příklady váak rozsah vynálezu v žádném případě neomezují. Teploty jsou udávány ve stupních Celsia.
Přikladl g 7-Hydroxyacetamido-4-methylkumariňu se rozpustí v 60 ml acetonu a roztok se míchá s 1 g manganistanu draselného v 50 ml vody při teplotě místnosti po dobu 40 hodin. 7-oxaloamino-4-methylkumarin se extrahuje 2 N roztokem hydroxidu sodného a produkt se vysráží okyselením. Produkt taje při 238 °C za rozkladu.
Výchozí látku lze vyrobit následovně: 8,7 g ,7-Amino-4-methylkumarinu se pod atmosférou dusíku míchá v baňce s kulatým dnem spolu s 7,6 g-glykolové kyseliny při teplotě olejové lázně 150 až 160 °C. Po asi 30 minutách.reakční hmota krystalicky ztuhne. Provede se zředění vodou, filtrace a produkt se překrystaluje z 200 ml dimethylformamidu a 100 ml ethanolu. Získá se 7-hydroxyacetamido-4-methylkumarin o t.t. 253 až 254 °C.
Analogickým .způsobem se mohou vyrobit následující sloučeniny:
7-oxaloamino-4,6-dimethylkumarin, t.t. 250 až 251 °C (rozklad);
7-methoxyoxalylamino-3,4-tetramethylenkumarin, t.t. 231 až 232 °C; 7-oxaloamino-3,4-tetramethylenkumarin, t.t. 235 °C (rozklad);
6- methoxyoxalylamino-3-(2-pyridyl)kumarin, t.t. 240 až 242 °C (rozklad);
7- methoxyoxalylamino-3-acetyl-4-hydroxykumarin, t.t. 205 až 206 °C (rozklad); 6-oxaloamino-3-(2-pyridyl)kumarin, t.t. 240 °C (dihydrát; rozklad);
8- methoxyoxalylaminokumarin, t.t. 222 až 223 °C;
8-oxaloamino-4-methyl-7-methoxykumarin, t.t. 221 až 222 UC;
6- oxaloaminokumarin;
7- methoxyoxalylamino-4-methylkumarin. t.t. 248 áž 25, °C;
7-methoxyoxalylamino-4,6-dimethylkumarin, t.t. 222 až 225 °C; 7-methoxyoxalylamino-3-fenylkumarin, t.t. 250 až 252 °C;
6- methoxyoxalylaminokumarin, t.t. 239 až 241 °C;
7- methoxyoxalylamino-3,4-dimethylkumarin, t.t. 258 až 260 C; 7-ethoxyoxalylamino-4-methylkumarin, t.t. 218 až 220 °C;
7-oxaloamino-3,4 dimethylkumarin, t.t. 233 °C;
7-methoxyoxalylamino-4-methyl-N-ethylkumarin, t.t. ,36 až 138 °C; 7-oxaloamino-4-methyl-N-ethylkumarin, t.t. 142 °C;
7-methoxyoxalylamino-N,4-dimethylkumarin, t.t. ,64 až 165 °C;
7- oxaloamino-N,4-dimethylkumarin, t.t. ,62 až ,64 °C;
8- methoxyoxalylamino-4-methyl-7-methoxykumarin, t.t. 228 až 229 °C; 6-methoxyoxalylamino-4-methyl-7-hydroxykumarin, t.t. 270 °C; 6-oxaloamino-4-methyl-7-hydroxykumarin, t.t. nad 270 °C;
6- methoxyoxaiylamino-2,3-dimethyl-4-oxo-4H-1-benzopyran, t.t. 242 až 244 °C;
, 6-oxaloamino-2,3-dimethyl-4-oxo-4H-1-benzopyran, t.t. nad 265 °C;
7- methoxyoxalylamino-2,3-dimethyl-4-oxo-4H-1-benzopyran, t.t. 228 až 229 °C; 7-oxaloamino-2,3-dimethyl-4-oxo-4H-1-benzopyran, t.t. 234 až.240 °C; 7-methoxyoxalylamino-2-fenyl-3-měthyl-4-oxo-4H-1-benzopyran, t.t. 239 °C; 7-oxaloamino-2-fenyl-3-methyl-4-oxo-4H-1-benzopyran, t.t. 243 °C.
Příklad 2 g 7-methoxyoxalylamino-4-methylkumarinu se suspendují v 50 ml 1 N roztoku hydroxidu sodného a suspenze se míchá 2,5 hodiny při teplotě 30 až 35 °C. Získá se čirý roztok, který se okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Vzniklá sraženina se odfiltruje a přékrystaluje se z acetonu. íakto se získá 2,6 g 4-methyl-7-oxaloaminokumarinu o t.t. 236 až 238 °C (rozklad). Sodná sůl taje nad 300 °C.
«k
Př í k 1 a d 3
Tablety, které obsahují 0,1 g 7-oxaloamino-4-methylkumarinu, se připraví následujícím
způsobem: | |
Složení (pro 1 000 tablet) 7-oxaloamino-4-methylkumarin | 100 g |
laktóza | 50 g |
pšeničný škrob | 73 g |
koloidní kyselina křemičitá | ,3 g |
hořečnatá sůl kyseliny stearové | 2 g |
mastek | 12 g |
voda | podle potřeby |
7-oxaloamino-4-methylkumarin se smísí | s jedním dílem pšeničného škrobu, s laktózou |
a s koloidní kyselinou křemičitou s smés se proseje sítem. DalSÍ díl pšeničného škrobu se zmazovatí pomocí pětinásobného množství vody na vodní lázni a shora uvedené prášková směs se prohněte s tímto zmazovatělým škrobem, až vznikne slabě plastické hmota. Plastická hmota se protlačí sítem o velikosti otvorů, asi 3 mm, vysuší se a získaný suchý granulát se znovu protluče sítem. Potom se přimísí zbývající pšeničný škrob, mastek a hořečnatá sůl kyseliny stearové a získaná směs se slisuje na tablety o hmotnosti 0,25 g (opatřené rýhou).
Analogickým způsobem se mohou vyrobit také tablety obsahující vždy 100 mg některé ze sloučenin obecného vzorce I, které jsou uvedeny v příkladech 1 a 2.
Příklad 4
Asi 2% vodný roztok účinné látky podle vynálezu ve volné formě nebo ve formě sodné soli, rozpustné ve vodě, vhodný k inhalaci, se může vyrobit například o následujícím složení:
Složení:
účinná látka, například 4-methyl-7-oxaloaminokumarin 2 000 mg stabilizátor, například dvojsodná sůl ethylenamintetraoctové kyseliny 10 mg konzervační činidlo, například benzalkoniumchlorid 10 mg voda, čerstvě destilovaná do 100 ml
Výroba:
Účinné látka se rozpustí za přídavku ekvimolárního množství 2 N roztoku hydroxidu sodného v čerstvě destilované vodě. Potom se přidá stabilizátor a konzervační činidlo. Po úplném rozpuštění všech složek se získaný roztok doplní na 100 ml, naplní se do lahviček, a ty se plynotěsně uzavřou.
Přiklad 5
Asi 2% roztok ve vodě rozpustné účinné látky ve formě volné nebo ve formě sodné soli, vhodný k inhalaci, se může připravit například o následujícím složeni:
Složení:
účinná látka, například sodná sůl 3,4-dimethyl-7-oxaloaminokumarinu 2 000 mg stabilizátor, například dvojsodná sůl ethylendiamintetraoctové kyseliny 10 mg konzervační činidlo, například benzalkoniumchlorid 10 mg voda, čerstvě destilovaná do 100 ml
Výroba:
Účinná látka se rozpustí v čerstvě destilované vodě. Potom se přidá stabilizátor a kon15 zervačni činidlo. Po úplném rozpuštění všech složek se získaný roztok doplní na 100 ml a plní se do lahviček, které se plynotěsně uzavřou.
Analogickým způsoben se mohou vyrobit také 2% roztoky pro inhalaci, které obsahují jako účinnou látku reakční produkt z příkladu 1 a 2.
Příkladě
Kapsle obsahující asi 25 mg účinné látky podle vynálezu, vhodné k insulfaci, se mohou vyrobit například o následujícím složení:
Složení:
účinná látka, například 7-methoxyoxalylamino-4-methylkumarin 25 mg laktoza, jemně rozemletá 25 mg
Výroba:
Účinná látka a laktoza se důkladně promísí. Získaný prášek se potom proseje sítem a plní se po částech vždy po 50 mg do 1 000 želatinových kapslí.
Příklad 7
Kapsle obsahující asi 25 mg účinné látky podle vynálezu, vhodné pro insulfaci, se mohou vyrobit například o následujícím složení:
účinná látka, například 3,4-dimethyl-7-oxaloaminokumarin 25 mg laktoza, jemně rozemletá 25 mg
Výroba:
Účinná látka a laktoza se důkladně promísí. Získaný prášek se proseje sítem a po částech vždy po 40 mg se plní do 1 000 želatinových kapslí.
Analogickým způsobem se mohou vyrobit také kapsle pro insulfaci, obsahující vždy některý jiný reakčnl produkt z přikladu 1 a 2 jako účinnou látku.
PŘEDMĚT VYNÁLEZU
Claims (17)
15 202081 zervačni činidlo. Po úplném rozpuštění všech složek se získaný roztok doplní na 100 ml aplni se do lahviček, které se plynotěsně uzavřou. Analogickým způsoben} se mohou vyrobit také 2% roztoky pro inhalaci, které obsahují ja-ko účinnou látku reakčni produkt z příkladu 1 a 2. Příkladě Kapsle obsahující asi 25 mg účinné látky podle vynálezu, vhodné k insulfaci, se mohouvyrobit například o následujícím složení: Složení: účinná látka, například 7-methoxyoxalylamino-4-methylkumarin 25 mg laktóza, jemně rozemletá 25 mg Výroba: Účinná látka a laktóza se důkladně promísí. Získaný prášek se potom proseje sítema plní se po částech vždy po 50 mg do 1 000 želatinových kapslí. Příklad 7 Kapsle obsahující asi 25 mg účinné látky podle vynálezu, vhodné pro insulfaci, se mo-hou vyrobit například o následujícím složeni: účinná látka, například 3,4-dimethyl-7-oxaloaminokumarin 25 mg laktóza, jemně rozemletá 25 mg Výroba: Účinná látka a laktóza se důkladně promísí. Získaný prášek se proseje sítem a po čás-tech vždy po 40 mg se plní do 1 000 želatinových kapslí. Analogickým způsobem se mohou vyrobit také kapsle pro insulfaci, obsahující vždy někte-rý jiný reakčni produkt z příkladu 1 a 2 jako účinnou látku. PŘEDMĚT VYNÁLEZU ,1. Způsob výroby nových derivátů benzopyranu obecného vzorce I O R-> R C— N—Ph (I), v němž R znamená popřípadě alkanolem s 1 až 7 atomy uhlíku nebo popřípadě alkylem s 1 až 7atomy uhlíku, alkoxylem s 1 až 7 atomy uhlíku, hydroxyskupinou nebo/a halogenem substituo-vaným fenylalkanolem s 1 až 4 atomy uhlíku v alkanolové části esterifikovanou karboxylovouskupinu, Ph znamená 1,2-fenylenovou skupinu, která obsahuje skupinu R-CO-NR^- a která je,popřípadě substituována alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až. 7atomy uhlíku, hydroxyskupinou nebo/a halogenem, X znamená skupinu vzorce -CO-CR^^CRg-,ve které R, a Rg znamenají nezávisle na sobě vodík, alkanoylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebopopřípadě alkylem s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxylem s 1 až 7 atomy uhlíku, hydroxyskupinounebo/a halogenem substituovanou benzoylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlí-ku nebo popřípadě alkylem s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku,' hydroxyskupinou nebo/a halogenem substituovaný fenylový nebo pyridylový zbytek nebo znamenají 202081 16 společně 3 až 5členný alkylenový zbytek se 3 až 7 atomy uhlíku a Eg může znamenat také hy-droxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo popřípadě alkylem s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxysku-pinou s 1 až 7 atomy uhlíku, hydroxyskupinou nebo/a halogenem substituovanou benzoyloxysku-pinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, a Eg znamená vodík nebo alkylovou skupinus 1 až 7 atomy uhlíku, ve volné formě nebo ve formě solí, vyznačující se tím, že se ve slou-čenině obecného vzorce II R' —Ph (II), v němž Ph a X mají shora uvedený význam a E znamená zbytek, který je oxidativně převeditel-ný na žádanou skupinu vzorce RCO-HRg-, nebo v její soli, oxiduje skupina E' na skupinu vzor-ce RCO-NRg-, načež se popřípadě získaná směs isomerů rozdělí na jednotlivé složky a< popří-padě se získaná sloučenina přemění na jinou sloučeninu obecného vzorce I nebo/a získanásolitvorná sloučenina se převede na sůl nebo se získaná sůl převede na volnou sloučeninu.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá sloučeni-ny vzorce II, v němž R' znamená skupinu vzorce Ha CH-C(=0)-KE3- (Ila), kde Ea znamená popřípadě alkanolem s 1 až 7 atomy uhlíku nebo popřípadě alkylem s 1 až 7atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, hydroxyskupinou nebo/a halogenem substi-tuovaným fenylalkanolem s 1 až 4 atomy uhlíku v alkanolové části etherifikovanou hydroxysku-pinu a Eg znamená vodík, nebo EA a Rg představují popřípadě etherifikovanou hydroxyskupinunebo společně alkylendioxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo oxoskupinu.
3. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se ve výchozí látce oxiduje skupinavzorce Ha, v němž RA znamená hydroxyskupinu a Eg znamená vodík nebo hydroxyskupinu neboRA a Rg znamenají etherifikovanou hydroxyskupinu nebo společně alkylendioxyskupinu s 1 až7 atomy uhlíku nebo oxoskupinu, na skupinu vzorce H00C-C(=O)-NRg-.
4. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se ve výchozí látce oxiduje skupinavzorce Ila, v němž RA znamená popřípadě alkanolem s 1 až 7 atomy uhlíku nebo popřípadě al-kylem s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, hydroxyskupinou nebo/ahalogenem substituovaným fenylalkanolem s 1 až 4 atomy uhlíku v alkanolové části etherifi-kovanou hydroxyskupinu s Rg znamená vodík, na skupinu vzorce RA-C(=O)-C(=O)-NRg-.
5. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 4, vyznačující se tím, že se oxidace provádí reak-cí se sloučeninou čtyřmocného nebo sedmimocného manganu.
6. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 5, vyznačující se tím, že se oxidace provádí reakcíse sloučeninou sedmimocného manganu, jako s manganistanem draselným, v organickém rozpouš-tědle obsahujícím vodu, například ve vodném acetonu nebo ve vodném pyridinu.
7. Způsob podle bodů 1 až 6, vyznačující se tím, že se jako výchozích látek používásloučenin vzorce II, v němž R' má význam uvedený v bodě 1 nebo 2, Ph znamená 1,2-fenyleno-vou skupinu, která obsahuje, skupinu R-CO-MRg- a která je popřípadě jak uvedeno dále, substi-tuována, X znamená skupinu -CO-CR^CEg- , ve které R, a Eg znamenají nezávisle na sobě vo-dík, alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,nebo popřípadě jak uvedeno déle substituovaný fenylový nebo pyridylový zbytek nebo společ-ně představují tri-, tetra- nebo pentamethylenovou skupinu a Eg může znamenat také hydroxy-skupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a Eg znamená vodík nebo alkylovou skupinu 17 202081 s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž jako substituenty fenylového zbytku, 1,2-fenylenové skupinyPh a pyridylového zbytku, přicházejí v úvahu alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alko-xyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen a hydroxyskupina.
8. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 6, k výrobě derivátů benzopyranu obecného vzorce Ia
(Ia), v němž KQ znamená karboxyskupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v al-koxyskupině, Ph’ znamená skupinu 1,2-fenylenovou, která obsahuje skupinu RQ-CO-KH- a navícje popřípadě, jak uvedeno dále, substituována,, R,” znamená vodík, alkanoylovou skupinu s 1 až4 atomy uhlíku nebo popřípadě, jak uvedeno dále,substituovanou fenylovou nebo pyridylovouskupinu a Rg má význam uvedený pro R^' nebo znamená hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinus 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž jako substituenty přídavně substituované 1 ,’2-fenylenové sku-piny Ph’ a substituovaného fenylového a pyridylového zbytku R^' nebo/a Rg přicházejí v úva-hu alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo/a halo-gen, ve volné formě nebo ve formě solí, vyznačující se tím, že se jako výchozích látek po-užívá sloučenin vzorce Ha
(Ila), v němž Ph', R^ a R^ mají shora uvedený význam a R' má význam uvedený v bodě 1 nebo 2, ne-bo jejich solí.
9. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 6, k výrobě derivátů benzopyranu obecného vzorce Ib
v němž RQ znamená karboxyskupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu s celkem až 5 atomy uhlíku,Ph’ znamená 1,2-fenylenovou skupinu, která obsahuje skupinu R0-CO-NH- a která je v jednéz volných poloh popřípadě substituována alkylovým Zbytkem s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alko-xy skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogenem, R,’ znamená vodík, alkylovou skupinu s 1až 4 atomy uhlíku nebo alkanoylovou skupinu vždy s až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu ne-bo pyridylovou skupinu, a R^ a Rg znamenají nezávisle na sobě vodík, alkylový zbytek s 1až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, ve volné formě nebo ve formě soli, vyznačující setím, že se jako výchozí látky používá sloučeniny obecného vzorce lib 202081 18 R'—
(lib), v němž S' má význam uvedený v bodě 1 nebo 2 a Ib', a Eg mají shora uvedený význam, ne-bo její soli.
10. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 6, k výrobě derivátů benzopyranu obecného vzorce Ic, »6-1^
(Ic), v němž jeden ze zbytků Rg a fb znamená skupinu vzorce R0-CO-KH-, v němž RQ znamená karboxy-skupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu s celkem až 5 atomy uhlíku, a druhý znamená vodíknebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a E^ e fi, znamenají vodík nebo alkylovou sku-pinu s 1 'až 4 atomy uhlíku, ve volné formě nebo ve formě solí, vyznačující se tím, že sejako výchozí látky používá sloučeniny obecného vzorce líc
(líc), v němž R^ má význam symbolu Rj nebo znamená alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,má význam symbolu R^ nebo znamená alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a jeden ze .zbytků Rg a P,ý má význam symbolu R', přičemž R' má význam* uvedený v bodě 1 nebo 2, a druhýznamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo její soli.
11. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 6, k výrobě 7-methoxyoxalylamino-4-methylkumárinu,3,4-dimethyl-7-methoxyoxalylaminokumarinu, 6-methoxyoxalylamino-4-methylkumarinu, 2,3-di-methyl-6-methoxyoxalylamino-4-oxo-4H-1-benzopyranu, 7-methoxyoxalylamino-3-methyl-2-fenyl--4-oxo-4H-1-benzopyranu nebo 3-acetyl-4-hydroxy-7-methoxy-oxalylaminokumarinu, vyznačujícíse tím, že se jako výchozí látky používá 7-R'-4-methylkumarinu, 7-R'-3,4-dimethylkumarinu,6-R'-4-methylkumarinu, 6-R'-2,3-dimethyl-4-oxo-4H-1-benzopyranu, 7-R*-3-methyl-2-fenyl-4--OXO-4H-1-benzopyrenu nebo 3-acetyl-7-R'-4-hydroxykumarinu, v nichž R' má význam uvedenýv bodě 1, 2 nebo 3, nebo jejich solí. ,2. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 5, k výrobě 7-hydroxy-4-methyl-6-oxaloaminokuma-rinu, 2,3-dimethyl-7-oxaloamino-4-oxo-4H-1-benzopyranu, 3-methyl-7-oxaloamino-2-fenyl-4--ΟΧΟ-4Η-1-benzopyranu, 7-oxaloamino-3-(2-pyridyl)kumarinu, 7-methoxy-4-methyl-8-oxaloamino-kumarinu nebo 6-oxaloaminokumarinu nebo solí uvedených sloučenin,, vyznačující se tím, že sejako výchozí látky používá 6-R'-4-methyl-7-hydroxykumarinu, 7-R'-2,3-dimethyl-4-oxo-4H-^--benzopyranu, 7-Rz-3-methyl-2-fenyl-4-oxo-4H-1-benzopyranu, 7-R’-3-(2-pyridyl)kumarinu, ,8-R'-7-methoxy-4-methylkumarinu nebo 6-R'-kumarinu nebo jejich soli, přičemž R'má významuvedený v bodě 1, 2 nebo 3. 19 202081
13. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 5, k výrobě 7-methoxy-8-methoxyoxalylamino-4--methylkumarinu, 7-hydroxy-6-methoxyoxalylamino-4J-methylkumarinu, 2,3-dimethyl-7-methoxy-oxalylamino-4-oxo-4H-1-benzopyranu, 6-methoxyoxalylamino-3-(2-pyridyl)kumarinu nebo 8--methoxyoxalylaminokumarinu, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá 8-R'-7--methoxy-4-methylkumarinu, 6-R'-7-hydroxy-4-methylkumarinu, 7-R'-2,3-dimethyl-4-oxo-4H-1--benzopyranu nebo 6-R'-3-(2-pyridyl)kumarinu nebo 7-amino-4-methykulmarinu nebo soli uve-dených sloučenin, přičemž R' má význam uvedený v bodě 1, 2 nebo 3.
14. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 5, k výrobě 4~methyl-7-methoxyoxalylaminokumari-nu, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá 4-meíhyl-7-methoxyacetylaminoku-marinu.
13. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 3, k výrobě 4,6-dimethyl-7-methoxyoxalylamino-kumarinu, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá 4,6-dimethyl-7-methoxyacetyl-aminokumarinu.
16. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 5, k výrobě 3,4-tetramethylen-7-methoxyoxalyl-aminokumarinu, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá 3,4-tetramethylen-7--methoxyaeetylaminokumarinu.
17. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 5, k výrobě 4-methyl-7-oxaloaminokumarinu a jehosolí, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá 4-methyl-7-glyoxyloylaminokuma-rinu, popřípadě 4-methyl-7-hydroxyacetylaminokumarinu.
18. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 5, k výrobě 4,6-dimethyl-7-oxaloaminokumarinu a jeho solí, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá 4,6-dimethyl-7-glyoxyloyl-aminokumarinu, popřípadě 4,6-dimethyl-7-hydroxyacetylaminokumarinu.
19. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 5, k výrobě 3,4-tetramethylen-7-oxaloaminokuma-rinu a jeho soli, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá 7-glyoxyloylamino-,popřípadě 7-hydroxyacetylamino-3,4-tetramethylenkumarinu. i Severognsfia. n. p, závod 7, Most
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CS783853A CS202081B2 (cs) | 1977-08-30 | 1978-06-13 | Způsob výroby nových derivátů benzopyranu |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CS775657A CS202079B2 (en) | 1976-08-31 | 1977-08-30 | Method of producing novel derivatives of benzopyran |
CS783853A CS202081B2 (cs) | 1977-08-30 | 1978-06-13 | Způsob výroby nových derivátů benzopyranu |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS202081B2 true CS202081B2 (cs) | 1980-12-31 |
Family
ID=5401841
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS783853A CS202081B2 (cs) | 1977-08-30 | 1978-06-13 | Způsob výroby nových derivátů benzopyranu |
CS791859A CS202084B2 (cs) | 1977-08-30 | 1979-03-21 | Způsob výroby nových derivátů benzopyranu |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS791859A CS202084B2 (cs) | 1977-08-30 | 1979-03-21 | Způsob výroby nových derivátů benzopyranu |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CS (2) | CS202081B2 (cs) |
-
1978
- 1978-06-13 CS CS783853A patent/CS202081B2/cs unknown
-
1979
- 1979-03-21 CS CS791859A patent/CS202084B2/cs unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CS202084B2 (cs) | 1980-12-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0291916B1 (en) | Dithioacetal compounds, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same | |
PL125321B1 (en) | Process for preparing novel,condensed derivatives of pyrimidines | |
US4205082A (en) | Substituted coumarin compounds | |
FI75560C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 4-(hydroxialkyltiometyl)pyridiner. | |
EP0102175A1 (en) | 5-Oxo-5H-(1)benzopyrano(2,3-b)pyridine derivatives, their production and use | |
US4505913A (en) | Substituted anthranilamides and pharmaceutical preparations containing these compounds | |
EP0329126B1 (en) | Heterocyclic compounds and antiulcer agents | |
CS202081B2 (cs) | Způsob výroby nových derivátů benzopyranu | |
US4489069A (en) | Substituted thiazolidinyl esters of mineral acids | |
CS207633B2 (en) | Method of preparation of the 3-oxaloamino-4-oxo-4h-1-benzopyran derivatives | |
CZ390392A3 (en) | Benzofuranyl- and thiophenylmethylthio alkanecarboxylic acid derivatives, process of their preparation and use | |
JPH0131502B2 (cs) | ||
KR940003759B1 (ko) | 4-oh 퀴놀린 카르복실산 유도체의 제조방법 | |
FI66858B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara sulfoximider och salter daerav | |
US4198412A (en) | Pyrazolo [1,5-C] quinazoline derivatives and their use in treating allergic conditions | |
EP0218423B1 (en) | 9-(Substituted thio)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one derivatives, their manufacture and use | |
US4297358A (en) | Novel 4,7-phenanthroline derivatives and pharmaceutical compositions containing them and their use | |
JPS60233069A (ja) | ベンゾチオピラノン、その製造方法及び該化合物を含む医薬製剤 | |
US4239896A (en) | 5-(Optionally substituted 2-aminophenyl)-1H-pyrazole-3-methanol | |
EP0005141A1 (de) | Benzothiopyranderivate, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
CS207636B2 (cs) | Způsob přípravy 3-oxaloamino-4-oxo-4H-l-benzapyranových derivátů | |
JPS6287580A (ja) | p−アミノフエノ−ル誘導体 | |
EP0072346A2 (de) | Weitere neue Amidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende pharmazeutische Präparate und ihre Verwendung | |
JPH05132463A (ja) | ヘテロ環アミン誘導体、その製造法及びacat阻害剤 | |
JPH02275870A (ja) | 1,4―チアジン誘導体 |