CS196372B2 - Způsob přípravy 2-nižší alkyl-7-substituované-2 nebo 3-cefem-4-karboxylové kyseliny - Google Patents

Description

Autor vynálezu KAMIYA TAKASHI, SUITA, TAKAYA TAKAO, SAKAI,

TERAJI TSUTOMU, HASHIMOTO MASASHI, TOYONAKA, NAKAGUTI OSAMU a OKU TERUO, OSAKA (Japonsko) (73) ·’

Majitel patentu FUJISAWA PHARMACEUTICAL CO., LTD., OSAKA (Japonsko) (54) Způsob přípravy 2-nižší alkyl-7-substituované-2 nebo 3-cefem-4-karboxylové kyseliny

Vynález se týká způsobu přípravy nových

2-nižší alkyl-7-subštltuovaných-2- nebo 3-cefe.m-4-karboxylových kyselin a farmaceuticky přijatelných solí těchto slbučenin.

Uvedené 2-nižší alkyl-7-substltuované-2nebo 3-cefem-4-karboxylové kyseliny a farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin projévu/jí alntimlkrobiální aktivitu. Jsou rovněž popsány farmaceutické směsi obsahující tyto sloučeniny a způsob terapeutického použití těchto látek při ošetřování lidí a zvířat nemocných infekčními chorobami.

Dalším účelem vynálezu je navrhnout farmaceutickou směs, která by obsahovala jako aktivní složku uvedené 2-nižší alkyl-7-subsituovarié-2- nebo 3-cefem-4-karboxylové kyseliny a farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.

Dalším, účelem je navrhnout způsob ošetřování infekčních onemocnění způsobených patogenními bakteriemi u lidí a zvířat.

Výše uvedené 2-nižší alkyl-7-substituované 2- nebo 3-cefem-4-karboxylové kyseliny které tvoří podstatu vynálezu, mohou být znázorněny následujícím obecným vzorcem le,

(Ia.) ve kterém .

R¹ znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, . R² je karboxy skupina, alkoxykarbonylolová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxyčásti, přičemž tato skupina může obsahovat 1 až 3 atomy halegenu, (Ci až C6jalkanoyloxy-(Ci až C6)alkoxykarbonylová skupina nebo fenyl (Ci až C6)alkoxykarbonylová skupina, která může obsahovat nitroskupinu,

R³ je amino skupina nebo alkanoylamiňo skupina' obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkanoylové části, přičemž skupina může obsahovat 1 až 3 atomy halogenu, a

R⁴ je vodík nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.

2-Nižší alkyl-7-substituované-2- nebo 3-cefem-4-karboxylové kyseliny obecného vzorce Ie nebo soli těchto sloučenin mohou být při190372

4 praveny různými způsoby, které jsou zná- Postup 1 zorněny pomoci následujících schémat.

Ύ-CH.CO-C-CO/VW^λ II N oV >Z, f^co^^{w S} N

.....V ' . OR*

hebo sul této steučenúfly tiibo sát této sloučeniny

V obecných vzorcích Ie, V a VI mají obec- ¹ P o s tup 2 né symboly význam uvedený výše.

R’*4t- 4- 4-CONW-r—<^SV\ *.

htrbo sut tito «lou&frhÍhy π (lb) £li.toi.híc.e,othha.hn&.

iKu/úhy ni AtnihoSKUpLní

W -^J- A-CONH

htbo sut tito slouoínihy

R^z (la.)

Postup 3 »’ Ν .

³ —--XA-CONH

S^R‘

Oa,bo aut ta-to atouctníhy ° (,/ ) •4»

4.Uhihi.te. cAt-Áhícú

Skupiny ή*. Jr&nbexySkupinX

R³'-^~^~; ^A~^C0NH-J^^S) . 0 ' X

S^R¹ nebo sul tito alouČ«-h£.hy

COOH (l_h)

S z;

/'i'..'

Postup- 4'_VSC+·;

R³'-^^- A-CONH-jrL fttbo iut títo 5Íeue.e.niny

R³’·

Ά3-⁴X:\h'&hQ s&l tfcto jloucArůny

COOH

CONH

COOR ve kterých znamená

R¹’ nižší alkýíóvou skupinu,

R²’ je karboxyskupina nebo chráněná karboxyskupina,’/

R³’ je amiňóškupina nebo chráněná amlnoskpina,

R⁴’ je vodík- nebo nižší alkylová skupina, A představuje karbonyl, hydroxy (nižší )alkylenovou skupinu, hydroxyimino (nižší) alkylenovou skupinu nebo nižší · alkoxyimino(nižší) alky lenovou skupinu, ,* 'R^2a je chrátiěná karboxyskupina,

R^3a je chráněná aminoskupitia,

R^4a je nižší alkylová skupina,

R⁵ je esterová část esterifikované karboxyskupiny obecného vzorce — COOR⁵, a

Y je zbytek kyseliny.

Postup přípravy výchozích sloučenin jé možno znázornit následujícími schématy.

Jedna z výchozích sloučenin obecného vzorce II se připraví postupem, který je uveden v DOS č. 2 412 513.

í

190372

Η,Ν

Ml) <ii.hi.elLo chrAnLci. Atni.no ikupi.hu neboj Ajú d&ťivÁt ťíAktiuhL m A-tnihoikupihA htbo j«l teto AlaucAhihy &.JÍ (íll*)

R^-^^—CO-Z ^{S (,,lb)} elůnCnax-c echb«.hh« AkupÍnyjta. ka.fíioxyψ Skupina,

COCQQH

HfN-OR^^^^

M«.bo 4«t tito /,y, AlouČAhiny

R^U-^~^-C-COOH ^S íi

Ůr^ (IDa)

h^N-OR*' na.bo Slit te-to stouco-nÍny (IV)

S N i j (int)

OR^ ' «J.i.tnChA.c.t' oc.hra.hhe. skupiny ha k.a.hboxy skupina.

(Hic.)

198372 ř-cw^co-p-z

N οϋ'*'

N_ y^N -^y-C-COOH ‘ ^{S N}

OR^ (Vlil) w ^3-,

N

OR* '<z li. mi. na. ca, ¹ 'oc.hra.hni skupiny na. ka-nboxyskupiny (II/gJ c-z (tuh) íinidLtt chrinícc ifnt.no. Skupinu « 4}-^-C-COOH II N 1

OR* . (IIU) ^^Jjjr^-COCOOH

S (lilo) redukca.

r* J^PhLchcooh χΝ-τΎΊΐ iť ^0H (II Id)

R¹' (II) mho rcaktivnú da.ri.v3-t na. aJnunoSkupíhŠ. ho-bo sul tito stouíonúny γ-cy^cocy^cooH (ix) ht-bo reaktivní. d»r£vátnaKa.rboxyskiÁp£*4·

Ϊ9Β372

(Vh)

N í/ť¹*·

V těchto schématech znamenají Ri’, R²’, R^2a, R^3a, R⁴’, R^4a a Y stejné substituenty, jako bylo uvedeno výše, a Z je chráněná karboxyskupina.

Co se týče sloučenin, které jsou předmětem vynálezu, a výchozích sloučenin, je třeba poznamenat, že všechny zahrnují tautomerňí Izomery. To znamená, že například jestliže je v molekule uvedených sloučenin, které jsou předmětem vynálezu, nebo ve výchozích sloučeninách přítomna skupina obecné vzorce:

(přičemž substituent R³’ byl definován .již výše), znamená to, že uvedená skupina znázorněného obecného vzorce může být rovněž 'přítomna v tau-tomenní farmě obecného 'vzorce:

kde R³’ a R³” mají již shora uvedený význam.

Tyto tautomerní typy mezi aminosloučeninou a odpovídající iminosloučeninou, jak to bylo uvedeno výše, jsou z dosavadního stavu techniky velmi dobře známy, přičemž odborníkovi pracujícím v daném oboru je dostatečně známo, že oba tautomerní izomery jsou navzájem snadno konvertovatelné a jsou rovněž zahrnuty v jednom obecném vzorci uvažované sloučeniny jako takové.

Z výše uvedeného vyplývá závěr, že obě tautomerní formy všech uvažovaných sloučenin, které jsou předmětem vynálezu, a výchozích sloučenin, jsou samozřejmě součástí podstaty uvedeného vynálezu. V popisné části tohoto vynálezu a v definici předmětu vynálezu bude v případě předmětných sloučenin, které náleží do podstaty uvedeného vynálezu, a v případě výchozích sloučenin pro- jednoduchost pro obě tautomerní formy použito pouze jednoho obecného vzorce:

(ve kterém je R³” iminoskupina nebo chráněná iminoskupina).

To. zároveň znamená, že obě skupiny uvedených obecných vzorců jsou ve vzájemné rovnováze, přičemž tato tautomerle může být znázorněna následující rovnováhou:

196372 9

Kromě toho je nutno uvést, že sloučeniny.

které Jsou předmětem vynálezu, a výchozí sloučeniny zahrnují ve svých obecných vzorcích syn-izomery, anti-izomery a směsi těchto izomerů. To znamená, že v případě, že je v molekule z předmětné sloučeniny tvořící podstatu vynálezu a ve výchozí sloučenině obsažena hydroxyimlnoskupina nebo nižší alkoxyiminoskupina, potom- může být předmětná sloučenina a. výchozí sloučenina popřípadě přítomna jako· syn-izomer nebo anti-. -fzomer nebo jako směs těchto izomerů.

Vzhledem (k výše uvedenému je zřejmé, že 'v tomto popise znamená sym-teomer geometrlcký izomer, jehož částečná struktura je znázorněna následujícím schématem:

—C—Z ¹¹ j ^:V- ·'·

N—OR* nebo —C—COOH

ΊΙ

N—OR* ‘ nebo , —0—CONH— ...

. N—OR* a anti-izómerem se míní druhý geometrický izomer, jehož částečná struktura je znázorněna následujícím schématem:

—C—Z , ' '11 i R*O—N nebo —C—COOH ^: R*O—N nebo —C—CONH— ' -ΊΙ. .· ^; . . R*O—N přičemž R* a Z byly již definovány výše.

. . Vhodnou farmaceuticky přijatelnou solí sloučeniny obecného vzorce Ie, která tvoří podstatu vynálezu, je běžná netoxická sůl, přičemž ve skupině těchto sloučenin je zahrnuta sůl kovu jak© sůl alkalického kovu (například sodná sůl, draselná sůl atd.) a sůl kovů alkalických zemin (jako například vápenatá sůl, hořečnatá sůl, átd.j, dále amonná sůl, sůl organické bazické sloučeniny (jako je například sůl trimethylaminu, sůl triethylaminu, sůl pyridinu, sůl pikolinu, sůl dlcyklohexylaminu, N,N’-dibenzylethylendiaminová sůl atd.), sůl organické kyseliny ('jako je například acetát, maleinan, vínan, methansulfonát, bezensulfonát, toluensulfonát atd.), dále sůl anorganické kyseliny (jako je například sůl kyseliny chlorovodíkové, bromovodíkové, . sírové, fosforečné atd.j nebo sůl s aminokyselinou (jako je například arginin, kyselina, aspargová,' kyselina glutamová atd.) a podobné jiné sloučeniny. ·....·/' ’ : · '· ·;

V-dále uvedeném textu budou uvedeny různé příklady a ilustrována různá provedení podle vynálezu, která náleží do rozsahu vynálezu, přičemž budou blíže objasněny jednotlivé termíny, použité pro shora uvedené, sloučeniny. .

Termínem „nižší” se míní · struktura s 1 až 6 atomy uhlíku, pokud nebude uvedeno jinak. ' · .

/ Pro substituent R*’ byl uveden význam nižší alkyl, přičemž tímto nižším alkylem, se míní methyl, ethyl,, propyl, isopropyl, butyl, pentyl, hexyl a podobně.

Substituent R²’ znamená karboxyskupinu nebo chráněnou karboxyskupinu, přičemž vhodnou chráněnou karboxyskupinou se míní esterifikovaná karboxyskupina a podobně, a vhodnou esterovou složkou ' v . uvedené esterifikované karboxyskupině mohou být např. nižší alkylestery (jako např. methylester, ethylester, propylester, isopropýlester, butylester, isobutylester, peritylesteř, hexylester, 1-cyklopropýleťhylester atd.),' které mohou obsahovat přinejmenším jeden vhodný substituent nebo substituenty, například, nižší alkanoyloxy-(nižší jalkyleštér (jako například acetoxymethylester, propiónyloxymethylester, butyryloxymethylester, valeryloxymethylester, pivaloyloxymethylester, 2acetoxyethylester, 2-propionyloxyester atd.), nižší alkansulfonyl(nižší)alkylester jako například 2-mesylethylester atd.j nebo mono//nebo di nebo tri[-halogen (nižší)] alkylester (jako například '2-jodethyléster, 2,2,2-trichlor ethyl ester atd.j., nižší alkenylestěr (jako například vinylester, allylester, atd.j, nižší alkinylester (jako je například ethinylester, propionylester, atd,); aryl(nižší)alkylester, který může obsahovat přinejmenším jeden vhodný substituent nebo 'substituenty (jako například benzylester,

4-methoxybenzylester, .

4-nitro-benzyleeťer, fenethylester,' tritylester, ...

difenylmethylester, his (methoxyf enyl j methylester,

3,4-diméthoxybenzylester,

4-hydroxy-3,5-di-iterc,butylhenzylester atd.), arylester, který může obsahovat přinejmenším jeden vhodný substituent nebo substituenty (jako je například fenylester,

4-chlorfenylester, .

tolylestěr, ierc.butylfenylester, . .

xylylester, .

mesitylester, kumenylester atd.) a podobně.

Substituentem R³‘ jeaminoskupinanebo chráněná amínóskupina, ‘ přičemž vhodnou chráněnou aminoskupinou. může být aminoskupina .substituovaná běžně používanou chránící skupinou, jako je například acylo198372 vá skupina, která bude_ }eště^; uvedena níže, aryl (nižší’] alkylová skupina, která může obsahovat přinejmenším jeden vhodný substituent nebo substituenty - (jako například benzyl, 4-methoxybenzyl, fenethyl, tritýl,

3,4-dimetho'xybenzyl atd.) nebo podobné jiné skupiny.

Jako vhodná acylová skupina může být uvedena karbamoylová skupina, alifatická acylová skupina obsahující aromatický nebo heterocyklický kruh. jako vhodný příklad uvedené acylové skupiny může být uvedena nižší alkanoylová skupina (jako je například skupina fórmylová, acetylová, propionylová, butyrylová, isobutyrylová, valerylová, ísovalerylová, oxalylová, sukcinylová, pivaloylová atd.), nižší alkoxykarbonylová skupina ( jako je například skupina methoxykarbonylová, ethoxykarbonylová, propoxykarbonylová, l-cyklopropylethoxykarbonyiová,

Isopropoxykarbonylová, butoxykarbonylová, terc.butoxykarbonýlová, pentyloxykarbonylová, hexyloxykarbonylová atd.J, nižší alkansulfonylová skupina (jako je například skupina mesylová, ethansulfonylová, propansulfonylóvá,

Isopropansulfonylová, butansulfonylová atd.), arensulfonylová skupina (jako je například skupina benzensulfonylová, tosylová atd.), aroylová skupina (jako je například skupina benzoylová, , toluoylová, naftoylová, ’ ftaloylová, indankarbonylová atd.), ar (nižší Jalkanoylová skupina (jako je například skupina fenylacetylová, fenylpropionylová. atd.), aryl (nižší) alkoxykarbonylová skupina (jako je například skupina benzyloxykarbonylová atd.) a podobně.

Výše uvedená acylová složka může obsahovat přinejmenším jeden vhodný substituent nebo substituenty, jako je například halogen (jako například chlor, brom, jod, nebo fluor), kyanoskupjnu, nižší alkylovou skupinu (jako například skupinu methylovou, ethylovou, propylovou, lšopropylovou, butylovou, atd.J, nižší alkeňylovou skupinu (jako· Je například skupina vinylová, állylová-atd,), nebo podobné jiné skupiny, přičemž vhodným příkladem těchto skupin je mono (nebo dl nebo triJhalogen(nižšíJalkanoylová skupina (jako například trifluóracetylová skupina atd.).

V případě substituentu A mohou být vhodnou nižší alkylenovou částí ve výše uvedených skupinách „hydroxy(nižší jalkylen“, „hydroxyimino( nižší j alkylen” a „nižší alkoxyímlnofnižší jalkylen“, například methylen, ethylen, trimethylen, propylen, tetrameťhylen a ppdobné jiné skupiny.

. Vhodnou nižší alkoxyčástí ve výše uvedené skupině „nižšíalkoxyimlno (nižší J alkylen“ může být methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, isopropoxyskuplna, butoxyskupina, pentyloxyskupina, hexyloxyskupina a podobně.

Vhodnou esterovou částí ve výše uvedené esteriflkováné karboxyskupině může být ester, který byl jako přiklad uveden v případě chránicí skupiny karboxyskupiny.

Vhodným zbytkem kyseliny může být halogen (jako je například chlor, brom, jod nebo fluor j a podobně.

V následujícím popisu bude uvedeno několik různých způsobů přípravy sloučenin podle vynálezu, přičemž jednotlivé kroky budou detailně popsány.

P o st u p 1

Sloučenina obecného vzorce Ie, nebo· sůl této sloučenlný, které tvoří podstatu uvedeného vynálezu, se připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce. V nebo její sol! se sloučeninou obecného vzorce VI.

Jako vhodná sůl sloučeniny obecného vzorce V může být uvedená sůl, která byla již citována jako příklad u sloučeniny obecného vzorce II, to znamená napříkladkyselé adiční soli, jako například soli organických kyselin (jako je acetát, maleinan, vínan, benzensulfonát atd.), nebo soli anorganických kyselin (jako je například kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, fosforečná atd.), soli kovů (jako je například sůl sodíku, draslíku, vápníku, hořčíku atd.), amonné soli, organické aminové soli (jako je například triethylaminová sůl, dlcyklohexylaminová sůl atd.J a podobně,,

Výše uvedená reakce se obvyklé provádí v přítomnosti rozpouštědla, jako je voda, alkohol (jako například methanol, ethanol atd,) i benzen, dimethylformamíd, tetrahydrofuran nebo jakékoliv jiné další rozpouštědlo, které neovlivňuje nepříznivě průběh reakce.

Reakčni teplota není kritickým činitelem, přičemž výše uvedená reakce se obvykle provádí za teplot pohybujících se od teploty okolí do zahřívání.

Postup 2

Sloučenina obecného vzórce Ia nebo sůl této sloučeniny, jež jsou součástí předmětu vynálezu, se připraví eliminační reakcí Chrániči skupiny aminoskupiny sloučeniny obecného vzorce Ib nebo její soli.

Vhodným příkladem soli sloučeniny obecného vzorce íb je kovová sůl, amonná sůl a organická aminová sůl, uvedené jako příklad u sloučeniny obecného vzorce II. ’

Výše uvedená eliminační reakce se 'provede běžným způsobem, jako je například hydrolýza, redukce nebo podobné jiné metody. Hydrolýza může rovněž zahrnovat takové postupy, které používají kyseliny nebo báze nebo hydrazin a podobné jiné další metody. Výběr těchto metod závisí na druhu chránící skupiny, která má být eliminována.

Z těchto uvedených metod je; hydrolýza, při které se použije kyseliny, jedna -z nejběžnějších a nejvýhodnějších metod eliminace chránicí skupiny, jako je například substituovaná nebo nesubstituovaná aikoxykarbonylová skupina, cykloalkoxykarbohylová skupina, substituovaná nebo· nesubstituovaná. aralkoxykarbonylová skupina, aralkylová skupina (jako je například tritylová skupina], substituovaná fenylthioskupiha, •substituovaná aralkylidenová skupina, substituovaná alkylidenová skupina, substituovaná cykloalkylidenová skupina nebo podobné jiné.skupiny.

Jako výše uvedené kyseliny je možno s výhodou použít organické nebo anorganické kyseliný, jako je například kyselina mravenčí, trifluor octová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, chlorovodíková _a podobné jiné kyseliny, přičemž je. nutno uvést, že nejvýhodnější kyselinou je kyselina, kterou je možno snadno odstranit z reakční směsi běžhými způsoby, jako je například destilace za sníženého tlaku, přičemž těmito kyselinami jsou například kyselina mravenčí, kyselina trifluoroctová atd. Uvedené kyseliny se vyberou podle charakteru eliminované chránicí skupiny. V případě, že ss eliminační reákce provede za pomoci kyseliny, potom je možno tento· krok provést v přítomnosti nebo v nepřítomnosti rozpouštědla.. Vhodným rozpouštědlem je v tomto případě voda a běžná organická rozpouštědla nebo sípěsi těchto látek. Hydrolýza, při které se používá hydrazinu.se všeobecně používá v přípa, dě provádění eliminace chránící skupiny aminoskupiny ftaloylového typu,’ . Eliminace redukcí se všeobecně používá .

pro elimináci chránící skupiny jako‘ je například halogenalkoxykarbonylová skupina {jako například trichlorethoxykarbonylové skupina atd.}, substituovaná nebo nesubstituovaná aralkoxykarbonylová skupina (jako · je například benzyloxykarbonylová skupina átd.j, 2-pyridylmethoxykarbónylová skupina atd. V těchto' případech je vhodným redukčním krokem například redukce za pomoci borohydrldu alkalického kovu (jako je například borohy.drid sodný atd.], redukce za pomoci kombinace kovů (jako je například cín, zinek, železo· atd.]; nebo uvedeného kovu společně s kovovou solí (jako je například chlorid chromnatý, acetát chromnatý atd.) a za pomoci organické a anorganické kyseliny (jako je například kyselina octová, propionová, chlorovodíková atd.), a nakonec může být použita katalytická redukce. Pro tuto katalytickou redukci je vhodným katalyzátorem běžně používaný katalyzátor, jako je například Raneyův nikl, kysličník platičitý, paládium na dřevěném uhlí a podobně.

Z těchto výše uvedených chránících skupin je možno acylovou skupinu snadno eliminovat běžně používanou hydrolýzou. Zvláště je třeba poznamenat, že trifluoracetylová skupina může být snadno eliminována zpracováním s vodou za přibližně neutrálních podmínek,, a álkoxykarhonylové skupiny a ^: 8-chinolyloxykarbonylové skupiny substituované halogenem mohou být eliminovány obvyklým způsobem zpracováním s těžkými kovy, jako je například měd, zinek nebo podobně.

Z uvedených chránících skupin může být acyloyá skupina eliminována rovněž zpracováním s iminohalogenačním činidlem (jako je například fosforóxychlorid atd.) a iminoéterifikačním činidlem, jako je například nižší álkanol (jako například methanol, ethanol atd.), a v případě, že to je nezbytné, následuje hydrolýza. .

Reakční teplota není při provádění výše uvedené reakce rozhodujícím kritériem a může být zvolena podle druhu použité chrániči skupiny aminoskupiny a podle eliminační metody, jak je uvedénů výše,· přičemž reakce se s výhodou provede za mírných podmínek, jako například za použití chlazení nebo při mírně zvýšené teplotě.

Předmětný postup podle vynálezu zahrnuje ve své podstatě i případy, kdy je chráněná karboxyskupina převedena na volnou karboxyskupinu během provádění reakce nebo v následném kroku po uvedeném postupu.

P o s t u. p 3

Sloučenina obecného vzorce Ih nebo sůl této sloučeniny, které jsou součástí podstaty vynálezu, se připraví tak, žé se podrobí sloučenina obecného· vzorce li nebo sůl této sloučeniny eliminací reakci chránící skupiny na karboxyskupině.

Β 3 7 2

Jako vhodná sůl sloučeniny obecného vzorce II může být uvedená kyselá adiční sůl, jako například soli organických kyselin (jako je například acetát, maleinan, vínan, benžensulfonát, toluěnsulfonát atd.), nebo soli anorganických kyselin (jako je například kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, fosforečná atd.}. Co se týče vlastního provedení této výše uvedené ellminační reakce, je třeba uvést, že je možno použít všech běžných metod, které se používají za účelem eliminace chrániči skupiny na karboxyskupině, jako je například hydrolýza, redukce atd.

V případě, kdy je chránící skupinou karboxyskupiny ester, je možno k eliminaci použít hydrolýzu. Tato hydrolýza se ve výhodném provedení postupu podle vynálezu provádí v přítomnosti bazické sloučeniny nebo kyseliny. Jako výhodná bazická sloučenina může být . uvedena anorganická bazická sloučenina a organická bazická sloučenina, jak již bylo uvedeno výše při postupu 2.

Jako vhodná kyselina může být uvedena organická kyselina (jako například kyselina mravenčí, octová, propionová atd.) a anorganická kyselina (jako je například kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová atd.). Výše uvedená redukce může být použita na eliminaci chránicí skupiny, Jako je například 2-jodethylester, 2,2,2-trichlorethylester nebo podobné jiné skupiny. Při provádění této eliminační reakce podle vynálezu je možno použít redukce, přičemž tato redukce může být provedena jako redukce pomocí kombinace kovů (jako je například zinek, zinkový amalgam atd.) nebo za pomoci sloučenin chrómu (jako je například chlorid chromnatý, acetát chromnatý atd.) a v přítomnosti organické nebo anorganické kyseliny (jako je například kyselina octová, propionová, chlorovodíková atd.), a dále je možno použít redukce v přítomnosti kovového katalyzátoru. Tímto výše uvedeným kovovým katalyzátorem k provedení výše uvedené redukce může být například platinový katalyzátor (jako je například platinový drát, platinová houba, platinová, čerň, koloidní platina atd.), paládiový katalyzátor (jako js například paládiová houba, paládiová čerň, kysličník paláďia, paládium na síranu barnatém, paládium na uhličitanu barnatém/ paládium na dřevěném uhlí, paládium na. silikagelu, koloidní paládium atd.), niklový katalyzátor (jako je například redukovaný nikl, kysličník niklu, Raneyův nikl, Urushibara nikl atd.) a podobně.

Reakční teplota není pro uvedenou reakci rozhodujícím kritériem a je tudíž vhodné brát tuto teplotu podle druhu chránící skupiny na karboxyskupině a. podle použité eliminační metody.

P o s tup 4

Sloučenina obecného vzorce Ij nebo její sůl, které jsou součástí podstaty vynálezu, se připraví tak, že se sloučenina obecného vzorce Ih nebo její sůl podrobí esterifikační reakci.

jako vhodnou sůl sloučeniny obecného vzorce Ih je možno uvést kyselé adiční soli, jako například soli organických kyselin (jako například acetát, maleinan,· vínan,. benžensulfonát, toluěnsulf onát atd.) nebo soli anorganických kyselin (jako je například kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, fosforečná atd.), soli kovů (jako je například sůl sodíku, draslíku, vápníku, hořčíku atd.), amonné soli, organické aminové soli (jako Je například triethylaminové sůl, dicyklohexylaminová sůl atd] a podobné soli.

K provedení výše uvedené reakce se používá esterifikační činidlo, což může být sloučenina obecného vzorce XI,

X-R⁵ (XI) v

ve kterém

R⁵ má stejný význam, jako bylo uvedeno shora a

X je hydroxyskupina' nebo reaktivní derivát této skupiny.

Vhodným příkladem reaktivního derivátu hydroxyskupiny je například zbytek kyseliny, jak bylo výše uvedeno.

Výše uvedená reakce se obyčejně provede .v přítomnosti rozpouštědla, jako je například dimethylformamid, pyridin, tri(dimethylamld). kyseliny fosforečné, dioxan něho jiná další rozpouštědla, která neovlivňují nepříznivě průběh reakce.

V případě, kdy se použije sloučenina obecného vzorce Ih ve formě volné kyseliny, potom se uvedená reakce s výhodou provede v přítomnosti bazické sloučeniny,“ jako je například anorganická bazická sloučenina nebo organická bazická sloučenina, které byly uvedeny již výše při postupu 2.

Reakční teplota není rozhodujícím .kritériem, přičemž reakce se ve výhodném provedení postupu podle vynálezu provádí za chlazení, při teplotě okolí nebo při zahřívání.

Při provádění výše uvedených reakcí a/nebo při provádění následných postupů po postupu podle vynálezu, mohou být výše uvedené tautomerní isomery popřípadě převedeny na jiné tautomerní isomery, přičemž v tomto bodě je nutno poznamenat, že všechny tyto formy jsou obsaženy v podstatě vynálezu.

. Při provádění výše uvedených reakcí a/nebo při provádění následných postupů po postupu podle vynálezu mohou být výše uvedené syn-isomery nebo anti-isomery popřípadě převedeny na jiné isomery částečně nebo zcela, přičemž v'tomto bodě je opět nutno poznamenat, že rovněž všechny

18 tyto formy náleží do podstaty uvedeného vynálezu.

V případě, kdy se postupem podle vynálezu získá sloučenina obecného vzorce Ie, která tvoří podstatu vynálezu, ve formě vol né kyseliny ve čtvrté pozici, a/nebo v případě, kdy předmětná sloučenina obecného vzorce Ie obsahuje volnou aminoskupinu, potom může být převedena na farmaceuticky přijatelnou sůl výše uvedenými běžně používanými metodami.

Způsoby přípravy výchozích sloučenin budou uvedeny detailněji v následujícím textu.

Výchozí sloučenina obecného vzorce lila se připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce VII nebo reaktivního derivátu této sloučeniny na aminoskupině nebo solí této sloučeniny, s'činidlem chránícím aminoskupinu, a výchozí slopčenina obecného vzorce lila může být připravena reakcí sloučeniny obecného vzorce Illh nebo reaktivního derivátu této sloučeniny na aminoskupině nebo soli této sloučeniny s činidlem chránícím aminoskupinu.

Vhodnými reaktivními deriváty sloučenin obecných vzorců VII a Illb na amino-, skupině a vhodnými solemi sloučenin obecných vzorců VII a Illh jsóu například: Schiffova báze Iminového typu nebo její tautomerní enaminová isomerní forma, připravená reakcí sloučeniny obecného vzorce II s karbonylovou sloučeninou, jako je například kyselina ácetooctová nebo. podobné sloučeniny·, silyl derivát, připravený reakcí sloučeniny obecného vzorce VII a Illb se silylovou sloučeninou, jako je například bisftrimethylsilyljacetamid nebo podobně, derivát připravený reakcí sloučeniny obecného vzorce VII. nebo Illb s chloridem'.fošforitým nebo fosgenem a podobně. '

Vhodnými solemi sloučenin obecných vzorců VII a Illh jsou například kyselé adiční soli, jako například soli organických kyselin (jako například acetát, maleinan, vínan, benzensulfonát, toluensulfonát. atd.) 'nebo soli anorganických kyselin (jako je například kyselin chlorovodíková, bromovodíková, sírová, fosforečná atd.), soli kovů (jako je například sůl sodíku, draslíku, vápníku, hořčíku atd.), amonné solí, organické aminové soli (jako je například triethylaminová sůl, dicyklohexylaminová sůl atd.), a podobně.

Vhodným činidlem chránícím aminoskupinu je ácylační činidlo- a podobná jiná činidla.

Vhodným acylačním činidlem je alifatický, aromatický a heterocyklický isokyanatan a odpovídající isokyanatan, a alifatická aromatická a heterocyklická karboxylové kyselina, a odpovídající sulfonová kyselina, ester kyseliny uhličité a reaktivní deriváty výše uvedených kyselin.

Vhodnými reaktivními deriváty výše uvedených kyselin mohou' .být stejné sloučeniny, které byly uvedeny jako příklady provedení-při vysvětlování termínu „reaktivní derivát na karboxyskupině sloučeniny obecného vzorce III“. Jako příklad ochranné skupiny, která se zavádí do. aminoskupiny ve sloučeninách obecných vzorců VII a Illh společně s výše uvedeným Činidlem chránícím aminoskupinu, je možno uvést stejné skupiny, které byly uvedeny jako příklady při vysvětlování chránící skupiny v souvislosti s „chráněnou aminoskupinou“.

Výchozí sloučenina obecného vzorce Illb se připraví oxidací sloučeniny obecného vzorce lila.

.Tato oxidační reakce se provádí běžným způsobem, který se používá k převedení tak zvané aktivované methylenové skupiny na karbonylovou skupinu. To znamená, že je možno uvedenou oxidaci provést například použitím běžného oxidačního činidla, jako je například kysličník seleničitý, trojmocná sloučenina manganu (jako například acetát manganatý a manganistan draselný atd.) nebo podobně. Výše uvedená oxida. ce se obvykle provádí v přítomnosti rozpouštědla, které neovlivňuje nepříznivým způsobem reakci; jako je například voda, dioxan, tetrahydrofuřan a podobná jiná rozpouštědla.

Reakční teplota není rozhodujícím kritériem, přičemž v tomto bodě je možno uvést, že se reakce ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu provádí při zahřívání.

Výchozí sloučenina obecného vzorce IIIc se připraví tak, že sé sloučenina obecného vzorce Illb podrobí eliminační reakci chránící' skupiny karboxyskupiny. Výchozí sloučenina obecného vzorce lile se připraví tak, že se podrobí sloučenina obecného vzorce Illf eliminační reakci chránící skupiny na karboxyskupině a výchozí sloučenina obecného vzorce Illh se připraví tak, že se podrobí sloučenina obecného vzorce Illg eliminační reakci chránící skupiny na karboxyskupině.

Eliminační reakce se provede podobným způsobem, jako je to uvedeno v případě provedení eliminační reakce podle postupu

3.

Výchozí sloučenina obecného vzorce Illd ss připraví redukcí sloučeniny obecného vzorce IIIc.

Výchozí sloučenina obecného vzorce Tile se připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce IIIc se sloučeninou obecného vzorce IV nebo se solí této sloučeniny a výchozí sloučenina obecného vzorce Illf se připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce Illb se sloučeninou obecného vzorce IV nebo se solí této sloučeniny.

Výchozí sloučenina obecného vzorce Illg, se připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce III.s thiomočovinou.

Tato reakce se provede podobným způsobem, jako to bylo uvedeno v případě provedení reakce podle postupu 1.

198372

Sloučenina obecného vzorce X se připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce II nebo reaktivního derivátu této sloučeniny na amlnoskupině nebo soli této sloučeniny se sloučeninou obecného, vzorce IX nebo s reaktivním derivátem této sloučeniny na karboxyskupině.

Vhodným reaktivním derivátem sloučeniny obecného vzorce IX na karboxyskupině jsou následující sloučeniny: halogenid kyseliny, anhydrid kyseliny, aktivovaný amid, aktivovaný ester a podobně. Jako vhodný příklad je možno uvést chlorid kyseliny, azid kyseliny, smíšený anhydrid kyseliny s kyselinou, jako je například substituovaná kyselina fosforečná {jako například kyselina dlalkylfosforečná, fenylfosforečná, difenylfosforečná, dibenzylfosforečná, halogenovaná fosforečná kyselina atd.), kyselina dialkylfosforitá, siřičitá, , thiosírová, sírová, ' alkyluhličitá, alifatická karboxylové kyselina (jako je například kyselina pivalová, valerová, isovalerová,

2-ethylmáselná nebo trichloroctová atd.j, nebo aromatická karboxylové kyselina (jako je například kyselina benzoová atd.), symetrický anhydrid kyseliny, amiď-aktivovaný imidazolem,

4-substituovaným imidazolem, dimethylpyrazolem, triazolem nebo tetrazolem, nebo aktivovaný ester (jako je například kyanomethyl.ester, methoxymethylester, dimethyliminomethyl [(CH3)2N⁺=CH—] ester, vinylester, propargylester, p-nitrofenylester,

2,4-dinitrof eny Íester, trichlorfenylester, >

penťachlorfenylester, mesylfenylester, , ' fenylazof enylešter, fenylthioester, p-nitrofenylthioester, p-kresylthioester, karboxymethylthioester, pyranylester, pyridylester, piperldylester,

8-chinolylthioester atd.j, nebo ester s N-hydroxysloučenlnou (jako je například

N.N-dimethylhydroxylamin, l-hydroxy-2- (1H j -pyridon,

N-hýdroxysukcinimid,

N-hydroxyftalimid, ' l-hydroxy-6-chlor-lH-benzotriazol atd.j, a podobně. Tyto reaktivní deriváty mohou být popřípadě vybrány podle druhu použité sloučeniny obecného vzorce IX.

Výchozí sloučenina obecného vzorce Va se připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce X s nitrozačním činidlem.

Jako příklad vhodného nitrozačního činidla může být uvedena kyselina dusitá, dusitan alkalického kovu (jako je například dusitan sodný atd.j, nižší alkyldusitan (jako je například amyldusitan atd.j a podobně.

Výše uvedená reakce se obyčejně provádí v přítomnosti rozpouštědla, jako je například voda, kyselina octová, benzen, methanol, ethanol nebo jakékoliv jiné další rozpouštědlo, které neovlivňuje nepříznivým způsobem průběh reakce.

Reakční teplota není rozhodujícím kritériem, přičemž reakci je možno provést, za chlazení nebo za teploty okolí.

Výchozí sloučenina obecného vzorce Vb se připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce Va s alkylačním činidlem.

Sloučeniny obecného vzorce Ie, které tvoří podstatu vynálezu, a farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin projevujívysokou antihakteriální aktivitu a inhibují růst velkého počtu mikroorganismů, včetně grampozitivních a gramnegativních bakterií. Zvláště je třeba poznamenat, že syn-isomery předmětných sloučenin obecného vzorce Ie a farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin projevují všeobecně mnohem vyšší antihakteriální aktivitu, než odpovídající anti-isomery předmětných sloučenin a farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin. 'Z hlediska farmaceutického použití je třeba poznamenat, že sloučeniny podle vynálezu mohou být použity ve formě farmaceutických přípravků, které obsahují uvedené sloučeniny jako aktivní složku, .ve směsi s farmaceuticky přijatelnými'nosiči, jako jsou například anorganické a organické pevné nebo kapalné přísady vhodné' pro orální, parenterální nebo vnější podávání. Uvedené farmaceutické přípravky úlohou být ve formě kapslí, tablet, dražé, mastí nebo čípků, dále to mohou být suspenze, roztoky, emulze a podobně. Jestliže je to nutné, je možno přidat do výše uvedených přípravků přídavné látky, stabilizační činidla, smáčedla nebo emulgační činidla, dále pufry a jiné další všeobecně používané přísady.

Dávka používaných sloučenin podle vynálezu se může měnit v závislosti na věku a stavu pacienta, přičemž bylo zjištěno, že účinná průměrná dávka sloučenin podle vynálezu při ošetřování infekčních onemocnění, které jsou způsobeny patogenními bakteriemi, může být asi 10, 50, 100, 250, 500 a 1000 miligramů.

Za účelem ilustrování použitelnosti sloučenin podle vynále2:u byla zjišťována antimikrobiální aktivita několikajrěprezeintativních sloučenin podle vynálezu vzhledem k '

několika vybraným testovaným druhům patogenních bakterií, přičemž výsledky jsou vyjádřeny jako minimální inhibiční koncentrace.

Testovací m eto d a

Antibakteriální aktivita in vitro byla stanovena metodou dvojnásobného zřeďování na agarové desce, která bude objasněria níže.

' Očkovací jehlou byla vybrána kúlt-ura jednotlivého testovaného druhu, která byla pěstována přes noc v sójové půdě s trypíikázou (10⁸ životaschopných buněk na mililitr] a potom byla tato kultura rozprostřena na HI-agar (heart infusion agar), v němž byla přítomna vzrůstající koncentrace vybraných testovaných sloučenin. Minimální inhibiční koncentrace (MIC) byla vyjádřena v hodnotách ^g/ml, po inkubaci při teplotě 37 °C po dobu 20 hodin. Testované sloučeniny:

.·/. i· '

2-methyl-7- [ 2- (2-áminOthiazol-4-yl j glyoxylamido j -3-cef em-4-karboxy lová kyselina, testovaná sloučenina (1),

2.

2-methyl-7- [ 2-hydr oxy-2- (2-aminothíazol-4-yl) acetamido ] -3-cef em-4-karboxylová kyselina, testovaná sloučenina (2), , -3.

2-methyl-7- [ 2-methoxyimino-2- (2-aminothiazol-4-y 1) acetamido ] -3-cef em-4-karboxylová kyselina, syn-isomer, testovaná sloučenina (3), ' 4.

pivaloyloxymethyl-2-methyl-7-[2-msthoxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl) acetamido ]-3-cefem-4-karboxylát, syn-isomer, testovaná sloučenina (4).

Organismus

Testovaná sloučenina (lj s 1 e d k y t e s t ů (MIC ^g/ml)

Testovaná sloučenina (2 j

Testovaná sloučenina (3j

Testovaná sloučenina (4)

E coli 324	0,78	' 0,78	0,05	0,2
č. 341	0,2	0,39	0,2	0,78
Kl. aerogenes č. 417	0,39	0,39	0,2	.0,2
č. 418	0,39 -	0,78	0,1	0,78
C. 427	0,1	0,39	0,05	0,2
č. 428	0,78	1,56	0,2	1,56
Pr. Minabilis č. 501	0,78	1,56	0,05	0,2
č. 520	0,39	1,56	0,05	.0,1 '
č. 525	6,25	1,56	0,05	0,2

Vynález bude v dalším ilustrován praktickými příklady provedení.

Příprava výchozích slončanin

Příprava 1 * aj Podle tohoto provedení se směs složená z hydrochloridu 2,2,2-trichlorethyl-2-methyl-7-amíno-3-C3fem-4-karboxylátu (0,38 gramu], trimethylsilylacetamidu (1,1 g) a methylenchloridu (10 . ml] míchá po dobu 30 minut při teplotě místnosti a takto získaný roztok se potom ochladí na teplotu —15 °C. K takto připravenému roztoku se potom přidá po kapkách 3-oxo-4-brombutyrylbromld (1,0 ml) v chloridu uhličitém (13 ml), při chlazení na teplotu —15°C, a takto vzniklá směs se potom míchá po dobu

1,5 hodiny při stejné teplotě a potom dalších 30 minut bez provádění vnějšího chla- . zení. Získaná směs se potom naleje do studené vody a vytvořená organická vrstva se oddělí. Získaná Organická vrstva se potom promyje 2N kyselinou chlorovodíkovou (8 ml X 3) a vodou (10 ml X 2), potom se suší za použití síranu hořečnatého a směs se zf Utru je. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získaný zbytek se rozmělní v diisopropyletheru, rozdělí se pomocí filtrace a potom se suší, přičemž se získá světlé hnědý prášek, což je 2,2,2-trichlorethyl-2-methyl-7- (3-oxo-4-br ombutyr amido j -3-cef em-4-karboxylát (0,31 g), jehož teplota tání se pohybuje v rozmezí od 78 do 83 °C (za rozkladu).

IR spektrum (nujol):

3320, 1785, 1735, 1675, 1284, 1210 cm“¹ '

NMR spektrum (CDCb, d)

1,54 (3H, d, J = 7 Hz),

65 [1H, m),

76 (4/5H, s),4,11 (6/5H, s),

4,90 (2H,s),

5,00 (1H, d, J = 6 Hz),

5,95 (1H, m),

J

19β372

6.72 (ΙΗ, d, J = 6,8 Hz), .

7,05 (2/5H, d, J =' 9 Hz),

7.73 (3/5H, d, J = 9 Hz). :

Podobným způsobem,'Jako· byl uveden shora, se připraví následující sloučenina: p-nitrobenzyl 2-methyl-7- (3-oxo-4-brombutyramid)-3-cef em-4-karboxylát ve formě prášku.

IR spektrum (nujol)

3270, 1780, 1725, 1655, 1625 cm‘l

NMR spektrum . (de-dímethylsulfoxid, d) ^; ppm 1,79 (3H, d, J = 6,5 Hz),

3,67 (2H, s),

3,7 —'4,2 (1H, m),

4.43 (2H, s),

5.13 (1H, d, J = 4,5 Hz),

5.43 (2H,s),

5,87 (1H, dd, J = 4,5 a 8 Hz),

6,76 (1H, d, J = 6,5 Hz),

7.73 (2H, d, J = 9 Hz),

8,26 (2H, d, J - 9 Hz),

9.13 (1H, d, J = 8 Hz).

Podle tohoto provedení se k roztoku 2,2,2-trichlorethyl-2-methyl-7- (3-oxo-4-bromhUtyramldo)-3-cefem-4-karboxylátu (2,54 g) v ledové kyselině octové (25 ml) přidá po kapkách roztok hydrátu dusitanu sodného (0,33 gramů) ve vodě (1 ml), během 3 minut za míchání při teplotě pohybující se v rozmezí od 10 do· 15 °C, a potom se směs míchá po dobu 1 hodiny při téže teplotě. Po tomto zpracování se reakčni směs nalije do studené vody (70 ml), sraženina se oddělí filtrací a potom se suší, přičemž vznikne hnědý prášek, což je 2,2,2-trichlorethyl 2-methyl-7- (2-hydroxyÍmino-3-oxo-4-brombutyramido)-3-cef em-4-karboxy lát (směs syn- a anti-izomeru 2,0 g), přičemž teplota tání takto připraveného produktu se pohybuje v rozmezí od 76 do 80°C (za rozkladu).

IR spektrum (nujol)

1670 — 1710, 1540, 1280, 1215, 715 cm’1 NMR spektrum (d6-dimethy lsulf oxid, d)

1.44 (3H, d, J — 7 Hz),

3,2 — 3,8 (2H, pásmo),

3.91 (1H, m),

4,57 (1H, s),

5,02 (2H, s),

5,16 (1H, d, J =' 5 HZ),

5.91 (1H, dd, J = 5 a 9 Hz),

6.74 (1H, d, J 6,5 Hz),

9,32 (1H, d, J — 9 Hz).

Podobným způsobem, jako je uveden výše, je možno připravit následující sloučeninu: p-nitrobenzyl 2-methyl-7-(2-hydroxyimino-3-oxo-4-brombutyramido ] -3-cefem-4-karboxylát (syn-izomer).

IR spektrum (nujol)

3260, 1775, 1725, 1700, 1660, 1630, 1600 cmH NMR spektrum (d6-dimethylsulfox.id, d) ppm 1,45 (3H, d, J = 7 Hz),

6 — 4,2 (1H, m),

4,6· (2H, s),

5,17 (1H, d, J = 5 Hz),

5,43 (2H, s), .

5,98 (1H, dd, J = 5 a 9 Hz),

77 (1H, d, J — 7 Hz],

7.73 (2H, d, J = 9 Hz),

8,27 (2H, d, J = 9 Hz),

9,37 (1H, d, I = 9 Hz),

13,32 (1H, s).

P ř ί pr a v a 2

Podle tohoto provedéní se k roztoku 2.,2;2-trichlorethyl 2-methyl-7- (2-hydroxyimlno-3-oxo-4-brombutyrámIdo)-3-cef em;4-karboxylátu (což je směs syn- a anti-izomeru, 1,2 gramu) v ethanolu (20 ml) přidá po kapkách roztok diazomethanu (0,1 mol) v diethyletheru, za míchání, přičemž se za účelem dokončení reakce provádí chlazení ledem. Poté se reakčni směs zkoncentruje za sníženého tlaku, získaný zbytek se rozmělní v dilsopropyletheru, pevná hmota se oddělí filtrací a potom se suší, přičemž se získá hnědý prášek, což je 2,2,2-trichlorethyl-2-methyl-7- (2-methoxyimino-3-oxo-4-brombutyramido)-3-cefenl-4-karboxylát (směs syna anti-izomeru, 1,1 g), přičemž teplota tání takto získaného produktu se pohybuje v rozmezí od 80 do* 83°C (za rozkladu).

IR spektrum (nujol)

3300, 1785, 1737, 1650 — 1710, 1535, 1280, 1210, 1160, 1045, 715 cm'¹.

NMR spektrum (d6-dimethylsulfoxid, d)

1,46 (3H, d, J = 7 Hz),

4,0 (1H, m],

4,04 (3H,s),

4,62 (1H, s),

5,05 (2H, s),

5,29 (1H, d, J = 5 Hz), •5,95 (1H, m),

6.74 (1H, m),

9,48 (1H,-d, J. = 9 Hz).

Příprava 3

a] Podle tohoto provedení še k anhydridu kyseliny octové (384.ml) přidá po> kapkách kyselina mravenčí (169,2 ml), během časového intervalu 15 až 20 minut, za chlazení pod teplotou 35 °C, a vytvořená směs se potom míchá po dobu 1 hodiny-při teplotě pohybující sev rozmezí od 55 do 60 °C.

196372 25

K této směsi se potom přidá ethýl-2-(2-aminothiazol-4-yl) acetát, který může být rovněž vyjádřen jako ethyl--2-(2-i'mino-2,3-dihy,drothiazo)-4-yl)acetát (506 g), během 15 až 20 minut, přičemž se provádí chlazení za pomoci ledu a směsí se míchá. Potom se směsí míchá po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti. Po proběhnuté reakci se použitá rozpouštědla oddestllují. K takto připravenému zbytku, se přidá diisopropylether (2500 ml) a potom se směs míchá po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti. Vysrážehé částečky se oddělí filtrací, promyjí se diizopropyletherem a potom se suší, čímž se získá ethyI-2- (2-f ormylaminothiazol-4-yl) -acetát, který může být uveden rovněž jako ethyl-2-(2-formyÍimino-2,3-dihy.drothiazol-4-yl) acetát (451 gramů), přičemž teplota tání takto připraveného· produktu se pohybuje v rozmezí od 125 do 126 °C. Filtrát získaný shora uvedeným postupem, se zkoncentruje a zbytek se promyje diisopropyletherem (500 ml] a potom se usuší, číniž se opět získá předmětná sloučenina (78,5 g).

IR spektrum (nujol)

1737, 1700 cm-l

NMR spektrum' (CDČb, 5)

1,25 (3H, t, J = 8 Hz),

3.7 (2H, sj,

Claims (9)

1,47 (3H, d, j=7Hz),

1.18 (9H, s), '

1,44 g], přičemž teplota .tání takto získá196372

43 44 nétoó produktu se pohybuje v rozmezí ód 165 do 17O°C {za rozkladu);

IR spektrum (nuijol):

3340, 1787, 1757, 1678, 1637, 1834, 1283, H2I18, 1158, 1132, 1098, Í034, 996 óm~l.

NMR spektrum (ds-dimethýlisulfoxid, 5):

1,42 (3lH,'d, J=6, 8Hz),

1. kyselina 2-methyl-7-[2-metboxýimino-2- (2-f ormylaminothiazol-4-yl ] acetamido ] -3-cefem-4-karboxylová, syn-izomer, jejíž struktura může být rovněž vyjádřeny jako kyselina 2-methyí-7-[2-methoxyimino-2'-(2-formýlimiho-2,3-dihydrothiazol-4-yl) acetamido ] -3-cef em-4-karboxylová, syn-izomer, přičemž teplota tání' takto připravené sloučeniny se pohybuje v rozmezí- od 174 do 204 °C (za ro-zkladu),

1,47 (3Ή, d, J=6iHz),

1,30 (3H, t, J-6Hz),

1. hydrochlorid kyseliny 2-methyl-7-[2-hydroxy-2-i[2-ammothlazol-4-yl)acetamidoJ-3-ceifem,-4-ka.rboxylové,. přičemž tato sloučenina může být „ vyjádřena rovněž jako hydrochlorid kyseliny 2-methyl-7-[2-hydroxy-2-^!(2-imino-2,.3-diihydrothiazol-4-yl) acetamido] -3-cef em-4-karboxylové, o teplotě tání větší než 250i °C,

1,43 (3H, d, J=8Hz),

1,44 (3H, d, J=7Hz),

1,44 (3H, d, J=8Hz, 2-C'Hs),

1. kyselina 2-methyl-7-[ 2-methoxyimino-2-( 2-f ormylaminot hiažoi-4^:yl J acetamido ] -3-cefem-4-kar'bO'xylo.vá, ^: syn-ižomer, jejíž struktura může být vyjádřena rovněž jako kyselina 2-methyl-7-[ 2unethoxyimino-2- (2-f ormyliminó-2,3-dihydr othiazoI-4-ylj -acetamido]-3-cef em-4-karboxylová, syn-izomér, přičemž teplota, tání této sloučeniny se pohybuje v rozmezí od 174 do 204 °C (za rozkladu). \

1,45 (3!H, d, J=7Hz),. ·' . -Λ'

1,68 (2H, m), .

1,48 (3H, d, J=6Hz),

1,43 (1H, d, J=6Hz), . 3,83 (1H, m),

1,20, (6H, d, J=BHz),

1,47 (3H, d, J==6Hž),

1,30 (3H, t. J=6 Hz),

1.4 (3H, d, J=6Hz),

1,14 (6H, d, J=7Hz],

1,28 (ŠH, t. J=7Hz),

I, 47 (3H, d, J—8Hz),

1. p-nltrobenzyl 2-methyl-7-[2-hydroxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl) acetamid] -3-cefem-4-karboxylát ve formě syn-isomeru, který je možno rovněž vyjádřit jako p-nitrobenzyl-2-methyl-7-[2-hydroxyimino-2- (2-imino-2,3-dihydrothiazol-4-ýl) acetamido ] -3-cefem-4-karboxylát, syn-isomer, ve formě prášku.

IR spektrum (nujol)

3400, 3280, 3200, 1770, 1710, 1700, 1650,

1620 cm¹ .

NMR spektrum (d6-dlmethylsulf oxid, .5) ppm 1,44 (3H, d, J = 7Hz),

1.38 (3H, t, J = 7 Hzj,

2. hydrochlorid kyseliny 2-methyl-7-[2-hydr oxy-2-i(2-aminothlazol-4-yl) acetamido]-3-cef em-4-karboxylové, jejíž struktura může být rovněž vyjádřena jako hydrochlorid kyseliny 2-methyl-7-[2-hydroxy-2- (2-imino-2,3-dihydrothiazol-4-yl)acetámido]-'3-cěfem-4-karboxylové, přičemž teplota tání této· sloučeniny je vyšší něž 250 °C,

-2,3-di^;hydrothiazolⁱ-4-yl) acetamido]-3-· -cefem-4-karboxylát, syn-izomer.

IR spektrum (nujol):

3340, 3)200 (pálsmo), 3150 [pásmo], 1790 pásmo)· 1750—1790, 1680, 1630 Cm“¹.

Příklad 5

Podle tohoto příkladu se k roztoku 2,2,2-trlchlorethyl-2-methyl-7- [ 2-methoxylmino-2<l2-amlnothiazol-4-yl ] acetamido]-3-cefem-4-karboxylátu ve formě syn-izómeru, jehož struktura může být rovněž vyjádřena jako 2,2,2-trichlorethyl-2-methyl-7-[2-methoxyimlno-2- (2-imino-2,3-dihydrothíazol-4-ylj acetamido]-3-cef em-4-karboxylát (syn-Izómer, 0,1 g], v tetrahydrofuranu· '(2‘ml) a ledové kyselině octové (0,25 ml) přidá zinkový prášek (0,1 g), přičemž vytvořenou smělsí se neustále míchá a součalsně se tato směs udržulje ha teplotě pod 25' °C účinkem ledové lázně a potom se směs míchá po· dobu 1 hodiny při teplotě okolí. K takto připravené směsi se opět přidá zinkový prášek (0,1 g) a vytvořená směs se dále míchá pó dobu 1 hodiny při téže uvedené teplotě. Tato reakční směs se potom zf lltruije' a neroZpustný materiál se promyje malým množstvím tetrahydrofuranu, Potom se filtrát a promývací kapalina spojí dohromady, rozpouštědlo’ se z této směsi oddestiluje a·, ke 'zbytku se přidá 5% vodný roztok kyselého uhličitanu' sodného a ethylester kyseliny octové a potom se sleduje, až hodnota pH vodné vrstvy dosáhne hodnoty v rozmezí 7 až 8. Konečná směs se potom žflltruje a Vzniklá vodná vrstva se oddělí. Hodnota pH této oddělené vodné vrstvy.se potom upraví na 2 až 3 za pomoci 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové a potom ise roztok slabě zkoncentruje. Výše uvedeným postupem získaná vadná vrstva se podrobí oddělování v chromatografické ' koloně (která je naplněna neionogenním adsorpčním pryskyřicovým materiálem Dision HP 20, připraveným Společností Mitsubishi Chemical Industries],' přičemž kolona se nejdříve promyje vodou a potom se eluuje 201% methanolem a potom 40% methanolem. Potom se eluáty, obsahující předmětnou sloučeninu podle uvedeného vynálezu, oddělí a lyoiíilizujf, čímž se získá bílý prášek, to· znamená kyselina 2-methyl-7-[2-methoxy-iminů-2-(2-aminothiazol-4-yl) acetamido j -3-cef em-4-karboxylová Ve formě syn-izomeru, přičemž tato sloučenina může být rovněž vyjádřena jako kyselina 2-methyl-7-[2-metho40 xyimiho-2-(2-imino-2,3-dihydrothiazol- ; -4-yljacetamido]-3-cef em-á^karboxylová, syn-izomer, a výtěžek je 0,015 gramů. Teplota tání takto připravené sloučeniny se pohybuje v rozmezí Od 230 ďů .235 °C (za rozkladu).

Podobným způsobem se mohou připravit následující sloučeniny:

2. 2,2,2trichlorethyl-'2-methyr-7-[2-methoxýimlno^J2- (2-amlnothiazol-4-yl) acetamido ] -3-cefem-4-.karboxylát, syn-izomer, který může být vyjádřen rovněž jako 2,2,2-třichlorethyl-2-methylť7- [ 2-meťhoxýiminp-2- (2-imino-2,3-dlhydroth'Íazol-4-yl jacetamldo]-3-cefem-4-karboxylát, syn-izomer, přičemž teplota tání této sloučeniny -se pohybuje v rozmezí od 128 do 149'°C (za rozkladu),

2. kyselina 2-methyl-7-[2-methoxyimino-2- (2-aminot.hiazol-4-yl) acetamido ] -3-čefém-4-karboxyloyá,·' .syn-izomer, jejíž strukutra může ;být' vyjádřena rovněž jako kyselina 2-methyl-7-[2-methO'Xyimino-2-(2-imino-2,3-di'hydróthiazol-4-yl jacetamido ]-3-cefem-4-karboxyl.ová, syn-izomer, přičemž teplota tání této látky je vyšší než 241 °C.

2. kyselina^- 2-methyl-7-[2-hydroxyimino-Ž- (2-aminothiazol-4-yl j acetamido ] -3•.cefem-4-kařboxylová, syn-isomer, která může být rovněž vyjádřena jako kyselina 2-methyl-7- [ 2-hydroxyimino-2- (2-imino-2,3-dihydrothiazol-4-yl j-acetamido ] -3-cefem-4-karboxylová, syn-isomer,

3,6—4·,1 (3H, s),

3,54-3,94 (1H, m),

3. kyselina 2-methyl-7-[2-hydroxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl) acetamido ] -3-cefem-4-karboxylová, syn-izomer, která může být rovněž vyjádřena jako kyselina 2-méthyl-7- [ 2-hydroxyimino-2- (2-imirio-2,3-dihydrothiazol^:4-yl) acetamido]-3- ; -cefem-4-k'arbO'Xylová, syn-izomer, ·

IR spektrum (nujol]:

3250, 1765,1625 cm-¹, '

NMR spektrum (de-dimethylsulfoxid, <S): ppm

3,83 (1H, m), , .

3,6-4,5 (1Ή, m),

3. 2,2,2-trichlorethyl-2-methyl-7-[2-hydroxyimino-'2- [ 2-aminotíhiazol-4-yl) acetamido]-3-cefem-4-karboxyláít ve formě syn-izomeru, přičemž tato sloučenina může být vyjádřena rovněž jako· 2,2,2-trichlore.thýl-2-methy 1-7-( 2-hydr oxyimino-2- (2-imlno-2,3-dihy dr othiazol-4-yl) acetamido j -3-cefem-karboxylát, syn-izomer, a teplota tání této sloučeniny se pohybuje v rozmezí od 175 do .178X3 (.za rozkladu), 4'. p-nitrobenzyl 2-methyl-7-[ 2-hydr oxy- , lmino-2-(2-aminothiazol-4-yl) acetamido]-3-cefem-4-karboxylát, ve formě syn izomeru, přičemž tato sloučenina může být rovněž vyjádřena jako p-nitrobenzyl 2-methyl-7-[2-hydroxyimino-2-(2-ímino-2,3-dihydrothlazol-4-yl) aceitamido] -3-cefem-4-karboxy- lát, syn-izomer, ve formě prášku, ,5. 2-methyl-7-[ 2-hydroxyimino-2-(2~*amlnothiazol-4-yl) acetamido ] -3-cef em-4;karboxylová kyselina, syn-izomer, která . může být rovněž vyjádřena jako· 2-methyl-7-['2-hydro'xyim.i^lno-2-(2-imlno-2,3-dlhydrothiazol-4-yl) acetamido]-3-cef em-4-karboxylová kyselina, syn-izomer,

3.84 (3H, s], ‘ .

3,65—4,08 (1H, m),

3.94 (3H, s), ^;

3,70-4,14 (1H, m), ·+ +

3,84 (3H, s, OCH3),

3,7-4,0 (1H, m, 2-H),

3. pivaloylO'xymethyl-2-methyl^:7-[2-methoxyimino-2-( 2-aminothiaaol-4-yl j acetamido]-3-cefem-4-karboxylát, 'syn-izomer,- jehož struktura může být vyjádřena rovněž jako pivaloyloxymethyl-2-methyl-7- [ 2-methoxyimino-2- (‘2-imino-2,3-dihydrothiazol-4-ýl) acetamido ]-3-cef em-4-karboxylát, syn-izomer, přičemž teplota tání této· sloučeniny se pohybuje v rozmezí od 165 do 170 °Ό, (za rozkladu}.

198372

Příklad 3

Podle tohoto provedení se k roztoku octanu sodného (11,6 g) ve vodě (43 ml) přidá kyselina 2-methy 1-7-( 2-methoxyiminO'-2- (2-trifluoracetylaminothiazol-4-yl) acetamido]-3-cefem-4-karboxyl.ová ve formě syn-izomeru, která může být rovněž vyjádřena jako kyselina 2-methyl-7-[2-methoxyimino-2- (2-trif luor acetylimino-2,3-dihydrothÍazoí-4-yl) acetamido.] -3-cef em-4-karboxylová (syn-izomer, 2,1 g],za míchání, a pH směsi se potom upraví na hodnotu 6 za pomoci 5% vodného roztoku kyselého uhličitanu sodného. Takto připravená směs se potom míchá přes noc při teplotě místnosti. Po proběhnuté reakci se potom reakční směs upraví ná hodnotu pH 2,8 až 3 za pomoci 10'% roztoku kyseliny chlorovodíkové a potom s^ směs ochladí. Vysrážená pevná látka se pbtom oddělí filtrací a usuší, přičemž se získá kyselina 2-methyl-7- [ 2-methoxýimino-2- (2-aminoth^,iazoh4-yl) acetamido ] -3-cef em-4-karboxylová ve formě syn-izomeru, která může být rovněž vyjádřena jako· kyselina 2-methyl-7-[2-methO'xyimino-2-(2-lm'ino-2,3-dlhydrothiazol- 4-y 1 j acetamido] -3-cef e'm-4-karbůxylová, syn-izomer (1,1 g), přičemž teplota tání takto připravené sloučeniny je vyšší než 24!1°C. Stejnou sloučeninu, ovšem v množství 0,25 g, je možno dále získat z výše uvedeného. filtrátu obvyklým způsobem.

IR spektrum (nujol):

3470, 3320, 3190, 2380, 1783, 1690, 1605,

16.62, 1530 cm“¹.

NMR spektrum (d6-dimethylsulfoxld, 5):

3,92 (1H, mj, - .. ' :: : '. ·..

3,82' (3H, sj, /' ·' ' ' / : : . .

3,6—4,4 (3H, m),

3,85 (1H, m),

3,6—4,5 (1H, m), . ··. · .

3,8 (1H, m),

3,68—4,2 (1H, m), '4,18 (2H, q, J—7Hz),

3. kyselina 2-methyl-7-[2-ethoxyimino-2- (2-f ormylaminothiazol-4-yl) acetamido]-3-cefem-4-karboxylová, , syn-isomer, přičemž tato sloučenina může být rovněž znázorněna jako kyselina 2-methyl-7-[2-ethoxyimino-2- (2-f ormylimino-2,3-dihydrotbiazol-4-yl) acetamido j -3-cefem-4-karbo- . xylová, syn-isomer,

IR spektrum (nujol) .

3350, 3240, 3190, 1775, 1700, 1650, 1620 cm^-1 .

NMR spektrum (ďe-dimethylsúlfoxid, 5)

3,6—4,2 (1H, m),

3.94 (1H, mj,

3,98 (1H, s),

3,91 (3H,s),

3,83 (3H, sj,

3.7 (2H, sj,

4. kyselina 2-methyl-7-[2-ethoxyimlno-2- (2-f ormylarainothiazol-4-yl) acetamido] -3-cefem-4-karboxylová, syn-izomer, přičemž táto sloučenina může být rovněž vyjádřena jako kyselina 2-methyl-7-[2-ethoxyimíno-2- (2-formyllmino-2,3-dihydro-— thiazol-4-yl) acetamido] -3-cefem-4-karboxyiová, syn-izomer,

IR spektrum (nujol):

3350, 3240, 3190', 1775, 1700, 1650, 1620 cm^-1,

4,27 (1H, m),

4,25 (2H, q, J=6Hz),

-4-yl) acetamido ] -3-cef em-4-karboxy lové ve formě syn-izomeru, která může být rovněž vyjádřena jako hydrochlorid kyseliny 2-methyl-7-['2-methoxyimino-2-(2-imiino-2,3-di.hydrO'th.lazol-4-yl j acetamido] -3-cef em-4-karboxyl'Ové (syn-izomer, 7,7 g),.ve vodě (77 ml) se přidá nasycený vodný roztok kyselého uhličitanu, sodného (44 ml). Hodnota pH takto získaného roztoku se v dalším postupu upraví na 3 za pomoci IN roztoku kyseliny chlorovodíkové a získaný roztok se ponechá stát po- dobu 1 hodiny na chladném místě. Následkem tohoto opatření se počnou tvořit krystalky, které se oddělí filtrací, dále se promyjí vodou a potom se usuší, čímž vznikne práškovitá kyselina 2ymethyl-7- [ 2-methoxyimino-2- (2-aminoitlhlazol-4-yl) acetamido]-3-cef em-4-karboxylo'vá ve formě syn-izomeru, přičemž tato sloučenina může být rovněž vyjádřena jako kyselina 2-methyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-imino-2,3-dihydrothiazol-4-yl) acetamido ] -3-cef em-4-karbqxylová, syn-izomer, přičemž výtěžek činí) 8,67 g a teplota tání takto připravené sloučeniny se pohybuje v rozmezí od 196 do 250 °C (za rozkladu).

í 9 8 37

IR spektrum [nujol): .

3470, 3310, 3280,: 1790, 1655, 1620, 1530,

1295, 105.5 čril-k /'·. .

NMR spektrum {de-dímethylsulfoxld, á):

-4 yl jacetamido]-3-cefém-4-karboxylát, ' syn-isomer,

IR spektrum (nujol)

3340, 3200 (pásmo), 3150 (pásmo), 1790 .. (pásmo), 1750—1790, 1680; 1630 cm¹..

12. kyselina '2^:methyl-7-(2-butoxyimlno-2- (2-aminothiazol-4-yl Jacetamido ] -3cefem-4-karboxylová, syn-isomer, která může být rovněž vyjádřena jako kýselina 2-methyl-7-t2-butoxyimmo-2-(2-imino-2,3-dihydrothiazol-4-yljacetamido]-3- . ' -cefem-4-karb'óxýlová, syn-isomer,

Ϊ3. kyselina 2-methyl-7-[2-isobutoxyd . imlno^2-(2-aminothiazol-4-ylJacetami-' ' .' do]-3-cefem-4-karboxylovg, syn-isomer, přičemž tato sloučenina může být .rovněž vyjádřena jako· ,kýselina 2-methyl.-.7-[ 2-lšobutoxyimino-2-(2-imino-2,3-dihydro- ·-· - ‘ thiazol-4-yl j acetamido ] -3-cefem-4^karboxylová, syn-isomer.

Příklad 2

Podle tohoto-příkladu se ke směsi skládající se '.z ^.,.24říchlóíéthyl-2řmethyt-7-12.-methoxyimínO’3;Oxo-4-bromb'úťýřamidoj-3-cefem-4-karboxylátu vé formě směsi syn-isomeru a /anti-isomeru(0,94 g ) a ethaííolu (10 ml) přidá thiomočovma: (0,12 g) a směs se potom míchá po dobu 40 minút při teplotě místnosti. Takto připravená reakční směs se potom zkoncentrujé ža sníženého tlaku a . vzniklý zby.ték sé prótřepe ethylesterem kyseliny octově a vodou. Získaná ethylacetátová vrstva sě' oddělí a zbývající vodná vrstva sě neutralizuje za pomoci kyselého uhličitanu sodného a potom se podrobí extrakci ethylesterěm kyseliny octové. ' ;

Výše uvedeným postupem získané ethylacetátové vrstvy se spojí' dohromady/ promyjí se · vodou, usuší se síranem hořečnatým, zpracují se aktivním dřevěným uhlím a potom se konečný roztok zkoncentruje za sníženého- tlaku. Vzniklý Zbytek se rozmělní v diěthyletheru, pevná fáze se oddělí filtrací a potom se usuší, čímž' se získá 2,2,2-trichlorethyl-2-methyl-7 - [ 2-methoxyimino-2-(2-aminoithiazO'l-4-yl) acetamido ]-3-cefem-4-kárboxylát ve formě sýn-izomeru, přičemž tato sloučenina může být vyjádřena rovněž jako 2,2,2-trichtorethyl-2-mět.hyl-7-.[ 2-methO'Xyimino-2- (2-imino-2,3-dihýdr othiazql-4-yl j acetamido] -3-cef em-4-kár boxyláit (syn-izomer, 0,6 gj, Tato 'sloučenina se podrobí. v dalším' ppstopu rozdělování v chromatografické koloně za použití silikagelu a směsi rozpouštědel,- skládajících se z benzenu, ethýlesteru· kyseliny octové a kyseliny octové v poměru 10 : 10 : 1,jako elučního činidla. Získané.: eluáty obsahující předmětnou sloučeninu . se oddělí, promýjí se vodou, usuší· se síranem hořečnatým a potom se zlkoncenírují za ' sníženého· tlaku. Vzniklý zbytek se rozmělní v diethyletheru, pevná -fáze se Oddělí filtrací a potom se ulsuší za vzniku.světle, hnědého prášku předmětné sloučeniny v čistém stavu ve formě izomeru. Výtěžek postupu je 0,16 g, přičemž teplota tání takto ' získaného, produktu se pohybuje v. rozmezí od 128 do 149 °C (ža •rozkladu j.

IR spektrum (nujol): ' 3100— 3500, 1785, 1735//1675,:1620, .1530,

1280, 1218, 710 cm.¹. ·

NMR· spektrum (ds-dimethylsulfoxid, ď):

4,02 (2H, t, J=6Hz),

4,27 (1H, m),

4,25 (2H, q, J=6Hz),

4.35 (1H, m),

-4-yl)acetamido ] 3-cefem-4-karboxy 10vá, syn-isomer,

IR spektrum (nujol)

3480, 3300, 3180, 1780, 1740, 1700,· 1660 cm^-1

NMR spektrum (ds-dimethylsulfoxid, d)

4. kyselina 2-methyl-7-[2-isopropoxyimino-2- (2-f ormylaminothiazol-4-yl) acetamido ] -3-cefem-4-karboxylová, syn-isomer, která může být rovněž vyjádřena jako kyselina 2-methyl-7-[2-isopropoxyimino-2- (2-f ormylimino-2,3-dihydrothiazol196372

4.38 (2H, q, J = 7 Hz),

4,03 (3H,s),

4,18 (2H, q, J = 8 Hz),

5,78—5,96 (3Ή, m),

5.18 (1H, d, J=6Hz),

5. kyselina· 2-methyl-7-[2-isopropoxyimino-2- (2-f ormylammothIazol-4-yl Jacetamld'0 ] -3-cef em-4-karboxylová, syn-izomer, přičemž tato sloučenina může být vyjádřena rovněž jako kyselina 2-methyl-7-[2-isopřopoxyimino-2-i(2-formylimino-2,3-dihyd1R6372

41 . .

•rothiazoM-yl jacetamtďo]-3-cef em-+ ; . -karboxylové, syn-izomer, .

IR spektrum (nujol): '· ‘ ; 3480,..3.300, 3180, 1780,.'..1740, .1700,· 1060 ; Cín^-1/ ' . . ./·' '· '.··'' '6. hydrochlorid. kyseliny. 2-methyl-7-[2'-etíwxyiininó-Si-fjÍ-ajninotUiázol-l-yl·):·:·¹ . acetamido ]-3-cefem-4-karbqxyIové, -. ..sy-nlzomer, přičemž tato· sloučenina může být rovněž vyjádřena jako· hydrochlorid· --kyseliny 2-meithyl-7- [ Z-ethpxyiminoýž- (2-iroino-2i3- -dihydrqthlazoM-.yl) acetamido] -3-eefqm-4-karbO'Xylové, syn-izomer,

IR spektrum (,nujol): •3350, 1790, 1730, 1670, 1630 cm-¹,

5,82 (1H, dd, J=6 a 8Hz),

5,23 (1H, d, J=6Hz),

5,07· (1H, d, d, J=5 a 9.Hz),

5,12 (1H, d, J='5'Hz),

5,92 (1H, d, d, J—5 a 8'H.z), .

5,17 (1H, d, J=5iHz),

5.84 (1H, d, J=5Hz),

5,10 (1H, d, J=5«z),

5,84 (1H, d, J=5Hz),

5,10 (1H, d, J=5Hz),

5,8Θ (1H, dd, J=6 a 8Hz, 7-H),

5,12'(1H, d, ]=6Hz, 6-H),

5,20 (1H, d, J-5Hz), · ,5,97 (1H, dd, J-5 a 9Hzj, ., ..

5,05. (2H, s), .

5,93 (1H, d, d, J=5, 8Hz),

5.15 (1H, d, J=5),

5,96 (1Ή, d, d, J.=5, 9Hz),

5.14 (1H, d, J=5Hz),

5,87 (1H, d, d, J=5 a 9Hz),

5,12 (1H, d, J=5Hzj,

5,92 (1H, d, d, J=5 a 8Hz),

5,17 (2H, d, J—6H2),

5. hydrochlorid kyseliny 2-m'ěthyl-7-[ 2-ethoxyimino-2- (2-amiriothiazol-4-yl) acetamido ] -3-cefem-4-karboxylová, syn-isomer, která může být rovněž výjádřěna jako hydrochlorid kyseliny 2-methyl-7-['2-ethoxyimino-2- (2-lmino-2,3-dlhydrothiazol-4-yl) acetamido ]-3-cef ém-4-karboxylové, syn-isomer,

IR spektrum (nujol)

3350,. 1790, 1730, 1670, 1630 cm“¹

NMR spektrum (de-dimethylsulfoxld, d)

5,87 (1H, d, d, J==5 a 8Hz),

5,1 (1H, d, J—5Hzj,

5,94 (1H, d, d, J-—5 a 8Hz'),

5,15 (1H, d, J—5Hz),

5,97 (1H, dd, J=4,5 a 9Hz),

5,43 (2H, s),

5,25 (1H, d, J=4, 5Hz),

5.94 (1H, dd, J== 5 a 9Hz)

5,20 (1H, d, J = 5Hz],

5,06 (2H, s),

5,91 (2H, pásmo sj,

5,07 (1H, s),

6,76—6,88 (1H, s), ^;

6,70 (1H, d, J=6Hz),

6,64 (1H, s],

9,44 (1H, d, J—8Hz),

6,40 (1Ή, d, j=6, 8Hz),

6,72 (1H, s),

6,55. JIH, d, J-6Hz),

6,97 (1H,'S),

9,82 (1H, d, J=8.Hz),

6,60 ,(1H, d, J=6Hz),

6. kyselina¹ 2-methyl-7-[2-ethoxyimlno-2- (2-aminothiazol-4-yl)acetamido] -3-cefem-4-karboxylová ve formě, svého hydrochloridu, syn-izomer, přičemž tato sloučenina může být rovněž vyjádřena jako hydrochlórid kylseliny 2-m'ethyl-7-[2-ethoxyimino-2-(2-imino-2,3-dihydrothiazol-4-yl jacetamido] -3-ce'fem-4-karboxylové, syn-izomer,

IR spektrum .(nujol):

3350, 1790, 1730, 1870, 1630 cm-k

NMR spektrum (de-dimethylsulf oxid, <S):

6,54 (1H, d, J=O<Hz), . 6,72 (1H, s ).

Podobným způsobem se mohou připravit následujíc! sloučeniny:

6.94 (lH,s).

K suspenzi hydrochloridu kyseliny 2-methyl-7- [ 2-metihoxyimino-2- {2-aminothiazol·

6,59 (1H, d, ]=6Hz),

6,77 (TH, s, 5-H na thiazolovém kruhu],

9,6'2 (1H, d, J=8Hz, 7-CONH).

P ř í k 1 ad 4 (Podle tohoto příkladu še k suspenzi kyseliny 2-methyl-7-[2-methoxyimlno-2-(2-f ormy lamlnothiazol-4-yl) acetamido ] -3-ceíem-4-karboxylové ve formě sýn-izomeru, která může být vyjádřena jako kyselina 2-methy 1-7- [ 2-methoxyiminO'-2- (2-formylimin‘0-2,3-dlhydrothlazol-4-yl) acetamido] -cefem-4-karboxylová (syn-izomer, 9,0 g] v methanolu (90 ml) přidá koncentrovaná kyselina chlorovodíková (2,12 ml) za míchání při teplotě místnosti a tato směs se p.otom míchá po dobu 7 hodin pří stejné teplotě. K této reakční směsi se potom -postupně přidává diethylether, dokud se nezačnou tvořit krystalky. Takto získaná směs se potom ponechá stát po dobu 30 minut a vzniklé krystalky se oddělí odfiltrováním, ^! potom se promyjí diethyletherem a nakonec se usuší, přičemž'vzniknou bílé kryfetalký hydrochloridu kyseliny 2-methyl-7-[-2-methoxyimirto-2- (2-aminothiazol-4-yI) acetamldo)-3-cef em-4-karboxylO‘vě ve formě syn-izomeru, přičemž tato sloučehlna může být rovněž vyjádřena jako hydrochlorid kyseliny 2-methyl-7- [ 2-methoxyimiho-2- (2-imino-2,3.-dihydrothiazol-4-yl) acetamido]-3-cefem-4-karboxylová, syn-izomer, přičemž výtěžek činí 7,9 g.

Zbytkový filtrát se zkoncentruje na poloviční objem. K tomuto¹ zkoncentrovánému filtrátu se potom postupně přidává diethylether, dokud se z roztoku nezačnou vylučovat první krýstalky, a směs se potom ponechá stát po dobu 1 hodiny. Vyloučené krystalky se potom oddělí odfiltrováním, potom se promyjí diethyletherem a nakonec se usuší, .přičemž vznikne stejná sloučenina, jako je uvedeno shora, ovšem ve výtěžku 0,5 g.

IR spektrum (nujol):

3300, 3295, 1780, 1720, 166¾. 1630, 1300 cm^-1.

NMR spektrum (ds-diměthyláůlfúxid, á):

6,57 (1H, d, J=7Hz, 3-H),

6,77 (1H, d. J-6Hz), /'

6,73. (1H, s),

6.57 (1H, d, J—6),

6,6 (1H, d, J—6Hz)',

6,72 (lH, s),

6.55 (1H, d, J=6Hz),

6. kyselina· 2-methyl-7-[2-isopropoxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl lacetamido) -3-cefem-4-karboxylová, syn-isomer, přičemž tato sloučenina může být rovněž vyjádřena jako kyselina· 2-méťhyl-7-[2-i§opropoxyimino-2- (2-imino-2,3-dihydrothiazol-4-yl) acetamido]-3-cef em-4-karboxylová, syn-isomer),

IR spektrum (nujol)

3350, 1780, 1670, 1.600 cm“¹

NMR spektrum (de-dimethylsulfoxid, d)

6,97 (1H, s), 9,82 (1H, d, J==8Hz). '

6,60 (1H, d, I—6Hz), .

6.5 (III, d, J=6Hz),

6,58 (7H, d, J=6Hz), •7,4O(1H, s),

6,76 (1H, d, J=7Hz),

6.73 (1H, s),

6,64 (1H, s),

6,85 (1H, s], '

6,72 (lH,s).

b) Podle tohoto provedení se přidá ethanol (10 ml) k suspenzi skládající se z ettíyl-2-methoxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl j acetátu (syn-izomer j; který může být rovněž vyjádřen jako ethyl-2-methoxyimino-2-(2-imino-2,3-dihydrothiazol-4-yl jacetát (syn-izomer, 2,2 g] v IN vodném roztoku hydroxidu sodného (12 ml] a získaná směs se míchá po dobu. 15 hodin při teplotě okolí. Reakční směs se potom upraví na hodnotu pH 7,0 za pomoci 10% roztoku kyseliny chlorovodíkové a potom se oddestiluje ethanol- za sníženého· tlaku. Po destilaci se získá vodný ťoztok, který se promyje ethylesterem kyseliny octové, hodnota pH roztoku se upraví na 2,8 za pomoci 10% roztoku kyseliny chlorovodíkové a roztok se míchá, přičemž se ochlazuje ledem, dokud se nezačnou tvořit krystalky.' Vzniklé krystalky se oddělí filtrací, promyjí se acetonem a potom se rekrys.talújí z ethanolu, .přičemž vzniknou bezbarvé jehličky, což je konečný produkt 2-methoixyiroino-2- (2-aminothiazol-4-yl) octová kyselina (syn-izomer), která, může být rovněž vyjádřena jako· kyselina 2-methoxyimino-2-(2-imino-2,3-dihydrothiazol-4-yl) octová (syn-izomer, 1,1 g).

IR spektrum, (nujol)

3150, 1670, 1610, 1585 cm¹

NMR spektrum (de-dimethylsulfoxid, ó)

6,9(lH,s),

7. kyselina 2-methy,l-7-[2-iso;pr.O|poxyimino-2- (2-aíninqthlazo.l-4;yl)aeetamido ] - ·;: '-3-c©fem-4-kárboxylová, syn-izomer, . ..přičemž . tato sloučenina, může být rovněž vyjádřena jako· kyselina 2-methyl-'7-[2-iso- proipoxyimino-2-(.2-imino-2,3-dih.ydro- ' . thiazol-á+l ) acetamido ] -3-cefem-4-karbQ“ xylová, syn-izomer,

IR spektrum (nujol):· ' · .3350, 1780, 1670, 1660 cm¹,.

7,23 (2H, pásmo),

9,49 (1Ή, d, J=9Hz),

7. kyselina 2-methyl-7-[2-lzopro,poxyimiino-2- (Ž-aminothiazol-é-ýl-J-ačetamido] -3-cef em-4-karboxy lová, syn-izomer, přičemž tato sloučenina může být vyjádřena rovněž jako kyselina 2-methyl-7-[2-izopropoxyimino-2-(2-imino-2,3-dihydrothiazol- 4-y 1) acetamido] -3-cef em-4-karboxy lo vá, syn-izomer,

IR spektrum (nujol.):

3350, 1780, 167,0, 1600 cm¹.

NMR spektrum (de-dimethylsulfoxld, d):

I, 20 (6H, d, J=®Hz),

II, 43 (1H, d, J=6Hz),

7,10 (2H, pásmo sj,

9,65 (1H, d, J—9Hz).

•Podobným způsobem se mphou připravit následující sloučeniny:

7,40 (1H,S),

7,42 (1H, s), · .-·.··

7. m kyselina 2-methyl-7-[2-propoxyimlno-2-(2-f órrnylaminothiazol-4-yl) acet32 amído]-3-cef em-4-karboxylová, syn-isomer, přičemž tato sloučenina může být rovněž vyjádřena jako kyselina 2-methyl-7-[2-propoxyimino-2- (2-formylimino-2,3-dihydrothiazol-4-yl j acetamido ] -3-cefem-4-karboxylová, syn-isomer, '

IR spektrum (nujol)

3450, 3300,.3050, 1780, 1730, 1690, 1660 cm^-1

NMR spektrum (de-dimethylsulfoxid, d]

0,96 (3H, t, J==6Hz),

7,23 (2H, pásmo),

9-,49 (1H, d, J=9Hz).

7.35 (lH,d),

7.74 (2H, d, J=9Hzj,

7,08 (2H, pásmo s),

9,47 (1H, d, J = 9 Hz),

II, 28 (1H, s).

Podobným způsobem jako byl uveden výše se připraví následující sloučeniny:

7,62 (1H, s),

7,68 (1H, s).

198372

2β

Podobným způsobem je možno získat následující sloučeninu:

,i) kyselinu 2-methoxyimino-2-(2-formylathinothiazol-4-yl)octovou, syn-isomer, která může být rovněž vyjádřena jako kyselina 2-methoxyimino-2-(2-formylimino-2,3-dihydrothiazol-4-yl) octová, syii-isomer,. teplota tání 152 °C (za rozkladu].

IR spektrum (nujol)

3200, 2100—2800, 1950, 1600 cifl-l

NMR spektrum (d6-dimethylsuífoxid, 5)

7,20 (2H, pásmo s).

Příprava 6

Podle tohoto provedení se přidá pyridin (5 ml) k suspenzi skládající se z kyseliny 2-methoxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl) octové (syn-izomer j, která může být také vyjádřena jinak jako kyselina 2-methoxyimino-2- (2-imino-2,3-dihy dr othiazol-4-yl j octová, (syn-isomer, 2,0 g) ve 20 ml ethylesteru.kyseliny octové. K tomuto roztoku se potom přidá po kapkách' roztok bis(2,2,2-trifluoracetát) anhydridu (2,5 g) v 3 ml ethylesteru kyseliny octové za míchání při teplotě pohybující se v rozmezí od 5 do 7 °C a vzniklá směs se potom míchá po dobu 30 minut při teplotě pohybující se v rozmezí od 3 do 5 °C. K reakční směsi se dále přidá voda (30 ml) a vzniklá ethylacetátová vrstva sé potom oddělí. Vodná vrstva se y dalším postupu extrahuje ethylesterem kyseliny octové a získaná dvě ethylacetátové vrstvy se potom spojí, promyjí se vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a nakonec se usuší síranem hořečnatým.- Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku, přičemž výsledkem je konečný produkt 2-methoxyimino-2- [ 2- (2,2,2-trifluoracetylaminpj-thiazol-4-yl] octová kyselina, která může být rovněž vyjádřena jako kyselina 2-methoxyimino-2- [ 2- (2,2,2-trif luoracety 1imino) -2,3-dihydrothiazol-4-yl ] octová (syn-Isomer, 0,72 gj.

IR spektrum (nujol)

1725, 1590 cm’¹

NMR spektrum (d6-dimethylsulfoxid, í)

7,15 (1H, s),

8. kyselina 2-methyl-7-['2,-propoxyimino, ;-2-(2-\for.mylaminothlazol-4-yltacetamido];3-i?efe,m-4-kair'boxylová, syn-izomer,. při. čemž táto· sloučenina může být rovněž vy jádřena jako kyselina 2-methyl-7-[2-propoxylmino-2- (2-£or.mylimino-2,3-dihyďrOthiazol-4.-yl) acetamido ] -3-cef em-4-karboxýlová, syii-lzomer, IR spektrum (nujol):

• 3450, 3300, 3050, 178.0, 1730, 1690,- 1660 cm^-1, . · , ·· . ·

9i kyselina . 2-'methyl-7-[2-propoxyímino-2-(2aminothiazql-4-yl) acetamido ]-3-cqfem-4-karb'oxyIová, syn-izomer, přičemž tato sloučenina může být rovněž vyjádřena jako kyselina 2-methyl-7-[2-propóxyiminó-2- (2-imino-2,3-dihydrothiazol-4-yl) acetamido ]-3-c0fem-4-karboxylová, syn-izomer,

IR spektrum (nujol):

3330, 3080, 1780, 1670 cm¹,, •10. kyselina 2-methyl-7-[2-hexⁱyIoxyimino-2- (2-aminothlazol-4-y,l) acetamido] -3-cefem-4-ka.rhoxylová, syn-izomer,<. která může být .rovněž vyjádřena jako kyselina 2-methyl-7- [.2-hdxyloxyimino-2- (2-imino- \ -2,3-dihydr othíazol-4-yl) acetamido] -3-cefem-4-karboxylová, syn-izomer,

IR spektrum (nujol):

3300, 3200, 1780, 1670, 1630 cm“¹,

11. kyselina 2-methyl-7-[2-hexyloxy/42 imin.o-2- (2i-ťormylaiminqthiazol’.4-yl)acelt; .; ·_:· amide] -'3-cefe.m-4+árbóxylo.vá,-; syn'-ižomer, přičemž tato sloučenina může být rovněž vyjádřena jako kyselina 2-.metljýl-7.-[2- r; ^JhexyloxyÍmino-2-(2-fqrmylimino-2,3- .

-dihydr oihiáizol-4-yl Jacetamido ] -3-cefem-; -4-karíboxylóvá, syn-izomer, .

IR spektrum (nujol): . ,

3270, 3180, 1790, 1700, 1055 cmy¹.

Příklad 6 .....' .,<+

Podle tohoto příkladu se k suspenzi kyseliny 2-methyl-7- [ 2-methoxyimmq-.2- (2-aminothia.zO'l-4-yl)'acetamido]-3-ceifem-4-karboxylové ve formě syn-izomeru, přičemž tato sloučenina se může rovněž vyjádřit 'jako- kyselina 2-méthyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-imino-2,3-dihydrothiazol-4-yl),acetamido ]'3-cefem-4-karboxylová (syn.-izomer, 4,8 g),. ve vodě (48 ml) přidává .po· kapkách 1 N roztok hydroxidu sodného ve vodě v takovém množství, aby hodnota pH směsi nebyla vyšší než 7, Takto získaná směs se potom zflltruje a lyofilizuje, přičemž vznikne 2-methyl-7-[2-methoxyimÍna-2.-(.2,-aminothiazol-4-yl) acetamido] -3-cefemi-4-ikarboxylát sodný ve formě syn- ·* -izomeru, přičemž struktura této Sloučeniny může být vyjádřena rovněž jako 2-met'hyl-7-[2-methoxylmino-2-(2ňmino-2,3-dihydrothiazol-4-yl Jacetamido ] -3-cef em-4-karboxylát sodný (syn-izomer, 4,8 g), přičemž teplota této sloučeniny je vyšší něž-2,50, °C. Takto získaná..sloučenina, se .potom, suspenduje suchém dimethylformamidu (20 ml) a k vytvořené suspenzi se potom přidá jod. methylpivalát. (.2,30 g) za intenzivního· míchání a chlazení na. teplotu· pohybující se .

v rozmezí od 3 do 5°C, přičemž potom se směs míchá ,po dobu 20 minut .při stejné teplotě. Potom; se takto získaná směs nalije do směsi ethylesteru kyseliny octové. (6.0 ml) a ledové vody (10 ml), a tato směs se důkladně protřepe; Vznikne ethylacetátová vrstva, která se oddělí, promyje se nasyceným vodným roztokem kyselého uhličitanu sodného, potom vodou a opět nasyceným vodným roztokem kyselého· uhličitanu sodného. V dalším postupu se - ethylacetátová vrstva, usuší za pomoci síranu hořečnatého a potom še ethylacetát oddestíluje z roztoku za sníženého tlaku. Zbytkové množství olejovité hmoty se rozmělní v diethyletheru (25 ml), pevná fáze se oddělí filtrací a potom se suší, přičemž vznikne konečný produkt, to· znamená pivaloyloxymethyl-2-me-thyl-7r [ 2-m'ethoxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yí) acetamido] -3-cef em-4-karboxylát' ve formě syn-izomeru, přičemž tato sloučenina • může být vyjádřena rovněž jako pivaloyloxymethyl-2-methyl-7- [ 2-methoxyimino,-2- (2-imino-2,3-dihydrothiazoI-4-yl) aicetamido) -3-cefem-4-karboxylát (syn-izomer,

8. kyselina 2-methyl-7-[2-propoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl) acetamido ]-2-cefem-4-karboxylová, syn-izomer, přičemž tato sloučenina může být vyjádřena rovněž jako kyselina 2-me.thyl-7-[2-propoxyimiino^J2- (2-imi^,no-2,3-dihydrothiazol-4-yl jacetamido ] -3-cefem-4-karboxylová, syn-izomer,

9. kyselina 2-meťhyl-7-[2-butoxyiiriinO'-2-(2-amlnothlažol-4-yl) acetamido ]-3-ce.fem-4-karhoxylová, syn-izomer, která může být rovněž vyjádřena jako kyselina 2-methyl-7[2-butoxyimiino-2-(2-imino-2,3-dihydrothiazol-4-yl)acetamido]-3-cefem-4-karbo-' ' xylová, syn-izomer,

10. kyselina 2-methyl-7-[2-isobuto,xyimino-2- (.2-aminothÍazol-4-yl) acetamido J-3-cefem-4-kar boxy lová, syn-izomer, přičemž tato sloučenijna může být rovněž vyjádřena jako kyselina 2-methyl-7-[2-isobutexyiimno.-2-(2.-imino-2,3-dihydrotihiazol-4-yljacetamido] -3-cef em-4-karboxylo vá, syn-izomer, ·.·.·'

11. kyselina 2-methyl-7-[2-hexyloxyimino-2-(2-amino!t.hiazol-4-yl) acetamido ]-3-cefem-4-karboxylová, syn-izomer, přičemž tato sloučenina může být rovněž vyjádřena jako kyselina 2-methyl-7-[2-hexyloxyimino-2- (2-imⁱi^lno-2,3-dihydrothiazol-4-yl J acetamido]-3-cefem-4-karboxylová, ' syn-izomer.

IR spektrum (nujol]: .

3300, 3200, 1780, 1670, 1630 cm^-/.

12. hexanoyloxymethyl 2-methyl-7-[2-hexyloxyimlno-2-.(2-aminothÍazol-4'-yl·)a'Cetamido]-3-eefem-4-kařboxyIát, syn izomer, přičemž tato sloučenina může být rovněž vyjádřena jako hexanoyloxymethyl 2-methyl-7-[2-.hexyloxylmihXb2-(2-imlno-)

8,54 (1H, s), ''

9,62 (1H, d, J—8Hz),

12,7 (1H, s). .

11. hexánoyloxymethyl 2-methy 1-7-(2^ -hexyloxyimino-2-( 2-aminoíhiazol-4-yl) acetamido]-3-cefem-4-karhoxylát, synňsomer, který může být rovněž vyjádřen jako hexanoiylqxymethyl -2-methyl-7-[ 2-hexyloxyiminó-2- (2-imino-2,3-dihydrothiazol- ...

8.56 (1H, s), ..-..:9,70 (1Ή, d, J-==9iIz], ;····.8. kyselina 2-methyl-7-(2-propoxyimino-2-[ aminothlazol-4-yl) acetamido j-3-cefem-4-Karboxylová, syn-isomer, přičemž tato sloučenina může být rovněž vyjádřena jako kyselina 2-methyl-7-[2-propoxyimino-2- (2-imino-2,3ťdihydr othi azol-4-yl) - acetamido ]-3-cefém-4-karbOxyÍová, sýnrisomer, .

IR spektrum (nujol) '

3300, 3080; 1780, 1670 cm”¹ / ' ' ' '

9. kyselina 2-methyl-7-[2-hexyioxyimi-.' no-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido] -; -3-cěfem-4-karbóxylová, syn-isomer; přičemž tato sloučenina může být rovněž, vyjádřena jako kyselina 2-methyl-7-[2-hexyloxyimino-2-(2-imino-2,3-dihýdrothiazol-4-yljacetamido]-3-cefem-4-karboxylová, syn-isomer,

IR spektrum (nujol)

3300, 3200, 1780, 1670, 1630 cm“¹

10. kyselina 2-methyl-7-[2-hexyloxyimino-2- (2-formylaminothiazol-4-yl j acetamido ] -3-cef em-4-karboxylová, syn-isomer·, přičemž tato sloučenina' může být rovněž vyjádřena jako kyselina 2-methyl-7-[2-hexyloxyimino-2-(2-formylimino-2,3- . -dihydrothiazol-4-yl) acetamido ] -3-cef em-4-karboxylová, syn-isomer,

IR spektrum (nujol)

3270, 3180, 1790, 1700, 1655- cm“¹

NMR spektrum (d6-dimethylsulfoxid, d) . 0,6-2,1 (14H, m),

8,45 (1Ή, s),

9.55 (1H, d. J=8Hz).

8,52 (lH,s),

9,65 (1H, d, J=8Hz),II, 64 (1H, pásmo).

8,29 (2H, d, J=9Hz),

9,59 (1H, d, J=9Hz).

8,60 (lH,s).

Příklad 1

Podle tohoto příkladu se k roztoku 2,2,2-trichlorethyl-2-methyl-7- (2-hydroxyimino-3-oxo-4-brombutyramido) -3-cefem-4-karboxylátu ve formě směsi syna anti-isomerů (0,51 g) v ethanolu (10 ml) přidá thiomočovina (0,068 g) a· směs se míchá po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti. Získaná reakční směs se zkončentruje za sníženého tlaku, V dalším postupu se ke zbytku přidá ethylester kyseliny octové a voda za neustálého míchání a potom se ethylačetátová vrstva oddělí. Hodnota pH zbývající vodné vrstvy se upraví na hodnotu 7 a tato vrstva se podrobí extrakci ethylesterem kyseliny octové. Získaná ethylacetátová vrstva a extrakt se spojí dohromady, promyjí se vodou, usuší se za pomoci síranu hořečnatého a potom se směs zkoncentruje. Vzniklý zbytek se rozmělní v diethyletheru a pevná fáze se oddělí filtrací, Tato pevná hmota se usuší, čímž se získají světle hnědé práškovité částečky předmětné sloučeniny, to znamená 2,2,2-trichlorethyl-2-methyl-7-[2-hydroxyimirio-2- (2-aminothiazol-4-yl) acetamido j -3-cefem-4-karboxylátu, ve formě syn-isomeru, přičemž tato sloučenina může být vyjádřen na rovněž jako 2,2,2-trichlorethyl-2-methyl-7- [ 2-hydroxyimlno-2- (2-imino-2,3-dihydrothlazol-4-yl) acetamido]-3-cefem-4-karboxylát (syn-isomer), přičemž teplota tání této sloučeniny se pohybuje v rozmezí od 175 do 178,°C (za rozkladu).

IR spektrum (nujol)

3300, 1785, '1740, 1710—1670, 1540, 1280, 1215, 1045, 715 cnr¹

NMR spektrum- (d6-dlmethylsulfoxíd, <5)

I, 45 (3H, d, f = 7Hz),

8,5 (1H, s).

Příprava 5 aj Podle tohoto provedení se roztok skládající se z ethyl 2-methoxyimino-4-bromacetoacetátu (směs syn- a anti-izomeru, y množství 17,4 g) a thiomočoviny (5,4 g) v ethanolu (100 ml) ref luxuje po dobu 4 hodin. Potom se reakční směs ponechá stát v chladicím zařízení, kde se vyloučí krystaly. Vzniklé krystalky sé potom oddělí filtrací, promyjí se ethanolem a usuší, přičemž vznikne ethyl 2-methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yljacetáthydrobromid (anti-izomer<9,5 gj. Získaný filtrát a promývací podíly se spojí dohromady a zkoncentrují se za sníženého tlaku. K získanému zbytků se přidá voda (100 ml) a směs se promyje éterem. Vodná vrstva se zalkalizuje za pomoci 28% vodného roztoku amoniaku a potom se extrahuje ethylesterem kyseliny octové. Získaný extrakt se promyje vodou a potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a nakonec se provede sušení síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku, přičemž vznikne krystalická’ hmota, což je ethyl-2-methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetát ve formě syn-izomeru, který může být rovněž vyjádřen jako ethyl-2-methoxyimi.no-2-(2-imino-2,3-dihydrothiazol-4-yl)acetát (syn-izomer, 5,2 gj.

IR spektrum (nujol]

3400, 3300, 3150, 1725, 1630, 1559 cm'¹ NMR spektrum (CDCb, Sj

8,6 (1H, s).

Příprava 4

Podle tohoto provedení se k suspenzi skládající se z 2-(2-formylaminothiazol-4-yl)glyoxylové kyseliny, která může být rovněž vyjádřena jako kyselina 2-(2-formylimino-2,3-dihydrothiazol-4-yl)glyoxylová (20 g) ve vodě (400 ml) přidá kyselý uhličitan sodný (8,4 g), přičemž se provádí chlazení ledem a míchání, a vytvořená směs se potom míchá po dobu 10 minut při stejné teplotě a nakonec se ke směsi přidá ethanol (10 ml). K takto připravené směsi se potom přidá borohydrid sodný v množství 1,52 g během 10 minuťpři stejné teplotě, přičemž se neustále provádí míchání a směs se potom dále míchá po dobu 1 hodiny a 50 minut při těže teplotě. Po proběhnuté reakci se reakční směs zfiltruje. Získaný filtrát se upraví na hodnotu pH 4,0 za pomoci 10% kyseliny chlorovodíkové a. potom se zkoncentruje za sníženého tlaku, dokud objem směsi nečiní 100 ml. .Zkoncentrovaný filtrát se upraví na pH 1 za pomoci kyseliny chlorovodíkové, přičemž potom se navodí krystalizace pomocí škrábání. Zkoncentrovaný filtrát se míchá po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti a potom se ponechá stát přes noc v chladicím zařízení. Vzniklá sraženina se oddělí filtrací, potom se promyje dvakrát ledovou vodou a sraženina se suší za odsávání, přičemž vznikne 2-hydroxý-2-(2-formylaminothiazol-4-yl) octová kyselina, která může být rovněž vyjádřena jako kyselina 2-hydroxy-2- (2-f ormylimino-2,3-dihydrothiazol-4-yÍ j octová, s výtěžkem 14,8 g, přičemž teplota

198372 tání takto připraveného produktu se pohybuje v rozmezí od 188 do 189 °C (za rozkladu).

IR spekrum (nujol)

1730, 1635 cm¹

NMR spektrum (NaDCCP, í)

8,27 (1H, sj, '

8.7 (1H, s).

b) Podle tohoto provedení se směs skládající se z tetrahydrátu octanu manganatého (120 g), kyseliny octové (1000 ml) a anhydridu kyseliny octové (100 ml), míchá po dobu 20 minut na olejové lázni, která se zahřívá na teplotu pohybující se v rozmezí od 130 do 135 °C, a potom se k této směsi přidá manganistan draselný (20 g), přičemž se tento přídavek provede během 5 minut při teplotě pohybující se v rozmezí od 105 do Ϊ10 °C za míchání, a potom se uvedená směs dále míchá po dobu 30 minut při teplotách pohybujících se v rozmezí od 130 do 135 °C. Takto získaná směs se potom chladí na teplotu okolí a k této směsi se přidá ethyl 2-(2-formylaminothiazol-4-yl) acetát, který může být rovněž vyjádřen jako ethyl 2-(2-formyllmino-2,3-dihydrothiazol-4-yl)acetát (53,5 g), a potom se směs míchá po dobu 15 hodin při teplotě pohybující se v rozmezí od 38 do 40 °C, přičemž se během tohoto míchání přivádí vzduch rychlostí 6000 ml za minutu. Po proběhnuté reakci se vzniklá sraženina oddělí filtrací. Potom se oddělená sraženina promyje vodou a kyselinou octovou, přičemž promývání kyselinou s,e provede jako první, a produkt se potom suší, čímž se získá ethyl 2- (2-f ormylaminothlazol-4-yl)glyoxylát, který se může rovněž vyjádřit jako ethyl 2-(2-formylim^,nc-2,3-dihydrothiazol-4-yl jglyoxylát (41,5 g); přičemž teplota tání.tohoto produktu se pohybuje v rozmezí od 232 dó 233 °C (za rozkladu).

c) Podle tohoto provedení se k suspenzi skládající se z ethyl 2-(2-formylimino-2,3-dihydrothiazol-4-yl)glyoxylátu, který může být rovněž, vyjádřen jako ethyl 2-(2-formylimino-2,3-dihyd’rothiazol-4-yljglyoxylát (281 gramů) ve vodě (11Ó0 ml) přidá 1N vodný roztok hydroxidu..sodného (2,23 ml), o koncentraci 1N. Směsí se míchá a chladí se za pomoci ledu, a potom se směs míchá po dobu 5 minut při teplotě pohybující, se v rozmezí od 10 do 15 °C. Potom se reakční směs zfiltruje, filtrát se upraví na hodnotu pH 1 za pomoci koncentrované kyseliny chlorovodíkové a provádí se míchání, Po tomto zpracování se sraženina oddělí filtrací promyje se vodou a potom se suší, čímž se získá 2-(2-formylaminothiazol-4-yl)glykolová kyselina, která může být rovněž vyjádřena jako kyselina .2- (2-formylimino-2,3-dihydrothiazol-4-yl]glyoxylová, (234 g),. přičemž teplota tání takto získaného· produktu se pohybuje v rozmezí od 133 do· 136°C (za rozkladu). NMR spektrum (NaDCOs, d)

9,65 {ifí; pásmo s, J=8Hz). ·'

Podobným způsobem se' může připravit následující, sloučenina: .

hexanoyioxymethy-l 2-methyl-7-[;2-hexyÍpxyIxnino-2-₁( 2-aminothlazol-4-y 1) acetamido]-3-cef em-4-karboxylát, syn-izsomer, při-čemž struktura této sloučeniny může být rovněž vyjádřena jako hexanoyloxymethyl 2-methyl-7-( 2-h'exýloxyimino-2-(2-imlno-2,3-dihy drothiazol-4-yl Jacetamido] -3-ceíem-4-karlboxylát, syn-lzomer,

IR spektrum (nujol):

3340, 3200 (pásmo), 3150 (pásmo), 1790 ./(pásmo j, 1750—1790,'1880, 1Θ30 eíeqmEt

I; Způsob přípr,ayy 2-nižŠÍ alkyl-7-šúfostítuované-2 nebo 3-cefem-4-karhoxylové kyseliny obecného vzorce Ie, (Ia,) ve kterém

R¹ znamená alkylovou Skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, ‘

R^a je karboxyskůpina, (Ci až Cejalkoxykanbonylová skupina, která může obsahovat 1 až 3 atomy halogenu, (Ci až Cepaljkanoyloxy fCi až Ce) alkoxykarbonylová skupina nebo fenyll(Gí až Cejjalkoxykarbonylová skupina, která může obsahovat -nltroskuplnu,

R³ jé aminoskupína nebo (Ci až Cejalkanoylaminoskupina, která může. obsahovat 1 až 3 halogenové atomy, a

R⁴ je vodík nebo (Ci až Cejalkylová skupina, .

neblo soli této sloučeniny, vyznačujíc! se