CN1976685A - 口服抗微生物药物组合物 - Google Patents
口服抗微生物药物组合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1976685A CN1976685A CNA2005800206291A CN200580020629A CN1976685A CN 1976685 A CN1976685 A CN 1976685A CN A2005800206291 A CNA2005800206291 A CN A2005800206291A CN 200580020629 A CN200580020629 A CN 200580020629A CN 1976685 A CN1976685 A CN 1976685A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- aforementioned
- active component
- described pharmaceutical
- sodium
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
- A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/282—Organic compounds, e.g. fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/282—Organic compounds, e.g. fats
- A61K9/2826—Sugars or sugar alcohols, e.g. sucrose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
本发明涉及带有可控制和/或依程序释放的口服药物组合物,其包含具有抗微生物和/或抗感染活性的至少一种活性成分,其用于治疗大肠特别是结肠的感染。
Description
说明
肠内感染是其通过不同源的外源致病体的肠集群而引起的、或通过正常存在的肠内微生物成为病毒性的引起的普通疾病。
人们已知的在于肠被划分为两个不同的部分:称为“小肠”的近端部分,其由十二指肠、空肠和回肠于头尾向的方向形成,以及称为“大肠”的末稍部分,其通过结肠和直肠-***(recto-anus)形成(Fatter A,ScevolaG.Anatomia e Fisiologia del Corpo Umano(Anatomy and Physiology of theHuman Body).VoI I.Edizioni Minerva Medica,Turin,1973,pp.235-254)。
小肠和大肠两部分通过回盲瓣在解剖学上被完全分开,所述回盲瓣允许肠内含物从小肠到大肠通过,但并非反之亦然。除了从解剖结构的观点出发,大肠也是与小肠十分不同,首先从功能的观点(Braga PC.Entericmicroflora and its regulation.In Drugs in Gastroenterology.Raven Press,NewYork,1991,pp.501-508)。
然而,小肠被指派消化大部分食物、将其吸收、产生维生素B复合物和维生素K、代谢胆汁酸和不同的其他有机物质、以及营养食团到更下游部分的快速传递,大肠提供水的吸收、植物纤维的消化以及在小肠中起始的一些消化过程的完成。此外,通过存在非常富集的细菌群落,大肠区分于小肠,所述细菌群落的平衡对于调节环境pH、活率、气体和氨的产生、***物的形成、以及对于保持大肠良好功能必要的代谢物的产生是非常重要的。
大肠和小肠之间的这些众多区别解释了一些病状的特殊性质,其在损害大肠尤其是结肠的情况下发生。
结肠是大肠的部分,是大部分菌株的宿主并提供pH、厌氧生活、湿度和移动迟缓的条件,所述条件特别适于潜在成为病毒性的永久菌丛或适于致病细菌的增殖和集群。由于这些原因,结肠是肠的最容易感染的部分;实际上,位于结肠的感染(传染性结肠炎、杆菌性痢疾、腹泻、假膜性结肠炎、憩室炎等)在胃肠病学的专题著作中构成了重要的和独立的章节(Sorice F.,Vullo V.Intossicazioni alimentari e infezioni del tubo digerente.(Food Poisoning and Infections of the Alimentary Canal).In:Medicina Clinica(Clinical Medicine).Edizioni Medico Scientifiche,Turin,2002)。
此外,与气体产生相关联和与诱病局部因素相联系的增加的腔内(endo-luminal)压力可以促使易于感染和发炎并且专有地位于结肠中的憩室的发生(Jackson BT.Diverticular disease.In:Inflammatory BowelDiseases Churchill Livingston,New York,1997,pp.443-447)。
目前,肠的感染尤其是结肠感染的口服治疗使用具有抗细菌活性的物质,所述活性必须具有特定的特征,诸如:对革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌的广谱活性、对诸如胃环境等强酸性环境的抗性、不依赖于肠内生物菌体存在的抗感染活性、居留于肠内适合的时期段、到感染的宿主细胞中的良好穿透性和良好耐受性(Braga PC.Interaction of antibiotics on entericmicroflora.In:Drugs in Gastroenterology.Raven Press,New York,1991,pp.509-517)。
目前所采用的以口服制剂给药的用抗细菌剂的治疗具有至少两种限制。第一点,抗细菌剂如果不被适宜保护可能由于酶的或降解的失活而失去它们的效力,其发生在它们通过胃或通过小肠的时候。
此外,目前使用的药物形式,即使它们允许活性成分以分散剂量给药,与通过消化道所用的时间相比其释放过快,如此沿着整个胃肠道,活性成分以不加选择的方式执行其抗感染活性。
这导致生存于小肠(十二指肠、空肠和回肠)中的非致病细菌群落的消失,所述群落因为它不是正常的感染位置而应当被保护并不应置于目前所使用的制剂的典型的杀菌作用。
由于现在已知的是此细菌群落在基础生物过程中是重要的,诸如,例如,饮食营养成分的消化和吸收、维生素的产生和吸收(维生素K和维生素B复合体)、胆汁酸的和类固醇激素的代谢、不同物质的激活和失活、保护有机体不受外源化学物质破坏(Braga PC.同前)。
特别是,通常用于位于结肠中的病状治疗的口服抗细菌疗法经常给出矛盾的结果,可能由于肠腔中活性成分的过度稀释;这种稀释是由抗微生物剂从含有它的药物剂型过早的释放而引起的,其早在胃中以及在直接临近的患者的幽门瓣中时发生。
此外,即使被用于消化道杀菌的抗微生物剂经常不具有高代谢率,为了保持与含有抗微生物剂的传统形式的给药相关联的不变的治疗可能性,没有代谢降解的现象应当发生,以便避免与抗微生物剂的存在相关联的治疗效果的任何弱化。
因此,在这样的情况下,为了确保抗感染治疗真正的效果,人们发觉存在着对于可控制的和位置特异性的给药形式的需要。
为了直接临近区域中的抗微生物的/抗感染的活性成分的释放,所述区域憩室或普通感染被建立,导致比常规口服给药形式的情况更高浓度梯度的形成,随之发生抗微生物剂将成功的穿透到憩室内部的更大可能性。
在这种情况,特别的重要性被附属于缓解的可能性、也是感染病状的可能性,其不普遍的但其是相当重要的社会流行病学,诸如杆菌性痢疾、假膜性结肠炎、也是在外科手术中在损害大肠尤其是结肠的情况下的感染性并发症的可能性。
自从二十世纪六十年代已知的利福霉素SV是半合成活性成分,其衍生自利福霉素S,以及其既具有局部的也具有不经肠道的强抗微生物和/或抗感染活性。它的活性在诸如金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)或粪肠球菌(Enterococcus faecalis)等革兰氏阳性菌上以最低浓度(mcg/ml)以及在诸如大肠杆菌(Escherichia coli)、沙门氏菌(Salmonella)、产气肠杆菌(Enterobacter aerogenes)、阴沟肠杆菌(Enterobacter cloacae)或绿脓假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)等革兰氏阴性菌以较高浓度已经被体外评估。
以其钠盐为形式的利福霉素SV目前以Rifocin为商标在市场上销售,既用于外部的局部用途也用于注射。特别是,被指定为感染过程的局部治疗的局部用途被限制为外部用途,其通过在使用时被稀释的活性成分溶液的方式。
引入本文作为参考的专利申请WO 01/11077描述了包括普通利福霉素的抗微生物剂用于药物组合物的制备,该组合物可以被用于由在损害小肠的情况下的异常细菌生长(小肠生长过度-SIBO)引起的病状治疗。那些组合物以这样的方式被配制以便在肠的近端部分,也就是说仅在小肠(十二指肠、空肠和回肠)中快速释放活性成分。
甲硝唑是具有强大抗微生物活性和对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌二者的广谱作用的硝基咪唑化学治疗剂。此外,甲硝唑被已知具有证明的抗原生动物活性(Tracy J.W.等人,Metronidazole,in:Goodmen & Gilman's,The Pharmacological Bases of Therapeutics,IXEd.,1996,pp 995-998)。目前甲硝唑的治疗以片剂(Flagyl)为支持,其含有250mg活性成分,并且其被配制用于瞬间释放。目前人们已经惊讶的发现诸如利福霉素SV和/或甲硝唑等抗微生物/抗感染活性成分的效力在大肠尤其是结肠的感染治疗中可以被基本加强,由于消减了以上所述的不期望的影响(维生素缺乏症、非致病性细菌群落的损坏等),其是通过在诸如胃、十二指肠和空肠等消化道第一部分中活性成分的过早释放而引起的,并由于保护活性成分不受代谢-酶失活的影响,其大约在成分可以达到感染位点之前产生。
特别是,利福霉素SV的效力通过在特定致病性菌株上的MIC(最小抑制浓度)评价的方式被检验,所述菌株诸如,例如大肠杆菌(Escherichiacoli)、粪肠杆菌(Enterobacter faecalis)、普通变形杆菌(Proteus vulgaris)、绿脓假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、伤寒沙门氏菌(Salmonella typhi)和阴沟肠杆菌(Enterobacter cloacae)。
表A
细菌种 | MIC(mcg/ml) |
大肠杆菌(ATCC 30218) | 400 |
粪肠杆菌(ATCC 29212) | 25 |
普通变形杆菌(ATCC 13315) | 400 |
绿脓假单胞菌(ATCC 27853) | >400 |
伤寒沙门氏菌(ATCC 13331) | >400 |
阴沟肠杆菌(ATCC 17446431) | >400 |
金黄色葡萄球菌(ATCC 25213) | <0.4 |
因此,本发明涉及包含具有抗微生物/抗感染活性的活性成分的口服药物组合物,诸如利福霉素SV和/或甲硝唑,其特征在于它们以这样的方式被配制以基本在需要它们特定的杀菌作用的大肠部分释放活性物质,但是留下存在于没有被感染影响的小肠部分中的非致病性细菌群落不变。
特别是,根据本发明的制剂能够仅在结肠释放活性成分,因此确保抗感染效力被局部化和被限制。
因此,本发明制剂的优点是在大肠中特别是结肠中的特定的位点特异性,其允许在感染的末稍肠部区域中的活性物质的更大浓度,并完全保存健康近端区域。
这个优点主要在治疗结肠区域中的特定病状情况期间显示,诸如传染性结肠炎、杆菌性痢疾、憩室病和憩室炎,此处制剂的位点特异性和耐受性对病状消退起了重要作用。
本发明制剂的另外有利应用是它们在准备大肠上的外科手术期间、在回结肠并接中,和在产生氨的结肠菌群的杀菌中的用途,以便防止和/或治疗血氨过多。在这些最近提到的情况中,治疗的位点特异性和随后的活性成分的活性浓度可以导致否则将包括实质并发症的情况的显著缓解。
在本发明的制剂中,包含具有抗微生物/抗感染活性的物质的量为以重量计从10到90%;特别是包含利福霉素SV的量为以重量计从20%到60%,而包含甲硝唑的量为以重量计从25%到70%。本发明的口服制剂选自片剂、胶囊、颗粒和/或微颗粒。
本发明优选实施方式包括用于控制释放的***,其特征为存在第一、两亲的基质,活性成分被结合到所述基质中,并且第一基质被依次被分散在第二、亲脂的基质。如此得到的形式在产生最终的口服药物形式之前被再次依次分散在第三、亲水的基质。
本发明的亲脂基质被表现为具有低于90℃的熔点的物质,诸如,例如,蜂蜡、巴西棕榈蜡、硬脂酸、硬脂酸甘油酯等等;两亲基质被表现为选自,例如磷脂、神经酰胺、鞘磷脂、卵磷脂、烷基嵌段共聚物、硫酸化烷基酸的盐(salts of sulphated alkyl acids)、聚氧乙烯烷基、去水山梨糖醇衍生物等的物质,而亲水基质通常被表现为交联的或线性的聚合的或共聚的物质,它们被称为水凝胶,也就是说,能够增加它们的质量和它们的重量的物质,由于当它们与水分子接触的时候,存在于主或侧聚合物链中的极性基团。
尤其是,亲水基质对应于某些物质,所述物质选自例如,纤维素衍生物,诸如羟烷基纤维素、烷基纤维素、羧烷基纤维素和它们的盐或衍生物、聚乙烯醇、羧基乙烯基衍生物、阴离子或阳离子性质的多糖衍生物,诸如例如透明质酸(hyduronic acid)、葡糖醛酸、或氨基葡糖、果胶和/或它们的衍生物。
在这个优选实施方式中,基质与活性成分一起被接连地互相分散,因此导致负责位点特异性释放的同种结构的形成。
在本发明另外的实施方式中,所得到的片剂最终经受包衣步骤,其使用胃部抗性(gastroresistant)的物质,诸如,例如丙烯酸和异丁烯酸聚合物(丙烯酸树脂)和/或邻苯二甲酸纤维素衍生物。
适于本发明的可控制的和/或以程序释放的***在EP1183014、GB2245492和EP572942中被描述,它们也引入本文作为参考。
以下实施例具体的描述发明而非以任何方式限制其内容。
实施例1
200g利福霉素SV与5g硬脂酸、7g巴西棕榈蜡、8g二辛基磺化琥珀酸钠(sodium dioctyl sulphosuccinate)、100g乳糖和10g依地酸钠混合,并在含有25g低粘度聚乙烯吡咯酮的0.2升纯净水的溶液中形成颗粒。当颗粒已被干燥后,在被压缩到单位重量为495mg/片之前,它与100g羧甲基纤维素钠、25g二氧化硅、5g棕榈硬脂酸甘油酯(glycerolpalmitostearate)和10mg滑石粉混合。然后,如此得到的核用丙烯酸和异丁烯酸酯的含水酒精分散相、二氧化钛、滑石粉和枸橼酸三乙酯薄膜包衣,它们赋予产品在模拟胃和小肠环境的强酸环境中的崩解抗性。片剂的溶出度在小于7的pH条件下实际上是零,并在pH7.2的肠道缓冲液中是如下百分率定额递增的:
1小时保留后小于20%;
3小时保留后小于50%;
8小时保留后大于70%。
实施例2
500g利福霉素SV与10g硬脂酸、10g蜂蜡、10g十二烷基硫酸钠、200g甘露醇和10g依地酸钠混合,并在含有50g羟丙基纤维素的0.5升水的溶液中形成颗粒。当颗粒已被干燥后,在被压缩到单位重量为490mg/片之前,它与150g羟丙基甲基纤维素钠、25g二氧化硅、5g棕榈硬脂酸甘油酯(glycerol palmitostearate)和10mg滑石粉混合。然后,如此得到的核用丙烯酸和异丁烯酸酯的水分散系、三氧化二铁、滑石粉和枸橼酸三乙酯薄膜包衣,它们赋予产品在模拟胃和小肠环境的酸性环境中的崩解抗性。片剂的溶出度在小于7的pH条件下实际上是零,并在pH7.2的肠道缓冲液中是如下百分率定额递增的:
1小时保留后小于30%;
3小时保留后小于60%;
8小时保留后大于80%。
实施例3
2.5kg甲硝唑与70g硬脂酸、70g蜂蜡、400g蔗糖、140g羟丙基甲基纤维素和20g聚山梨酯80混合,并通过添加纯净水到适当的粘度而形成湿颗粒。那么,在添加另外的200g羟甲基丙基纤维素、600g微晶纤维素、30g棕榈硬脂酸甘油酯和70g二氧化硅之前,所述颗粒被干燥并根据尺寸被标准化。混合之后,粉末被压缩到450mg/片的单位重量。
然后,如此得到的核用丙烯酸和异丁烯酸酯的含水酒精分散系、三氧化二铁、滑石粉和枸橼酸三乙酯薄膜包衣,它们赋予产品在酸性环境中的崩解抗性。片剂的溶出度在小于7的pH条件下实际上是零,并在pH7.2的肠道缓冲液中是如下百分率定额递增的:
保留第一小时内小于25%;
保留第三小时内大于25%并小于70%;
保留8小时后大于80%。
实施例4
500g甲硝唑与亲脂/两亲的基质组分、5g硬脂酸、5g大豆卵磷脂、一些亲水聚合物、100g羟丙基纤维素、和稀释剂、以及150g甘露醇混合。
之后,混合物用纯净水中的低粘度羟丙基纤维素溶液被制作为泥膏剂,直到得到均匀的颗粒。干燥之后,得到的颗粒与另外100g羟丙基纤维素混合,其被加入流动试剂和润滑剂、5g二氧化硅、5g滑石粉和5g硬脂酸镁,然后被压缩为最终的925mg/片的重量。所述片剂最后用能够赋予片剂有效胃部抗性的丙烯酸和异丁烯酸共聚物的基于酒精的悬浮液而被包衣。
那些片剂的溶出率是递增的和被控制的,居留于pH7.2的肠道体液中第一小时之后近似20%的活性成分被释放,2小时之后50%和4小时之后大于80%,这些数字被理解为定额,其清晰地随后至2小时暴露于pH1和1小时暴露于pH6.4,其分别反应了胃和小肠的环境。
Claims (17)
1.一种口服药物组合物,其包含具有抗微生物和/或抗感染活性的至少一种物质,所述物质与一种或多种药物上可接受的赋形剂结合,其特征在于所述活性成分的控制的和/或延迟的释放发生在大肠中。
2.根据权利要求1所述的药物组合物,其中所述活性成分的所述释放发生在结肠中。
3.根据前述权利要求所述的药物组合物,其中所述活性成分是利福霉素SV。
4.根据前述权利要求所述的药物组合物,其中所述活性成分是甲硝唑。
5.根据前述权利要求所述的药物组合物,其中含有所述活性成分的量为以重量计从10到90%。
6.根据前述权利要求所述的药物组合物,其中含有所述利福霉素SV的量为以重量计从20到60%。
7.根据前述权利要求所述的药物组合物,其中含有所述甲硝唑的量为以重量计从25到70%。
8.根据前述权利要求所述的药物组合物,其中所述控制的和/或延迟的释放通过多基质结构给出,其包括:
a)两亲基质,所述活性成分被结合到其中;
b)亲脂基质,其由具有小于90℃的熔点的物质形成并且a)被分散至其中;
c)亲水基质。
9.根据权利要求8所述的药物组合物,其中所述两亲基质选自卵磷脂、聚氧乙烯化去水山梨糖醇单油酸酯、十二烷基硫酸钠、二辛基磺化琥珀酸钠和/或乙烯和/或丙烯嵌段共聚物。
10.根据权利要求8所述的药物组合物,其中所述亲脂基质选自硬脂酸、蜂蜡、巴西棕榈蜡、棕榈酸和/或棕榈硬脂酸酯。
11.根据权利要求8所述的药物组合物,其中所述亲水基质选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羧基乙烯基聚合物、聚乙烯醇、乙烯基聚合物、藻酸及其盐和/或多糖聚合物。
12.根据前述权利要求所述的药物组合物,其包括胃保护性的包衣。
13.根据权利要求12所述的药物组合物,其中所述胃保护性包衣选自丙烯酸和异丁烯酸酯和/或乙酸邻苯二甲酸纤维素。
14.根据前述权利要求所述的药物组合物用于治疗所述大肠的病状。
15.根据前述权利要求所述的药物组合物用于治疗所述结肠的病状。
16.根据前述权利要求所述的药物组合物用于治疗传染性结肠炎、杆菌性痢疾、假膜性结肠炎、旅行者腹泻、憩室病和/或憩室炎。
17.根据前述权利要求所述的药物组合物用于对所述结肠上外科手术的预备治疗和/或对于血氨症(ammonaemias)或血氨过多疗法中的支持治疗。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT001295A ITMI20041295A1 (it) | 2004-06-25 | 2004-06-25 | Composizioni farmaceutiche antimicrobiche orali |
ITMI2004A001295 | 2004-06-25 | ||
PCT/EP2005/052025 WO2006003043A1 (en) | 2004-06-25 | 2005-05-03 | Oral antimicrobial pharmceutical compositions |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNA2008101001129A Division CN101317826A (zh) | 2004-06-25 | 2005-05-03 | 口服抗微生物药物组合物 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1976685A true CN1976685A (zh) | 2007-06-06 |
CN1976685B CN1976685B (zh) | 2011-05-18 |
Family
ID=34968899
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN2005800206291A Active CN1976685B (zh) | 2004-06-25 | 2005-05-03 | 口服抗微生物药物组合物 |
CNA2008101001129A Pending CN101317826A (zh) | 2004-06-25 | 2005-05-03 | 口服抗微生物药物组合物 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNA2008101001129A Pending CN101317826A (zh) | 2004-06-25 | 2005-05-03 | 口服抗微生物药物组合物 |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (9) | US8486446B2 (zh) |
EP (2) | EP1894560A1 (zh) |
JP (2) | JP5026262B2 (zh) |
KR (2) | KR101157486B1 (zh) |
CN (2) | CN1976685B (zh) |
AT (1) | ATE392889T1 (zh) |
CA (2) | CA2628005A1 (zh) |
CY (1) | CY1108196T1 (zh) |
DE (1) | DE602005006278T2 (zh) |
DK (1) | DK1763339T3 (zh) |
ES (1) | ES2303255T3 (zh) |
FI (1) | FIC20190031I1 (zh) |
HR (1) | HRP20080252T3 (zh) |
HU (1) | HUS1900037I1 (zh) |
IT (1) | ITMI20041295A1 (zh) |
MX (1) | MXPA06014698A (zh) |
PL (1) | PL1763339T3 (zh) |
PT (1) | PT1763339E (zh) |
RS (1) | RS50581B (zh) |
SI (1) | SI1763339T1 (zh) |
WO (1) | WO2006003043A1 (zh) |
ZA (1) | ZA200610577B (zh) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8497258B2 (en) | 2005-11-12 | 2013-07-30 | The Regents Of The University Of California | Viscous budesonide for the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract |
ES2798253T3 (es) † | 2007-07-06 | 2020-12-10 | Lupin Ltd | Composiciones farmacéuticas de rifaximina |
US20100239682A1 (en) * | 2007-09-17 | 2010-09-23 | Antoine Andremont | Colonic delivery of antimicrobial agents |
US9314444B2 (en) | 2009-01-12 | 2016-04-19 | Biokier, Inc. | Composition and method for treatment of NASH |
US9006288B2 (en) | 2009-01-12 | 2015-04-14 | Biokier, Inc. | Composition and method for treatment of diabetes |
US8470885B2 (en) | 2009-01-12 | 2013-06-25 | Biokier, Inc. | Composition and method for treatment of diabetes |
EP2440210A4 (en) | 2009-06-12 | 2014-01-29 | Meritage Pharma Inc | METHOD FOR THE TREATMENT OF STOMACH DARM DISEASES |
BR112012006437A2 (pt) | 2009-09-23 | 2016-04-19 | Biokier Inc | composições e métodos para tratamento do diabetes e outros distúrbios |
WO2012016707A2 (en) * | 2010-08-06 | 2012-02-09 | Ratiopharm Gmbh | Oral dosage form for the modified release of dimebolin |
WO2012075015A2 (en) * | 2010-11-29 | 2012-06-07 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Oral metronidazole pharmaceutical compositions |
CN111328279B (zh) * | 2017-11-10 | 2023-04-14 | 科斯莫科技有限公司 | 口服利福霉素sv组合物 |
IT202000005782A1 (it) | 2020-03-18 | 2021-09-18 | Dpl Pharma S P A | Formulazioni farmaceutiche a rilascio controllato per il trattamento di infezioni intestinali |
Family Cites Families (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE458505B (sv) * | 1979-07-10 | 1989-04-10 | Lepetit Spa | Anvaendningen av rifamycin sv och salter daerav foer framstaellning av en beredning foer behandling av reumatoid artrit samt vissa av salterna och deras framstaellning |
US4409209A (en) * | 1979-10-12 | 1983-10-11 | Ciba-Geigy Corporation | Novel phosphorylmuramyl peptides and processes for the manufacture thereof |
IT1230576B (it) | 1988-10-20 | 1991-10-28 | Angeli Inst Spa | Formulazioni farmaceutiche per via orale a liberazione selettiva nel colon |
IE61651B1 (en) * | 1990-07-04 | 1994-11-16 | Zambon Spa | Programmed release oral solid pharmaceutical dosage form |
IT1260505B (it) * | 1992-06-01 | 1996-04-09 | Poli Ind Chimica Spa | Sistemi farmaceutici orali a cessione ritardata per il rilascio specifico nel colon |
CN1097306A (zh) * | 1993-07-12 | 1995-01-18 | 中国医科大学第二临床学院 | 复方抗炎栓剂 |
US5849327A (en) | 1994-07-29 | 1998-12-15 | Advanced Polymer Systems, Inc. | Delivery of drugs to the lower gastrointestinal tract |
US6861053B1 (en) * | 1999-08-11 | 2005-03-01 | Cedars-Sinai Medical Center | Methods of diagnosing or treating irritable bowel syndrome and other disorders caused by small intestinal bacterial overgrowth |
US6245351B1 (en) | 1996-03-07 | 2001-06-12 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Controlled-release composition |
US5985823A (en) * | 1997-06-09 | 1999-11-16 | Ambi Inc. | Method for the treatment of diarrheal disease and for eliminating particular bacterial populations from the colon |
BR9810403A (pt) * | 1997-07-01 | 2000-08-29 | Pfizer | Sais da sertralina e formas de dosagem de liberação sustentada da sertralina |
DE19850445A1 (de) * | 1998-11-02 | 2000-05-04 | Falk Pharma Gmbh | Arzneimittel zur topischen Behandlung entzündlicher Darmerkrankungen |
US6248363B1 (en) | 1999-11-23 | 2001-06-19 | Lipocine, Inc. | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
GB9910773D0 (en) * | 1999-05-11 | 1999-07-07 | West Pharm Serv Drug Res Ltd | Novel single unit coated dosage forms that can be used to minimise the effect of food on the absorption of drugs from the gastrointestinal tract |
PT1183014E (pt) | 1999-06-14 | 2003-12-31 | Cosmo Spa | Composicoes farmaceuticas orais de libertacao controlada e de dissimulacao de sabor |
JP4393098B2 (ja) * | 2002-06-21 | 2010-01-06 | 独立行政法人科学技術振興機構 | アンサマイシン系抗生物質の新規用途及び新規血管新生抑制物質のスクリーニング方法 |
CN1201736C (zh) * | 2002-07-19 | 2005-05-18 | 安徽省药物研究所 | 甲硝唑结肠定位缓释制剂 |
ATE406890T1 (de) | 2002-08-26 | 2008-09-15 | Sla Pharma Ag | Topische formulierung mit mindestens 10 |
WO2005030173A1 (en) * | 2003-09-25 | 2005-04-07 | Ranbaxy Laboratories Limited | Colon-specific drug delivery using interpolymer complexations |
-
2004
- 2004-06-25 IT IT001295A patent/ITMI20041295A1/it unknown
-
2005
- 2005-05-03 EP EP07122775A patent/EP1894560A1/en not_active Withdrawn
- 2005-05-03 CA CA002628005A patent/CA2628005A1/en not_active Abandoned
- 2005-05-03 SI SI200530254T patent/SI1763339T1/sl unknown
- 2005-05-03 KR KR1020067027024A patent/KR101157486B1/ko active IP Right Grant
- 2005-05-03 PT PT05749954T patent/PT1763339E/pt unknown
- 2005-05-03 US US11/571,044 patent/US8486446B2/en active Active
- 2005-05-03 CA CA2569683A patent/CA2569683C/en active Active
- 2005-05-03 RS RSP-2008/0241A patent/RS50581B/sr unknown
- 2005-05-03 CN CN2005800206291A patent/CN1976685B/zh active Active
- 2005-05-03 AT AT05749954T patent/ATE392889T1/de active
- 2005-05-03 DK DK05749954T patent/DK1763339T3/da active
- 2005-05-03 JP JP2007517234A patent/JP5026262B2/ja active Active
- 2005-05-03 ZA ZA200610577A patent/ZA200610577B/en unknown
- 2005-05-03 EP EP05749954A patent/EP1763339B1/en active Active
- 2005-05-03 MX MXPA06014698A patent/MXPA06014698A/es active IP Right Grant
- 2005-05-03 CN CNA2008101001129A patent/CN101317826A/zh active Pending
- 2005-05-03 KR KR1020087012947A patent/KR20080059337A/ko not_active Application Discontinuation
- 2005-05-03 ES ES05749954T patent/ES2303255T3/es active Active
- 2005-05-03 PL PL05749954T patent/PL1763339T3/pl unknown
- 2005-05-03 DE DE602005006278T patent/DE602005006278T2/de active Active
- 2005-05-03 WO PCT/EP2005/052025 patent/WO2006003043A1/en active Application Filing
-
2008
- 2008-02-20 JP JP2008039159A patent/JP2008163038A/ja not_active Withdrawn
- 2008-06-05 US US12/133,568 patent/US20080233193A1/en not_active Abandoned
- 2008-06-09 HR HR20080252T patent/HRP20080252T3/xx unknown
- 2008-07-14 CY CY20081100739T patent/CY1108196T1/el unknown
-
2012
- 2012-04-19 US US13/451,111 patent/US8263120B2/en active Active
- 2012-08-22 US US13/592,088 patent/US8741948B2/en active Active
- 2012-08-22 US US13/592,097 patent/US20120316229A1/en not_active Abandoned
- 2012-09-14 US US13/616,582 patent/US8529945B2/en active Active
-
2014
- 2014-08-28 US US14/471,509 patent/US20140370093A1/en not_active Abandoned
-
2019
- 2019-03-01 US US16/289,748 patent/US20190192441A1/en not_active Abandoned
- 2019-05-28 FI FIC20190031C patent/FIC20190031I1/fi unknown
- 2019-07-08 HU HUS1900037C patent/HUS1900037I1/hu unknown
-
2020
- 2020-12-07 US US17/114,057 patent/US20210093576A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN1976685B (zh) | 口服抗微生物药物组合物 | |
JP5622773B2 (ja) | テトラサイクリンの1日1回製剤 | |
US20090111788A1 (en) | Antibiotic compositions of modified release and process of production thereof | |
US11883537B2 (en) | Sustained release solid dosage forms for modulating the colonic microbiome | |
US5985823A (en) | Method for the treatment of diarrheal disease and for eliminating particular bacterial populations from the colon | |
WO2012075015A2 (en) | Oral metronidazole pharmaceutical compositions | |
CA2671001A1 (en) | Pharmaceutical composition of memantine | |
EP4034083A1 (en) | Lactic acid vaginal film and it's process | |
CN110898214A (zh) | 用于宠物的止泻组合物及其制备方法 | |
AU2008243202B2 (en) | Oral antimicrobial pharmaceutical compositions |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant |