CN87102647A - 避孕药组合物 - Google Patents

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Abstract

一种应用到雌性哺乳动物***中的避孕药组合 物包括避孕药量的避孕药组合物，其中包含一种杀精 药或使***固定的聚乙氧基乙醇和一种β-肾上腺 素能的阻断剂(如前所述)。
聚乙氧基乙醇可能是辛苯醇，较好的是壬苯醇， 最好是壬苯醇β-9。β-肾上腺素能的阻断剂可以选 择一种杀精药或使***固定的β-肾上腺素能的阻 断剂，最常选用的是心得安(d-异构体)。
该避孕药组合物还包含一种杀精药或使***固 定的保存剂。

Description

本发明是关于一种避孕药组合物，它能应用到雌性哺乳动物的***中，特别是妇女的***中，以及使用该组合物的避孕方法。
根据本发明提供的应用到妇***道中的避孕药组合物包括：避孕药组合物的避孕药量，该组合物至少包含一种杀精药或使***固定的聚乙氧基乙醇和一种β-肾上腺素能的阻断剂〔如后面的定义。〕。
“β-肾上腺素能的阻断剂是一种β-肾上腺受体对抗剂，即该对抗剂在β-肾上腺素能的接受位置上充当邻苯二酚胺影响的竞争抑制剂。按照本发明，一种β-肾上腺素能的阻断剂必须协同杀精药或使***固定的聚乙氧基乙醇在抑制人类***的活动性方面起协同效应（相当于增加）。
可取的β-肾上腺素能的阻断剂是杀精药或使***固定的物质。
在本说明书中，聚乙氧基乙醇或β-肾上腺素能的阻断剂是杀精药或使***固定。在浓度为50毫摩尔或更低时，它能降低***原始值Ic50活性的50%，可取的是浓度为25毫摩尔或更低，最好是浓度为10毫摩尔或更低。
至少一种β-肾上腺素能的阻断剂可能是旋光性的，也可能是非旋光性的。如果它是旋光性的，那么，在本发明的说明书中，所谓的“β-肾上腺素能的阻断剂包括：
（a）一种旋光异构体的混合物。
（b）具有高的心血管活性的一种纯的旋光异构体。
（c）具有低的心血管活性的一种纯的旋光异构体（在一些情况下没有）。
在本发明的避孕药组合物的一个较好的例子中，β-肾上腺素能的阻断剂可以从艾西布罗醇、心得舒、bufuralol、美多心安、心得平、环戊丁心安、心得乐、萘心定和替摩醇中选择，其中心得舒、bufuralol、环戊丁心安和心得安是最常用的，心得安是首选的。
在本发明避孕药组合物的另一个较好的例子中，β-肾上腺素能的阻断剂显示出了非常特定的膜活性（如H.J.Smith，J.Mol.Cell，Cardiol    1982，14，495所定义）。适宜的药品包括艾西布罗醇、心得舒、bufuralol、心得平、bunolol、环戊丁心安、心得乐、萘心定、心得安、替摩醇和甲苯利普醇。其中，艾西布罗醇、心得舒、bufuralol、心得平、环戊丁心安、心得乐和心得安是特别有用的。
在本发明的避孕药组合物的另一个较好的例子中，β-肾上腺素能的阻断剂显示出了非特定的膜活性，并有一个明显的辛醇/缓冲剂（pH＝7.4）分布协调效应（由P.H.Hinderling    et.al，J    Pharmacokinetics    BioPharmaceutics，1984，12，263的方法测定）大于1。适宜的药品包括心得舒、bufuralol、环戊丁心安和心得安，其中心得安是特别可选的。
正如上面所提到的，β-肾上腺素能的阻断剂可能是旋光性的，也可能不是旋光性的。如果是旋光性的，那么本发明所选择的组合物含有的较低的心血管活性较低的旋光异构体的比例等于或大于含有较高心血管活性较低的旋光异构体的比例。例如，当环戊丁心安被选择为β-阻断剂时，组合物将选择含有50%〔重量〕或更多的d-环戊丁心安（环戊丁心安的比例）。同样，当心得安是β-阻断剂时，组合物将选择含有50%（重量）或更多的d-心得安（心得安的比例）。
在本发明的一个特别可取的例子中，组合物含有（β-阻断剂组分的比例）至少90%（重量），最好是至少99%（重量）的至少一种的按照本发明的β-阻断剂的至少一种旋光异构体，其中该旋光异构体具有极少或没有心血管活性，这些旋光异构体的例子包括d-环戊丁心安和d-心得安，其中d-心得安是常用的。
选择的至少一种杀精药或使***固定的聚乙氧基乙醇有下列结构：
R-X-（CH2CH2O）n-H
其中R为碳原子数从5-20的烷基、链烯基、或芳烷基，X为-O-或-CONH-基，n为3-20的数值。应当注意到，在本说明书中，n值指的是，对于给定类型的聚乙氧基乙醇，在众多的聚乙氧基乙醇结构式中代表的在聚乙氧基乙醇链中存在的氧化乙烯基的平均数值。因此，在聚乙氧基乙醇链中壬苯醇-9是含有9个氧化乙烯基的平均数。
因此，聚乙氧基乙醇可能是一个在美国专利4277461中所讨论的N-羟基乙氧基聚乙氧基羧酸胺。二者挑一地和可取地是聚乙氧基乙醇可能是在美国专利2889250中所讨论过的一个烷基苯氧基聚乙氧基乙醇。
在本发明的组合物中，一个很可取的例子是杀精药或使***固定的聚乙氧基乙醇有如下结构式：
R1-C6H4-O-（CH2CH2O）n-H
其中，n为3-15的数值，最好是5-11数值，R1为一个烷基，可取的是含8-10个碳原子，已知的这种类型的最可取的药物是辛苯醇（其中R1为C8烷基），壬苯醇（其中R1为C9烷基）而壬苯醇（3-15个碳原子，特别是5-11个碳原子）是特别可取的。
本发明的避孕药组合物可以任意形式应用到***中，例如，组合物可以是***栓剂、海棉状物、乳剂、液态冲洗剂、凝胶、胶状物、气溶胶泡沫、浸渍后的***塞或节育器的形式，二者挑一地，组合物能被用作避孕套和***等的润滑剂。
在本发明的组合物中，单位剂量中所存在的活性组分的量必须是足够的，以产生避孕效果。一般地说，这个意思是使用本发明的避孕药组合物，必须产生4或更小的珠剂指标〔a    Pearl    mdex〕，较好的是等于或小于3，最好是等于或小于2。（N.B.珠剂指标是在一年中，100个使用该特别避孕药方法所没怀孕的妇女数量。）。在用作避孕套润滑剂的情况下，在避孕套上所存在的本发明的组合物的量必须是同避孕套的避孕效果结合在一起的。本发明的组合物将产生等于或小于4的珠剂指标，较好的是等于3或小于3，最好是等于2或小于2。
在本发明的组合物单位剂量中，存在的β-肾上腺素能的阻断剂的量在人体的血压和/或心速方面不能产生大于10%的变化（从基数开始）。这取决于***的单位剂量的投药量。
可取地是，在本发明中所使用的组合物单位剂量在0.0025和0.5毫摩尔之间、较好的是在0.0025和0.25毫摩尔之间、最好是在0.0025和0.025毫摩尔的聚乙氧基乙醇之间和在0.002和0.1毫摩尔之间、较好是0.004和0.05毫摩尔之间、最好是在0.004和0.025毫摩尔之间的β-肾上腺素能的阻断剂。在本发明的一个特别可取的例子中，使用的组合物单位剂量为1.54-308毫克、较好的是1.54-154毫克、最好是1.54-15.4毫克的壬苯醇-9和0.52-26毫克、较好的是1.04-13毫克、最好是1.04-6.5毫克的d-心得安。
本发明的避孕药组合物可以用药学技术中常规的方法来配制成适宜的剂量，通过使用常规的赋形剂（缓冲剂、乳化剂、保存剂等）。这些选择以及用量在技术上对本专业技术人员将是熟知的。例如用活性成分至少同一种聚乙烯乙二醇、乙二醇或熔点等于或低于人体温度的乙二醇混合物混合来配制***栓剂，以便在***中活性成分容易有效地分散。***栓剂还可含有产生泡沫的药剂，例如，碳酸氢钠和磷酸钠。为了使泡沫保持较长的时间，加入泡沫稳定剂例如十二烷基磺酸钠。
此外，可以通过把活性成分吸入一个与生物共存的、生物难溶的无毒的类似海棉的高聚物的方法来配制避孕海棉剂。适合于作为这种用途的高聚物在技术上是已知的，例如2-羟基乙基甲基丙烯酸酯。在本发明的另一个例子中，将活性成分吸进与生物共存的、生物难熔的柔软的硅橡胶基质，特别是二甲基聚硅烷中用来制备节育器（acontrolled    delivery    device）。
按照本发明的避孕药乳剂可能含有羟基质物质（例如白石蜡油）、一种溶剂（例如甘油或丙烯乙二醇）和一种乳化剂（例如十六烷基醇、十八烷基酰醇或十二烷基磺酸钠）。一种避孕药明胶可能含有一种溶剂（例如甘油或丙烯乙二醇）一种凝胶形成剂（例如藻酸钠，特别是具有钙离子）、黄蓍胶、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素、碳素和聚乙烯醇）和一种保存剂（例如甲基P-羟基苯甲酯）。一种避孕药泡沫剂可能含有一种氟化烃类促进剂和一种表面活性剂或乳化剂。
在本发明一个特别可取的例子中，组合物含有至少一种保存剂，它本身能杀死***或使***固定。当其浓度等于或小于50毫摩尔、较好的是等于或小于25毫摩尔、最好是等于或小于10毫摩尔时，能降低***活性的50%。适合的药物是溴硝丙二醇、氯化苯甲羟铵、氯化苄甲基乙氧胺、chlorhexidine和羟基苯甲酸酯。
根据本发明的另一个方面，提供了配制避孕药组合物的方法。该组合物应用到妇女的***中包括至少一种杀精药或使***固定的聚乙氧基乙醇和至少一种β-肾上腺素能的阻断剂（如前所述），以构成避孕药。
本发明者惊奇地发现，根据本发明加入一种β-肾上腺素能的阻断剂到杀精药或使***固定的聚乙氧基乙醇中，在抑制人体***活性方面有一种增强效应（相当于加入）。特别是更令人惊奇的是，发明者发现：少量的β-阻断剂单独使用对人体的***仅存一些中等效果。当与聚乙氧基乙醇结合在一起时，则能显著地控制***的活性。
本发明的避孕药组合物，以及它的明显的杀死***和使***固定的性质，将在下面的例子中说明。
材料和方法
人体***活性的测定：
用于测定人体***活性的简单方法已经得到了发展，正如在C.Y.Hong.et.al.Br，J.Clin    Pharm，1981，11，385的方法中所说明的。该方法使用由膜分隔的两个室并测定从少量液体***中，部分游动***从上部室越过膜到下部室的数量。
材料：
a.Nuclepore（商品名）聚碳酸酯膜过滤片（13mm×5μm无菌）。
b.Silated    10毫升玻璃瓶。
c.2毫升Sabre（商品名）可使用的塑料注射器〔Philip    Harris医药公司生产〕。
d.磷酸盐缓冲剂生理盐水（pH＝7.3），DulbeccoA（商品名）;氧化化合物。
e.10%的***溶液。
f.血孢子量器-改进的Neubauer（商品名）。
g.人体***，在收集后4小时内使用。
方法：
设备包括上部和下部室，上部室***2毫升可使用的注射器，一个13厘米直径的Nuclepore膜过滤器，同使用二氯甲烷的注射器相连。
将新鲜的人体***试样以2-1体积比，或同磷酸盐缓冲剂生理盐水（pH＝7.3）混合，或同壬苯醇-9、d-心得安或壬辛醇-9和d-心得安（pH＝7.3）的混合物的磷酸盐缓冲剂生理盐水溶液混合。混合物在37℃时预先孵化10分钟。
在预孵化之后，将混合物搅匀，把100微升混合物转移到上部室的膜上，然后将上部室***到下部室中，下部室温度为37℃，含有2毫升磷酸盐缓冲剂生理盐水溶液。假若两室的相对位置被固定的话，其结果两室中的流体量相等。
装置在37℃孵化90分钟，此后，移去上部室，将它的容纳物冲洗入1.9毫升磷酸盐缓冲剂生理盐水溶液中，其中包含含有膜破碎物的10%的甲醛溶液50微升。在下部室内游动的***通过加入50微升的甲醛溶液杀死。
最后，使用血孢子量器来计算在上部室和下部室中游动***的数目，越过膜进入下部室的游动***被称为越过膜迁移率。在表1中给出了通过壬苯醇-9、d-心得安和壬苯醇-9和d-心得安的混合物来实现控制***的活性。
表1
壬苯醇-9和d-心得安对***活性的影响
***活性的抑制率
（%）
对照物    0
壬苯醇-9（浓度0.16毫摩尔）    12.5
壬苯醇-9（浓度1.6毫摩尔）    97.7
d-心得安（1.0毫摩尔）    28.0
d-心得安（2.5毫摩尔）    76.5
壬苯醇-9（0.16毫摩尔和
d-心得安1.0毫摩尔）    62.4
壬苯醇-9（0.16毫摩尔和
d-心得安1.0毫摩尔）    99.04
壬苯醇-9（0.16毫摩尔和
d-心得安2.5毫摩尔）    98.0
壬苯醇-9（1.6毫摩尔和
d-心得安2.5毫摩尔）    99.94
附注：
a%：对照物试验（对照物***活动性的抑制率为0%）。
mM：毫摩尔。
使用相同的技术，但不同的***来源，通过测量壬苯醇-9、几种β-阻断剂和壬苯醇-9及β-阻断剂的混合物来实现控制***的活性。结果如表2所示，其中：a%（0%）和mM表示的意义如上述。Ic50是***活性的抑制率为50%时的壬苯醇-9的浓度。
表2
β-阻断剂和壬苯醇-9对***活性的影响
***活性的抑制率
（%）
对照物    0
壬苯醇-9（Ic50） 50
d-心得安（1.0毫摩尔）    3.6
壬苯醇-9（Ic50）和 100.0
d-心得安（1.0毫摩尔）
d，1-心得安（1.0毫摩尔）    24.6
壬苯醇-9（Ic50）和d.1-心得安
（1.0毫摩尔）    97.7
环戊丁心安（0.1毫摩尔）    6.2
壬苯醇-9（Ic50）和
环戊丁心安（0.1毫摩尔）    97.8
Bufuralol（1.0毫摩尔）    28.5
壬苯醇-9（Ic50）和
Bufuralol（1.0毫摩尔）    97.7
1-心得舒（1.0毫摩尔）    17.0
壬苯醇-9（Ic50）和
1-心得舒（1.0毫摩尔）    99.0
心得平（5.0毫摩尔）    3.4
壬苯醇-9（Ic50）和
心得平（5.0毫摩尔）    98.9
美多心安（10.0毫摩尔）    7.1
壬苯醇-9（Ic50）和
美多心安（10.0毫摩尔）    99.5
使用另一来源的***，得到的进一步试验结果如表3所示。mM和Ic50的意义如前述。
表3
不同的β-阻断剂和壬苯醇-9对***活性的影响。
***活性的
抑制率（%）
对照物    0
壬苯醇-9（Ic50） 50.0
d-心得安（1.0毫摩尔）    4.0
壬苯醇-9（Ic50）和
d-心得安（1.0毫摩尔）    100.0
环戊丁心安（0.1毫摩尔）    0.0
壬苯醇-9（Ic50）和环
戊丁心安（0.1毫摩尔）    98.0
Bufuralol（1.0毫摩尔）    22.0
壬苯醇-9（Ic50）和
Bufuralol（1.0毫摩尔）    97.0
1-心得安（1.0毫摩尔）    26.9
壬苯醇-9（Ic50）和
1-心得安（1.0毫摩尔）    100.0
心得平（5.0毫摩尔）    0.0
壬苯醇-9（Ic50）和心得平
（5.0毫摩尔）    99.0
美多心安（10.0毫摩尔）    100.0
心得乐（25毫摩尔）    10.2
壬苯醇-9（Ic50）和心
得乐（25毫摩尔）    100.0
使用另一来源的***，得到的进一步试验结果，如表4所示。mM和Ic50如前述意义。
表4
不同的β-阻断剂和壬苯醇-9对***活性的影响。
***活性的
抑制率（%）
对照物    0
壬苯醇-9（Ic50） 50.0
替摩醇（25毫摩尔）    4.9
壬苯醇-9（Ic50）和
替摩醇（25毫摩尔）    90.0
艾西布罗醇（25毫摩尔）    11.3
壬苯醇-9（Ic50）和
艾西布罗醇（25毫摩尔）    98.0
使用另一来源的***，得到进一步试验结果如表5所示。mM和Ic50的意义如前述。
表5
不同的β-阻断剂和壬苯醇-9对***活性的影响。
***活性的
抑制率（%）
对照物    0
辛苯醇（Ic50） 50.0
d-心得平（1毫摩尔）    0.2
辛苯醇（Ic50和d-心
得平（1毫摩尔）    90.0
d，1-心得安（1毫摩尔）    10.5
辛苯醇（Ic50）和d，1-心
得安（1毫摩尔）    97.0
环戊丁心安（0.1毫摩尔）    17.8
辛苯醇和环戊丁心安
（0.1毫摩尔）    99.0

Claims (31)

1、一种用在雌性哺乳动物***中的避孕药组合物的配制方法包括：至少一种杀精药或使***固定的聚乙氧基乙醇和至少一种β-肾上腺素能的阻断剂(如前述的定义)相结合，以构成避孕药组合物的避孕量。
2、根据权利要求1的方法，其中至少一种β-肾上腺素能阻断剂包括一种杀精药或使***固定的β-肾上腺素能的阻断剂。
3、根据权利要求2的方法，其中至少一种β-肾上腺素能的阻断剂可以从以下药品中选择，艾西布罗醇、心得舒、Bufuralol、美多心安、心得平、环戊丁心安、心得平、心得安和替摩醇。
4、根据权利要求3的方法，其中至少一种β-肾上腺素能的阻断剂包括从心得舒、Bufuralol、环戊丁心安和心得安中选择的一种β-肾上腺素能的阻断剂。
5、根据权利要求4的方法，其中至少一种β-肾上腺素能的阻断剂包括心得安。
6、根据权利要求5的方法，其中至少一种β-肾上腺素能的阻断剂包括d-心得安。
7、根据权利要求1-6中的任何一种方法包括：至少一种杀精药或使***固定的聚乙氧基乙醇和至少一种旋光性的β-肾上腺素能的阻断剂相结合，以构成一种避孕药组合物的避孕药量，其中旋光性的β-肾上腺素能的阻断剂包含（与它的总重量成比例）至少50%（重量）的具有较低心血管活性的旋光性的β-肾上腺素能的阻断剂的旋光异构体。
8、根据权利要求7的方法，其中旋光性的β-肾上腺素能的阻断剂包含（与它的总重量成比例）至少90%（重量）的具有较低心血管活性的旋光性β-肾上腺素能的阻断剂的旋光异构体。
9、根据权利要求8的方法，其中旋光性的β-肾上腺素能的阻断剂包含（与它的总重量成比例）至少99%（重量）的具有较低心血管活性的旋光性β-肾上腺素能的阻断剂的旋光异构体。
10、根据权利要求1-9中任意一种方法，其中至少一种杀精药或使***固定的聚乙氧基乙醇包括如下结构式的一种聚乙氧基乙醇：
R-X-（CH2CH2O）n-H
其中R为5-20碳原子的烷基、链烯基或芳烷基、X为-O-或-CONH-基和n为3-20的数值。
11、根据权利要求10的方法，其中R为R1-C6H4，R1为C1-C14烷基、X为-O-基和n为3-15的数值。
12、根据权利要求11的方法，其中R1是C8-C10的烷基。
13、根据权利要求11或12的方法，其中n是5-11数值。
14、根据权利要求12或13的方法，其中至少一种聚乙氧基乙醇包括辛苯醇（R1为C8烷基）。
15、根据权利要求12或13的方法，其中至少一种聚乙氧基乙醇包括壬苯醇（R1为C9烷基）。
16、根据权利要求15的方法，其中至少一种聚乙氧基乙醇包括壬苯醇-9。
17、根据权利要求1-16中的任意一种方法，配制避孕药组合物包括：至少一种杀精药或使***固定的聚乙氧基乙醇和预定量的至少一种β-肾上腺素能的阻断剂相结合，这个预定量使组合物的单位剂量包含0.002-0.1毫摩尔的至少一种β-肾上腺素能的阻断剂。
18、根据权利要求17的方法，包括至少一种杀精药或使***固定的聚乙氧基乙醇和至少一种β-肾上腺素能的阻断剂相组合，其中单位剂量至少含有0.004-0.05毫摩尔β-肾上腺素能的阻断剂。
19、根据权利要求18的方法包括：至少一种杀***或使***固定的聚乙氧基乙醇和至少一种β-肾上腺素能的阻断剂相组合，其中单位剂量至少含有0.004-0.025毫摩尔的β-肾上腺素能的阻断剂。
20、根据权利要求17的方法，其中单位剂量含有0.52-26毫克的d-心得安。
21、根据权利要求18的方法，其中单位剂量含有1.04-13毫克的d-心得安。
22、根据权利要求19的方法，其中单位剂量含有1.04-6.5毫克的d-心得安。
23、根据权利要求1-22中的任意一种方法配制避孕药组合物包括：把预定量的至少一种聚乙氧基乙醇和至少一种β-肾上腺素的阻断剂相组合，预定量是使单位剂量至少含有0.0025-0.5毫摩尔的一种聚乙氧基乙醇。
24、根据权利要求23的方法，包括至少一种聚乙氧基乙醇和至少一种β-肾上腺素能的阻断剂，其中单位剂量含有0.0025-0.25毫摩尔的至少一种聚乙氧基乙醇。
25、根据权利要求24的方法包括：至少一种聚氧基乙醇和至少一种β-肾上腺素能的阻断剂相组合，其中单位剂量含有0.0025-0.025毫摩尔的一种聚乙氧基乙醇。
26、根据权利要求23的方法，其中单位剂量含有1.54-308毫克的壬苯醇-9。
27、根据权利要求24的方法，其中单位剂量含有1.54-154毫克的壬苯醇-9。
28、根据权利要求25的方法，其中单位剂量含有1.54-15.4毫克的壬苯醇-9。
29、根据权利要求1-28中任意的一种配制避孕药组合物的方法包括：把至少一种杀精药或使***固定的保存剂相结合，以构成避孕药组合物的避孕药量。
30、根据权利要求1-29中的任意一种方法，以***栓剂、海棉状物、乳剂、液态冲洗剂、凝胶、泡沫剂、浸渍后的***栓、节育器或避孕套的润滑剂形式配制该避孕药组合物。
31、一种避孕药使用方法包括：将避孕药量的避孕组合物应用到雌性哺乳动物的***中，避孕药组合物至少包括一种杀精药或使***固定的聚乙氧基乙醇和至少一种β-肾上腺素能的阻断剂。（如前所述）。
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