CS199744B2

CS199744B2 - Process for preparing derivatives of 2-hydrazonpropionic acid

Info

Publication number: CS199744B2
Application number: CS785653A
Authority: CS
Inventors: Rainer Haeckel; Michael Oellerich; Ruth Heerdt; Manfred Huebner; Felix H Schmidt
Original assignee: Boehringer Mannheim Gmbh
Priority date: 1977-09-01
Filing date: 1978-08-31
Publication date: 1980-07-31
Also published as: PL209256A1; PL111073B1; JPS5452028A; PT68483A; CA1109077A; HU177956B; AT363454B; SU725555A3; IL55427A0; DK147197C; ATA627478A; IT1098384B; IE781756L; FI66843B; US4206231A; AR216531A1; EP0001144B1; DD138652A5; YU204778A; ES472749A1

Description

Vynález se týká způsobu výroby derivátů 2-hydrazon.oprópionové kyseliny, jejich fyziologicky nezávadných solí, esterů a amidů. Tyto· sloučeniny jsou nové ‘ a mohou se používat jako· léčiva ke snižování · obsahu cukru · v· krvi.

Je známo, že některé inhibitory monoaminoxidázy, například Phenelz'n (2-fenylethylhydrazin) nebo Mebanazin (1-fenylethylhydrazin) mohou být ve vysoké dávce hypoglykemícky účinné [Adnítt, P. I.: Hypoglycemic action · of monoamino· oxidase inhibitors, Diabetes 17: 628 až 633 (1968), Wickstrom, L., Petterson, K.: Treatment of diabetics with monoamino· oxidase inhibitors, ·· Lancet 2: 995 až 997 ·· (1964), Cooper, A. J., Reddie, K. M. G.: Hypotensive collapse and hypoglycaemia aíter ·· mebanazine · ·— · ·a monoamine-oxidase inhibitor, Lancet 1: 1133 · až- · 1135 (196-4)]. ‘•/.Hlavním· · účinkem je však účinek · inhibitorů monoaminoxidázy, takže tyto sloučeniny se sice používají v terapii psychických onemocnění [Van Praag, Η. · M.: LéijnsezB.: The inflúence · · of some antidepressives of the hydrazine type -on the glucose metabolism in-depressed patients, Clin. Chim. Acta 8: 466 až 475 (1963)], avšak jako· léky snižující -obsah cukru, v krvi nemohly být používány.

Byl proto- stanoven úkol nalézt sloučeniny, které · · vykazují hypoglykemický · účinek v rozsahu dávek, ve kterém k inhibici · monoaminoxidázy · · nedochází- ··nebo -·k ní ^: -dochází jen v nepodstatné míře.

S překvapením bylo možno zjistit, · ·že hydrazony pyrohroznové kyseliny · · · se · · složkou hydrazinu, lišící se od ·Phenelzinu, · vykazují vůči odpovídajícím · hydrazlnům ... · značně intenzivnější hypoglykemický účinek,' · zatímco účinek · projevující se potlačováním· · monoaminoxidázy je téměř úplně . . potlačen. Předmětem vynálezu je tedy způsob·· výroby nových · derivátů propionové kyseliny · obecného vzorce I i · CH3

Z

R—X—NH—N = C \

- ' COOH · .;· * ·- ' - _; (I), v němž

R znamená přímou neborózvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, přímou nebo rozvětvenou alkenylovou . , skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku nebo· cyklohexenylovou skupinu,

X znamená valenční čáru, alkylenovou skupinu s 1 -až 4 atomy uhlíku nebo· alkenylenovou skupinu se- 3 až 4 -atomy uhlíku, -přičemž v případě, že X -znamená valenční čáru, nesmí R znamenat cykloalkylový zbytek, jejich fyziologicky nezávadných -solí, esterů a amidů. Vynález se týká i použití těchto sloučenin pro- výrobu léčiv se schopností snižovat obsah cukru v krví.

Z literatury je známa 2-(cyklohexylhydrazono) propionová kyselina (Chem. Zentral Bl. 1911, II, 362), která však nespadá pod rozsah sloučenin vyráběných podle tohoto vynálezu.

Farmakologické pokusy však ukázaly, že tato látka- je ve srovnání se sloučeninami podle vynálezu neúčinná.

Přímé nebo rozvětvené alkylové zbytky ve významu symbolu R mohou obsahovat 1 až 18 atomů uhlíku, přičemž jako- přímé alkylové zbytky přicházejí v úvahu zbytek methylový, ethylový, propylový, butyl-ový, pentylový, hexylový, heptylový, oktylový, nonylový, decylový, undecylový, dodecylový, tridecylový -a tetradecylový. Výhodnými rozvětvenými alkylovými zbytky jsou zbytek isopropylový, isobutylový, sek.butylový, terc.butylový, isopentylový, isohexylový, 2-ethylbutylový, 3,3-dimethylbutylový, 1-methylhexylový, 4-methylhexylový, 5-me-thylhexylový, 2-ethylhexylový, 3,5^(dřmethylhexylový a 3-methyloktylový.

Přímými nebo rozvětvenými alkenylovými zbytky se 3 až 10 atomy uhlíku jsou výhodně zbytek allylový, 3-butenylový, 3-pentenylový, 2-, 3-, 4- nebo 5-hexenylový, 9-decenylový, 2-methylallylový, 3,7-dirnethyl-6-oktenylový.

Jako cykloalkylové zbytky -s 5 až 7 atomy uhlíku přicházejí v úvahu výhodně zbytek cyklopentylový, cyklohexylový a cykloheptylový.

Do rozsahu - sloučenin vyráběných způsobem podle - vynálezu patří veškeré -stereoisomerní formy sloučeniny obecného vzorce I, které - mohou vznikat na - základě asymetrických atomů uhlíku nebo· dvojných vazeb (C=C; C=N), přítomných u mnoha sloučenin.

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou vyrábět známými postupy. Podle vynálezu se vyrábějí tak, že se na hydrazm obecného vzorce II

R—X—NH—NHž (II) , v němž

R a X mají shora uvedený význam, působí derivátem propionové - kyseliny -obecného vzorce III

CHs—C(Y,Y‘)—COR‘ (III) , v němž

Y -a Y‘ znamenají halogen nebo- alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo -společně představují atom kyslíku a

R‘ znamená hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo- aminoskupinu, načež se popřípadě získaná -kyselina převede na -sůl, ester nebo- amid, popřípadě se kyselina uvolní ze svých derivátů.

Halogen ve významu zbytků Y -a Y* ve vzorci III znamená fluor, chlor, brom, jod, výhodně však chlor a brom. Alkoxyskupiny ve významu zbytků Y, Y‘ a R‘ jsou představovány výhodně methoxyskupinou a ethoxyskupinou.

Při tomto postupu se k substituovanému hydrazinu vzorce ΙΊ nebo k odpovídající soli ve vhodném· polárním rozpouštědle - (například ve -vodě, nižším alkoholu nebo v kyselině octové) přidá derivát propionové - kyseliny vzorce III nebo výhodně jeho soli a popřípadě pomocí pufru, například octanu sodného, se směs upraví na -slabě kyselé pH. Reakce probíhá při teplotě místnosti, může se však provádět také za zahřívání. Hydrazony vzorce I se mohou jako- obtížně rozpustné - sloučeniny odfiltrovat z reakčního prostředí nebo- se extrahují vhodnými rozpouštědly, například nepolárními rozpouštědly.

Popřípadě lze také v jediné reakční nádobě vyrobit -substituovaný hydrazin vzorce II, například z aminu a hydroxylamin-O-sulfonové kyseliny a po· přidání derivátu propionové kyseliny - vzorce III vysrážet žádaný hydrazon.

Substituované hydraziny, popřípadě jejich soli, jsou z části novými sloučeninami. Příprava těchto- látek v čistém stavu není obecně potřebná, takže se mohou používat - vznikající -surové produkty. Hydraziny se mohou vyrábět známými způsoby, například reakcí hydrazinu s odpovídajícími alkylhalogenidy.

Jako fyziologicky použitelné soli přicházejí v - úvahu, zejména soli s alkalickými kovy, s kovy - alkalických zemin nebo - amoniové soli (jakož i popřípadě soli s -biguanidy, které rovněž snižují obsah cukru - v krvi). Tyto- soli - se vyrábějí známým způsobem, například reakcí s -odpovídajícími volnými bázemi, uhličitany nebo alkoxidy.

Estery vyskytující se při -shora uvedeném postupu jako meziprodukty se mohou izolovat nebo- se - popřípadě přímo zmýdelňují na odpovídající karboxylové kyseliny. Obráceně se mohou získané karboxylové kyseliny nechat - reagovat známými metodami za vzniku - žádaných esterů. Zmýdelňování esterů -se provádí výhodně v alkalickém- prostředí.

Jako· estery karboxylových kyselin obecného vzorce I se ve smyslu tohoto vynálezu principiálně rozumějí reakční produkty karboxylových kyselin -s - alkoholy. Výhodné jsou však nižší jednomocné alkoholy, jako· methanol, ethanol, propanol nebo- isopropylalkohol.

Amidy obecného· vzorce I podle vynálezu se mohou vyrábět známými metodami z karboxylových kyselin nebo z jejich reaktivních derivátů reakcí s aminy. Jako složky anf.nu přicházejí v úvahu například amo199744 mak, mono- a dialkylaminy, jakož i aminokyseliny, přičemž lze uvést p-aminobenzoovou kyselinu, anthranilovou kyselinu, fenylalanín, a- a 0-alanin, serin, valin, glycin, arginin a četné další.

Jako přípravky ke snižování obsahu cukru v krvi podle vynálezu přicházejí v úvahu všechny obvyklé orální a parenterální aplikační formy, například tablety, kapsle, dražé, sirupy, roztoky, suspenze, kapky, čípky atd. Za tímto účelem se smísí účinná látka s pevnými nebo kapalnými nosnými látkami a potom se směs převede na žádanou formu. Pevnými nosnými látkami jsou například škrob, laktóza, methylcelulóza, mastek, vysoce disperzní kyselina křemičitá, výšemolekulární mastné kyseliny (jako stearová kyselina), želatina, agar-agar, fosforečnan vápenatý, horečnatá sůl kyseliny stearové, živočišné a rostlinné tuky, pevné vysokomolekulární polymery (jako polyethylenglykoly). Přípravky vhodné pro orální aplikaci mohou obsahovat, popřípadě chuťové přísady a sladidla.

Jako· injekční prostředí se používá výhodně voda, která v případě injekčních roztoků obsahuje obvyklé přísady, jako stabilizátory, pomocná rozpouštědla a/nebo pufry. Takovýmito přísadami jsou například acetátový pufr nebo tartrátový pufr, ethanol, komplexotvorné látky (jako ethylendiamintetraoctová kyselina a její netoxické soli) nebo vyso-komolekulární polymery (jako kapalný polyethylenoxid) к regulaci viskozity.

Nové sloučeniny je možno· aplikovat jako takové nebo v kombinaci s farmakologicky upotřebitelnými, aktivními nebo inertními nosiči. Jednotkové dávky pro dospělé se pohybují zhruba od 0,2 do 2 g denně nebo zhruba od 3 do 30 mig/kg/den, i když je možno použít i vyšších nebo nižších dávek. Raději než v jednorázové dávce se sloučeniny podle vynálezu s výhodou podávají rozloženě v průběhu celého dne, tj. například ve čtyřech dávkách po 100 mg nebo v osmi dávkách po cca 50 mg. Vhodnou aplikační formou je želatinová kapsle.

Dávkování nových sloučenin podle vynálezu pro léčbu cukrovky závisí zejména na věku, hmotnosti a stavu ošetřovaného pacienta. Výhodný způsob podání spočívá v orálním podání, při němž se používají jednotkové dávky obsahující 50 až 500 mg účinné látky v kombinaci s vhodným farmaceutickým ředidlem. Účelně se podávají jedna nebo* dvě jednotkové dávky jednou až čtyřikrát denně.

Jak již bylo uvedeno výše, je možno aplikovat příslušnou kyselinu, její sůl, ester nebo amid. Předpokládá se, že v důsledku hydrolýzy probíhající v těle je účinná látka ve všech případech stejná, a je jí zřejmě kyselina.

К ilustraci farmakologických vlastností sloučenin podle vynálezu byl stanoven jejich účinek na snížení hladiny krevního cukru a tento účinek byl porovnáván s účinkem několika odpovídajících hydrazinů. Nové sloučeniny snižují hladinu krevního cukru při aplikaci v nižší koncentraci než odpovídající hydraziny, takže jsou vhodné jako antidiabetika.

Provedení testu na snížení hladiny krevního cukru

Metabolicky zdravým nečistokrevným lačným morčatům se intraperitoneální injekcí podají vodné roztoky testovaných sloučenin ve formě sodných solí. Kontrolní skupině zvířat se podá ekvivalentní množství isotonického roztoku chloridu sodného. Těsně před aplikací, jakož i v hodinových intervalech až do 4. hodiny po aplikaci se z marginální žíly ušního boltce odebere 10 μ\ krve a pomocí hexokínasové techniky se stanoví hladina glukózy v krvi.

V následujícím přehledu jsou, uvedeny prahové dávky testovaných sloučenin, které výrazně snižují koncentraci glukózy v krvi v porovnání s kontrolní skupinou.

TABULKA

sloučenina podle příkladu č.	prahová dávka (i. p. aplikace] pro dosažení hypoglykemické aktivity u pokusných morčat mg/kg
1	15
lc	25
ld	25
le	5
li	25
1/1	10
lm	25
l/o	10 (několik zvířat)
lp	10
lr	10 až 25
ls	25
2	10 (několik zvířat)
2b	25 (několik zvířat)
3b	15 až 25
3d	20
6a	10
6f	25
6h	10
6i	15 až 20
6j	30
6k	10
61	15 až 20
cyklohexyl-	50
ethylhydrazín fenelzin	>50

Výhodné ve smyslu vynálezu jsou kromě sloučenin uvedených v příkladech ještě tyto kyseliny, popřípadě jejich soli:

2-(2-butinylhydrazono)propionová kyselina,

2- (3,5-d^:methylhexylhydrazono) propionová kyselina,

2- (3,7-dimethy 1-6-oktenylhydrazono) propionová kyselina,

- [ 2 - (1-cyklohexen-l-yl) ethylhydrazono] propionová kyselina, 2-(3-cyklohexyl-2-methyl-2-propenylhydrazono) propionová kyselina,

2- [ 2- (2-cyklohexen-l-yl) ethylhydrazonojpropionová kyselina,

2-(2-propiny lhy drazono) propionová kyselina, 2- (2-hexinylhydrazono)propionová kyselina, 2- (3-penteny lhydraz-ono) propionová kyselina a

2-[3-( 3-cyklohexen-l-yl) -2-methyl-2-propenylhydrazono] propionová kyselina.

Vynález blíže objasňují, avšak nikterak neomezují dále uváděné příklady.

Příklad 1

2- (2-cyklohexylethylhydrazono )propionová kyselina

2,7 g (2-cyklohexylethyl)hydrazinsulfátu (teplota tání 185 až 187 ^CC, rozklad) se rozpustí v 50 ml vody a za míchání při teplotě místnosti se přidá roztok 1,1 g pyrohroznové kyseliny a 3,0 g octanu sodného (trihydrát) v 10 ml vody. Přitom se nejprve vyloučí olej, který brzo krystaluje. Látka se odfiltruje, rozpustí se za přídavku 6 ml 2 N roztoku hydroxidu sodného ve vodě a pomalu se okyselí 2 N roztokem kyseliny chlorovodíkové. Zprvu vyloučený dílčí podíl obsahující nečistoty se odfiltruje a dá stranou. Hlavní množství produktu, které se vyloučí dalším okyselením, je čisté a vysuší se v exsikátoru chloridem vápenatým.

Výtěžek: 1,6 g (67 % teorie); t. t. 47 °C.

Analogickým způsobem se získají reakcí pyrohroznové kyseliny

a) s isobutylhydrazinsulfátem (t. t. 127 °C, rozklad)

2- (isobutylhydrazono)propionová kyselina, teplota tání 88°C (z isooktanu),

b) s methylallylhydrazinoxalátem (teplota tání 160 až 161 °C, rozklad)

2- (methylallylhydrazono) propionová kyselina, teplota tání 68 až 69 °C (ze směsi isooktanu a toluenu),

c) s propylhydrazinoxalátem

2-(propylhydrazono)propionová kyselina, teplota tání 56 až 58 °C (ze směsi ligroinu a toluenu),

d) s isopentylhydrazinhydrochloridem (teplota tání 128 až 130°C, rozklad),

2- (isopentylhydrazono) propionová kyselina, teplota tání 48 až 50°C (z isooktanu),

e) s oktylhydrazinhydrochloridem

2-(oktylhydrazono)propionová kyselina, teplota tání 37 až 38 ^CC,

f) s (syklohexylmethyl)hydrazinhydrochloridem

2- (cyklohexylmethy lhy drazono) propionová kyselina, teplota tání 81 až 82 °C (ze směsi isooktanu a toluenu),

g) s isopropylhydrazinhydrochloridem

2- (isopropylhydrazono) propionová kyselina, teplota tání 83 až 84 ^CC (z ligroinu),

h) s allylhydrazinhydrochloridem

2- (ally lhydrazono)propionová kyselina, teplota tání 47 až 48 °C (z methylenchloridu),

i) s butylhydrazinsulfátem

2- (butylhydrazono)propionová kyselina, teplota tání 56 až 57 °C (z cyklohexanu),

j) s sek.butylhydrazinsulfátem

2- (sek.butylhydrazono)propionová kyselina, teplota tání 67 až 68 ^CC (přesráženo za použití uhličitanu sodného a kyseliny chlorovodíkové),

k) s terc.butylhydrazmhydrochloridem

2-(terč.butylhydrazono)propionová kyselina teplota tání 99 až 100 °C (ze směsi isopropylalkoholu a vody),

l) s hexylhydrazmhydrochloridem

2- (hexylhydrazono) propionová kyselina, teplota tání 44 °C (přesráženo za použití uhličitanu sodného a kyseliny chlorovodíkové),

m) s 4-methylpentylhydrazinhydrochloridem (surový produkt)

2- (4-methy lpenty lhydrazono) propionová kyselina, (olejovitý produkt),

n) s 2-ethylbutylhydrazinhydrochloridem, (teplota tání 118 až 125 °C, surový produkt),

2- (2-ethylbutylhydrazono) propionová kyselina, teplota tání 83 až 86 °C (ze směsi isopropylalkoholu a vody),

o) s 5-hexenylhydrazinhydrochloridem (teplota tání 130 až 135 °C, surový produkt),

2-(5-hexenylhydrazono) propionová kyselina (olejovitý produkt),

p) s heptylhydrazinhydrochloridem

2-(heptylhydrazono) propionová kyselina, teplota tání 48 až 49 °C (z ligroinu),

q) s cyklopentylhydrazinem

2- (cyklopenty lhy drazono) propionová kyselina, teplota tání 87 až 88 °C (ze směsi isooktanu a toluenu),

r) s (2-cyklopentylethyl)hydrazinhydrochloridem· ('teplota tání 160 °C, surový produkt)

2- (2-cyklopentylethylhy drazono) propionová kyselina, teplota tání 64 až 65 cc (ze směsi etheru a ligroinu),

s) s 2-(3-cyklohexen-l-yl)ethylhydrazinhydrochloridem (teplota tání 98 až 138 °C, surový produkt)

2-(2-( 3-cyklohexen- 1-yl) ethylhydrazono ] propionová kyselina, teplota tání 67 až 68 °C [ze směsi isopropylalkoholu a vody),

t) s 2-cykloheptylethyl-hydrazinhydr-ochloridem (teplota tání 132 až 145 °C, surový produkt)

2- (2-cykloheptylethy lhy drazono) propionová kyselina, teplota tání 59 až 61 °C (z cyklohexanu),

u) s decylhydrazinhydrochloridem (teplota tání 94 °C, rozklad)

2- (decylhy drazono) propionová kyselina, teplota tání 48 až 49 °C (z isooktanu),

v) s nonylhydrazinhydroohloridem (teplota tání 115 °C, rozklad)

2- (nony lhydrazono)propionová kyselina, teplota tání 46 až 47 °C (z isooktanu),

w) s (3-cyklohexylpropyl)hydrazinhydrochloridem (teplota tání 220 až 225 ^cCj

2- (3-cyklohexy Ipropy Hiy-dr-azo n to) propionová kyselina (olejovitý produkt).

Příklad 2

Sodná sůl 2-(pentylhydrazono) propionové kyseliny

2,3 g pentylhydrazinhyrrochlorlru se rozpustí v 10 ml vody a tento -roztok se smísí s roztokem 1,5 g pyrohroznové kyseliny a

2,2 g octanu sodného v 5 ml vody. Vytvoří se olej. Ten -se míchá asi 1 hodinu, potom se olej extrahuje methylenchloridem, tento roztok se promyje vodou, - vysuší se síranem sodným a methylenchlorid se odpaří. Olejovitý zbytek se rozpustí v 8 ml ethanolu a přidá se- za míchání 3,0 ml 30% roztoku methoxidu sodného. Vyloučí se sodná sůl -2-(pentylhydrazonoJpi^c^F^ion^ové kyseliny, která se odfiltruje a promyje se nejdříve malým množstvím ethanolu, potom etherem.

Výtěžek: 1,9 g [59 %- teorie), teplota tání 225 až 228°C (rozklad).

Analogickým způsobem se získají reakcí pyrohroznové kyseliny

a) s (2-cykl·ohexylethyl)hydrazinsulfátem a následující výrobou sodné soli sodná sůl 2-(2-cyklohexylethy lhy drazono)propionové kyseliny, teplota tání 230 -až 233 °C (rozklad),

b) s - (3-cyklohexylpropyl)hydrazinhydrochloridem - (teplota tání 220 až 225°C) a následující výrobou sodné soli sodná sůl 2-(3-cyklohexylpropylhydrazono) propionové kyseliny teplota tání 224 až 226 °C (rozklad).

Příklad 3

Analogickým postupem jak je popsán v příkladu 1 se získá reakcí z pyrohroznové kyseliny

a) s 9-decenylhydrazinhydrochlorirem (surový produkt)

2- (O-decenylhydrazono jpropionová - kyselina, teplota tání 39 -až 41 °C (z hexanu),

b) s 2-hexenylhydrazino-xalátem (teplota tání 166 až 167 CC)

2- (2-hexenylhydrazonc) propionová kyselina (olejovitý produkt),

c) s methylhydrazinsulfátem

2- (methylhydrazono) propionová kyselinateplota tání 89 -až 91 °C (ze směsi isopropylalkoholu a isooktanu),

d) s 5-methylhexylhydrazinhydrochloridem (teplota tání 184 až 188 °C, surový produkt)

2- (5-^t^^hylhex^^l^’^(^L’azo^0'jpropionová kyselina (olejovitý produkt).

Příklad 4

Amid 2- (decylhyrr-azono) propionové kyseliny

Příklad 5

Ethylester 2-(heptylhydrazono) propionové kyseliny

4,0 g heptylhydrazindihydrochloridu se rozpustí ve 40 ml ethanolu a přidá se 2,3 g ethylesteru pyrohroznové kyseliny. Roztok se ponechá 20 minut při teplotě místnosti, potom se přidá 160 ml vody a vyloučený olej se extrahuje etherem. Etherický roztok se několikrát promyje 2 N roztokem uhličitanu sodného a potom vodou, vysuší se síranem sodným a zahustí se. Ester získaný jako zbytek nekrystaluje.

Výtěžek: 3,7 g (82,4 % teorie).

Výtěžek: 3,3 g (51,6 % teorie), teplota ÁuqesÁq aAouzoaqojÁd njejseyÁqiaui в np -iJOtqoojpÁqipuizBapÁqiÁuou niznod bz (b

Analogickým způsobem se získá

-euod uipoq gj es jfojzoj в e isu jABJdn Hd Bjoupoq es oqeupos npixoapÁq nqo)zoj aAouoidoJd ( ouozbjpÁqiÁuou) -g jeiseiÁqjeuj

Příklad 6

6,5 g decylhydrazindihydrochloridu se rozpustí ve 30 ml vody а к tomuto roztoku se přidá roztok 2,3 g amidu pyrohroznové kyseliny ve 40 ml vody. Přidáním zředěného kyseliny (olejovitý produkt), tání 64°C (rozklad).

daná látka, která se odfiltruje a překrystaluje se z isooktanu.

chá v chladničce; přitom vykrystaluje žáAnalogickým způsobem jak je popsán v příkladu 1 se získá reakcí pyrohroznové kyseliny

a) s hexenylhydrazinhydrochloridem (volná sloučenina, teplota varu 82 až 89 °C/1866 Pa, hydrochlorid, hygroskopický)

2-(4-hexenylhydrazono) propionová kyselina (olejovitý produkt), sloučenina obsahuje 0,6 mol vody,

b) s oktadecylhydrazindihydrochloridem (teplota tání 264°C, rozklad po jihnutí od 88 °C)

2- (oktadecylhydrazono) propionová kyselina, teplota tání 80 °C (z isooktanu),

c) s 3-butenylhydrazinhydrochloridem (surový produkt)

2- (3-butenylhydrazono) propionová kyselina (olejovitý produkt),

d) s 3,3-dimethylbutylhydrazinhydrochloridem (teplota tání 213 až 214 °C)

2-(3,3-dimethylbutylhydrazono) propionová kyselina, teplota tání 95 °C (z isooktanu),

e) s 3-methyloktylhydrazinoxalátem (teplota tání 190 °C, rozklad)

2- (3-methyloktylhydrazono) propionová kyselina (olejovitý produkt), f ] s 3-cyklohexyl-2-propenylhydrazinhydrochloridem (teplota tání 165 °C, rozklad)

2- (3-cyklohexyl-2-propenylhydrazono )propionová kyselina (olejovitý produkt),

g) s dodecylhydrazindihydrochloridem (teplota tání 210 ^CC, rozklad po· jihnutí od 80 °C)

2-(dodecylhydrazono) propionová kyselina, teplota tání 60 až 61 °C (s isooktanem),

h) s 4-methylhexylhydrazindlhydrochloridem (hygroskopický, volná báze, teplota varu 86 až 88°C/1732 Pa)

2- (4-methylhexylhydrazono) propionová kyselina (olejovitý produkt),

i) s 1-methylhexylhydrazinoxalátem (teplota tání 95 °C)

2- (1-methylhexylhydrazono) propionová kyselina (olejovitý produkt),

j) s (2-ethylhexyl)hydrazinem (volná báze, teplota varu 56 až 60°C/13,3 Pa)

2- (2-ethylhexylhydrazono) propionová kyselina (olejovitý produkt),

k) s (3-hexenyl)hydrazinhydrochloridem (teplota tání 166 až 167 °C)

2- (3-hexenylhydrazono) propionová. kyselina (olejovitý produkt),

l) s (3-cyklopentylpropyl)hydrazinhydrochloridem (teplota tání 197 až 202 °C)

2- (3-cyklope.ntylpropylhydrazono) propionová kyselina (olejovitý produkt).

Příklad 7

Analogickým způsobem jak je popsán v příkladu 2 se získá reakcí pyrohroznové kyseliny

a) s 3-cyklohexyl-2-methyl-2-propenylhydrazinhydrochloridem (olejovitý produkt) a následující přípravou sodné soli sodná sůl 2-(3-cyklohexyl-2-methyl-2-propenylhydrázono) propionové kyseliny, teplota tání 266 až 268 °C (rozklad), (z ethanolu).

Příklad 8

2- (heptylhydrazono) propionová kyselina

К 2,8 g methylesteru 2,2-dimethoxypropionové kyseliny ve 120 ml vody se přidá 3,4 g heptylhydrazinsulfátu ve 20 ml vody. Reakční směs se ponechá za občasného protřepávání v klidu 2 dny a potom se vzniklý olej extrahuje methylenchloridem, methylenchloridový extrakt se vysuší a rozpouštědlo se odpaří. Ve formě oíejovitého zbytku se získá 2,2 g (68,7 % teorie) methylesteru 2- (heptylhydrazono) propionové kyseliny.

Tento methylester se zmýdelní přidáním 1,2 g hydroxidu sodného ve 40 ml ethanolu stáním přes noc. Za účelem zpracování se alkohol odpaří, zbytek se vyjme vodou a extrahuje se methylenchloridem. Vodná alkalická fáze se vyčeří přidáním aktivního uhlí, zfiltruje se a filtráit se okyselí. Vzniklý olej se extrahuje etherem. Etherická vrstva se vysuší a zahustí se. Zbude olej [0,7 g = = 24,1 % teorie), který časem krystaluje (teplota tání 45 až 47 ^CC). Získaný produkt je podle chromatogramu na tenké vrstvě shodný s produktem uvedeným v příkladu ДРPříklad 9

2- (2-cyklohexylethylhydrazono) propionová kyselina

К roztoku 5,7 g 2,2-dichlorpropionové kyseliny a 2,8 g uhličitanu draselného ve 40 ml vody se přidá roztok 7,1 g (2-cyklohexylethyljhydrazinhydrochloridu a 5,6 g uhličitanu draselného ve 20 ml vody, směs se za míchání zahřívá na 90 °C, během 30 minut se к ní přikape roztok dalších 5,6 g uhličitanu draselného ve 20 ml vody a směs se míchá 1 hodinu při 90 °C. Potom se reakční směs ochladí, alkalický roztok se extrahuje etherem a extrakt se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Vznikne olej, který se extrahuje etherem. Oddělená a vysušená etherická vrstva se zahustí. Výtěžek 5,7 g = 68 o/o 2-(2-cyklohexylethylhydrazono) propionové kyseliny. Tato kyselina krystaluje po stání v chladničce. Získaná látka je podle chromatogramu na tenké vrstvě shodná s látkou podle příkladu 1.

Claims

Způsob výroby derivátů 2-hydrazonopropionové kyseliny obecného vzorce I

СНз /

R—X—NH—N = C \

COOH (I), v němž

R znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, přímou nebo rozvětvenou alkenylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku nebo cyklohexenylovou skupinu,

X znamená valenční čáru, alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkenylenovou skupinu se 3 až 4 atomy uhlíku, přičemž v případě, že X znamená valenční čáru, nesmí symbol R znamenat cykloalkylovou skupinu, jejich fyziologicky nezávad ných solí, esterů a amidů, vyznačující se tím, že se na hydrazin obecného vzorce II

R—X—NH—NH?

[ID, v němž

R а X mají shora uvedený význam, působí derivátem propionové kyseliny obecného vzorce III

СНз—C(Y,Y‘) — COR‘ (Ш), v němž

Y a Y‘ znamenají halogen nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo společně představují atom kyslíku a

R‘ znamená hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo aminoskupinu, načež se popřípadě získaná kyselina převede na sůl, ester nebo amid, popřípadě se kyselina uvolní ze svých derivátů.