CN1976711A - 通过吸入给药顺铂 - Google Patents

通过吸入给药顺铂 Download PDF

Info

Publication number
CN1976711A
CN1976711A CNA2005800161731A CN200580016173A CN1976711A CN 1976711 A CN1976711 A CN 1976711A CN A2005800161731 A CNA2005800161731 A CN A2005800161731A CN 200580016173 A CN200580016173 A CN 200580016173A CN 1976711 A CN1976711 A CN 1976711A
Authority
CN
China
Prior art keywords
cisplatin
lipid
lipid composition
described method
administration
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2005800161731A
Other languages
English (en)
Inventor
弗兰克·G·皮尔基维茨
贝思·梅茨海泽
沃尔特·珀金斯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Transave LLC
Original Assignee
Transave LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Transave LLC filed Critical Transave LLC
Publication of CN1976711A publication Critical patent/CN1976711A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0078—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/28—Compounds containing heavy metals
    • A61K31/282—Platinum compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/243—Platinum; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Liposomes

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

提供了治疗患有肺癌的患者的方法。该方法包括在至少2个治疗周期过程中向患者呼吸道给药含有顺铂的脂质组合物。在每个治疗周期中给药至少约15mg/m2的顺铂，并且在治疗周期之间不超过2周。

Description

通过吸入给药顺铂
相关申请
本申请要求2004年3月18日提交的美国临时申请顺序号60/554,262和2004年5月21日提交的美国临时申请顺序号60/573,521的优先权；将这两篇文献完整地引入本文作为参考。
发明背景
本发明涉及通过向患者呼吸道给药治疗有效量的含有细胞毒性剂(例如顺铂)的脂质组合物治疗癌症的方法。该方法允许临床医师给药更多个治疗周期而没有附带的通常对全身给药许多癌细胞毒性剂(例如顺铂)的副作用(例如肾毒性、骨髓毒性)。
支气管肺泡癌(BAC)或肺泡细胞癌是腺癌的一种形式，即一种可以在整个呼吸道中发现的小细胞肺癌的细胞类型。BAC占约10-25％的肺腺癌病例或所有肺癌的2-6％，并且有时具有不同的表现和生物特性。BAC更常见于女性和与肺癌的其他组织类型不同的不吸烟的患者。
BAC可以表现为单独的外周结节、多病灶损害或作为在胸放射照片上的弥漫性浸润出现的快速渐进形式。细胞分泌可以导致支气管粘液溢，即从肺气道中过度排出粘液的粘蛋白和表面活性脱辅基蛋白。支气管肺泡癌可以作为比其它类型的癌更具有弥漫性的损害存在。当在患者的X射线上发现它为单一块时，这种类型的肺癌具有极佳的预后。手术后5年的存活期的占75-90％。然而，如果发现弥漫性形式(指的是超过单一块的扩散)，那么预后十分差。
维持和预后基本上与其它类型的非小细胞肺癌相同。如果可以切除肿瘤，那么就实施手术治疗。放疗和化疗可以用于不能实施手术的病例。正在进行试验以便研究特别用于支气管肺泡癌的疗法。
***转移癌(carcinomatosis with hymphangitic spread)或***炎癌(LC)指的是弥漫性浸润和肿瘤阻塞肺实质淋巴隙。各种肿瘤可以导致***性癌病，但80％为腺癌。最常见的原发性部位为乳腺、肺、结肠和胃。其它来源包括胰腺、甲状腺、宫颈、***、喉和来自未知原发性的转移性腺癌。
LC作为肿瘤开始血源性播散至肺的结果发生，随后恶性损害通过血管壁进入肺间质组织和淋巴***。然后肿瘤增生并且易于通过这些低阻性通道扩散。不常见的是，直接浸润因相邻纵隔或肺门***病或相邻原发性支气管癌而发生。在组织病理学上，可以观察到间质水肿、间质性纤维化(作为肿瘤扩散入相邻肺实质结果的***增生反应继发的)和肿瘤细胞。转移性腺癌占病例的80％。大部分患者为中年成年人。
在美国，LC占所有肺转移的7％。死后研究中的患病率明显高于可放射检测的疾病的发病率。在56％有肺转移的患者中观察到显微镜可见的间质性肿瘤侵害。患有LC的患者预后差。大部分患者仅能够存活数周或数月。
一般来说，肺癌的化疗包括向患者全身给药化疗剂，例如细胞毒性剂。这类给药，例如静脉内给药通常与几种不良副作用相关，包括肾毒性和骨髓毒性。例如，全身给药用于肺癌全身治疗的多种有效抗癌药之一的顺铂(顺式-二胺-二氯铂(II))通常使患者有诸如肾毒性这类症状。肾毒性限制了临床医师向患者给药顺铂的频率。实际上，连续的顺铂治疗周期一般需要在治疗周期之间相隔3周或3周以上以防止顺铂的血液水平达到与肾毒性相关的程度。因为化疗方案一般需要5个或5个以上治疗周期，所以治疗周期之间的延缓时间可以延长总化疗方案所需的时间。用于全身给药顺铂的延长时间期限导致患者的不适感和不便性增加，并且可以导致患者的顺应性下降。
因此，需要用于治疗患有肺癌的患者的新方法，通过顺铂的吸入给药来进行，这种方法通过缩短治疗周期之间的时间使得达到的药物局部浓度显著。这类方法还优选克服了一般对吸入给药治疗剂困扰的顺铂从肺中快速清除。
发明概述
本发明在一个方面中涉及用于治疗患有癌症的患者的方法，包括在至少2个治疗周期过程中向患者呼吸道给药包括顺铂的脂质组合物，其中：在每个治疗周期中给药至少约15mg/m2的顺铂；并且在治疗周期之间不超过2周。
在优选的实施方案中，在治疗周期之间不超过1周。在另一个优选的实施方案中，该方法包括至少3个治疗周期。在另一个优选的实施方案中，该方法包括至少4个治疗周期，且更优选至少5个治疗周期。
在另一个优选的实施方案中，脂质组合物中顺铂与脂质之比为约1∶50-约1∶5重量。在另一个实施方案中，脂质组合物中顺铂与脂质之比为约1∶50-约1∶10重量。在另一个实施方案中，脂质组合物中顺铂与脂质之比为约1∶25-约1∶15重量。
在另一个优选的实施方案中，所述的脂质组合物包括选自下列的脂质：卵磷脂酰胆碱(EPC)、卵磷脂酰甘油(EPG)、卵磷脂酰肌醇(EPI)、卵磷脂酰丝氨酸(EPS)、磷脂酰乙醇胺(EPE)、卵磷脂酸(EPA)、大豆磷脂酰胆碱(SPC)、大豆磷脂酰甘油(SPG)、大豆磷脂酰丝氨酸(SPS)、大豆磷脂酰肌醇(SPI)、大豆磷脂酰乙醇胺(SPE)、大豆磷脂酸(SPA)、氢化卵磷脂酰胆碱(HEPC)、氢化卵磷脂酰甘油(HEPG)、氢化卵磷脂酰肌醇(HEPI)、氢化卵磷脂酰丝氨酸(HEPS)、氢化卵磷脂酰乙醇胺(HEPE)、氢化卵磷脂酸(HEPA)、氢化大豆磷脂酰胆碱(HSPC)、氢化大豆磷脂酰甘油(HSPG)、氢化大豆磷脂酰丝氨酸(HSPS)、氢化大豆磷脂酰肌醇(HSPI)、氢化大豆磷脂酰乙醇胺(HSPE)、氢化大豆磷脂酸(HSPA)、二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱(DMPC)、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油(DMPG)、二棕榈酰磷脂酰甘油(DPPG)、二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)、二硬脂酰磷脂酰甘油(DSPG)、二油基磷脂酰-乙醇胺(DOPE)、棕榈酰硬脂酰磷脂酰胆碱(PSPC)、棕榈酰硬脂酰磷脂酰甘油(PSPG)、单-油酰-磷脂酰乙醇胺(MOPE)、胆固醇、胆固醇半琥珀酸酯、胆固醇硫酸氢酯、胆固醇硫酸酯、麦角固醇、麦角固醇半琥珀酸酯、麦角固醇硫酸氢酯、麦角固醇硫酸酯、羊毛固醇、羊毛固醇半琥珀酸酯、羊毛固醇硫酸氢酯、羊毛固醇硫酸酯及其混合物。在另一个实施方案中，所述的脂质组合物包括DPPC。在另一个实施方案中，所述的脂质组合物包括胆固醇。在另一个实施方案中，所述的脂质组合物包括约50-约65mol％的DPPC和约35-约50mol％的胆固醇。
在另一个优选的实施方案中，所述的脂质组合物进一步包括一种含水成分。在另一个实施方案中，在所述的脂质组合物中含有至少80％重量的含水成分。
在另一个优选的实施方案中，将所述的脂质组合物以气溶胶形式给药。在另一个优选的实施方案中，使用喷雾器以至少约0.15mL/分钟的流量给药所述的脂质组合物。
在另一个优选的实施方案中，所述的脂质组合物包括一种或多种脂质体。
在另一个优选的实施方案中，所述的癌症为肺癌。在另一个实施方案中，所述的肺癌选自支气管肺泡癌和***转移癌。在另一个实施方案中，所述的肺癌为支气管肺泡癌。
本发明在另一个方面中涉及用于治疗患有支气管肺泡癌的患者的方法，包括在至少5个治疗周期过程中向患者呼吸道给药包括顺铂的脂质组合物，其中在每个治疗周期中给药至少约15mg/m2的顺铂；并且在治疗周期之间不超过2周；所述的脂质组合物包括约50-约65mol％的DPPC和约35-约50mol％的胆固醇；且顺铂与脂质之比为约1∶25-约1∶15重量。
在优选的实施方案中，所述的脂质组合物还包括至少80％重量的含水成分且使用喷雾器给药该脂质组合物。
在优选的实施方案中，使用喷雾器以至少约0.15mL/分钟的流量给药该脂质组合物。
本发明的这些实施方案、其它实施方案及其特点和特征从如下描述和权利要求中显而易见。
发明详述
定义
为方便起见，在进一步描述本发明前，本文收集了说明书、实施例和待批权利要求中使用的某些术语。应根据本说明书其余部分阅读这些定义且它们可以被本领域技术人员所理解。除非另有说明，本文所用的所有技术和科学术语具有与本领域技术人员通常理解的相同含义。
″活性铂″化合物为含有配位铂并且具有抗肿瘤活性的化合物。活性铂化合物包括：例如顺铂、卡铂和DACH-铂化合物，诸如奥沙利铂(oxaplatin)。
由本发明主题的方法治疗的″患者″、″受治疗者″或″宿主″可以是人或非人的动物。
术语″治疗作用″为本领域中公认的并且指由药物活性物质在动物，特别是哺乳动物，且更具体的说是人体内的局部或全身作用。术语″治疗有效量″指的是以合理的益处/风险比产生应用于任何治疗的某些所需的局部或全身作用。物质的治疗有效量随患者和所治疗疾病的情况、受治疗者体重和年龄、疾病情况的严重程度、给药方式等的不同而改变，它易于由本领域普通技术人员确定。
术语″治疗″为本领域公认的并且指的是治愈以及改善病症或疾病的至少一种症状或预防病症或疾病发生。
″治疗周期″指的是将给定剂量的顺铂给药患者的时间期限。治疗周期可以包括一个或多个期间，其中主动向患者给药含有顺铂的脂质体组合物。这类期间可以在4天或4天以内的过程中给药，但更优选在1天或2天内给药。
一般说明
提供了通过将治疗有效量的含有顺铂的脂质组合物给药于患者呼吸道治疗肺癌的方法。
该方法允许对患者进行更为强化的化疗。特别地，临床医师可以使用本发明的方法向患者更为频繁地安全地给药使用顺铂的治疗周期。因此，完成整个治疗方案所需的时间较少。
该方法包括在至少2个治疗周期过程中向患者呼吸道给药含有顺铂的脂质组合物。在每个治疗周期过程中，向患者呼吸道给药至少约15mg/m2的顺铂，并且在治疗周期之间的时间期限不超过2周。本文所用的治疗周期之间的时间期限指的是每个连续的治疗周期开始之间的时间期限。给药的脂质组合物为含有顺铂的脂质体/脂质络合物(complex)组合物，它例如可以与含水成分，例如盐水混合，并且将该组合物作为气溶胶给药。
一般来说，临床医师基于年龄、身体情况、体重和医学领域中公知的其它因素选择顺铂的剂量。在每个治疗周期中，优选的剂量为约15mg/m2-约60mg/m2。治疗周期之间一般不超过2周，并且优选在治疗周期之间不超过1周。
该方法因向呼吸道局部给药顺铂而对肺癌疗法提供了更为强化的化疗。临床医师可以使用更为频繁的治疗周期向肺癌患者给药更多药物，因为该方法可以将体内非癌性细胞全身接触顺铂毒性作用减小到最低限度。一般因限制全身给药顺铂的治疗周期频率的患者肾毒性倾向得到减少。
该方法还克服了一般与因脂质组合物而导致吸入给药相关的缺陷。脂质组合物(通式基于脂质体的组合物)用于保护顺铂，因为它可以被递送至其靶向部位，并且防止非癌性组织接触药物的细胞毒性作用。此外，脂质组合物有利于使组合物与肺粘着，并且减缓药物释放，且由此减小一般与吸入给药相关的快速清除率。此外，这些组合物在肺中足以保持稳定以使制剂将有效性保持治疗上有用的时间期限。
该方法包括具有极高顺铂与脂质比的脂质组合物。在本发明观察到的生物活性剂与脂质比为约1∶5重量-约1∶50重量。观察到的更优选生物活性剂与脂质比为约1∶10重量-约1∶30重量。观察到的最优选生物活性剂与脂质比为约1∶15重量-约1∶25重量。当为使用喷雾器给药而使用含水成分配制时，顺铂在最终制剂中的存在量为约0.5mg/mL-约1.7mg/mL，并且优选存在量为约0.8-约1.3mg/mL。
除脂质成分、顺铂和可选的含水成分外，脂质组合物还可以含有常用的药物上可接受的赋形剂(包括溶剂、盐和缓冲剂)、防腐剂和表面活性剂。
脂质成分(composition)可以包括脂质体、脂质络合物、脂质包合物和脂质体，即在接触水时可以在体外或体内形成脂质体的成分。组合物优选适用于吸入使用，且更优选用于组合物给药的吸入递送装置。吸入***可以用于治疗人和动物的肺癌。
制备脂质组合物的方法
优选按照2003年8月4日提交的同时待审的美国专利申请顺序号10/634,144中所述方法制备脂质组合物，将该文献完整地引入本文作为参考。简单的说，可以通过将顺铂与溶于或悬浮于溶剂(例如乙醇)中的合适的脂质混合并且使该混合物进行具有两种单独温度的一个或多个循环而形成脂质络合物。认为该方法为活性铂化合物聚集的形式。
在水溶液中，顺铂形成具有大于几个微米晶体直径的大晶体聚集物。在有两亲基质***，诸如脂双层存在下，顺铂与脂质复合。例如，这些络合物可以在脂双层烃核区中形成。在该方法的加热循环中，认为顺铂以在加工混合物含水区中的速率高于在脂双层中的速率返回到溶液中。作为应用一次以上冷却/加热循环的结果，顺铂进一步在脂双层中蓄积。由于本发明并不受限于提出的理论，所以实验表明顺铂络合物使得界面双层区的紧邻环境更为疏水和紧密。这导致在重复冷却和加热循环时捕获到高水平的活性铂化合物。
这种制剂具有显著高的顺铂捕获百分比。在某些情况中，已经证实捕获率可以达到约20，30，40，50，60，70，80或约90％。这一数量远高于从约2-10％捕获率的常规含水捕获率预计的最有效捕获率。
该方法包括将顺铂与疏水性基质载体***(脂质/溶剂混合物)混合并且使该溶液在加热器与冷却器之间依据温度差循环。优选将该循环进行一次以上。更优选将该步骤进行两次或更多次或三次或更多次。例如，循环的冷却器温度段使用约-25℃-约25℃的温度。更优选该步骤使用约-5-约5℃或约1-约5℃的温度。为了制备方便，并且确保建立所需的温度，可以将冷却器和加热器步骤维持一段时间期限，诸如约5-约300分钟或约30-约60分钟。加热步骤包括将反应容器加热至约4-约70℃。更优选加热步骤包括将反应容器加热至约45-约55℃。上述温度范围特别优选用于主要含有二棕榈酰磷脂酰胆碱和胆固醇的脂质组合物。
考虑温度循环的另一种方式在于依据循环中加热器与冷却器之间的温差。例如，这种温差可以是约25℃或25℃以上，诸如约25-约70℃的温差，优选约40-约55℃的温差。基于活性铂化合物的捕获率增加选择冷却器温度和较高的温度步骤。不受理论限制，认为选择有效地基本上增加活性铂化合物在加工混合物中的溶解度上限温度是有用的。优选加热步骤温度为约50℃或50℃以上。还可以将该温度选择为低于和高于脂质组合物中脂质的转变温度。
在某些情况中，适合于上述方法的温度可以随方法中所用脂质组合物的不同而改变，正如可以通过常规实验测定的。
实验结果强烈表明主要通过在形成脂质体囊泡过程中捕获顺铂实现包囊。结果进一步表明顺铂的物理状态为固体(聚集物)或脂质结合物，因为顺铂的浓度远高于溶解度极限。结果进一步表明方法不需要冷冻组合物，而冷却至高于冷冻的温度可以产生优良的效果。结果进一步表明通过3个循环达到的捕获效率与通过6个循环的冷却和加热达到的捕获效率相似，这表明3个温度处理循环足以实现非常优选的捕获水平。
结果进一步表明该方法可以按比例放大，同时增加方法在捕获顺铂中的效率。因此，本发明还提供了为提供适合于约200或200mL以上，约400或400mL以上或约800或800mL以上的总体给药(在合适的较小体积递增中)而实施的方法。由于所有其它的情况均相同，所以认为较大的生产量一般可以在较小规模的加工中获得提高的效率。尽管这类产量适合于给药，但是认为可以减小该产量以便贮存。
结果进一步表明通过该方法制备的脂质-复合的顺铂可以在一年内保留捕获的顺铂，而具有最低限度的渗漏。这进一步表明该制剂的独特性，从而表明顺铂结合在脂质体结构中并且不易自由地渗漏出来。
脂质
用于本发明组合物中的脂质可以为合成、半合成或天然存在的脂质，并且一般包括磷脂类和固醇类。就磷脂类而言，它们可以包括诸如下列脂质：卵磷脂酰胆碱(EPC)、卵磷脂酰甘油(EPG)、卵磷脂酰肌醇(EPI)、卵磷脂酰丝氨酸(EPS)、磷脂酰乙醇胺(EPE)和磷脂酸(EPA)；大豆对应物：大豆磷脂酰胆碱(SPC)；SPG、SPS、SPI、SPE和SPA；氢化卵和大豆对应物(例如HEPC、HSPC)、由含有12-26个碳原子链的甘油的2位和3位上的脂肪酸的酯键和包括胆碱、甘油、肌醇、丝氨酸、乙醇胺以及相应的磷脂酸的甘油的1位上的不同首基构成的其它磷脂类。这些脂肪酸上的链可以为饱和或不饱和的，并且该磷脂可以由不同链长和不同不饱和度的脂肪酸构成。特别地，制剂的组成可以包括DPPC，即天然存在的肺表明活性剂的主要成分。其它实例包括二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱(DMPC)和二肉豆蔻酰磷脂酰甘油(DMPG)、二肉棕榈酰磷脂酰甘油(DPPG)、二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)和二硬脂酰磷脂酰甘油(DSPG)、二油基磷脂酰-乙醇胺(DOPE)和混合的磷脂类，如棕榈酰硬脂酰磷脂酰-胆碱(PSPC)和棕榈酰硬脂酰磷脂酰甘油(PSPG)和单一酰化的磷脂类，如一油酰-磷脂酰乙醇胺(MOPE)。
固醇类可以包括：胆固醇；胆固醇酯类，包括胆固醇半琥珀酸酯；胆固醇盐，包括胆固醇硫酸氢酯(cholesterol hydrogen sulfate)和胆固醇硫酸酯(cholesterol sulfate)；麦角固醇，麦角固醇酯类，包括麦角固醇半琥珀酸酯；麦角固醇的盐，包括麦角固醇硫酸氢酯和麦角固醇硫酸酯；羊毛固醇，羊毛固醇酯类，包括羊毛固醇半琥珀酸酯；羊毛固醇的盐，包括羊毛固醇硫酸氢酯和羊毛固醇硫酸酯。
在本发明的优选实施方案中，所述的脂质组合物含有50-100mol％DPPC和0-50mol％胆固醇。更优选所述的脂质络合物含有50-65mol％DPPC和35-50mol％胆固醇。
吸入装置
吸入***的吸入递送装置可以为喷雾器、计量剂量的吸入器(MDI)或干粉吸入器(DPI)。该装置可以含有单剂量的本发明脂质组合物并且可以用于递送单剂量的本发明脂质组合物或该装置可以含有多剂量的本发明脂质组合物并且可以用于递送多剂量的本发明脂质组合物。
喷雾器类吸入递送装置可以含有溶液，通常为水溶液或混悬液形式的本发明组合物。在产生吸入用组合物的喷雾的过程中，可以通过超声、压缩空气、其它气体、以电或机械方式(例如，包括振动多孔膜)驱动喷雾器类递送装置。超声喷雾器装置通常通过经电化学振动表面将快速振荡的波形施加在制剂的液膜上进行操作。在给定振幅下，波形变得不稳定，由此它使液膜碎裂，并且产生制剂的小滴。由空气或其它气体驱动的喷雾器装置基于高压气流产生局部压力降而运转，其中所述的压力降通过毛细作用将液体制剂吸入气流。然后这种细液流被剪切力碎裂。这种喷雾器在设计上可以为便携式的和手提式的，并且可以安装有本身包含的电部件。这种喷雾器装置可以由带有两个确定孔径大小的相同出口通道的喷嘴组成，通过所述的出口通道可以使液体制剂加速。这对两路气流产生压紧作用并且使制剂雾化。喷雾器可以使用机械传动机构以便促使液体制剂通过确定孔径大小的多孔喷嘴，从而产生吸入用的制剂气溶胶。在设计单剂量喷雾器的过程中，可以使用含有单剂量制剂的泡罩包装。
在本发明中，将喷雾器用于确保含有药物-脂质颗粒的含水液滴的大小对颗粒例如在肺中的定位最佳。用于喷雾的脂质组合物的典型液滴大小为约1-约5微米。
对于喷雾器应用，脂质组合物优选含有含水成分。一般来说，在使用喷雾器给药的脂质组合物中存在至少约80％重量且优选至少约90％重量的含水成分。含水成分可以包括：例如盐水。此外，含水成分可以包括高达约20％重量的水相容性溶剂，诸如乙醇。
使用喷雾器的总给药时间取决于流量和脂质组合物中顺铂的浓度。总给药时间的变化在本领域技术人员已知的范围内。一般来说，喷雾器的流量至少为约0.15mL/分钟，例如流量为约0.2mL/分钟是典型的。作为实例，使用具有约1mg/mL顺铂浓度的脂质组合物给药约24mg/m2的顺铂的剂量可以为约4小时(假设患者的体表面积为约2m2)。例如，可以将这种给药在1或2天中分成两个给药期间以便完成1个治疗周期。
在可供选择实施方案中，可以将计量剂量吸入器(MDI)用作吸入***的吸入递送装置。该装置为加压的(pMDI)并且其基本结构由计量阀、传动机构和容器组成。抛射剂用于将制剂从装置中排出。所述组合物可以由确定大小的悬浮于加压抛射剂液体中的颗粒组成，或该组合物可以为加压液体抛射剂的溶液或混悬液。所用的抛射剂主要为与空气相容的氢氟烃类(HFCs)，诸如134a和227。如果必要，仅使用传统的氯氟烃类，如CFC-11、12和114。吸入***装置可以通过例如泡罩包装递送单剂量或它可以设计为多剂量。吸入***的计量剂量吸入器可以通过呼吸驱动以递送基于脂质的制剂的确切剂量。为了确保精确给药，可以通过微处理器对制剂的递送进行程序控制以便在吸入循环中的确定点时出现。MDI可以为便携式的和手提式的。
在另一个备选实施方案中，可以将干粉吸入器(DPI)用作吸入***的吸入递送装置。该装置的基本设计由计量***、粉状组合物和分散组合物的方法组成。如旋转和振动这类力可以用于分散组合物。计量和分散***可以为机械或电驱动的并且可以为微处理器程序控制的。该装置可以为便携式的和手提式的。吸入器可以为多剂量或单剂量设计并且使用诸如硬胶囊和用于精确单位剂量的泡罩包装这类选择。可以通过被动吸入，例如患者自身的吸气作用力从该装置中分散组合物或可以使用主动分散***。可以通过诸如气流粉碎、喷雾干燥和超临界流体制备的方法筛分组合物干粉。可接受的赋形剂，诸如糖类、甘露糖醇和麦芽糖可以用于制备粉状制剂。这些在制备冷冻干燥脂质体和脂质络合物中特别重要。这些糖有助于维持冷冻干燥过程中脂质体的物理特性并且将通过吸入给药时的其聚集减少到最低限度。糖的羟基有助于囊泡维持其叔水化状态并且有助于将颗粒聚集减少到最低限度。
本发明的方法特别充分适合于治疗肺癌，特别是支气管肺泡癌或***转移癌。此外，原发性和转移性肺癌是本发明方法的极佳候选者。
剂量
本发明任何组合物的剂量随患者症状、年龄和体重、所治疗或预防的病症的性质和严重程度、给药途径和补充剂的形式的不同而改变。可以将本发明任意主题的制剂以单剂量或分次剂量给药。本发明化合物的剂量易于通过本领域技术人员公知的技术或本文教导确定。此外，本发明关注一种以上本发明主题化合物的混合物以及其它治疗剂。此外，本发明关注包含在主题的配位络合物(或相关活性剂)中的治疗剂与络合物自身一起给药以便增加在释放治疗剂时形成的治疗剂与配位络合物之比。
在某些实施方案中，所述主题化合物的剂量一般在约0.01ng-约10g/kg体重的范围，特别在约1ng-约0.1g/kg，且更具体地说在约100ng-约10mg/kg的范围。
可能需要对本发明的任意特定化合物确定有效剂量或用量和任何可能的对制剂的定时给药的影响。这一过程可以如本文所述使用一组或多组动物(优选至少5只动物/组)，或如果合适，使用人体试验经常规实验进行。可以通过下列步骤评价用于治疗或预防的任意化合物和方法的有效性：给药补充剂并且通过测定与所关注的肿瘤相关的一种或多种指数评价给药的作用，并且将这些指数的治疗后的数值与治疗前相同的指数的数值进行比较。
在指定患者中产生最有效治疗作用的任何特定化合物的精确给药时间和用量取决于特定化合物的活性、药代动力学和生物利用度、患者的生理情况(包括年龄、性别、疾病类型和阶段、一般身体情况、对指定药物剂量和类型的反应性)、给药途径等。本文提出的准则可以用于使治疗最优化，例如确定给药的最佳时间和/或用量，这不需要超过由监测受治疗者和调整剂量和/或定时组成的常规实验。
尽管治疗了受治疗者，但是仍然可以通过在24小时期限内的预定时间点测定一种或多种相关指数检测患者的健康情况。可以按照该监测结果使治疗，包括补充剂、用量、给药时间和制剂最优化。可以定期对患者再评价以便通过测定相同参数确定改善程度，第一次这类再评价一般出现在治疗开始4周结束时，并且随后在治疗过程中每4-8周进行一次再评价，且然后每3个月进行一次再评价。该疗法可以持续几个月乃至数年，对人而言，最短一个月是典型治疗期限。可以基于这些再评价对活性剂的给药量和可能地对给药时间进行调整。
可以使用低于化合物最佳剂量的较小剂量开始治疗。此后，可以通过少量增加提高剂量，直到达到最佳治疗作用为止。
本发明几种化合物或可选地其它化疗剂的联合应用可以降低任何单个成分的所需剂量，因为不同成分作用起效和作用期限可以互补。在这类联合疗法中，可以共同或分开并且可以同时或在当天内的不同时间给药不同的活性剂。
可以通过在细胞培养或动物实验中的标准药物操作步骤，例如测定LD50和ED50来确定主题化合物的毒性和治疗功效。优选具有较大治疗指数的组合物。尽管可以使用具有毒性副作用的化合物，但是应谨慎考虑使化合物靶向至所需部位的递送***的设计，以便减轻副作用。
获自细胞培养试验和动物实验的数据可以用于配制用于人体的剂量范围。任何的补充剂或其中任何成分优选处于循环浓度范围内，所述的循环浓度包括几乎没有或无毒性的ED50。该剂量可以在这一范围内改变，这取决于所用的剂型和所用的给药途径。就本发明的活性剂而言，在最初可以根据细胞培养试验评估治疗有效剂量。在动物模型中配制剂量以便达到包括如细胞培养物中测定的IC50(即达到最大症状抑制作用一半的测试化合物浓度)的循环血浆浓度范围。这类信息可以用于更精确测定在人体内的有用剂量。例如，可以通过高效液相色谱法测定血浆中的水平。
试剂盒
本发明还提供了便利和有效实施本发明方法的试剂盒。这类试剂盒包括本发明的任何化合物或其组合以及有利于对本发明方法顺应性的用具。该试剂盒提供了确保所治疗的受治疗者以正确的方式使用合适的活性成分的便利和有效的方法。该试剂盒的顺应性用具包括任意有利于按照本发明方法给药活性成分的用具。这类顺应性用具包括说明书、包装和配药工具及其组合。可以将试剂盒的成分包装以便手动或部分或完全自动化实施上述方法。在涉及试剂盒的其它实施方案中，本发明关注包括本发明组合物和任选的其使用说明书的试剂盒。
下列实施例进一步说明本发明，当然，它们不应以任何方式来限定本发明的范围。
实施例
实施例1
将70mg DPPC和28mg胆固醇溶于1mL乙醇并且加入到10mL在0.9％盐水溶液中的4mg/mL顺铂中。通过冷却至4℃并且加热至50℃的3个循环处理样品的等分部分(50％)。在试管中通过冷藏冷却等分部分，并且在水浴中加热。通过渗析洗涤所得的未捕获的顺铂(游离的顺铂)。不通过温度循环处理样品的剩余部分并且直接通过渗析洗涤。表1中表示使用和不使用冷却和加热循环的顺铂捕获百分比。
                 表1.顺铂捕获百分比
  顺铂的终浓度μg/ml   捕获％
  未经冷却和加热循环的脂质络合的顺铂   56   1.4
  冷却和加热循环后的脂质络合的顺铂   360   9.0
实施例2
将1.0g DPPC和0.4g胆固醇溶于6mL乙醇。在65℃下将60mg顺铂溶于10mL 0.9％盐水溶液。将1mL所得脂质混合物溶液加入到10mL所得顺铂溶液中。将脂质/顺铂混悬液冷却至约4℃并且保持在该温度下20分钟和加热至50℃并且在该温度下保持20分钟。通过在加热期间使N2气通过该混悬液鼓泡除去乙醇。将冷却和加热步骤再重复5次。总顺铂浓度为5.8mg/mL，其中捕获的顺铂为91.6％，且药物∶脂质之比(重量)为1∶26。
实施例3
使用磷脂酰胆碱(PC)和胆固醇(按57∶43摩尔比)制备脂质体制剂。将0.55mmol PC和0.41mmol胆固醇溶于2mL乙醇并且加入到20mL 4mg/mL顺铂溶液中。通过冷却和加热的3个循环处理每份样品的等分部分(50％)且然后通过透析洗涤。直接通过透析洗涤每份样品的另一部分。由终浓度与初始浓度之比估计捕获率。
表2.使用各种磷脂酰胆碱的顺铂捕获率和药物与脂质之比
  PC                 无冷却和加热                  冷却和加热
  最终[顺铂](mg/mL)   捕获％   药物∶脂质(重量)   最终[顺铂](mg/mL)   捕获％   药物∶脂质(重量)
  DOPC   0.16   4.0   1∶142   0.21   5.3   1∶108
  EggPC   0.09   2.3   1∶247   0.12   3.0   1∶185
  DMPC   0.15   3.8   1∶123   0.24   6.0   1∶77
  DPPC   0.17   4.3   1∶115   0.85   21.3   1∶23
  HSPC   0.11   2.8   1∶202   0.23   5.8   1∶97
  DSPC   0.10   2.5   1∶184   0.58   14.5   1∶32
实施例4
将脂质制剂(DPPC∶胆固醇之比为5∶2w/w)溶于乙醇并且加入到顺铂溶液中。通过冷却至4℃并且加热至55℃的循环处理部分制剂，而对部分制剂不进行这样处理。然后通过透析洗涤脂质/顺铂混悬液。
         表3.使用和不使用冷却和加热循环的顺铂浓度
  顺铂溶液的起始浓度(mg/mL)   脂质浓度(mg/mL)   冷却和加热循环   顺铂总浓度(mg/mL)
  0.2   1.4   无   未检测到
  0.2   1.4   有   未检测到
  4.0   28   无   0.22
  4.0   28   有   0.46
实施例5
给药方案
使用填充了多达约7mL使用盐水配制的脂质组合物(含有约1mg/mL顺铂)的喷射雾化器(Pari LC Star)向患者给药。脂质组合物从喷雾器中的流量为约0.2mL/分钟。例如，以这种流量给药约4mL脂质组合物，进行约20分钟。表4中表示给药方案。
                      表4.给药方案
  患者   剂量/治疗周期(mg/m2)   治疗周期次数(周)   治疗周期#
  1   1.5   3   6(即18周)
  2   3.0   3   6
  3   6.0   3   6
  4   12.0   3   6
  5   24.0   3   6
  6   48.0   3   6
  7   24.0   2   6(即12周)
  8   36.0   2   6
  9   48.0   2   6
  10   24.0   1   12(即3个月)
说明进行研究的1，3和9号患者是稳定的(即肿瘤不再生长，或肿瘤生长低于20％)。
参考文献的引入
将本文引用的所有专利和公开文献引入本文作为参考。
等同方案
本领域技术人员可以使用不超过常规的实验认识到或能够确定许多与本文所述的本发明具体实施方案等同的技术方案。这类等同技术方案包括在下列权利要求中。

Claims (22)

1.治疗患有癌症的患者的方法，包括：
在至少2个治疗周期过程中向患者呼吸道给药包括顺铂的脂质组合物，其中：
在每个治疗周期中给药至少约15mg/m2的顺铂；并且
在治疗周期之间不超过2周。
2.权利要求1所述的方法，其中在治疗周期之间不超过1周。
3.权利要求1所述的方法，其中该方法包括至少3个治疗周期。
4.权利要求1所述的方法，其中该方法包括至少4个治疗周期。
5.权利要求1所述的方法，其中该方法包括至少5个治疗周期。
6.权利要求1所述的方法，其中脂质组合物中顺铂与脂质之比为约1∶50-约1∶5重量。
7.权利要求6所述的方法，其中脂质组合物中顺铂与脂质之比为约1∶50-约1∶10重量。
8.权利要求7所述的方法，其中脂质组合物中顺铂与脂质之比约为1∶25-约1∶15重量。
9.权利要求1所述的方法，其中脂质组合物包括DPPC。
10.权利要求1所述的方法，其中脂质组合物包括胆固醇。
11.权利要求1所述的方法，其中脂质组合物中的脂质成分包括约50-约65mol％的DPPC和约35-约50mol％的胆固醇。
12.权利要求1所述的方法，其中脂质组合物还包括含水成分。
13.权利要求12所述的方法，其中在脂质组合物中含有至少80％重量的含水成分。
14.权利要求1所述的方法，其中将脂质组合物以气溶胶形式给药。
15.权利要求14所述的方法，其中使用喷雾器以至少约0.15mL/分钟的流量给药脂质组合物。
16.权利要求1所述的方法，其中脂质组合物包括一种或多种脂质体。
17.权利要求1所述的方法，其中所述的癌症为肺癌。
18.权利要求17所述的方法，其中所述的肺癌选自支气管肺泡癌和***转移癌。
19.权利要求18所述的方法，其中所述的肺癌为支气管肺泡癌。
20.治疗患有支气管肺泡癌的患者的方法，包括：
在至少5个治疗周期过程中向患者呼吸道给药包括顺铂的脂质组合物，其中：
在每个治疗周期中给药至少约15mg/m2的顺铂；并且
在治疗周期之间不超过2周；
所述的脂质组合物包括约50-约65mol％的DPPC和约35-约50mol％的胆固醇；且
顺铂与脂质之比约为1∶25-约1∶15重量。
21.权利要求20所述的方法，其中脂质组合物还包括至少80％重量的含水成分并且使用喷雾器给药该脂质组合物。
22.权利要求21所述的方法，其中使用喷雾器以至少约0.15mL/分钟的流量给药脂质组合物。
CNA2005800161731A 2004-03-18 2005-03-18 通过吸入给药顺铂 Pending CN1976711A (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US55426204P 2004-03-18 2004-03-18
US60/554,262 2004-03-18
US57352104P 2004-05-21 2004-05-21
US60/573,521 2004-05-21

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1976711A true CN1976711A (zh) 2007-06-06

Family

ID=34994356

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2005800161731A Pending CN1976711A (zh) 2004-03-18 2005-03-18 通过吸入给药顺铂

Country Status (7)

Country Link
US (1) US20050249822A1 (zh)
EP (1) EP1729786A4 (zh)
JP (1) JP2007529546A (zh)
CN (1) CN1976711A (zh)
AU (1) AU2005223654A1 (zh)
CA (1) CA2559722A1 (zh)
WO (1) WO2005089448A2 (zh)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105025904A (zh) * 2012-09-04 2015-11-04 埃莱森制药有限责任公司 用顺铂脂质复合物预防癌症的肺部复发
CN109219666A (zh) * 2016-05-01 2019-01-15 基因组研究有限公司 癌症的突变标签
CN110379460A (zh) * 2019-06-14 2019-10-25 西安电子科技大学 一种基于多组学数据的癌症分型信息处理方法
US11929144B2 (en) 2016-05-01 2024-03-12 Genome Research Limited Method of detecting a mutational signature in a sample
US12062416B2 (en) 2016-05-01 2024-08-13 Genome Research Limited Method of characterizing a DNA sample

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9186322B2 (en) 2002-08-02 2015-11-17 Insmed Incorporated Platinum aggregates and process for producing the same
WO2005112957A1 (en) * 2004-05-21 2005-12-01 Transave, Inc. Treatment of lung diseases and pre-lung disease conditions
WO2007056264A2 (en) * 2005-11-08 2007-05-18 Transave, Inc. Methods of treating cancer with high potency lipid-based platinum compound formulations administered intraperitoneally
US9107824B2 (en) 2005-11-08 2015-08-18 Insmed Incorporated Methods of treating cancer with high potency lipid-based platinum compound formulations administered intraperitoneally
US20080230053A1 (en) 2006-09-15 2008-09-25 Board Of Regents, The University Of Texas System Pulse drug nebulization systems, formulations therefore, and methods of use
US8168662B1 (en) 2006-11-06 2012-05-01 Poniard Pharmaceuticals, Inc. Use of picoplatin to treat colorectal cancer
US8168661B2 (en) 2006-11-06 2012-05-01 Poniard Pharmaceuticals, Inc. Use of picoplatin to treat colorectal cancer
US8173686B2 (en) 2006-11-06 2012-05-08 Poniard Pharmaceuticals, Inc. Use of picoplatin to treat colorectal cancer
US8178564B2 (en) * 2006-11-06 2012-05-15 Poniard Pharmaceuticals, Inc. Use of picoplatin to treat colorectal cancer
WO2008072584A1 (ja) * 2006-12-08 2008-06-19 Katayama Chemical Industries Co., Ltd. アンミン白金錯体を高濃度で内包するリポソームおよびその製造方法
CN104288119A (zh) * 2007-02-09 2015-01-21 英卡塔有限公司 稳定化的吡铂口服剂型
WO2009148169A1 (ja) * 2008-06-06 2009-12-10 片山化学工業株式会社 アンミン白金錯体を高濃度に内包するリポソームを用いた腫瘍治療技術
US8974771B2 (en) * 2010-03-09 2015-03-10 Penn-Century, Inc. Apparatus and method for aerosol delivery to the lungs or other locations of the body

Family Cites Families (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4451447A (en) * 1980-03-31 1984-05-29 Bristol-Myers Company Pharmaceutical formulations
US4981692A (en) * 1983-03-24 1991-01-01 The Liposome Company, Inc. Therapeutic treatment by intramammary infusion
USRE33071E (en) * 1983-03-28 1989-09-26 Platinum bound to transferrin for use in the treatment of breast tumors
US4590001A (en) * 1983-03-28 1986-05-20 Stjernholm Rune L Platinum bound to transferrin for use in the treatment of breast tumors
US5019369A (en) * 1984-10-22 1991-05-28 Vestar, Inc. Method of targeting tumors in humans
JPH0665648B2 (ja) * 1985-09-25 1994-08-24 塩野義製薬株式会社 白金系抗癌物質の安定な凍結真空乾燥製剤
US5117022A (en) * 1985-10-18 1992-05-26 The Board Of Regents, The University Of Texas System Hydrophobic cis-platinum complexes efficiently incorporated into liposomes
US5041581A (en) * 1985-10-18 1991-08-20 The University Of Texas System Board Of Regents Hydrophobic cis-platinum complexes efficiently incorporated into liposomes
US5049388A (en) * 1986-11-06 1991-09-17 Research Development Foundation Small particle aerosol liposome and liposome-drug combinations for medical use
US5320906A (en) * 1986-12-15 1994-06-14 Vestar, Inc. Delivery vehicles with amphiphile-associated active ingredient
MX9203808A (es) * 1987-03-05 1992-07-01 Liposome Co Inc Formulaciones de alto contenido de medicamento: lipido, de agentes liposomicos-antineoplasticos.
US5616334A (en) * 1987-03-05 1997-04-01 The Liposome Company, Inc. Low toxicity drug-lipid systems
IL83380A (en) * 1987-07-30 1991-04-15 Teva Pharma Stable aqueous cisplatin solutions
DE68901733T2 (de) * 1988-03-04 1993-03-25 Takeda Chemical Industries Ltd Liposom-zusammensetzung.
US5141751A (en) * 1988-06-29 1992-08-25 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Lipid membrane structures
US5549910A (en) * 1989-03-31 1996-08-27 The Regents Of The University Of California Preparation of liposome and lipid complex compositions
US5013556A (en) * 1989-10-20 1991-05-07 Liposome Technology, Inc. Liposomes with enhanced circulation time
JP3220180B2 (ja) * 1991-05-23 2001-10-22 三菱化学株式会社 薬剤含有タンパク質結合リポソーム
US5756353A (en) * 1991-12-17 1998-05-26 The Regents Of The University Of California Expression of cloned genes in the lung by aerosol-and liposome-based delivery
US5858784A (en) * 1991-12-17 1999-01-12 The Regents Of The University Of California Expression of cloned genes in the lung by aerosol- and liposome-based delivery
US5958449A (en) * 1992-12-02 1999-09-28 Nexstar Pharmaceuticals, Inc. Antibiotic formulation and use for bacterial infections
US5665383A (en) * 1993-02-22 1997-09-09 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Methods for the preparation of immunostimulating agents for in vivo delivery
US5780054A (en) * 1996-01-17 1998-07-14 University Of British Columbia Methods for increasing the circulation half-life of protein-based therapeutics
EP0896816A4 (en) * 1996-02-26 2002-06-12 Daiichi Seiyaku Co LIPOSOME AND LIPOSOME DISPERSION
EP0910382B1 (en) * 1996-04-26 2003-06-11 Magainin Pharmaceuticals Inc. Squalamine in combination with other anti-cancer agents for treating tumors
DE69725747T2 (de) * 1996-08-23 2004-07-29 Sequus Pharmaceuticals, Inc., Menlo Park Liposome enthaltend cisplatin
US5997899A (en) * 1996-10-01 1999-12-07 Skyepharma Inc. Method for producing liposomes with increased percent of compound encapsulated
ATE357214T1 (de) * 1996-12-30 2007-04-15 Battelle Memorial Institute Verwendung eines unverkapselten anti-krebs- wirkstoffs zur herstellung einer zubereitung zur behandlung von neoplasmen durch inhalation
US6451784B1 (en) * 1996-12-30 2002-09-17 Battellepharma, Inc. Formulation and method for treating neoplasms by inhalation
US6630168B1 (en) * 1997-02-20 2003-10-07 Biomedicines, Inc. Gel delivery vehicles for anticellular proliferative agents
US6090407A (en) * 1997-09-23 2000-07-18 Research Development Foundation Small particle liposome aerosols for delivery of anti-cancer drugs
US6787132B1 (en) * 1997-12-04 2004-09-07 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Combined chemo-immunotherapy with liposomal drugs and cytokines
US6726925B1 (en) * 1998-06-18 2004-04-27 Duke University Temperature-sensitive liposomal formulation
CA2248592A1 (en) * 1998-08-31 2000-02-29 Christopher D. Batich Microspheres for use in the treatment of cancer
US20050074499A1 (en) * 1999-03-17 2005-04-07 Mitsubishi Chemical Corporation Ligand-bonded complex
US6723338B1 (en) * 1999-04-01 2004-04-20 Inex Pharmaceuticals Corporation Compositions and methods for treating lymphoma
US6852334B1 (en) * 1999-04-20 2005-02-08 The University Of British Columbia Cationic peg-lipids and methods of use
JP2003503313A (ja) * 1999-06-03 2003-01-28 ジェシー エル エス オウ 細胞増殖及び細胞死を変調する方法及び組成物
US6352996B1 (en) * 1999-08-03 2002-03-05 The Stehlin Foundation For Cancer Research Liposomal prodrugs comprising derivatives of camptothecin and methods of treating cancer using these prodrugs
US6511676B1 (en) * 1999-11-05 2003-01-28 Teni Boulikas Therapy for human cancers using cisplatin and other drugs or genes encapsulated into liposomes
KR100799089B1 (ko) * 1999-12-04 2008-01-29 리서치 디벨럽먼트 파운데이션 에어로졸화된 약물의 침착 증진 조성물
AU2869901A (en) * 2000-02-04 2001-08-14 Lipoxen Technologies Limited Liposomes
DE60115045T2 (de) * 2000-06-30 2006-08-03 Inex Pharmaceuticals Corp., Burnaby Verbesserte liposomale camptothecine und deren verwendungen
EP1355628A2 (en) * 2001-02-01 2003-10-29 Board of Regents, The University of Texas System Stabilised polymeric aerosols for pulmonary gene delivery
AU2002249046A1 (en) * 2001-04-23 2002-11-05 Nucryst Pharmaceuticals Corp. Lubricious coatings for substrates
CA2447600C (en) * 2001-05-18 2015-10-20 Chiron Corporation Methods and unit dose formulations for the inhalation administration of aminoglycoside antibiotics
US7063860B2 (en) * 2001-08-13 2006-06-20 University Of Pittsburgh Application of lipid vehicles and use for drug delivery
JP2005502653A (ja) * 2001-08-20 2005-01-27 トランセーヴ・インコーポレーテッド 肺ガンの治療方法
WO2003015521A1 (en) * 2001-08-20 2003-02-27 Transave, Inc. Treatment of cancers by inhalation of stable platinum-containing formulations
KR20050038011A (ko) * 2002-08-02 2005-04-25 트랜세이브, 인코포레이티드 백금 응집체 및 이의 제조 방법

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105025904A (zh) * 2012-09-04 2015-11-04 埃莱森制药有限责任公司 用顺铂脂质复合物预防癌症的肺部复发
US11291644B2 (en) 2012-09-04 2022-04-05 Eleison Pharmaceuticals, Llc Preventing pulmonary recurrence of cancer with lipid-complexed cisplatin
CN109219666A (zh) * 2016-05-01 2019-01-15 基因组研究有限公司 癌症的突变标签
US11929144B2 (en) 2016-05-01 2024-03-12 Genome Research Limited Method of detecting a mutational signature in a sample
US12062416B2 (en) 2016-05-01 2024-08-13 Genome Research Limited Method of characterizing a DNA sample
CN110379460A (zh) * 2019-06-14 2019-10-25 西安电子科技大学 一种基于多组学数据的癌症分型信息处理方法

Also Published As

Publication number Publication date
AU2005223654A1 (en) 2005-09-29
CA2559722A1 (en) 2005-09-29
EP1729786A4 (en) 2008-03-26
US20050249822A1 (en) 2005-11-10
WO2005089448A3 (en) 2006-01-05
JP2007529546A (ja) 2007-10-25
WO2005089448A2 (en) 2005-09-29
EP1729786A2 (en) 2006-12-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1976711A (zh) 通过吸入给药顺铂
CN1138536C (zh) 油／水型脂肪乳或其冻干组合物的应用
AU2002323266B2 (en) Method for treating lung cancers
CN1681478A (zh) 铂聚集体及其制备方法
AU2002323266A1 (en) Method for treating lung cancers
US20070065522A1 (en) Administration of high potency platinum compound formulations by inhalation
WO2010083778A1 (zh) 注射用肺靶向脂质体药物组合物
CN1332626A (zh) 一种吸入给药***
EP1755623A1 (en) Treatment of lung diseases and pre-lung disease conditions
US20200261367A1 (en) Local delivery of antineoplastic particles in combination with systemic delivery of immunotherapeutic agents for the treatment of cancer
US9889155B2 (en) Enhancer of anti-tumor effect of anti-cancer agent
AU2017358049B2 (en) Methods of treating upper tract urothelial carcinomas
CN101056620A (zh) 腹膜内给予以脂质为基质的铂化合物制剂治疗癌症的方法
CN1547465A (zh) 丙酸氯倍他索的脂质体制剂
CN118436604A (zh) 一种苦木素类化合物脂质体制备方法及其应用
CN114272209A (zh) 一种化学抗肿瘤药物的纳米脂质微球、以及该纳米脂质微球与肿瘤免疫治疗药物的联合应用
WO2019231498A1 (en) Treatment of kidney tumors by intratumoral injection of taxane particles
OA19233A (en) Methods of treating upper tract urothelial carcinomas
JPH11222424A (ja) 医療用のリポソームおよび薬物含有リポソームのエアゾールの小粒子

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication