CN1966515A - 全自动多肽合成仪 - Google Patents

全自动多肽合成仪 Download PDF

Info

Publication number
CN1966515A
CN1966515A CNA2005101103843A CN200510110384A CN1966515A CN 1966515 A CN1966515 A CN 1966515A CN A2005101103843 A CNA2005101103843 A CN A2005101103843A CN 200510110384 A CN200510110384 A CN 200510110384A CN 1966515 A CN1966515 A CN 1966515A
Authority
CN
China
Prior art keywords
stainless steel
module
pipeline
glass
central processing
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CNA2005101103843A
Other languages
English (en)
Other versions
CN100457773C (zh
Inventor
叶自强
谢育
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
PEPTIDE SCIENTIFIC (CHINA) CO., LTD.
Original Assignee
SHANGHAI SAIRUI BIOCHEMICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SHANGHAI SAIRUI BIOCHEMICAL TECHNOLOGY Co Ltd filed Critical SHANGHAI SAIRUI BIOCHEMICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Priority to CNB2005101103843A priority Critical patent/CN100457773C/zh
Publication of CN1966515A publication Critical patent/CN1966515A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN100457773C publication Critical patent/CN100457773C/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials

Landscapes

  • Physical Or Chemical Processes And Apparatus (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

本发明涉及一种全自动多肽合成仪，包括：一个中央处理器***，一个GMP软件操作软件***，一个液体控制***，一个气体控制***，一个原料输入***，一个反应器***，一个无极调速搅拌***，一个人身安全保障***，一个反应效率自动反馈***，一个故障报警***，一个溶液循环***；本发明的有益效果是使多肽合成的效率更高，产品质量更好，研发周期更短，生产成本更低，操作更方便、更安全，并符合美国FDA对GMP生产所作的严格要求，在整体上满足了各种合成多肽的科研和生产需要，能广泛应用于基础科研，多肽药物，医疗保健，美容，食品，高分子材料，精细化工，有机合成等各领域。

Description

全自动多肽合成仪
技术领域
本发明涉及一种全自动多肽合成仪。
背景技术
自从1962年Dr.Bruce Merrifield因发明革命性的固相合成法成功合成第一个多肽以来，科学家们迫切希望的以自动化的方式进行复杂的有机反应便成为可能。1985年世界上研制成功第一台多肽合成仪，可以把多肽合成所需要的时间从一个月缩短至一两天，极大地提高了合成效率，也使多肽科学发展突飞猛进。
目前在市场上获准销售的多肽药物有20多种，每年的销售额早已超过了百亿美元，并且每年还以20％的速度不断递增。另外，获准临床试验的多肽药物也达到了40多种，估计今后每年至少有3-5个新的多肽药物可以获准销售。另外除了药物以外多肽已在基础科研，医疗保健，美容，食品，高分子材料，精细化工，有机合成等各方面得到了广泛的应用。为了满足科研和生产实践的需要以及由于多肽合成技术的进步带来的挑战，科学家们希望新一代的多肽合成仪自动化程度高，合成效率好，生产成本低，操作方便、安全，并符合美国FDA对GMP生产所作的严格要求。
申请人经过对世界上主要代表类型的多肽合成仪，如AppliedBiosystems(ABI)公司的433A型小型多肽合成仪，Advanced Chemtech公司的ACT90中型多肽合成仪，以及CS Bio公司396大型多肽合成仪的长期使用和研究，发现这些仪器与上述科学家希望的还有相当距离。这些合成仪一些主要的共同不足之处包括：第一，操作***陈旧，有些到现在还是DOS***，合成记录可随意更改，完全不符合美国FDA关于GMP生产上的认证要求；第二，无法实现从小批量至大批量的线性放大功能，延长了产品试制周期；第三，除了ABI433型以外的搅拌器由于存在设计缺陷，反应易出现死角，使合成无法趋于完全；随着肽链的延长，这种负效应累计的最终结果将导致粗品产量和纯度的迅速下降。对于十五肽以上的长肽，以及缩合率较低的多肽，负效应尤为明显，难以获得合格产品；第四，无试剂循环使用功能，使成本升高，同时亦增加合成废液的处理量；第五，管线设计不合理，导致不同类型试剂混合，产生交叉污染，影响合成质量；第六，无人身安全保护装置，在紧急时可能导致操作人员的伤害。
如何制造出一台使合成效率更高，生产成本更低、操作更方便、更安全，并能符合美国FDA对GMP生产所作的严格要求的全自动多肽合成仪是摆在科技技术人员面前需要解决的技术问题。
发明内容
本发明需要解决的技术问题是提供了一种全自动多肽合成仪，旨在解决上述的问题。
为了解决上述技术问题，本发明是通过以下技术方案实现的：
本发明包括：一个中央处理器***，一个GMP软件操作***，一个液体控制***，一个气体控制***，一个原料输入***，一个反应器***，一个无极调速搅拌***，一个人身安全保障***，一个反应效率自动反馈***，一个故障报警***，一个溶液循环***。
所述的中央处理器***包括：中央处理器，数字信号输入/输出电路，模拟信号输入/输出电路，电子伺服马达控制器以及外部电脑；所述的中央处理器分别控制数字信号输入/输出电路，模拟信号输入/输出电路，电子伺服马达控制器，并接受外部电脑的指令；数字信号输入/输出电路通过集成光学继电器与电磁阀相连；模拟信号输入/输出电路分别与故障报警自动判断模块以及反应效率自动反馈模块相连；所述的电子伺服马达控制器与安全门连接；
所述的GMP软件操作***引用数字签名技术，数据一旦生成就无法修改并永久保存，以及多达4层的密码保护防止任何错误操作或机密合成资料包括合成序列的泄漏；
所述的液体控制***包括2-12个(优选6、7、8个)不锈钢压力容器，2-12个(优选6、7、8个)玻璃容器和一系列两通或三通电磁阀排成的一定矩阵以及用于连接的特殊材质耐腐蚀的管道(包括：不锈钢、含氟塑料、聚丙烯管道，优选四氟材质管道和/或聚丙烯管道)，以及相应的控制电路与模块；
所述的气体控制***包括外接惰性气体源，2-12个不锈钢调压阀，2-12个不锈钢压力表，2-12个不锈钢容器压力阀，以及一系列由二通或三通直流或交流电磁阀排成的一定矩阵以及用于连接的特殊材质耐腐蚀的管道(包括：不锈钢、含氟塑料、聚丙烯管道，优选四氟材质管道和/或聚丙烯管道)，以及相应的控制电路与模块；
所述的原料输入***包括3-9个0.2L-5L的进料玻璃瓶组成原料管道，每个进样管都装有不锈钢烧结材料的过滤器；一系列两通或三通电磁阀排成的一定矩阵以及用于连接的特殊材质耐腐蚀的管道(包括：不锈钢、含氟塑料、聚丙烯管道，优选四氟材质管道和/或聚丙烯管道)，以及相应的控制电路与模块；
所述的反应器***包括一个由厚达5mm或5mm以上的钠化玻璃制成的长圆柱形容器，从功能上可分为上底、下底、过滤板和主体4个部分；
所述的无极调速搅拌***包括电子伺服马达，中空减速器，电子伺服马达控制器以及反应器固定支架等，以及相应的控制电路与模块；
所述的人身安全保障***包括上下两扇玻璃安全门与上部安全门上所装接触式开关电路，并与中央处理器连接组成。玻璃安全门由两层5mm厚中间再涂膜的玻璃制成；
所述的反应效率自动反馈***是一高精度电导仪测定反应中产生的离子引起的溶液电导率变化的***，以及相应的控制电路与模块；
所述的故障报警***包括一高精度红外探测器与被探测管道，以及相应的控制电路与模块；
所述的溶液循环***包括不锈钢压力试剂容器和相应的电磁阀及管道，以及相应的控制电路与模块；
与现有技术相比，本发明的有益效果是：第一，操作软件以Java高级语言编制，可在任意视窗操作***(Windows 98，NT，2000，XP等)操作；界面设计合理、美观，保密性强，操作步骤全面记录，数据无法更改并永久保存，是世界上同类产品中唯一符合美国FDA关于GMP生产条件下对仪器设备的规定(参照美国FDA颁发的21CFR Part 11条款)；第二，多肽从研发试制、中试到规模生产可使用同一台仪器和软件，在质量保证的前提下产量可从1克线性放大到1000克，大大缩短了产品的试制周期；第三，搅拌采用安全、高效、无级变速电子伺服马达，马达转速可从每分钟0转到4500转之间无级可调，适合各种不同需要，达到充分搅拌的效果；搅拌方式为从0到270度之间作上下翻转运动，彻底消灭了反应死角，大大提高了反应的完全性和反应效率；第四，独有试剂循环利用功能，可节省多达50％的试剂，大大降低了多肽合成的成本，也减少了废液的产生；第五，独特管路设计，不仅路径最短，而且管路每处都能用气液二相进行冲洗、消除了原料或试剂的交叉污染；第六，仪器设有防爆玻璃安全门以及紧急停止功能，能在紧急情况时保护操作人员不受人身伤害；第七，在软硬件的设计上充分考虑了多肽固相反应的特点，如原料不限固体或液体，在原料瓶内能进行预反应；如果预反应会产生沉淀，沉淀则由于通不过原料瓶内设的过滤器而留在原料瓶里，再经试剂溶解后被自动清洗排除；软件的原程序可以根据需要任意创造，以满足某些特殊反应的要求。
附图说明
图1是本发明的中央处理器***模块图；
图2是本发明的液体控制***局部结构图；
图3是本发明的主视示意图；
图4是本发明的后视示意图(去后盖)；
图3中：(1)反应瓶；(2)第一玻璃安全门；(3)手动气阀；(4)电源开关；(5)第二玻璃安全门；(6)原料进样瓶；(7)过滤器；(8)和(11)反应瓶支架；(9)和(10)过滤板；(12)压力表；(13)指示灯；(14)压力调节旋钮；(15)控制面板
图4中：(16)电子伺服马达；(17)中空减速器；(18)中央处理器***(CPU；固相继电器；数字输入输出电路；模拟输入输出电路；+12V电源；高精度电导仪)；(19)气液进出口；(20)通大气安全瓶；(21)电缆线；(22)电子伺服马达控制器；(23)高精度红外探测器；(24)风扇；(25)排气通道；(26)网线接口；(27)保险丝；(28)电源；
具体实施方式
下面结合附图与具体实施方式对本发明作进一步详细描述：
由图3、图4可见：本发明包括：一个中央处理器***18，一个GMP软件操作***，一个液体控制***，一个气体控制***，一个原料输入***，一个反应器***，一个无极调速搅拌***，一个人身安全保障***，一个反应效率自动反馈***，一个故障报警***，一个溶液循环***；
所述的中央处理器***18包括：中央处理器，数字信号输入/输出电路，模拟信号输入/输出电路，电子伺服马达控制器22以及外部电脑；所述的中央处理器分别控制数字信号输入/输出电路，模拟信号输入/输出电路，电子伺服马达控制器22，并接受外部电脑的指令；数字信号输入/输出电路通过集成光学继电器与电磁阀相连；模拟信号输入/输出电路分别与故障报警自动判断模块以及反应效率自动反馈模块相连；所述的电子伺服马达控制器22与第一玻璃安全门2连接；
所述的GMP软件操作***引用数字签名技术，数据一旦生成就无法修改并永久保存，以及多达4层的密码保护防止任何错误操作或机密合成资料包括合成序列的泄漏；
所述的液体控制***包括2-12个(优选6、7、8个)不锈钢压力容器，2-12个(优选6、7、8个)玻璃容器和一系列两通或三通电磁阀排成的一定矩阵以及用于连接的特殊材质耐腐蚀的管道(包括：不锈钢、含氟塑料、聚丙烯管道，优选四氟材质管道和/或聚丙烯管道)，以及相应的控制电路与模块。
所述的气体控制***包括外接惰性气体源，2-12个不锈钢调压阀3，2-12个不锈钢压力表，2-12个不锈钢容器压力阀；一系列由二通或三通直流或交流电磁阀排成的一定矩阵以及用于连接的特殊材质耐腐蚀的管道(包括：不锈钢、含氟塑料、聚丙烯管道，优选四氟材质管道和/或聚丙烯管道)，以及相应的控制电路与模块。
所述的原料输入***包括3-9个0.2L-5L的进料玻璃瓶6组成原料管道，每个进样管都装有不锈钢烧结材料的过滤器7；一系列两通或三通电磁阀排成的一定矩阵以及用于连接的特殊材质耐腐蚀的管道(包括：不锈钢、含氟塑料、聚丙烯管道，优选四氟材质管道和/或聚丙烯管道)，以及相应的控制电路与模块。
所述的反应器***包括一个由厚达5mm或5mm以上的钠化玻璃制成的长圆柱形容器1，从功能上可分为上底、下底、过滤板和主体4个部分；
所述的无极调速搅拌***包括电子伺服马达16，中空减速器17，电子伺服马达控制器22以及反应器固定支架(8，11)等，以及相应的控制电路与模块。
所述的人身安全保障***包括上下两扇玻璃安全门(2，5)与上部安全门上所装接触式开关电路，并与中央处理器连接组成。玻璃安全门由两层5mm厚中间再涂膜的玻璃制成；
所述的反应效率自动反馈***是一高精度电导仪18测定反应中产生的离子引起的溶液电导率变化的***，以及相应的控制电路与模块。
所述的故障报警***包括一高精度红外探测器23与被探测管道；
所述的溶液循环***包括不锈钢压力试剂容器和相应的电磁阀及管道，以及相应的控制电路与模块。
本发明能在电脑程序控制下自动实现下列功能：
1)控制一种或数种液体原料或试剂从一种容器流向另一种容器。
2)控制一种或数种液体原料或试剂从反应器经过过滤后流向另一种容器或废液收集。
3)控制一种或数种液体原料或试剂从一种容器经过过滤后流向反应器。
4)利用一种或数种溶液来溶解一种或数种固相原料。
5)实现固相与液相的分离。
6)控制搅拌反应时间能从0.01分钟到无限长。
7)控制搅拌的速度，加速度，减速度以及中间任意停顿的时间以获取最优反应条件。
8)控制氮气或其他惰性气体以保证整个反应在惰性气体的保护下进行。
9)自动测定反应的完全程度并根据测定结果自动延长或缩短反应时间。
10)自动测定漏气或漏液，一旦发现能立即发出警告并自动暂停程序直至故障被排除。
11)为保证人身安全，程序执行中一旦防护玻璃门被拉开，仪器运行能立即停止，并发出相应警告。
12)原料能在原料瓶中进行预反应，预反应后仪器能自动清洗反应所产生的固体沉淀。
13)自动记录所有程序执行的详细情况并永久保存。
以上这些功能在整体上满足了所有利用固相技术进行多肽合成的要求，使多肽合成的效率更高，产品质量更好，研发周期更短，生产成本更低，操作更方便、更安全，并符合美国FDA对GMP生产所作的严格要求，是各类此种反应从研究到工业化生产的一种理想仪器。
一、反应器1
反应器由厚达5mm或5mm以上的钠化玻璃制成，为长圆形容器，从功能上可分为上底、下底、过滤板(9，10)和主体4个部分。
上下二底为45毫米标准罗口；上部瓶盖中装有粉末不锈钢烧结材料的过滤板9，保证只有气体和液体通过而固体不能通过，上下瓶盖中装有四氟材质密封圈以防止液体的渗漏。过滤板10由孔径为30-200um的玻璃烧制而成，只允许通过气液二相。长圆柱形主体设计不但能使溶液更好的利用本身的重力进行充分搅拌，而且还避免了一般圆形反应器常发生的在进料过程中产生泡沫所带来的原料损失。反应器由标准不锈钢快接件与反应器支架(8，11)连接，其容积可从0.1L线性放大到10L，经过简单程序修改后，对应产品的产量可从1克增长到1000克。满足了从小试，中试到工业化生产一体化，大大加快了产品的研发周期。
二、液体控制***
液体控制***是由2-12个(优选6、7、8个)不锈钢压力容器，2-12个(优选6、7、8个)玻璃容器以及用于连接的特殊材质耐腐蚀的(包括：不锈钢、含氟塑料、聚丙烯管道，优选四氟材质管道和/或聚丙烯管道)管道组成。电磁阀为直流型的或交流型的，并由相应的电源推动。电磁阀上所有与液体和气体接触点都由耐腐蚀的材料(优选四氟材料)制成。每个不锈钢压力容器的容积为2L-200L，可耐压5Kg/cm2，实际操作压力为1kg/cm2左右。每个不锈钢压力容器对应于一种试剂，在一般的多肽合成反应中，试剂所需量不超过2-5种；目前的设计由2-12个试剂容器组成已经考虑到未来可能的复杂反应的需要。电磁阀按照一定的程序开启和关闭组成了一组相对独立的液体流向通道。在多肽合成仪上这样预先定义的相对独立的液体流向通道共有60个。如图2所示：例如电磁阀2号、10号、13号、14号和12号共同开启后就组成了试剂从B不锈钢容器流向反应器的通道；同样，如电磁阀32号和14号共同开启就组成了试剂从反应器流向废液的通道。为了防止可能发生的试剂之间的交叉污染，不锈钢容器A中的试剂以及惰性气体均可到达管道上的任意一点进行清洗，然后流向废液收集***。管道设计还考虑了布局合理，流径最短，阻力最小，维修方便等因素，使用起来更加方便。
三、气体控制***
气体控制***由外接惰性气体源、2-12个不锈钢调压阀，2-12个不锈钢压力表，2-12个不锈钢容器压力阀和一系列由二通或三通直流或交流电磁阀排成一定矩阵与特殊材质耐腐蚀的管道(包括：不锈钢、含氟塑料、聚丙烯管道，优选四氟材质管道和/或聚丙烯管道)联结而共同组成。首先将外接惰性气源调到压力为100大气压左右，再由***上的调压阀细调为工作压力(一般为0.035～0.084MPa)，为防止误操作引起压力过高使玻璃容器爆裂的危险，调压阀最大调压范围不能超过0.105MPa，而低于玻璃容器安全强度允许范围。本发明中所涉及到的液相或气相的任何流向转移都是靠两容器或管道之间的压力差来实现的。
四、无极调速搅拌***
无极调速搅拌***是由电子伺服马达16，中空减速器17，电子伺服马达控制器22，反应器固定支架(8，11)等组成。电子伺服马达控制器22的各类参数由试验确定后加以锁定以防止误操作而损坏机械装置。当电脑向控制器发出指令后，控制器即指挥电子伺服马达16进行从0-360度之间的任意可调翻转运动(优选180±90度)，经减速器扭距放大后带动反应器做相应的运动，马达转速可从每分钟0转到4500转之间无级可调，适合各种不同需要，达到充分搅拌的效果。由于反应的速度与化学性质、温度等有关外，还与搅拌的剧烈程度存在正比关系，所以提高马达转速可以提高搅拌的剧烈程度，就能提高反应的效率。由于从0-180±90度之间翻转运动使得反应瓶里的液体和固体接触到瓶内每一个地方，所以彻底消灭了反应死角，提高了反应的完全性和反应效率。随着反应器的加大，液体由于自身重力也增加了搅拌的剧烈程度，故大的反应瓶的反应效率和完全性可以比小的反应瓶的反应效率和完全性更好，所以从小试到中试以至于正式的工业化生产，所得到的产品的质量至少与小试一样稳定，从而打破了产品质量小试好，中试一般，工业化生产最差的一般规律。
五、原料输入***
本***共有3-9个由0.2L-5L的进料玻璃瓶6组成原料管道，每个进样管都装有不锈钢烧结材料的过滤器7，以防止固相杂质进入机器而损坏电磁阀。进料瓶的容量一般从0.2到5L。每一种进料瓶对应于一种特定的原料如氨基酸。且原料的引进不限于液体，也可以是固体，而固体原料的引进使操作手续大为简化，减少了人为的差错。同时预反应也可以在进料瓶内进行，预反应完成后滤液会经过过滤器输送到反应瓶进行主反应，而预反应产生的沉淀则由于通不过过滤器而留在原料瓶里，再经试剂溶解后自动清洗排到废液桶里。进料输送***每使用一次，***会自动用清洗试剂加以清洗至少3次，以防止与后面新的原料反应发生交叉污染。
由于常规多肽合成所用的原料如氨基酸等在用气体作动力输送时会产生气泡，严重时气泡会从反应器的上部溢出而损失，本发明采用了输送一静止一输送的停顿输送方式，使生成的气泡在输送中的静止状态时间自然消失后再输送，克服了其它一些多肽合成仪中常出现的原料损失率高的问题。
六、中央处理器***18
如图1所示：本***由中央处理器，数字信号输入/输出电路，模拟信号输入/输出电路，固体继电器等组成，由外部电脑用程序加以指挥。例如当需要启动某电磁阀时，中央处理器接收到外部电脑的程序指挥后，即发出相应的指令，命令数字信号输入/输出电路输出某一数字信号，而启动了相应的光学继电器，再直接启动相应的电磁阀而完成动作。
中央处理器还通过RS232接口指挥电子伺服控制器22工作，控制电子伺服马达16的运动并接受反馈信号。中央处理器与外部电脑通过网线26联结，这为以后通过网络进行远程故障分析创造条件。
七、故障报警***
故障报警***是由一高精度红外探测器23与被探测管道构成。非接触性的探测器发出特定波长的红外信号并通过透明的四氟材料管壁后反射回来，管道内有无液体能使红外的反射发生变化，这种变化通过模拟信号输入中央处理器分析后确定有无漏液现象。如果探测到漏液现象则中央处理器根据预定的程序马上切断所有的数字输出输入信号，从而关闭所有的电磁阀。与此同时中央处理器再把故障反馈给外部电脑，使外部电脑暂停程序的执行，计算机屏幕上会出现一个醒目的红色标记，直至故障排除后程序才能继续工作。
八、人身安全保障***
人身安全保障***由上下两扇玻璃安全门(2，5)与上部安全门上所装接触式开关电路，并与中央处理器连接组成。玻璃安全门(2，5)由两层5mm厚，中间再涂膜的预应力玻璃制成，万一反应器发生***，它就能及时保护操作人员。在***力很强的情况下，玻璃门会破裂，但玻璃碎片会被中间涂膜粘住而不会飞出去伤人。同时本多肽合成仪在工作时安全门是不能打开的，紧急情况下需要立即停止反应器的搅拌动作时，或在操作人员误操作情况下，安全门被意外打开时，安全门上安装的接触式开关电路就会立刻切断电子伺服马达控制器的电路，反应器就会立即停止在门打开的那一刹间的位置上。直到门被关上，安全门的开关电路才会恢复向电子伺服马达控制器供电，使其开始正常运转。
九、反应完全程度自动判断***
反应完全程度自动判断***是由一高精度电导仪测定反应中产生的离子引起的溶液电导率变化的***。例如，在用Fmoc方法进行多肽的固相合成时，需要在某一阶段脱Fmoc保护基，以便于与下一个氨基酸进行缩合反应。但由于不同的氨基酸会使肽链形成不同的一级结构或二级结构。有时这种结构的存在影响了脱Fmoc基团的效率。比如在某一个特定的脱Fmoc基团反应中，由于一级结构或二级结构的影响，只有大约80％的Fmoc基团被脱去了，剩下的20％Fmoc可能在以后几次脱Fmoc基团反应中陆续脱去，而形成了所谓的缺损型多肽，这将极大地影响产品的产率和质量。高精度电导仪可以实时测量出溶液里离子(即Fmoc离子基团)的数值并与已知数值进行对比，就可以得知Fmoc离子基团的浓度。浓度(即电导率)通过模拟信号输入中央处理器，如果中央处理器判定出反应未趋于完全，就会开始执行预定程序：或延长反应时间，或进行新的脱Fmoc基团反应，直到高精度电导仪测的数值满足预定值为止。同时，根据“难脱Fmoc保护基团”的肽段同时也是氨基酸难缩合的肽段的原理，中央处理器会延长相应的的氨基酸缩合反应时间，提高了难合成或长肽的合成质量和产量。所有这一切都是在程序控制下自动执行。
十、GMP软件操作***：
本发明所涉及的软件操作***是基于Java高级语言编码的可应用在各种视窗版本的应用软件(包括Windows 98、2000、NT、XP等)。
本应用软件是世界上同类产品中唯一符合美国FDA关于GMP生产条件下对仪器设备的规定，(参照美国FDA颁发的21CFR Part 11条款)其特征在于：(如下所述特征在软件运行后可直接实现)
1.引用了数字签名技术，数据一旦生成就无法修改并永久保存。
2.多达4层的密码保护，可防止任何错误操作或机密合成资料包括合成序列的泄漏。
3.各种密码使用者的权限不同，因此所受到的操作上的限制也不同，如：高级管理者可以不受任何限制；质量监控员只能看数据而不能控制仪器；值班经理可以控制仪器但不能改动别人的密码；技术员可以操作仪器但不能控制仪器等等，附表1是不同操作人员的使用权限表，显示了不同权限的人员允许操作的范围。
4.界面采用图列直观表示仪器各***工作状态，帮助技术人员判断仪器状况并了解所有过去发生的、现在进行的或将来要发生的具体步骤。例如当反应器排空内部的溶液时，界面上可见电磁阀14号和32号由红变绿，表示这两个电磁阀开始工作，同时从反应器到废液的管道从白色变成红色，表示液体正流经此处管道。
5.合成仪如突然停电，操作***会记住停电时的状态、时间及当时程序执行步骤，以便在电源恢复时，技术人员能够及时处理。
6.执行程序的编制简单易行，可供技术员使用的预先编制的原程序共有83个，由原程序根据需要自行编制工作程序。由一个或数个原程序可编成程序模块，由一个或数个程序模块可编制成执行程序，一个经过30分钟训练的技术员可在10分钟内编完执行程序，而一个熟练的技术员更可在2分钟内完成编程。对高级使用者来说可以任意创造原程序，以满足某些特殊反应的要求。附表2显示了一个编制完整的程序样本。
7.数据生成后即用数字签名技术加密。可以把数据打包后通过网络进行远程传递到公司总部，技术中心，或FDA、SDA等部门。这些部门安装数据复原软件后就能重现数据。任何数据如有人为修改，复原软件会立即显示“数据无效”。
十一、试剂循环使用***
试剂循环使用***是由数个不锈钢压力试剂容器和相应的电磁阀及管道组成。它的特点是既能作为压力试剂容器送出相应的试剂，又能作为接收容器接受回收的试剂。例如在Fmoc固相合成多肽时，用试剂B来清除脱Fmoc试剂C的残留，这种清除一般要进行8次。如附表3：
根据实验发现，每次废液在排空后被树脂的吸附量约为10％，在正常清洗量，即清洗试剂体积与被树脂吸附的体积之比为9∶1时，很容易计算出在第五次清洗后C的残留量已降为1.25×10-4ml或为原浓度的百万分之一即1ppm。本发明把第1次到第4次的清洗称为前期清洗，前期清洗的溶液当作废液处理。把后期(5-8次)清洗溶液收集到E容器中，用来作为下一个周期中第1-4次的清洗用液，这就是试剂循环使用的原理。清洗效果达到了原来的效果，但溶剂量节约了50％；同样的道理，缩合反应完成后树脂也需要进行清洗，利用F容器又能节省50％的试剂。这种机器自动运行的试剂循环***大大降低了多肽合成的成本，也减少了废液的产生，此方法未见任何文献报道，也为同类型机器所没有。
以上这些发明在整体上满足了科学家们希望多肽合成仪合成效率更高，生产成本更低，操作更方便、更安全，能符合美国FDA对GMP生产所作的严格要求。
附表1：GMP软件操作***中不同操作人员的使用权限表
  使用权限   高级管理   质量监控   值班经理   技术员
  增减使用人员   可以   不可以   不可以   不可以
  增减使用人员登录密码   可以   不可以   不可以   不可以
  改变自己的登录密码   可以   可以   可以   可以
  用自己的数据登录密码打开软件   可以   可以   可以   可以
  编制单一原程序   可以   不可以   可以   不可以
  编制程序模块   可以   不可以   可以   不可以
  编制主程序   可以   不可以   可以   不可以
  储存程序模块或主程序   可以   不可以   可以   不可以
  利用“程序演示”功能查验程序   可以   可以   可以   可以
  运行原程序，程序模块和主程序   可以   不可以   可以   可以
  暂停程序的运行   可以   不可以   可以   不可以
  跳开目前程序执行下一步程序   可以   不可以   可以   不可以
  中途停止程序的运行   可以   不可以   可以   不可以
  查看数据   可以   可以   可以   可以
  打印数据   可以   可以   可以   可以
  输出数据   可以   不可以   可以   不可以
  改变数据或删除数据   不可以   不可以   不可以   不可以
  打印自己的登录记录   可以   可以   可以   可以
附表2：GMP软件中一个编制完整的程序样本：
  执行步骤  原程序   参数
  1  程序重复开始   重复2次
  2  B溶液到反应器   1.8分钟/0.15分钟
  3  反应器作270度搅拌动作   维持1.5分钟
  4  开启故障报警***   维持1.5分钟
  5  反应器溶液到废液   维持2分钟
  6  结束重复
  7  C溶液到反应器   1.8分钟/0.15分钟
  8  反应器作270度搅拌动作   维持1.5分钟
  9  开启故障报警***   维持1.5分钟
  10  反应器溶液到废液   维持2分钟
  11  程序重复开始   重复4次
  12  A溶液到反应器   1.8分钟/0.15分钟
  13  反应器作270度搅拌动作   维持1.5分钟
  14  开启故障报警***   维持1.5分钟
  15  反应器溶液到废液   维持2分钟
  16  结束重复
  17  程序重复开始   重复4次
  18  B溶液到反应器   1.8分钟/0.15分钟
  19  反应器作270度搅拌动作   维持1.5分钟
  20  开启故障报警***   维持1.5分钟
  21  反应器溶液到E容器   维持2分钟
  22  结束重复
附表3：经洗涤后试剂C在固相载体中的残留含量
  洗涤次数   C的残留量相对含量   备注
  0   10％   C被排空后
  1   1％ 前期清洗
  2   0.1％
  3   0.01％
  4   0.001％
  5   0.0001％ 后期清洗
  6   0.00001％
  7   0.000001％
  8   0.0000001％

Claims (3)

1.一种全自动多肽合成仪，其特征在于：由一个中央处理器***，一个GMP软件操作***，一个液体控制***，一个气体控制***，一个原料输入***，一个反应器***，一个无极调速搅拌***，一个人身安全保障***，一个反应效率自动反馈***，一个故障报警***，一个溶液循环***构成；所述的中央处理器***包括：中央处理器，数字信号输入/输出电路，模拟信号输入/输出电路，电子伺服马达控制器以及外部电脑；所述的中央处理器分别控制数字信号输入/输出电路，模拟信号输入/输出电路，电子伺服马达控制器，并接受外部电脑的指令；数字信号输入/输出电路通过集成光学继电器与电磁阀相连；模拟信号输入/输出电路分别与故障报警自动判断模块以及反应效率自动反馈模块相连；所述的电子伺服马达控制器与安全门连接；
所述的GMP软件操作***引用数字签名技术，数据一旦生成就无法修改并永久保存，以及多达4层的密码保护防止任何错误操作或机密合成资料包括合成序列的泄漏；
所述的液体控制***包括2-12个不锈钢压力容器，2-12个玻璃容器和一系列两通或三通电磁阀排成的一定矩阵以及用于连接的特殊材质耐腐蚀的管道以及相应的控制电路与模块；
所述的气体控制***包括外接惰性气体源，2-12个不锈钢调压阀，2-12个不锈钢压力表，2-12个不锈钢容器压力阀，以及一系列由二通或三通直流或交流电磁阀排成的一定矩阵以及用于连接的特殊材质耐腐蚀的管道以及相应的控制电路与模块；所述的原料输入***包括3-9个0.2L-5L的进料玻璃瓶组成原料管道，每个进样管都装有不锈钢烧结材料的过滤器；一系列两通或三通电磁阀排成的一定矩阵以及用于连接的特殊材质耐腐蚀的管道(包括：不锈钢、含氟塑料、聚丙烯管道，优选四氟材质管道和/或聚丙烯管道)，以及相应的控制电路与模块；
所述的反应器***包括一个由厚达5mm或5mm以上的钠化玻璃制成的长圆柱形容器，从功能上可分为上底、下底、过滤板和主体4个部分；
所述的无极调速搅拌***包括电子伺服马达，中空减速器，电子伺服马达控制器以及反应器固定支架等，以及相应的控制电路与模块；
所述的人身安全保障***包括上下两扇玻璃安全门与上部安全门上所装接触式开关电路，并与中央处理器连接组成。玻璃安全门由两层5mm厚中间再涂膜的玻璃制成；
所述的反应效率自动反馈***是一高精度电导仪测定反应中产生的离子引起的溶液电导率变化的***，以及相应的控制电路与模块；
所述的故障报警***包括一高精度红外探测器与被探测管道，以及相应的控制电路与模块；
所述的溶液循环***包括不锈钢压力试剂容器和相应的电磁阀及管道，以及相应的控制电路与模块。
2.根据权利要求1所述的全自动多肽合成仪，其特征在于：所述的液体控制***可以是6或7或8个不锈钢压力容器，6或7或8个玻璃容器。
3.根据权利要求1或2所述的全自动多肽合成仪，其特征在于：所述的特殊材质耐腐蚀的管道可以是不锈钢或含氟塑料或聚丙烯管道或四氟材质管道和/或聚丙烯管道。
CNB2005101103843A 2005-11-16 2005-11-16 全自动多肽合成仪 Expired - Fee Related CN100457773C (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CNB2005101103843A CN100457773C (zh) 2005-11-16 2005-11-16 全自动多肽合成仪

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CNB2005101103843A CN100457773C (zh) 2005-11-16 2005-11-16 全自动多肽合成仪

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1966515A true CN1966515A (zh) 2007-05-23
CN100457773C CN100457773C (zh) 2009-02-04

Family

ID=38075521

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB2005101103843A Expired - Fee Related CN100457773C (zh) 2005-11-16 2005-11-16 全自动多肽合成仪

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN100457773C (zh)

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102213958A (zh) * 2010-04-12 2011-10-12 上海天浔智能科技有限公司 数字伺服控制器及相应的伺服控制***
CN104110579A (zh) * 2013-04-18 2014-10-22 申联生物医药（上海）有限公司 一种多肽合成仪溶剂输送***
CN105662865A (zh) * 2016-04-01 2016-06-15 原子高科股份有限公司 [18f]氟化钠制备装置
CN106674324A (zh) * 2016-12-16 2017-05-17 吕胜战 一种环保的全自动化多肽合成仪
CN110111907A (zh) * 2019-05-10 2019-08-09 苏州市海崴生物科技有限公司 智能数字多肽合成***
CN111072750A (zh) * 2018-10-22 2020-04-28 海南建邦制药科技有限公司 多肽合成仪及其控制***
CN114149480A (zh) * 2021-12-10 2022-03-08 荣成泰祥食品股份有限公司 一种海洋多肽提取的生产线
US11267846B2 (en) 2018-03-13 2022-03-08 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd. High shear solid phase synthesis
WO2022135319A1 (zh) * 2020-12-21 2022-06-30 北京大学 一种磺达肝葵钠五糖中间体自动化制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN2100393U (zh) * 1990-05-19 1992-04-01 魏育平 普及型多肽合成仪
CN1218956C (zh) * 2002-10-16 2005-09-14 杭州中肽生化有限公司 高通量多肽的合成方法与装置
CA2889013C (en) * 2003-03-07 2018-07-17 Dsm Ip Assets B.V. Hydrolases, nucleic acids encoding them and methods for making and using them
CA2535526C (en) * 2003-08-11 2015-09-29 Diversa Corporation Laccases, nucleic acids encoding them and methods for making and using them

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102213958A (zh) * 2010-04-12 2011-10-12 上海天浔智能科技有限公司 数字伺服控制器及相应的伺服控制***
CN104110579A (zh) * 2013-04-18 2014-10-22 申联生物医药（上海）有限公司 一种多肽合成仪溶剂输送***
CN105662865A (zh) * 2016-04-01 2016-06-15 原子高科股份有限公司 [18f]氟化钠制备装置
CN106674324A (zh) * 2016-12-16 2017-05-17 吕胜战 一种环保的全自动化多肽合成仪
US11267846B2 (en) 2018-03-13 2022-03-08 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd. High shear solid phase synthesis
CN111072750A (zh) * 2018-10-22 2020-04-28 海南建邦制药科技有限公司 多肽合成仪及其控制***
CN111072750B (zh) * 2018-10-22 2023-04-18 海南建邦制药科技有限公司 多肽合成仪及其控制***
CN110111907A (zh) * 2019-05-10 2019-08-09 苏州市海崴生物科技有限公司 智能数字多肽合成***
WO2022135319A1 (zh) * 2020-12-21 2022-06-30 北京大学 一种磺达肝葵钠五糖中间体自动化制备方法
CN114149480A (zh) * 2021-12-10 2022-03-08 荣成泰祥食品股份有限公司 一种海洋多肽提取的生产线

Also Published As

Publication number Publication date
CN100457773C (zh) 2009-02-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1966515A (zh) 全自动多肽合成仪
Pan et al. Deployment of accelerated carbonation using alkaline solid wastes for carbon mineralization and utilization toward a circular economy
Clift Clean technology—an introduction
CN1735442A (zh) 化学还原废料的装置和方法
US20070060783A1 (en) Process for the treatment of unwanted toxic, hazardous and infectious leftovers in solid, liquid, gas and radiation form, with different toxic, hazardous and bio-hazardous levels and classifications, generated by various clinics, hospitals and pharmaceutical-biochemical, chemical and to its related industries
US9199242B2 (en) Hazardous waste sanitation and removal device, methods of use and applications thereof
CN1406141A (zh) 处理传染性废物的***和方法
CN1839100A (zh) 合成氧化剂的设备
TWI650771B (zh) 高活度放射性廢液中和吸附攪拌與過濾設備
CN115917283A (zh) 试样纯化装置、分析***、试样纯化方法、控制程序
Halim et al. Systematic waste minimization in chemical processes. 3. Batch operations
CN107673573A (zh) 一种集约式油污泥处理方法
CN208141845U (zh) 一种氚污染软废物臭氧氧化处理***
CN107282612A (zh) 一种能防止二次污染的自动化土壤修复装置
Mmereki et al. Application of innovative materials and methods in green buildings and associated occupational exposure and health of construction workers: A systematic literature review
Roopchund Cellulose nanocrystals: plant design for up-scaled production and applications in green construction materials.
CN209182088U (zh) 消毒液取样装置和消毒液生产设备
Beugelsdijk et al. Robots in radiation environments
CN210995611U (zh) 一种实验室用化学玻璃仪器自动清洗装置
Koo et al. Particle Separation of Non-Decontamination Soil using Attrition and Washing
CN208839444U (zh) 一种生产氟化石墨烯的安全型搅拌箱
CN108492901A (zh) 一种氚污染软废物臭氧氧化处理***
CN212451021U (zh) 一种便于清洗的制药废水处理设备
Chea et al. Material Flow Analysis and Occupational Exposure Assessment in Additive Manufacturing End-of-Life Material Management
Johnson et al. Scaled Up Process Report–Apparatus and Model

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: TIANJIN SAIRUI POLYPEPTIDE TECHNOLOGY CO., LTD.

Free format text: FORMER OWNER: SHANGHAI SAIRUI BIOCHEMICAL TECHNOLOGY CO., LTD.

Effective date: 20120409

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
COR Change of bibliographic data

Free format text: CORRECT: ADDRESS; FROM: 200233 XUHUI, SHANGHAI TO: 200233 DONGLI, TIANJIN

TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20120409

Address after: 200233 708, building 3, Crowne Plaza, 55 Central Avenue, Tianjin Airport Economic Zone

Patentee after: PEPTIDE SCIENTIFIC (CHINA) CO., LTD.

Address before: 200233, room 2, building 500, No. 102, Shanghai, Caobao Road

Patentee before: Shanghai Sairui Biochemical Technology Co., Ltd.

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20090204

Termination date: 20201116