CS200484B2 - Process for preparing 6-methyl-8-nitromethylergoline - Google Patents

Description

Vynález se týká způsobu výroby nového 6-methyl-8-nitromethýlergolinu.a jeho netoxických, farmaceuticky upotřebitelných edičních solí s kyselinami, kteréžto látky jsou inhibitory prolaktinu.The invention relates to a process for the preparation of the novel 6-methyl-8-nitromethylergoline and its non-toxic, pharmaceutically acceptable acid addition salts, which are prolactin inhibitors.

Již několik staletí jsou známy účinné látky získávané z obilí napadeného námelem, souborně označované jako námelové alkaloidy. Bylo zjištěno, že námelové alkaloidy vykazují širokou paletu cenných fyziologických účinků. Téměř všechny námelové alkaloidy a jejich deriváty jsou si podobné v tom, že obsahují stejný obecný tetracyklický kruhový systém odpovídající vzorci IFor several centuries, active ingredients derived from ergot grains have been known collectively as ergot alkaloids. Ergot alkaloids have been found to exhibit a wide variety of valuable physiological effects. Almost all ergot alkaloids and their derivatives are similar in that they contain the same general tetracyclic ring system corresponding to formula I

Námelové alkaloidy a jejich deriváty, obsahující shora uvedený kruhový systém, se obvykle zařazují do jedné z následujících dvou skupin:The ergot alkaloids and their derivatives containing the above ring system are usually classified into one of the following two groups:

amidy D-S-methyl-e-karboxy-d^-ergolinu (kyseliny lysergové); a deriváty D-6-methyl-8-methyl-^ nebo -ergolinu (klaviny). Sloučeniny klavinové skupiny obecně vykazují určitý stupeň účinnosti jako inhibitory prolaktinu. Vzhledem k této jedinečné účinnosti jsou tyto sloučeniny užitečné pro léčbu stavů závislých na prolaktinu, při nichž sekrece prolaktinu má škodlivý účinek.D-S-methyl-ε-carboxy-η 4 -ergoline amides (lysergic acid) amides; and D-6-methyl-8-methyl-4 or -ergoline derivatives (claves). Compounds of the piano group generally exhibit some degree of activity as prolactin inhibitors. Because of this unique activity, these compounds are useful for the treatment of prolactin-dependent conditions in which prolactin secretion has a deleterious effect.

V poslední době byl připraven značný počet polosyntetických derivátů námelových alka200484 loidů klavinové skupiny a bylo prokázáno, že tyto látky mají užitečné vlastnosti. Tak například Camerino a spol. připravili a vyhodnotili řadu 8-acylaminomethylergolinů (viz americký patentní spis č. 3 238 211). Erich a spol. připravili širokou paletu 8-acyloxymethylergolinů, vykazujících silné účinky na děložni stahy. Mimoto Arcamone a spol. připravili řadu derivátů ergolinu, včetně derivátů 8-acylaminomethylergolinu (viz americký patentní spis č.Recently, a large number of semisynthetic derivatives of ergot alcohols of the piano group have been prepared and have been shown to have useful properties. For example, Camerino et al. have prepared and evaluated a number of 8-acylaminomethylergolines (see U.S. Pat. No. 3,238,211). Erich et al. have prepared a wide variety of 8-acyloxymethylergolines showing potent uterine contraction effects. Furthermore, Arcamone et al. have prepared a number of ergoline derivatives, including 8-acylaminomethylergoline derivatives (see U.S. Pat.

324 133).324 133).

Předmětem vynálezu je způsob výroby nových sloučenin námelových alkaloidů, spadajících do skupiny klavinů.It is an object of the present invention to provide novel ergot alkaloid compounds belonging to the clavin family.

V souhlase s tím je předmětem vynálezu způsob výroby nového 6-methyl-8-nitromethylergolinu vzorce IIAccordingly, the present invention provides a process for the preparation of the novel 6-methyl-8-nitromethylergoline of formula II

a jeho netoxických, farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce IIIand its non-toxic, pharmaceutically acceptable acid addition salts, characterized in that the compound of formula III

ve kterém Q znamená esterový zbytek, jako methansulfonylskupinu nebo p-toluensulfonyloxyskupinu, neché reagovat s dusitanem sodným, a výsledný produkt se popřípadě převede na svoji netoxickou, farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl s kyselinou.wherein Q is an ester residue, such as methanesulfonyl or p-toluenesulfonyloxy, reacted with sodium nitrite, and the resulting product is optionally converted to its non-toxic, pharmaceutically acceptable acid addition salt.

Protože všechny popisované ergoliny obsahují substituent v poloze 8beta, jak je znázorněno ve vzorci II plnou čarou mezi uhlíkovým atomem v poloze 8 ergolinového kruhového systému a substituovanou methylovou skupinou, bude pro .zjednodušení v následujícím textu vynecháván v názvech všech sloučenin symbol beta. Je tedy samozřejmé, že všechny popisované sloučeniny nesou 8beta-subst.methylový substituent.Since all of the ergolines described contain a substituent at the 8beta position, as shown in formula II by a solid line between the carbon atom at the 8-position of the ergoline ring system and the substituted methyl group, the beta symbol will be omitted in the names of all compounds. It goes without saying that all of the disclosed compounds carry an 8-beta-substituted methyl substituent.

Sloučeninu vzorce II lze obecně připravit postupy, které jsou odborníkům známé. Výchozí látky, které se používají při přípravě nových ergolinů podle vynálezu, jsou známé a lze je snadno připravit obvyklými způsoby.The compound of formula II can generally be prepared by procedures known to those skilled in the art. The starting materials used in the preparation of the novel ergolines of the invention are known and can be readily prepared by conventional methods.

Sloučenina shora uvedeného vzorce IX se získá například tak, že se na výchozí ergolin, obsahující snadno odštěpitelnou skupinu navázanou na methylovém substituentu v poloze 8, působí dusitanem sodným v organickém rozpouštědle, jako v dimethylformamidu nebo v dimethylsulfoxidu. Mezi typické ergoliny, používané jako výchozí létky, náleží D-6-methyl-8-(p-toluensylfonyloxy)methylergolin, D-6-methyl-8-brommethylergolin a příbuzné sloučeniny. Substituční reakce s dusitanem se obecně provádí při teplotě v rozmezí zhruba od 0 °C do 100 °C a je obvykle ukončena za 30 až 90 hodin. Produkt, kterým je 8-nitromethylergolinový derivát, lze izolovat buá jako volnou bázi nebo jako adiční sůl s kyselinou a je-li to žádoucí, lze jej vyčistit normálními čisticími operacemi, jako krystalizaci nebo chromatografii.The compound of the above formula IX is obtained, for example, by treating a starting ergoline containing an easily cleavable group attached to the methyl substituent at the 8-position with sodium nitrite in an organic solvent such as dimethylformamide or dimethylsulfoxide. Typical ergolines used as starting flights include D-6-methyl-8- (p-toluenesylphonyloxy) methylergoline, D-6-methyl-8-bromomethylergoline, and related compounds. The nitrite substitution reaction is generally carried out at a temperature in the range of about 0 ° C to 100 ° C and is usually completed in 30 to 90 hours. The product, which is an 8-nitromethylergoline derivative, can be isolated either as the free base or as an acid addition salt and, if desired, purified by normal purification operations such as crystallization or chromatography.

Sloučenina shora uvedeného vzoroe XI má formu bílé krystalické látky. Zmíněná sloučenina snadno tvoří netoxické, farmaceuticky upotřebitelné soli s libovolnými z řady kyselin, včetně anorganických a organických kyselin. Jako anorganické kyseliny se obvykle používají minerální kyseliny, jako kyselina chlorovodíková, kyselina sírové, kyselina fosforečná, kyselina bromovodíková, kyselina jodovodíková, kyselina dusičná a příbuzné kyseliny. Kromě toho je možno připravovat soli reakcí příslušných derivátů námelových alkaloidů s organickými kyselinami, jako s kyselinou methansulfonovou, kyselinou p-toluensulfonovou, kyselinou n-máselnou, kyselinou isomáselnou, kyselinou malonovou, kyselinou benzoovou, kyselinou maleinovou, kyselinou jantarovou, kyselinou fenyloctovou a kyselinou p-hydroxyfenyloctovou.The compound of formula XI above is in the form of a white crystalline solid. Said compound readily forms non-toxic, pharmaceutically acceptable salts with any of a variety of acids, including inorganic and organic acids. Mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitric acid and related acids are usually used as inorganic acids. In addition, salts can be prepared by reacting the corresponding ergot alkaloid derivatives with organic acids such as methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, n-butyric acid, isobutyric acid, malonic acid, benzoic acid, maleic acid, succinic acid, phenylacetic acid and p -hydroxyphenylacetic acid.

Obecně se farmaceuticky upotřebitelné adiční soli ergolinu shora uvedeného vzorce II s kyselinami připravují zavedenými postupy, jako reakcí ergolinové báze s jedním ekvivalentem kyseliny, nebo popřípadě s nadbytkem kyseliny. Reakce se obecně provádí v rozpouštědle, jako v diethyletheru, ethylacetátu, tetrahydrofuranu apod. Alternativně je možno adiční sůl s kyselinou připravit příslušnou úpravou pH reakční směsi přidáním vhodné kyseliny a následující izolací odpovídající soli.In general, the pharmaceutically acceptable acid addition salts of ergoline of the above formula (II) are prepared by established procedures, such as by reacting the ergoline base with one acid equivalent, or optionally with an excess of acid. The reaction is generally carried out in a solvent such as diethyl ether, ethyl acetate, tetrahydrofuran and the like. Alternatively, an acid addition salt can be prepared by appropriately adjusting the pH of the reaction mixture by adding the appropriate acid and then isolating the corresponding salt.

Látky podle vynálezu jsou užitečné jako inhibitory prolaktinu. Inhibíce sekrece prolaktinu, způsobovanou sloučeninami podle vynálezu, dokládá následující pokus:The compounds of the invention are useful as prolactin inhibitors. The inhibition of prolactin secretion caused by the compounds of the invention is demonstrated by the following experiment:

Samečci krys kmene Spraque-Dawley o hmotnosti okolo 200 g se umístí do klimatizované komůrky s řízeným osvětlením (osvětluje-se od 6 do 20 hodin) a krmí se laboratorní potravou a napájejí vodou ad libitum.Male Spraque-Dawley rats weighing about 200 g are placed in an air-conditioned, controlled-lighting chamber (illuminated from 6 to 20 hours) and fed laboratory food and water ad libitum.

Krysy ze všech pokusů se usmrtí dekapitací, odeberou se vzorky séra o objemu 150 <ul a ty se podrobí zkoušce na obsah prolaktinu. Před aplikací ergolinového derivátu dostane každý krysí sameček intraperitoneální injekcí 2,0 mg reserpinu ve vodné suspenzi (18 hodin . před aplikací ergolinového derivátu). Podání reserpinu má za účel udržet stejnoměrně zvýšenou hladinu prolaktinu. Testovaný ergolinový derivát se rozpustí v 10% ethanolu na roztok o koncentraci 10 ^ug/ml a aplikuje se intraperitoneální injekcí v dávce 50 <ug/kg. Testovaná sloučenina se aplikuje skupině 10 krys, přičemž kontrolní skupině 10 krysích samečků se podá ekvivalentní množství 10% ethanolu. Za 1 hodinu po této aplikaci se všechny krysy usmrtí dekapitací, jejich sérum se shromáždí a podrobí se zkoušce na obsah prolaktinu, jak je uvedeno výše.Rats from all experiments were sacrificed by decapitation, 150 µl serum samples were taken and tested for prolactin content. Prior to administration of the ergoline derivative, each male rat received an intraperitoneal injection of 2.0 mg of reserpine in an aqueous suspension (18 hours prior to administration of the ergoline derivative). The administration of reserpine is intended to maintain a uniformly elevated prolactin level. The ergoline derivative to be tested is dissolved in 10% ethanol to a solution of 10 µg / ml and injected intraperitoneally at a dose of 50 µg / kg. The test compound is administered to a group of 10 rats, with a control group of 10 male rats given an equivalent amount of 10% ethanol. 1 hour after this administration, all rats were sacrificed by decapitation, their serum collected and tested for prolactin content as above.

Rozdíl mezi hladinou prolaktinu u ošetřených krys a hladinou prolaktinu u kontrolních' krys, dělený hladinou prolaktinu u kontrolních· krys udává pro sloučeninu vzorce II inhibici sekrece prolaktinu v procentech.The difference between the prolactin level in the treated rats and the prolactin level in the control rats divided by the prolactin level in the control rats indicates the percentage inhibition of prolactin secretion for the compound of formula II.

Při tomto testu působí D-6-methyl~8-nitromethylergolin podle vynálezu při aplikaci v dávce 10 fug/krysa 48% inhibici prolaktinu.In this test, the D-6-methyl-8-nitromethylergoline of the invention, when administered at a dose of 10 µg / rat, inhibits prolactin by 48%.

Jako inhibitory prolaktinu jsou látky podle vynálezu užitečné při léčbě nepřiměřené laktace, jako je nežádoucí laktace po porodu a galactorrhoea. Mimoto je možno tyto sloučeniny použít k léčbě adenokarcinomů závislých na sekreci prolaktinu a k léčbě nádorů hypofýzy vylučujících prolaktin, jakož i k léčbě následujících poruch: Ftsrbes-Albrightova syndromu, Chiari-Frommelova syndromu, gynekomastie jako takové a gynekomastie vyskytnuvší se jako následek podávání steroidů s estrogenním účinkem při hypertrofii prostaty, fibrocystioké choroby mléčné žlázy (benigní uzly), profylace karcinomu mléčné žlázy a nežádoucího zvětšení mléčné žlázy v důsledku podávání psychotropních léčiv, například thorazinu, nebo hypertrofie prostaty,As prolactin inhibitors, the compounds of the invention are useful in the treatment of inadequate lactation, such as unwanted lactation after delivery and galactorrhoea. In addition, these compounds can be used to treat prolactin secretion-dependent adenocarcinomas and to treat prolactin-secreting pituitary tumors, as well as to treat the following disorders: Ftsrbes-Albright syndrome, Chiari-Frommel syndrome, gynecomastia per se and gynecomastia occurring as a result of estrogen-mediated steroid administration in prostate hypertrophy, fibrocystic mammary gland disease (benign nodes), prophylaxis of mammary gland and unwanted mammary gland enlargement due to administration of psychotropic drugs such as thorazine, or prostate hypertrophy,

Nové látky podle vynálezu je možno podávat pacientům k inhibici sekrece prolaktinu. Příslušnou sloučeninu je možno převést na příslušnou lékovou formu a aplikovat pacientovi orálně nebo parenterálně v dávkách pohybujících se zhruba od 0,01 do cca 10 mg/kg tělesné hmotnosti jednou až čtyřikrát denně. Nové sloučeniny podle vynálezu jsou zvlášl vhodné k orální aplikaci a s výhodou se upravují na lékové formy k orálnímu podání, jako jsou tablety, suspenze nebo kapsle. Parenterálně je možno sloučeniny podle vynálezu podávat subkutánními, intravenózními a intramuskulárními injekcemi. Sloučeniny podle vynálezu se upravují na příslušné lékové formy standardními postupy za použití běžných ředidel, pomooných látek a nosičů, jako jsou škroby, laktóza, mastek, stearát hořečnatý nebo jiné pomocné látky, obvykle používané ve farmacii.The novel compounds of the invention may be administered to patients to inhibit prolactin secretion. The compound may be converted to the appropriate dosage form and administered orally or parenterally to the patient at doses ranging from about 0.01 to about 10 mg / kg body weight once to four times daily. The novel compounds of the invention are particularly suitable for oral administration and are preferably formulated for oral administration, such as tablets, suspensions or capsules. Parenterally, the compounds of the invention may be administered by subcutaneous, intravenous and intramuscular injections. The compounds of the invention are formulated into the appropriate dosage forms by standard procedures using conventional diluents, excipients and carriers such as starches, lactose, talc, magnesium stearate or other excipients commonly used in pharmacy.

’ Reprezentativní provedení způsobu podle vynálezu jsou popsána v následujících příkladech provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.Representative embodiments of the method of the invention are described in the following non-limiting examples.

PřikladlHe did

Roztok 1,07 g D-6-methyl-8-(p-toluensulfonyloxymethyl)ergolinu ve 25 ml dimethylsulfoxidu obsahujícího 1,5 g dusitanu sodného se 46 hodin míchá v dusíkové atmosféře při teplotě 25 °C. Reakční směs se vylije do 100 ml vody, produkt nerozpustný ve vodě se extrahuje ethylacetátem, organické extrakty se spojí, promyjí se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá pěnovítý zbytek. Pěnovítý produkt se nanese na chromatografický sloupec 50 g křemeliny (florisil) a sloupec ee vymývá chloroformem. Frakce eluátu, které podle chromatografie na tenké vrstvě obsahuji žádaný produkt, se spojí a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získá se 75 mg D-6-methyl-8-nitromethylergolinu tajícího za rozkladu při 263 až 265 °C.A solution of 1.07 g of D-6-methyl-8- (p-toluenesulfonyloxymethyl) ergoline in 25 ml of dimethyl sulfoxide containing 1.5 g of sodium nitrite was stirred under nitrogen at 25 ° C for 46 hours. The reaction mixture is poured into 100 ml of water, the water-insoluble product is extracted with ethyl acetate, the organic extracts are combined, washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried and the solvent is evaporated off under reduced pressure to give a foamy residue. The foam-like product was applied to a chromatography column with 50 g of diatomaceous earth (florisil) and the column was eluted with chloroform. The eluate fractions containing the desired product by thin layer chromatography were combined and the solvent was evaporated under reduced pressure. 75 mg of D-6-methyl-8-nitromethylergoline melting with decomposition at 263 DEG-265 DEG C. is obtained.

Pro C,₆H₁₉N₃O₂ . - ' vypočteno: 67,35 % C, 6,71 % H, 14,73 % Nj nalezeno: 67,09 % C, 6,81 % H, 14,93 % N.For C ₆ H ₁₉ N ₃ O ₂ . H, 6.71; N, 14.73. Found: C, 67.09; H, 6.81; N, 14.93.

Příklad 2Example 2

Do roztoku 2 g D-6-methyl-8-nltrometh,ylergolinu, připraveného postupem podle přikladu 1, v 50 ml diethyletheru se za míchání uvádí nadbytek plynného chlorovodíku. Filtrací reakční směsi se získá D-6-methyl-8-nitromethylergolln-hydrochlorid ve formě bílé krystalické pevné látky.To a solution of 2 g of D-6-methyl-8-nitromethyl-yergoline prepared as described in Example 1 in 50 ml of diethyl ether was added excess hydrogen chloride gas with stirring. Filtration of the reaction mixture afforded D-6-methyl-8-nitromethylergoline hydrochloride as a white crystalline solid.

Claims (2)

PŘEDMĚT VYNÁLEZUSUBJECT OF THE INVENTION 1. Způsob výroby 6-methyl-8-nitromethylergolinu vzorce II (II) a jeho netoxických, farmaceuticky upotřebitelných edičních soli s kyselinami, vyznačující se tím,, že se sloučenina obecného vzorce III _H CH₂QProcess for the preparation of 6-methyl-8-nitromethylergoline of formula II (II) and its non-toxic, pharmaceutically acceptable acid addition salts, characterized in that the compound of the formula III is _H CH ₂ Q M-CH3 (III) ve kterém Q znamená esterový zbytek, jako methansulfoňyloxyskupinu nebo p-toluensulfonyloxyskupinu, nechá' reagovat s dusitanem sodným, a výsledný produkt se popřípadě převede na svoji netoxickou, farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl s kyselinou.M-CH 3 (III) wherein Q is an ester residue, such as methanesulfonyloxy or p-toluenesulfonyloxy, is reacted with sodium nitrite, and the resulting product is optionally converted to its nontoxic, pharmaceutically acceptable acid addition salt. 2. Způsob podle bodu 1 , k výrobě D-6-methyl-8-nitromethylergolinu, vyznačující, se tím, že se D-6-methyl-8-(p-toluensulfonyloxymethyl)ergolin nechá reagovat s dusitanem sodným.2. A process according to claim 1 for the preparation of D-6-methyl-8-nitromethylergoline, characterized in that D-6-methyl-8- (p-toluenesulfonyloxymethyl) ergoline is reacted with sodium nitrite. Sevrropnfi*. **· p-« «ávod 7. MoetSevrropnfi *. ** · p- «« manual 7. Moet