CS195210B1 - Method of producing 2-methylthio-5-hydroxypyrimidine - Google Patents

Abstract

Vynález se týká způsobu výroby 2-methylthio-5-hydroxypyrimidinu demethylací 2-methylthio-5-methoxypyrimidinu chloridem hlinitým v prostředí bezvod.ého organického rozpouštědla. 2-methylthio-5-hydroxypyrimidin je hlavním meziproduktem při výrobě známého antimykotika 2-methylthio-5/3-jodpropargyloxy/pyrimidínuThe invention relates to a process for the preparation of 2-methylthio-5-hydroxypyrimidine demethylation of 2-methylthio-5-methoxypyrimidine aluminum chloride in an anhydrous organic environment solvents. 2-methylthio-5-hydroxypyrimidine is the main intermediate in production the known antifungal agent 2-methylthio-5 (3-iodopropargyloxy) pyrimidine

Description

Vynález se týká způsobu výroby 2-methylthio-5-hydroxypyrimidinu demethylací 2-methylthio-5-methoxypyrimidinu chloridem hlinitým v prostředí bezvod.ého organického rozpouštědla. 2-methylthio-5-hydroxypyrimidin je hlavním meziproduktem při výrobě známého antimykotika 2-methylthio-5/3-jodpropargyloxy/pyrimidínu.The present invention relates to a process for preparing 2-methylthio-5-hydroxypyrimidine by demethylating 2-methylthio-5-methoxypyrimidine with aluminum chloride in an anhydrous organic solvent. 2-Methylthio-5-hydroxypyrimidine is a major intermediate in the manufacture of the known antifungal 2-methylthio-5 (3-iodopropargyloxy) pyrimidine.

Demethyláce 2-methylthio-5-methoxypyrimidinu za účelem získání 2-methylthio-5-hydroxypyrimidinu je předmětem Ss. autorského osvědčení č.- 184103, podle něhož se reakce provádí chloridem hlinitým v organickém rozpouštědle za zvýšené teploty a vzniklý 2-methylthio-5-hydroxypyriraidin se izoluje vlitím reakčni směsi do přebytečného amoniaku, odfiltrováním vyloučeného hydroxidu hlinitého a zahuštěním ke krystalizaci. Způsobem popsaným v uvedeném čs. autorském osvědčení lze však získat 2-methylthio-5-hydroxypyrimidin z 2-methylthio-5-methoxypyrimidinu jen při použití vysoce kvalitního, avšak těžko definovatelného chloridu . hlinitého. Není totiž známa spolehlivá analytická metoda, resp. kritéria, podle nichž by bylo možno posoudit použivátelnost' určitého chloridu hlinitého pro tuto reakci.The demethylation of 2-methylthio-5-methoxypyrimidine to give 2-methylthio-5-hydroxypyrimidine is the subject of Ss. No. 184103, according to which the reaction is carried out with aluminum chloride in an organic solvent at elevated temperature and the resulting 2-methylthio-5-hydroxypyrimidine is isolated by pouring the reaction mixture into excess ammonia, filtering off the precipitated aluminum hydroxide and concentrating to crystallize. In the manner described in the above-mentioned cf. however, 2-methylthio-5-hydroxypyrimidine from 2-methylthio-5-methoxypyrimidine can only be obtained with the use of a high-quality but hardly definable chloride. aluminum. It is not known reliable analytical method, respectively. criteria for assessing the applicability of a particular aluminum chloride for this reaction.

Bylo prokázáno, že některý chlorid hlinitý přes poměrně vysoký obsah chloru /93 až 99 procent teorie/ dává nízká výtěžky 2-methylthio-5-hydroxypyrimidinu a něl$dy vůbec s 2-methylthio-5-methoxypyrimidinem nereaguje. Bylo by tudiž nutné provádět s každou novou šarží chloridu hlinitého pokusnou demethylací, což je neekonomické.It has been shown that some aluminum chloride, despite the relatively high chlorine content (93-99 percent of theory), gives low yields of 2-methylthio-5-hydroxypyrimidine and, at times, does not react with 2-methylthio-5-methoxypyrimidine at all. It would therefore be necessary to carry out experimental demethylation with each new batch of aluminum chloride, which is uneconomical.

Nyní bylo zjištěno, že k demethylací lze použít prakticky každý bezvodý a ² sublimovaný chlorid hlinitý obchodní kvality, jestliže se 2-methylthio-5-měthoxypyrimidin před demethylací převede alespoň zčásti nebo zcela na hydrochlorid.It has now been found that practically any anhydrous and ² sublimed commercial grade aluminum chloride can be used for demethylation if 2-methylthio-5-methoxypyrimidine is converted at least partially or completely to the hydrochloride prior to demethylation.

Způsob podle vynálezu se s výhodou provádí tak, že se do roztoku 2-methylthio-5-methoxypyrimidinu ve vhodném organickém rozpouštědle, jako benzenu nebo 1,2-dichlorethanu, zbaveného vlhkosti azeotrópickou destilací, uvede 0,5 až 1 mol plynného chlorovodíku na 1 mol 2-methylthio-5-methoxypyrimidinu, potom se přidá chlorid hlinitý a reakčni směs se zahřeje na 50 až 90 °C. Po skončení demethylace se reakčni směs rozloží vpdou a vyloučený 2-methylthio-5-hydroxypyrimidin se oddělí filtrací a promyje vodou.The process according to the invention is preferably carried out by introducing into the solution of 2-methylthio-5-methoxypyrimidine in a suitable organic solvent, such as benzene or 1,2-dichloroethane, freed of moisture by azeotropic distillation, 0.5 to 1 mol of hydrogen chloride gas per 1 mol of 2-methylthio-5-methoxypyrimidine, then aluminum chloride is added and the reaction mixture is heated to 50-90 ° C. After demethylation was complete, the reaction mixture was quenched and the precipitated 2-methylthio-5-hydroxypyrimidine separated by filtration and washed with water.

Způsob podle vynálezu tedy umožňuje použít bezvodý chlorid hlinitý obchodní kvality, přičemž také izolace produktu je podstatně jednodušší. Odpadá zdlouhavá filtrace hydroxidu hlinitého a těžko reprodukovatelné zahušťování filtrátu.The process according to the invention thus makes it possible to use anhydrous aluminum chloride of commercial quality, whereby the isolation of the product is also considerably simpler. This eliminates the lengthy filtration of aluminum hydroxide and the difficult to reproduce thickening of the filtrate.

Postup podle vynálezu je uveden v následujících příkladech provedení, které postup ilustrují, avšak neomezují. Příklady provedeníThe process according to the invention is shown in the following examples which illustrate the process but do not limit it. Examples

Příklad 1Example 1

Roztok 234 g/1,5 mol/ 1-methylthio-5-methoxypyrimidinu v 2200 ml suchého 1,2— -dichlorethanu se nasytí 27,3 g /0,75 mol/ suchého chlorovodíku. Za míchání se při teplotě 20 OC přisype 435 g /3,26 mol/ bezv. chloridu hlinitého /obsah 93 2 Cl/ a směs se za míchání zahřeje na 80 °C a udržuje při této-teplotě do skončení vývinu methylchloridu, což trvá 45 až 50 minut.. Po ochlazení na 40 °C se reakční směs za míchání rozloží opatrně 1550 ml vody a míchá.A solution of 234 g (1.5 mol) of 1-methylthio-5-methoxypyrimidine in 2200 ml of dry 1,2-dichloroethane is saturated with 27.3 g (0.75 mol) of dry hydrogen chloride. While stirring, 435 g (3.26 mol) was added at 20 ° C. The mixture was heated to 80 ° C with stirring and maintained at this temperature until the evolution of methyl chloride had ceased for 45-50 minutes. After cooling to 40 ° C, the reaction mixture was carefully decomposed with stirring 1550 ml of water and stirred.

h při 10.až 15 °C. Vyloučený produkt se. odsaje a promyje 2 x 400 ml vody. Výtěžek surového /94,5%/ 2-methylthio-5-hydroxypyrímidinu je 146,8 g /65,15 % teorie/.h at 10-15 ° C. The excreted product is. aspirate and wash with 2 x 400 ml water. The yield of crude (94.5%) 2-methylthio-5-hydroxypyrimidine is 146.8 g (65.15% of theory).

Po krystalizaci z vody má produkt t. t.After crystallization from water, the product had m.p.

178 až 180 °C.178 DEG-180 DEG.

Příklad.· 2Example 2

Roztok 117,1 g /0,75 mol/ 2-methylthio-5-methoxypyrimidinu v 1100 ml suchého dichlorethanu se nasytí 13,66 g /0,375 mol/ suchého HC1. Za‘míchání se přisype 217,5 g /1,63 mol/ bezv. chloridu hlinitého /obsah 99 % Cl^-/» reakční směs se zahřívá k varu, dokud uniká methylchlorid, což trvá 30 až 40 minut. Po ochlazení na.40 °C se reakční směs opatrně za přichlazování rozloží 750 ml vody a míchá se 1 h při 10 až 15 °C. Vyloučený surový 2-methy1thio-5-hydroxypyrimidin se odsaje a promyje 2 x 200 ml vody. Výtěžek je 69,4 g /obsah 95,5 %/, což je 62,2 % teorie.A solution of 117.1 g (0.75 mol) of 2-methylthio-5-methoxypyrimidine in 1100 ml of dry dichloroethane is saturated with 13.66 g (0.375 mol) of dry HCl. Stirring is added 217.5 g (1.63 mol) of anhydrous. aluminum chloride / 99% by weight of Cl ^- / »reaction mixture is heated to boiling until escapes methyl chloride, which takes 30 to 40 minutes. After cooling to 40 DEG C., the reaction mixture is carefully quenched with 750 ml of water while cooling and stirred at 10-15 DEG C. for 1 hour. The resulting crude 2-methylthio-5-hydroxypyrimidine was filtered off with suction and washed with 2 x 200 ml of water. The yield was 69.4 g (content 95.5%), which is 62.2% of theory.

Příklad 3Example 3

Roztok 32 g /0,2 mol/ 2-methylthio-5-methoxypyrimidinu v 300 ml dichlorethanu, zbavený vlhkosti azeotropickou destilací, áe nasytí 7,3 g /0.2 mol/ suchého HC1 a za mícháni se při 20 ^ÓC přisype 59,5 g bezv. chloridu hlinitého /obsah 93 % Cl'/ tak, aby teplota nepřestoupila 35\°C. Vzniklý roztok se za míchání zahřívá k varu tak dlouho, dokud uniká methylchlorid· /ca 30 až '40 min/, Reakční směs se ochladí na 40 °C a rozloží 214 ml vody. Po hodinovém míchání při 10 až 15 °C se vyloučený produkt oddělí filtrací a promyje 100.ml vody. Výtěžek surového 2-methylthio-5-hýdroxypyrimídinu /95% čistota/ činí 19 g,tj.A solution of 32 g / 0.2 mole / of 2-methylthio-5-methoxypyrimidine in 300 ml of dichloroethane, dehumidified by azeotropic distillation, AE saturated with 7.3 g /0.2 mole / of dry HC1 and stirring at ²⁰ ° C 59.5 sprinkled into the mixture g bezv. aluminum chloride (93% Cl 'content) so that the temperature did not exceed 35 ° C. The resulting solution was heated to boiling with stirring until methyl chloride escaped (ca. 30-40 min). The reaction mixture was cooled to 40 ° C and quenched with 214 mL of water. After stirring at 10-15 ° C for one hour, the precipitated product is collected by filtration and washed with 100 ml of water. The yield of crude 2-methylthio-5-hydroxy-pyrimidine (95% purity) was 19 g, i.

65,3 % teorie.65.3% of theory.

Příklad4Example4

Roztok 234 g /1,5 mol/ 2-methylthio-5- > -methoxypyrimiďinu v 2200 ml dichlorethanď, zbavený vlhkosti azeotropickou destilací, se nasytí 40,5 g /1,125 mol/ suchého chlorovodíku. Za míchání se při 20 °C přidá 435 g /3,26 mol/ bezv. chloridu hlinitého /93 % Cl / a reakční směs se zahřívá na 80 °C do skončení vývinu methylchloridu /50 min/. Po ochlazení na 40 °C se tmavý roztok rozloží 1550 mí vody, ochladí na 15 °C a míchá 1 h. Vyloučená sraženina se odsaje a promyje 800 ml vody. Výtěžek surového 2-methylthio-5-hydroxypyrimidinu je 145 g /64,5 % teorie/.A solution of 234 g (1.5 mol) of 2-methylthio-5-methoxypyrimidine in 2200 ml of dichloroethane, freed of moisture by azeotropic distillation, is saturated with 40.5 g (1.125 mol) of dry hydrogen chloride. While stirring at 20 ° C, 435 g (3.26 mol) is added. aluminum chloride (93% Cl) and the reaction mixture was heated to 80 ° C until the evolution of methyl chloride ceased (50 min). After cooling to 40 ° C, the dark solution is quenched with 1550 ml of water, cooled to 15 ° C and stirred for 1 h. The precipitate formed is filtered off with suction and washed with 800 ml of water. The yield of crude 2-methylthio-5-hydroxypyrimidine is 145 g (64.5% of theory).

Claims (1)

PŘEDMET VSUBJECT V Způsob přípravy 2-methylthio-5-hydroxypyrimidinu demethylací 2-methylthio-5-methoxypyrimidinu bezvodým chloridem hlinitým v prostředí bezvodého netečného organického rozpouštědla, schopného tvořit s vodou azeotropickou směs, například benzenu, toluenu nebo xylenu, popřípadě chloroformu,A process for the preparation of 2-methylthio-5-hydroxypyrimidine by demethylation of 2-methylthio-5-methoxypyrimidine with anhydrous aluminum chloride in an anhydrous inert organic solvent capable of forming an azeotropic mixture with water, for example benzene, toluene or xylene or chloroform, Y N Á L E Z U tetr achlormethan.u nebo 1 ,2-dichlorethanu, při zvýšené teplotě, s výhodou při teplotě varu reakční směsi, vyznačující se tím, že se jako výchoz-í látky používá 2-methylthio-5-methoxypyrimidínu, převedeného nej.méně z 50 % do formy hydroxychlorídu.Tetrichloromethane or 1,2-dichloroethane, at elevated temperature, preferably at the boiling point of the reaction mixture, characterized in that 2-methylthio-5-methoxypyrimidine, converted at least at the starting point, is used as starting material. 50% to form the hydroxy chloride. Severografia. n. p^ Úvod 7, MoatSeverography. n. p ^ Introduction 7, Moat