CN1970531A - 4－偶氮基水杨酸衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种水杨酸衍生物，具体为一种4－偶氮基水杨酸衍生物及其制备方法和用途。其结构如下式表示，合成步骤为，4－(N－苄氧甲酰基)氨基水杨酸的合成，4－(N－苄氧甲酰基)氨基－2－乙酰水杨酸的合成，4－氨基－2－乙酰水杨酸的合成，4－重氮－2－乙酰水杨酸盐酸盐的合成，弱碱条件下进行偶氮化反应合成，水解得到最终产物。4－偶氮基水杨酸衍生物作为制备治疗炎性肠病的应用，或4－偶氮基水杨酸衍生物用于制备治疗炎性肠病的药物。R＝－COOH，－NO₂，－CN，－H，－CHO，－CH₃，－OCH₃，－F，－Cl，－Br，－I，－CONHCH₂COOH。

Description

4-偶氮基水杨酸衍生物及其制备方法和用途

技术领域

本发明涉及一种水杨酸衍生物，具体为一种4-偶氮基水杨酸衍生物及其制备方法和用途。

背景技术

炎性肠病(infiammatory bowel diseases，IBD)是一组慢性肠道炎症性疾病，包括溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)和克隆病(Crohn’s Disease，CD)。目前该病的发病机制被认为是免疫、感染、饮食等因素作用于遗传易感人群，使之免疫反应亢进.但目前还不清楚这种过度亢进的免疫反应是抗原持续刺激抑或免疫调节异常所致，其中免疫因素在发病中占相当重要的主导地位。西方发达国家IBD的患病率较高，约为1‰～2‰，在我国的发病率也逐年增高，约为0.132‰，同时医学界对UC和CD进行了大量的基础与临床的研究工作，因此该病治疗药物的研究将对IBD的治疗产生深远的影响。

临床上常用5-ASA的衍生药物作为IBD治疗的首选药物。其中常见的有奥柳氮和巴柳氮。Olsalazine(奥柳氮)：奥柳氮为两分子5-ASA通过偶氮键连接而成，该药口服后在胃肠道和十二指肠吸收很少，到达结肠后在肠道细菌作用下，偶氮键断裂生成两分子5-ASA，从而发挥治疗作用。Balsalazide(巴柳氮)：巴柳氮是利用偶氮键将5-ASA和对氨基马尿酸β-丙氨酸偶合，使其在小肠中不易被吸收，从而到达结肠病变部位，在肠道细菌作用下偶氮键断裂释放5-ASA发挥作用，该药在大肠内裂解适度，血药浓度低，粪便浓度高，副作用少，有减轻夜便次数的作用[7-8]。两者利用了偶氮键结肠靶向释放的特点，不仅减少了用药剂量，而且减少了药物的不良反应，同时也为氨基水杨酸盐生物的研究提供了很好的典范。研究发现4-氨基水杨酸(4-aminosalicylic acid，4-ASA)可用于治疗溃疡性结肠炎(Ulcerative colitis，UC)，疗效与传统抗UC药物5-氨基水杨酸相当，而且该药副作用较小，廉价亦得，是5-氨基水杨酸良好的替代药物。同时有研究报道，4-ASA在作用部位和作用原理与5-ASA有一定的差别，但与5-ASA相同的是：直接口服，由于在小肠近端大部被吸收，结肠浓度低，达不到治疗目的。

发明内容

本发明在4-氨基水杨酸的基础上，提供了一种4-偶氮基水杨酸衍生物及其制备方法和用途。

本发明的分子结构如下：一种4-偶氮基水杨酸衍生物

其中：R代表：

R＝-COOH，-NO₂，-CN，-H，-CHO，-CH₃，-OCH₃，-F，-Cl，-Br，-I，-CONHCH₂COOH。

制备步骤为：

一种制备4-偶氮基水杨酸衍生物的方法，步骤为，

一，4-(N-苄氧甲酰基)氨基水杨酸的合成，

4-氨基水杨酸(4-ASA)开始，先在碱性条件下加入饱和碳酸氢钠溶液中，形成均匀的悬浊液，滴加氯甲酸苄酯，冰浴中搅拌10～15小时反应，反应结束后，过滤，将滤液用***洗涤至少一次，弃去***层，调节溶液的pH值至酸性，产生灰白色固体物质，用乙酸乙酯萃取至少一次，合并有机相，加干燥剂干燥，将有机相减压蒸干得粗产物，将粗产物重结晶，得到4-氨基水杨酸(4-ASA)的氨基保护产物(1)。(参考附图)

二、4-(N-苄氧甲酰基)氨基-2-乙酰水杨酸的合成，

将4-(N-苄氧甲酰基)氨基水杨酸加入到乙酸中，室温下搅拌至形成均匀的悬浊液，然后加入吡啶作催化剂，搅拌后滴加乙酸酐，反应混合物在室温下继续搅拌反应24～48小时，将沉淀过滤收集，减压干燥得粗产物，粗产物重结晶后，干燥得到产物(2)。

三、4-氨基-2-乙酰水杨酸的合成，

4-(N-苄氧甲酰基)氨基-2-乙酰水杨酸加入甲醇，加热搅拌使之溶解，冷却后倒入高压反应釜中，将Pd/C催化剂悬浮于甲醇中，搅拌下加入高压反应釜中的压力为0.2～0.6MPa和时间为8～15小时下发生催化氢化反应，待反应结束后过滤除去催化剂，减压蒸去甲醇，所得固体用合适的溶剂重结晶得产物(3)。

四、4-重氮-2-乙酰水杨酸盐酸盐的合成，

将适量步骤三的产物(3)，浓盐酸及水加入到容器中当中，超声溶解，冰盐浴冷却到-5～0℃，滴加亚硝酸钠水溶液，反应中应保持低温条件，用淀粉碘化钾试纸监测反应进行情况，滴加后继续反应1.5～2小时，得棕黄色重氮盐酸盐(4)溶液。

五、

与步骤四的产物在弱碱条件(PH＝8～9)下进行偶氮化反应合成，R＝-NO₂，-CN，-CHO，-CH₃，-OCH₃，-F，-Cl，-Br，-I，-CONHCH₂COOH，-H，

将适量 R＝-H即苯酚，氢氧化钠，碳酸钠和水置于烧杯中，搅拌溶解后降温至0～5℃，滴加上述重氮盐溶液(4)，氢氧化钠溶液调节pH＝8～9，保持低温度下反应2～6小时，倒入冰水当中，调节至pH＝8～9，析出红褐色固体，减压过滤得固体，用冰水洗涤，减压干燥，然后柱层析分离得产物(7)。

六、水解得到最终产物，

将适量上述产物(7)溶于(体积比1～3∶1)丙酮-甲醇混合溶液中，在碱性PH＝10～11条件(可以为氢氧化钠或氢氧化钾溶液)下进行水解反应时间为2～6小时，反应液经处理后将产物分离纯化，产物(8)。

4-氨基水杨酸直接口服，由于在小肠近段大部被吸收，结肠浓度低，达不到治疗目的。我们选择一些具有对治疗结肠炎起协同作用的载体，通过偶氮键把4-氨基水杨酸的氨基和具有不同结构和电子效应的酚连接起来，并用甘氨酸或其他具有氨基的有肠道营养作用的载体通过酰胺键与4-氨基水杨酸的羧基连在一起，成药口服后在胃肠道和十二指肠吸收很少，刺激性小，到达结肠后在肠道细菌作用下，偶氮键和酰胺键断裂释放出有效成分4-氨基水杨酸和具有协同作用的载体，从而发挥治疗作用。这样利用偶氮键和酰胺键结肠靶向释放的特点，不仅减少了用药剂量，而且减少了药物的不良反应。

所以，4-偶氮基水杨酸衍生物作为制备治疗炎性肠病的应用，或4-偶氮基水杨酸衍生物用于制备治疗炎性肠病的药物。

针对4-氨基水杨酸结构的特点，即合成方法是首先用氯甲酸苄酯对4-ASA上的氨基进行保护，然后用乙酸酐对羟基进行保护，在Pd/C催化下于高压反应器中通入氢气还原，选择性地脱除氨基上的保护基。在低温条件下用亚硝酸与氨基反应生成4-ASA的重氮盐，然后与所选酚类载体在弱碱性条件下进行偶氮化反应，得到4-ASA与载体所形成的偶氮化合物。最后脱除偶氮化合物羟基上的乙酰基，得目标产物。

具体路线

本发明化合物的制备从4-氨基水杨酸(4-ASA)开始，先在碱性条件下加入饱和碳酸氢钠溶液中，形成均匀的悬浊液。短时间内滴加氯甲酸苄酯，冰浴中搅拌反应，反应结束后，过滤，将滤液用***洗涤三次，弃去***层，用盐酸溶液调节溶液的pH值至酸性，产生了大量灰白色固体物质，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，加适当的干燥剂干燥，将有机相减压蒸干得粗产物。将粗产物用合适的溶剂重结晶，得到4-氨基水杨酸(4-ASA)的氨基保护产物(1)。然后将其适量加到一定量的乙酸中，室温下搅拌至形成均匀的悬浊液，然后加入几滴吡啶作催化剂，搅拌后滴加适量乙酸酐。反应混合物在室温下继续搅拌反应一段时间，将沉淀过滤收集，减压干燥得粗产物。粗产物用合适的溶剂重结晶后，干燥，得到产物(2)。

将适量产物(2)置于烧杯中，加入一定量甲醇，加热搅拌使之溶解，冷却后倒入高压反应釜中，将适量Pd/C催化剂悬浮于少量甲醇中，搅拌下加入高压反应釜中在合适的压力和时间下发生催化氢化反应，待反应结束后过滤除去催化剂，减压蒸去甲醇，所得固体用合适的溶剂重结晶得产物(3)。

将适量产物(3)，浓盐酸及水加入到圆底烧瓶当中，超声溶解，冰盐浴冷却，滴加适量亚硝酸钠水溶液，反应中应保持低温条件，用淀粉碘化钾试纸监测反应进行情况，滴加后继续反应一段时间，得棕黄色重氮盐酸盐(4)溶液。

在干燥的装有搅拌、温度计和带有干燥装置(氯化钙)的球形冷凝管的的烧瓶中依次加入一定量水杨酸，酸酐，浓硫酸，开动搅拌于水浴上加热到一定温度反应适当时间，待反应完成后，放冷，然后将反应液于搅拌下倾入一定量冷水，继续缓缓搅拌，直至乙酰水杨酸全部析出，抽滤，用少量的水洗涤，压干得粗品，用适当的溶剂重结晶得产物。

将适量乙酰水杨酸溶于一定量无水DMF中，于低温条件下缓慢加入含一定量DCC的DMF溶液，反应适当时间后，加入适量甘氨酸乙酯盐酸盐和三乙胺，反应于低温条件下继续反应一段时间后放置冰箱过夜，次日于反应液中加入少量冰醋酸，冰箱静置一段时间，过滤除去不溶物，滤液减压蒸去大部分溶剂，残渣用一定量的乙酸乙酯溶解。此溶液以一定浓度的NaHCO₃溶液洗几次，以一定浓度的NaCl溶液洗涤至中性，干燥剂干燥后，减压浓缩。粗产物须经柱分离得产物(5)。

将适量产物(5)溶于一定量丙酮-甲醇的混合溶液中，缓慢加入一定量氢氧化钠溶液保持，不断搅拌。用薄层板监测反应进行情况，一定时间后，减压蒸去大部分有机溶剂，加水稀释，用适量乙酸乙酯抽提几次，水层于剧烈搅拌下，滴加一定浓度的盐酸溶液，调节pH至酸性，随后用适量乙酸乙酯萃取几次，合并乙酸乙酯萃取液，以NaCl溶液洗涤至中性，干燥剂干燥后，减压浓缩，至有少量晶体析出为止，滴加石油醚，放冰箱数小时，得产物(6)。将适量(苯酚或者

氢氧化钠，碳酸钠和水)置于烧杯中，搅拌溶解后降温至低温，滴加上述重氮盐溶液(4)，一定浓度氢氧化钠溶液调节适当pH，保持低温度下反应一定的时间，倒入冰水当中，滴加一定浓度的盐酸溶液调节至适当pH，析出红褐色固体，减压过滤得固体，用冰水洗几次，减压干燥，选用合适的展开剂进行柱层析分离得产物(7)。

将适量上述产物(7)溶于一定量丙酮-甲醇混合溶液中，在碱性条件下进行水解反应。反应液经处理后将产物分离纯化，产物(8)。

再分别用一定量的水杨酸、水杨酰甘氨酸，和不同

在适当的溶剂中和上述重氮盐发生偶合，水解，可以制得不同的4-氨基水杨酸的偶氮衍生物。

具体实验例1，以制备4-(4′-羟基苯基)偶氮基水杨酸为例，对应R为-H。如附图1所示意，

一，4-(N-苄氧甲酰基)氨基水杨酸(附图流程中间产物1)的合成，

将4-ASA(10g，0.065mol)和碳酸氢钠(10g，0.119mol)分别缓慢加到250ml饱和碳酸氢钠溶液中，在冰浴中搅拌至无气体产生，形成均匀的悬浊液。在短时间内加入氯甲酸苄酯(11ml，13.3g，0.078mol)，冰浴中搅拌10小时，反应结束后，过滤，将滤液用***洗涤三次，加入的***量分别为40ml、20ml、20ml，弃去***层，用3mol/L的盐酸溶液调节溶液的pH值为3，产生了大量灰白色固体物质，用乙酸乙酯萃取三次，乙酸乙酯的用量分别为150ml、150ml、150ml，合并有机相，加无水硫酸钠干燥过夜，将有机相减压蒸干得粗产物，为灰白色固体。将粗产物用乙酸乙酯与氯仿1∶3的混合溶剂重结晶，得到产物(1)，白色固体，14g，产率为75％。熔点为192℃～194℃ IR(KBr)υcm-1：3385(N-H)，1263(C-N)，1744(C＝O)；1H-NMR(DMSO-d6)δ：5.16(s，2H，-CH2-)，7.00～7.70(m，3H，H-Ph)，7.37(m，5H，-CH2-Ph)，10.13(s，1H，-NH-CO-)；13C-NMR(DMSO-d6)：66.3(-CH2-Ph)，104.8～128.6(8C，Ph)，109.5(Ph-COOH)，145.9(Ph-NH-)，δ153.2(Ph-OH)，136.4(Ph-CH2-)，δ162.3(-NH-CO-)，δ171.7(Ph-COOH).

二、4-(N-苄氧甲酰基)氨基-2-乙酰水杨酸(附图流程中间产物2)的合成，

将产物1(10g，0.0348mol)加到60ml乙酸中，室温下搅拌至形成均匀的悬浊液，然后加入3～5滴吡啶作催化剂，搅拌5分钟后滴加乙酸酐(6ml，0.0635mol)。反应混合物在室温下继续搅拌24小时，将沉淀过滤收集，减压干燥得粗产物。粗产物用甲醇重结晶后，干燥至恒重，得到产物(2)，白色固体，8.3g，产率为72.5％。熔点为180℃～182℃。IR(KBr)υcm-1：1430，1375(-CH3)，1696(-COOH)，3295(-NH-)；1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.23(s，3H，-CH3)，5.17(s，2H，-CH2-Ph)，7.34～7.90(m，8H，H-Ph)，10.30(s，1H，-NH-CO-)，11.30(s，1H，-COOH)；13C-NMR(DMSO-d6)：21.0(-CH3)，66.4(-CH2-Ph)，112.3～132.6(8C，Ph)，117.2(Ph-COOH)，144.3(Ph-NH-)，151.5(Ph-OH)，136.3(Ph-CH2-)，153.2(-CO-CH3)，165.1(-NH-CO-)，δ169.3(Ph-COOH)

三、4-氨基-2-乙酰水杨酸(附图流程中间产物3)的合成

将产物2(3.29g，0.01mol)置于250ml的烧杯中，加入150ml甲醇，加热搅拌使之溶解，冷却后倒入高压反应釜中，将10％Pd/C(含水60.3％)催化剂0.33g悬浮于20ml甲醇中，搅拌下加入高压反应釜中，通入氮气5分钟后，再通氢气5分钟，然后关闭出气阀调节釜压至0.4MPa，反应12小时，待反应结束后过滤除去催化剂，减压蒸去甲醇，所得固体用甲醇重结晶得产物(3)，1.760g，产率90％。熔点为138℃～140℃。ESI-MS(m/z)：195.0；IR(KBr)υcm-1：3394，3348(-NH2)，1720(-OCOCH3)；1H-NMR(CD3COCD3-d6)：δ2.168(s，3H，-CH3)，2.927(s，-NH2)，δ6.337(s，1H，J＝1.8Hz，H-Ph)，δ6.543(dd，1H，J＝1.8Hz，J＝7.8Hz，H-Ph)，δ7.758(d，1H，J＝7.8Hz，H-Ph)；13C-NMR(DMSO-d6)：25.49(-CH3)，113.02(H-Ph)，115.18(H-Ph)，138.70(H-Ph)，115.76(Ph-COOH)，158.78(Ph-NH-)，159.39(Ph-OCOCH3)，170.03(-CO-CH3)，173.92(Ph-COOH)

四、4-重氮-2-乙酰水杨酸盐酸盐(附图流程中间产物4)的合成

将产物3(1.95g，0.01mol)，浓盐酸2.5ml及1.5ml水加入到25ml圆底烧瓶当中，超声溶解，冰盐浴冷却至0℃，滴加亚硝酸钠0.69g(0.01mol)水溶液2.5ml，温度保持在0℃左右，用淀粉碘化钾试纸监测反应进行情况，滴加后继续反应1.5小时，得棕黄色重氮盐酸盐溶液。

如附图2所示意

五、N-水杨酰甘氨酸乙酯(附图流程中产物5)的合成

在干燥的装有搅拌、温度计和带有干燥装置(氯化钙)的球形冷凝管的100ml的烧瓶中依次加入水杨酸10g，酸酐14ml，浓硫酸5滴，开动搅拌于水浴上加热到50℃-60℃反应30分钟，待反应完成后，放冷，然后将反应液于搅拌下倾入150ml冷水，继续缓缓搅拌，直至乙酰水杨酸全部析出，抽滤，用少量的水洗涤，压干得粗品，用乙醇-水重结晶得产物12g，产率90％，所测熔点与文献报道的一致为138℃。

将乙酰水杨酸5.4g(0.03mol)溶于30mL无水DMF中，于-5℃条件下缓慢加入6.18g DCC的DMF溶液5mL，反应2小时，加入甘氨酸乙酯盐酸盐6.30g(0.045mol)和三乙胺6.3mL，反应于-5℃条件下继续反应2小时后放置冰箱过夜，次日于反应液中加入冰醋酸0.5mL，冰箱静置2小时，过滤除去不溶物，滤液减压蒸去大部分溶剂，残渣用100ml乙酸乙酯溶解。此溶液以5％NaHCO₃洗三次，以5％的NaCl溶液洗涤至中性，无水Na₂SO₄干燥后，减压浓缩，柱分离得产物(5)6.36g，产率80％。熔点为：90℃～91℃；ESI-MS(m/z)223.0。IR(KBr)υcm-1：3396cm^-1、1643cm^-1、3000cm^-1、2800cm^-1～3000cm^-1、1373cm^-1、1730cm^-1、1242cm^-1、1800cm^-1～2000cm^-1。

1H-NMR(CD3COCD3-d6)：δ1.197(t，3H，J＝9.2Hz)，δ4.124(q，2H，J＝9.2Hz)，δ4.043(d，2H，J＝4.2Hz)，δ6.899(d，H，J＝12.4Hz，J＝2.4Hz)，δ6.935(dd，H，J＝10Hz，J＝2.4Hz)，δ7.421(m，H，J＝12.4Hz，J＝10Hz，J＝2.4Hz)，δ7.843(dd，H，J＝10Hz，J＝2.4Hz)。

13C-NMR(DMSO-d6)：δ14.17；δ61.99；δ41.46；δ113.68；δ118.63；δ118.83；δ125.68；δ134.61；δ161.56；δ169.69，δ169.94。

六、N-水杨酰甘氨酸(附图流程中产物6)的合成

将5.3g(0.02mol)产物(4)溶于72ml丙酮-甲醇(2∶1)的混合溶液中，缓慢加入24ml 2mol/L氢氧化钠溶液保持pH在10至11，并不断搅拌。用薄层板监测反应进行情况，2小时后，减压蒸去大部分有机溶剂，加水稀释，用适量乙酸乙酯抽提两次，水层于剧烈搅拌下，滴加3mol/L的盐酸溶液，调节pH在2至3，随后用100ml乙酸乙酯萃取两次，合并乙酸乙酯萃取液，以5％NaCl溶液洗涤至中性，无水Na₂SO₄干燥后，减压浓缩，至有少量晶体析出为止，滴加石油醚，放冰箱数小时，得产物(6)2.75g，产率70％。熔点为169℃；ESI-MS(m/z)：195.0。

IR(KBr)υcm-1：3479cm^-1，1693cm^-1；3382cm^-1；2800cm^-1～3000cm^-1；1731cm^-1；1800cm^-1～2000cm^-1。

1H-NMR(DMSO-d₆)：δ3.977(s，2H)，δ6.904(d，H，J＝9.6Hz，J＝1.2Hz)，δ6.930(t，H，J＝11.2Hz，J＝10.4Hz，J＝1.2Hz)，δ7.418(m，H，J＝9.6Hz，J＝10.4Hz)，δ7.852(dd，H，J＝11.2Hz，J＝1.2Hz)。

13C-NMR(DMSO-d6)：δ41.51，δ115.79；δ117.79；δ119.27；δ128.69；δ134.29；δ155.11；δ169.14，δ171.38。

如附图3所示意原料选取苯酚(R＝-H)，如果用步骤六所得产物反应则(R＝-CONHCH₂COOH)

七、4-(4′-羟基苯基)偶氮基-2-乙酰基水杨酸(附图流程中间产物7，R＝-H)的合成

将1g(0.0106mol)苯酚，0.84g(0.021mol)氢氧化钠，1.12g(0.0105mol)碳酸钠和10ml水置于50ml的烧杯中，搅拌溶解后降温至-3℃，滴加上述重氮盐溶液，用1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH＝8.5-9，保持温度在0℃左右反应2小时，倒入冰水当中，滴加3mol/L的盐酸溶液调节pH＝2-3，析出红褐色固体，减压过滤得固体，用冰水洗几次，减压干燥，柱层析分离，展开剂为乙酸乙酯∶***∶石油醚∶乙酸＝10∶10∶50∶1，得产物(7)2.1g，产率70％。

测产物(7)熔点为210℃-212℃；ESI-MS(m/z)：300.2。

IR(KBr)υcm-1：3200cm^-1～3600cm^-1；3292cm^-1，1699cm^-1，1733cm^-1；1373cm^-1；1606cm^-1，1599cm^-1；1800cm^-1～2000cm^-1。

1H-NMR(DMSO-d₆)：δ6.974(d，2H，J＝12Hz)，δ7.853(d，2H，J＝12Hz)，δ7.556(d，H，J＝2.4)，δ7.806(dd，H，J＝10.8Hz，J＝2.4Hz)，δ8.102(d，H，J＝10.8Hz)。

13C-NMR(DMSO-d6)：δ21.33；δ111.18；δ113.18；δ116.61；δ120.85；δ126.0；δ132.99；δ145.69；δ151.51；δ162.47；δ165.62；δ169.60为；δ171.48。

八、4-(4′-羟基苯基)偶氮基水杨酸(附图流程中产物8，R＝-H)的合成

将1.50g(0.005mol)上产物溶于18mL丙酮-甲醇(2∶1)混合溶液中，缓慢加入14ml 1.5mol/L氢氧化钠溶液保持pH在10至11，并不断搅拌。用薄层板监测反应进行情况，2小时后，减压蒸去大部分有机溶剂，加水稀释，用适量乙酸乙酯抽提两次，水层于剧烈搅拌下，滴加3mol/L的盐酸溶液，调节pH在2至3，析出黄褐色固体，减压过滤得固体，用冰水洗几次，减压干燥，得产物(8)0.932g，产率80％。熔点为234℃；ESI-MS(m/z)：258.3。

IR(KBr)υcm-1：3000cm^-1～3400cm^-1，1650cm^-1；1598cm^-1；1800cm^-1～2000cm^-1。

1H-NMR(DMSO-d₆)：δ6.962(d，2H，J＝12Hz)，δ7.832(d，2H，J＝12Hz)，δ7.289(d，H，J＝2)，δ7.347(dd，H，J＝11.2，J＝2)，δ7.949(d，H，J＝11.2Hz)。

13C-NMR(DMSO-d6)：δ110.18；δ112.94为；δ114.19；δ116.13；δ125.49；δ131.45；δ145.28；δ156.62为；δ161.84；δ171.48。

实验例2：4-(3′-羧基-4′-羟基苯基)偶氮基-2-乙酰水杨酸的合成(R-COOH)

将1.45g(0.0105mol)水杨酸，1.2g(0.03mol)氢氧化钠，1.60g(0.0105mol)碳酸钠和15mL水置于50ml的烧杯中，搅拌溶解后降温至-3℃，滴加上述制得的重氮盐(4)溶液，用1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH＝8.5-9，保持温度在0℃左右反应2小时，倒入冰水当中，滴加3mol/L的盐酸溶液调节pH＝2-3，析出红褐色固体，减压过滤得固体，用冰水洗几次，减压干燥至干减压浓缩至干，柱层析分离得产物(9)2.36g，产率68％。熔点为240℃-242℃；ESI-MS(m/z)：344.0。

IR(KBr)υcm-1：3072cm^-1、1666cm^-1、1770cm^-1、1608cm^-1、1800cm^-1～2000cm^-1。

1H-NMR(DMSO-d₆)：δ2.227、δ7.163(d，H，J＝11.2Hz)、δ7.624(d，H，J＝2.4Hz)、δ7.86(dd，H，J＝11.2Hz，J＝2.4Hz)、δ8.101(dd，H，J＝11.2Hz，J＝3.2Hz)、δ8.117(d，H，J＝8.4Hz)、δ8.375(d，H，J＝2.4Hz)。

13C-NMR(DMSO-d6)：δ24.38为、δ117.70、119.66、δ121.72、δ123.88、δ128.62、δ129.86、δ132.22、δ135.72、δ147.57处、δ154.16、δ158.17、δ159.31、δ168.27、δ172.38、δ174.34。

实验例3：4-(3′-羧基-4′-羟基苯基)偶氮基水杨酸的合成(R-COOH)

将1.74g(0.005mol)上产物溶于18mL丙酮-甲醇(2∶1)混合溶液中，缓慢加入20ml 1.0mol/L氢氧化钠溶液保持pH在10至11，并不断搅拌。用薄层板监测反应进行情况，2小时后，减压蒸去大部分有机溶剂，加水稀释，用适量乙酸乙酯抽提两次，水层于剧烈搅拌下，滴加3mol/L的盐酸溶液，调节pH在2至3，析出黄褐色固体，减压过滤得固体，并用冰水洗几次，减压干燥至干，得产物1.2g，产率80％。熔点为253℃-255℃；ESI-MS(m/z)：302.2。

IR(KBr)υcm-1：3076cm^-1、1660cm^-1、1614cm^-1、1800cm^-1～2000cm^-1。

1H-NMR(DMSO-d₆)：δ7.153(d，H，J＝9Hz)、δ7.325(s，H，)、δ7.376(d，H，J＝11.2Hz)、δ7.947(d，H，J＝11.2Hz)、δ8.075(d，H，J＝11.2Hz)、δ8.536(d，H，J＝2.4Hz)。

13C-NMR(DMSO-d6)：δ110.91、δ113.49、δ114.37、δ115.18、δ118.94、δ126.95、δ129.5、δ131.9、δ144.83、δ156.59、δ162.14、δ164.69、δ171.71。

实验例4：5-(3′-乙酰氧基-4′-羧基苯基)偶氮基水杨酰甘氨酸的合成(R＝-CONHCH₂COOH)

将1.95g(0.01mol)水杨酰甘氨酸，1.2g(0.03mol)氢氧化钠，1.60g(0.02mol)碳酸钠和15ml水置于50ml的烧杯中，搅拌溶解后降温至-3℃，滴加上述重氮盐溶液，用1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH＝8.5-9，保持温度在0℃左右反应2小时，倒入冰水当中，滴加3mol/L的盐酸溶液调节pH＝2-3，析出棕褐色固体，减压过滤得固体，用冰水洗几次，减压干燥至干，柱层析分离，流动相为：乙酸乙酯∶***∶石油醚∶乙酸＝10∶10∶50∶2，得产物2.82g，产率70％。熔点为256℃-258℃。ESI-MS(m/z)(Fig.35)：401.2。

IR(KBr)υcm-1：3394cm^-1、1650cm^-1、3348、3072cm^-1、1720cm^-1、1608cm^-1、1800cm^-1～2000cm^-1。

1H-NMR(DMSO-d₆)：δ2.282、δ7.169(d，H，J＝11.6Hz)、δ7.607(d，H，J＝2.4Hz)、δ7.855(dd，H，J＝11.6Hz，J＝2.4Hz)、δ8.039(dd，H，J＝11.6Hz，J＝3.6Hz)、δ8.131(d，H，J＝11.6Hz)、δ8.581(d，H，J＝2.4Hz)。

13C-NMR(DMSO-d6)：δ21.31、δ41.88、δ116.85、δ119.15、δ120.95、δ126.02、δ126.62、δ127.49、δ133.48、δ145.17、δ151.57、δ155.54、δ163.70、δ165.69、δ168.33、δ169.88、δ171.42。

实验例5：5-(3′-羟基-4′-羧基苯基)偶氮基水杨酰甘氨酸的合成(R＝-CONHCH₂COOH)

将1.80g(0.005mol)上产物溶于18ml丙酮-甲醇(2∶1)混合溶液中，缓慢加入20ml 1.0mol/L氢氧化钠溶液保持pH在10至11，并不断搅拌。用薄层板监测反应进行情况，2小时后，减压蒸去大部分有机溶剂，加水稀释，用适量乙酸乙酯抽提两次，水层于剧烈搅拌下，滴加3mol/L的盐酸溶液，调节pH在2至3，析出棕褐色固体，减压过滤得固体，并用冰水洗几次，产物减压干燥，称重1.2g，产率80％。熔点为277℃-279℃。ESI-MS (m/z)：359.1。

IR(KBr)υcm-1：3394cm^-1、1666cm^-1、3072cm^-1、1714cm^-1、1610cm^-1、1800cm^-1～2000cm^-1。

1H-NMR(DMSO-d₆)：δ4.039、δ7.151(dd，H，J＝12Hz，J＝5.6Hz)、δ7.327(d，H，J＝1.8Hz)、δ7.383(dd，H，J＝10Hz，J＝4Hz)、δ7.97(dd，H，J＝12Hz，J＝5.6Hz)、δ8.009(d，H，J＝10Hz)、δ8.553(d，H，J＝2.4Hz)。

13C-NMR(DMSO-d6)：δ41.67、δ110.74、δ113.3、δ115.4、δ116.57、δ119.04、δ126.37、δ127.44、δ131.97、δ145.05、δ156.66、δ162.25、δ163.34、δ168.22、δ171.22、δ171.78。

附图说明

图1为本发明所述的4-重氮-2-乙酰水杨酸盐酸盐合成路线图

图2为N-水杨酰甘氨酸合成路线图

图3为4-(4′-羟基苯基)偶氮基水杨酸合成路线图

具体实施方式

下面结合附图对本发明的工艺做进一步说明，

实施例1，一种4-偶氮基水杨酸衍生物

其中：R代表：

R＝-COOH，--NO₂，-CN，-H，-CHO，-CH₃，-OCH₃，-F，-Cl，-Br，-I，-CONHCH₂COOH。

制备步骤为：

一种制备4-偶氮基水杨酸衍生物的方法，步骤为，

一，4-(N-苄氧甲酰基)氨基水杨酸的合成，

4-氨基水杨酸(4-ASA)开始，先在碱性条件下加入饱和碳酸氢钠溶液中，形成均匀的悬浊液，滴加氯甲酸苄酯，冰浴中搅拌10小时反应，反应结束后，过滤，将滤液用***洗涤(三次)，弃去***层，调节溶液的pH值至酸性，产生灰白色固体物质，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，加干燥剂干燥，将有机相减压蒸干得粗产物，将粗产物重结晶，得到4-氨基水杨酸(4-ASA)的氨基保护产物(1)。滴加氯甲酸苄酯的量与4-氨基水杨酸等摩尔。

二、4-(N-苄氧甲酰基)氨基-2-乙酰水杨酸的合成，

将4-(N-苄氧甲酰基)氨基水杨酸加入到乙酸中，室温下搅拌至形成均匀的悬浊液，然后加入吡啶作催化剂，搅拌后滴加乙酸酐，反应混合物在室温下继续搅拌反应24小时，将沉淀过滤收集，减压干燥得粗产物，粗产物重结晶后，干燥得到产物(2)。

三、4-氨基-2-乙酰水杨酸的合成，

4-(N-苄氧甲酰基)氨基-2-乙酰水杨酸加入甲醇，加热搅拌使之溶解，冷却后倒入高压反应釜中，将10％(含水60.3％)Pd/C催化剂悬浮于甲醇中，搅拌下加入高压反应釜中在压力为0.2MPa和时间为8小时下发生催化氢化反应，待反应结束后过滤除去催化剂，减压蒸去甲醇，所得固体用合适的溶剂重结晶得产物(3)。

四、4-重氮-2-乙酰水杨酸盐酸盐的合成，

将适量步骤三的产物(3)，浓盐酸及水加入到容器中，如圆底烧瓶当中，超声溶解，冰盐浴冷却(冷却到-5～0度)，滴加亚硝酸钠水溶液，反应中应保持低温条件，用淀粉碘化钾试纸监测反应进行情况，滴加后继续反应1.5小时，得棕黄色重氮盐酸盐(4)溶液。亚硝酸钠不能过量，并用淀粉碘化钾试纸监测反应终点。

五、

与步骤四的产物在弱碱条件(PH＝8～9)下进行偶氮化反应合成，得产物(7)，R＝-NO₂，-CN，-CHO，-CH₃，-OCH₃，-F，-Cl，-Br，-I，-CONHCH₂COOH，-H，

将适量

如，R＝-H即苯酚，氢氧化钠，碳酸钠和水置于烧杯中，搅拌溶解后降温至低温(0～-5℃)，滴加上述重氮盐酸盐溶液(4)，氢氧化钠溶液调节适当pH＝8～9，保持低温度下反应一定的时间(2～6小时以上)，倒入冰水当中，调节至pH＝8～9，析出红褐色固体，减压过滤得固体，用冰水洗涤，减压干燥，然后柱层析分离得产物(7)。

六、水解得到最终产物，

将适量上述产物(7)溶于丙酮-甲醇(体积比2∶1)混合溶液中，在碱性PH＝10～11条件(可以为氢氧化钠或氢氧化钾溶液)下进行水解反应(时间在2小时)，反应液经处理后将产物分离纯化，产物(8)。

实施例2：步骤同实施例1，具体在步骤1中，冰浴中搅拌12小时，滤液用***洗涤五次，乙酸乙酯萃取五次，

在步骤2中，搅拌反应为36小时

步骤3中，高压反应釜中的压力为0.4MPa和时间为10小时下发生催化氢化反应

步骤4中，滴加后继续反应1.5小时

步骤6中，丙酮-甲醇(体积比1∶1)，碱性PH＝10～11条件(可以为氢氧化钾溶液)，水解反应(时间在2小时)。

实施例3：

步骤同实施例1，具体在步骤1中，冰浴中搅拌10小时，滤液用***洗涤一次，乙酸乙酯萃取一次，

在步骤2中，搅拌反应为48小时

步骤3中，高压反应釜中的压力为0.6MPa和时间为15小时下发生催化氢化反应

步骤4中，滴加后继续反应2小时

步骤6中，丙酮-甲醇(体积比3∶1)，碱性PH＝10～11条件(可以为氢氧化钠溶液)，水解反应(时间在6小时)。

Claims (4)

1、一种4-偶氮基水杨酸衍生物，其特征在于：结构式如下，

R＝-COOH，--NO₂，-CN，-H，-CHO，-CH₃，-OCH₃，-F，-Cl，-Br，-I，-CONHCH₂COOH。

2、一种制备4-偶氮基水杨酸衍生物的方法，其特征在于：步骤为，

一，4-(N-苄氧甲酰基)氨基水杨酸的合成

4-氨基水杨酸(4-ASA)开始，先在碱性条件下加入饱和碳酸氢钠溶液中，形成均匀的悬浊液，滴加氯甲酸苄酯，冰浴中搅拌10～15小时反应，反应结束后，过滤，将滤液用***洗涤至少一次，弃去***层，调节溶液的pH值至酸性，产生灰白色固体物质，用乙酸乙酯萃取至少一次，合并有机相，加干燥剂干燥，将有机相减压蒸干得粗产物，将粗产物重结晶，得到4-氨基水杨酸(4-ASA)的氨基保护产物(1)；

二、4-(N-苄氧甲酰基)氨基-2-乙酰水杨酸的合成

将4-(N-苄氧甲酰基)氨基水杨酸加入到乙酸中，室温下搅拌至形成均匀的悬浊液，然后加入吡啶作催化剂，搅拌后滴加乙酸酐，反应混合物在室温下继续搅拌反应24～48小时，将沉淀过滤收集，减压干燥得粗产物，粗产物重结晶后，干燥得到产物(2)；

三、4-氨基-2-乙酰水杨酸的合成

4-(N-苄氧甲酰基)氨基-2-乙酰水杨酸加入甲醇，加热搅拌使之溶解，冷却后倒入高压反应釜中，将Pd/C催化剂悬浮于甲醇中，搅拌下加入高压反应釜中在压力为0.2～0.6MPA和时间8～15小时下发生催化氢化反应，待反应结束后过滤除去催化剂，减压蒸去甲醇，所得固体用合适的溶剂重结晶得产物(3)；

四、4-重氮-2-乙酰水杨酸盐酸盐的合成

将适量步骤三的产物(3)，浓盐酸及水加入到容器中当中，超声溶解，冰盐浴冷却-5～0℃，滴加亚硝酸钠水溶液，反应中应保持低温条件，用淀粉碘化钾试纸监测反应进行情况，滴加后继续反应1.5～2小时，得棕黄色重氮盐酸盐溶液(4)；

五、 与步骤四的产物在弱碱条件下进行偶氮化反应合成为(7)，R＝-COOH，--NO₂，-CN，-H，-CHO，-CH₃，-OCH₃，-F，-Cl，-Br，-I，-CONHCH₂COOH；

六、水解得到最终产物

将适量上述产物(7)溶于体积比1～3∶1的丙酮-甲醇混合溶液中，在碱性PH＝10～11条件下进行水解反应时间为2～6小时，反应液经处理后将产物分离纯化，得产物(8)。

3、根据权利要求2所述的制备4-偶氮基水杨酸衍生物的方法，其特征在于，

在步骤五中的具体方法为：将适量

R＝-H即苯酚，氢氧化钠，碳酸钠和水置于烧杯中，搅拌溶解后降温至0～-5℃，滴加上述重氮盐溶液(4)，氢氧化钠溶液调节pH＝8～9，保持低温度下反应2～6小时，倒入冰水当中，调节至pH＝8～9，析出红褐色固体，减压过滤得固体，用冰水洗涤，减压干燥，然后柱层析分离得产物(7)。

4、根据权利要求1所述的4-偶氮基水杨酸衍生物，其特征在于：4-偶氮基水杨酸衍生物作为制备治疗炎性肠病的应用，或4-偶氮基水杨酸衍生物用于制备治疗炎性肠病的药物。