CN1965851A - 氨溴索与四种抗菌药物的分别组合 - Google Patents

Abstract

本发明涉及四种抗菌药物交沙霉素、环酯红霉素、地红霉素、麦迪霉素分别与盐酸氨溴索组合的新的药物制剂。本发明提出的四种抗菌药物分别与盐酸氨溴索的药物组合可根据临床需要和不同的生产工艺，分别制备成注射剂与口服制剂、喷雾制剂，不同剂型、不同生产工艺可选用药物的不同形式(不同的酸根、盐根、晶形)。本发明旨在克服已有的盐酸氨溴索复方药物组合存在的耐药性以及在β内酰胺酶中不稳定等缺陷，提出了全新的四种抗菌药物交沙霉素、环酯红霉素、地红霉素、麦迪霉素分别与盐酸氨溴索的复方组合，对呼吸道感染疗效更确切，工艺稳定可靠，具有很好的市场前景。

Description

氨溴索与四种抗菌药物的分别组合

技术领域  本发明涉及医药用的氨溴索与四种抗菌药物的按比例分别组合的四种新的药物复方制剂，经检索，目前该发明所涉及的医药技术领域为国内外空白。

背景技术  呼吸道感染是一种常见病、多发病，在世界范国内其发病率与死亡率都较高，并有增加的趋势，它是我国人口死亡的重要因素之一。据统计我国50岁以上中老年人的支气管炎发病率为15％～30％左右。呼吸***疾病常表现为咳嗽、咳痰，或伴有气短、喘息等，呼吸***疾病的喘、咳、痰、炎四症是一般常见症状，严重者可并发肺气肿、肺心病等。常同时存在、互为因果，因此临床上常常祛痰药常和抗菌药合用治疗。

大环内酯类抗生素是一类毒性低微、口服方便且价格较廉的药物，按其大环结构含碳母核的不同，可分为14、15和16元环大环内酯类抗生素，在治疗学上的重要性仅略次于β-内酰胺类(青霉素类、头孢菌素类等)和氨基糖甙类。自1952年美国礼来公司推出第一代大环内酯类抗生素产品--红霉素后，该大类药物不断扩充，迅速成为全球抗感染用药中一个十分重要的类别。大环内酯类药物主要作用于阳性菌、支原体和医原体等病毒，对一般呼吸道感染治疗效果较好。尤其值得注意的是，相较于多数抗生素对细菌膜无力的不足，大环内酯类抗生素能够作用细菌膜的特点使其优势尤为突出。近年来，随着对红霉素研究开发的深入，一些高效、长效、生物利用度好、各具特色的新红霉素半合成衍生物，市场潜力日显，使得大环内酯类抗生素在抗感染药物中所拥有的市场份额进一步扩大，已占到抗生素市场14.5％的市场份额，而且有继续扩大的趋势，2004年其各类产品在样本医院的用药市场销售占有率排在第三位，占据抗感染药物临床应用的15.15％。大环内酯类抗生素独到之处是用于治疗其它抗菌素无效或有药物过敏反应时的呼吸道感染，针对支原体、衣原体肺炎，大环内酯类仍是首选药。

交沙霉素为第二代大环内酯类抗生素，抗菌谱广，与红霉素近似。对葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌、脑膜炎双球菌和百日咳杆菌、梭状芽胞杆菌、白喉杆菌、炭疽杆菌、布氏杆菌、军团菌、螺旋杆菌、支原体、立克次体、衣原体、螺旋体等亦有较好抗菌作用。本品主要特点是口服吸收迅速，体内分布快而广，组织和脏器中浓度高。特别在气管痰液和胆汁中有较高的浓度。使用较安全，不良反应小。

环酯红霉素是新的大环内酯类抗生素，是红霉素的半合成衍生物，环碳酸酯基的引入极大的改善了红霉素的亲脂性，从而增加了吸收。实验证明，这一结构改变降低了血清蛋白结合率，提高了抗菌活性和降低了毒性。本品的抗菌谱广，对下列细菌有效：革兰氏阳性菌：金黄色葡萄球菌、酿脓链球菌、肺炎球菌、白喉棒状杆菌等；革兰氏阴性菌：***、流感嗜血杆菌、百日咳杆菌、志贺菌属等；除脆弱类杆菌和梭杆菌外，对各种厌氧菌亦具有相当抗菌活性；对其他微生物：支原体、衣原体、螺旋体、军团菌属、弯曲菌属、阿米巴等也有一定疗效。本品与克拉霉素和阿奇霉素相比有相等或更优的体外抗革兰氏阳性和阴性菌的活性，生物半衰期比红霉素长3倍，比克拉霉素长2倍，与有胚胎毒性的克拉霉素相比，对胎儿安全性更高。耐酸性能是红霉素的2～3倍。环酯红霉素抗菌活性是红霉素的2-8倍。对试验菌株的作用与甲红霉素，罗红霉素，阿奇霉素大部相似，但对肺炎链球菌的作用是上述红霉素衍生物的4倍。对嗜血流感杆菌的作用是甲红霉素的2倍。在对青霉素敏感与不敏感的肺炎链球菌的作用中显示了环酯红霉素较甲红霉素和阿奇霉素更为优秀。

地红霉素是更新换代的大环内酯类抗生素产品，为口服有效的具有14元内酯环的大环内酯类抗生素。本品对临床分离出的革兰阳性菌，体外抑菌活性类似于红霉素、罗红霉素、阿奇霉素，但弱于克拉红霉素。敏感的革兰阴性菌包括幽门螺杆菌及空肠螺杆菌、卡他莫拉菌、鲍特菌属(百日咳杆菌和副百日咳杆菌及某些奈瑟菌属，如***)。地红霉素虽然与红霉素有相似的体外抗微生物活性，却有更高的体内活性。本品进入人体后主要聚集在中性粒细胞中，接触120min后本品在细胞内外浓度的比值达34.5。口服吸收迅速，健康成人单次口服本品500mg、750mg或1000mg后Cmax分别为0.29mg/L、0.64mg/L和0.41mg/L在健康或病理的支气管粘膜及支气管分泌物中的药物浓度，常常是血药浓度的20～40倍。

麦迪霉素抗菌性能与红霉素相似，对葡萄球菌、链球菌、白喉杆菌、肺炎链球菌、百日咳杆菌、支原体等有抗菌作用，口服吸收后，广泛分布于各器官中，以肝、肺、脾中较高，主要用于革兰阳性菌引起的感染。对红霉素耐药菌有效。酒石酸麦迪霉素主要用于肺炎等较严重的感染。本品毒性低。

盐酸氨溴索是新一代的呼吸道粘液调节剂，具有优越的祛痰效能，并对肺泡表面活性物质的合成和分泌具有显著的促进作用。现广泛用于呼吸道异常分泌的肺、支气管疾病的祛痰治疗，适用于急、慢性呼吸道疾病，如急、慢性支气管炎、支气管哮喘、支气管扩张、肺结核等引起的痰液粘稠、咳痰困难。

国外临床研究证明氨溴索可增加阿莫西林、头孢呋新、地红霉素、强力霉素等抗生素在肺组织中的浓度，故可增加抗生素的呼吸道的抗菌疗效，目前国内外市场上已有阿莫西林/盐酸氨溴索、罗红霉素/盐酸氨溴索制成的两个复方口服制剂，但由于阿莫西林、罗红霉素上市早应用广，已具有较大的耐药性，而且对葡萄球菌和革兰氏阴性杆菌产生的β内酰胺酶不稳定，在一定程度上影响了产品的疗效。本发明提出的四种抗生素与盐酸氨溴索复方组合对呼吸道感染疗效更确切，可达到标本兼治的作用，加快症状的消除，能更好地满足临床的需要。该产品填补了目前国内外医药市场上的空白，具有很好的市场前景。

发明内容  本发明旨在克服已有的盐酸氨溴索复方药物组合存在的耐药性以及在β内酰胺酶中不稳定等缺陷，提出了对呼吸道感染疗效更确切的药物复方制剂，填补了该领域的市场空白。

1、处方内容：

本发明是由四种抗菌药物交沙霉素、环酯红霉素、地红霉素、麦迪霉素分别与盐酸氨溴索组合的新的药物制剂，其组合比例为：

组合1：交沙霉素/氨溴索复方制剂：由交沙霉素50mg～1200mg与氨溴索5mg～90mg组合而成；但较好的组合比例为：交沙霉素50mg与氨溴索15mg、交沙霉素50mg与氨溴索30mg、交沙霉素100mg与氨溴索15mg、交沙霉素100mg与氨溴索30mg、交沙霉素200mg与氨溴索15mg、交沙霉素200mg与氨溴索30mg、交沙霉素400mg与氨溴索15mg、交沙霉素400mg与氨溴索30mg、交沙霉素800mg与氨溴索15mg、交沙霉素800mg与氨溴索30mg十种组合方案。

组合2：环酯红霉素/氨溴索复方制剂：由环酯红霉素50mg～500mg与氨溴索5mg～90mg组合而成；但较好的组合比例为：环酯红霉素50mg与氨溴索15mg、环酯红霉素50mg与氨溴索30mg、环酯红霉素125mg与氨溴索15mg、环酯红霉素125mg与氨溴索30mg、环酯红霉素250mg与氨溴索15mg、环酯红霉素250mg与氨溴索30mg、环酯红霉素500mg与氨溴索15mg、环酯红霉素500mg与氨溴索30mg八种组合方案。

组合3：地红霉素/氨溴索复方制剂：由地红霉素250mg～500mg与氨溴索5mg～90mg组合而成；但较好的组合比例为：地红霉素250mg与氨溴索30mg、地红霉素250mg与氨溴索37.5mg、地红霉素200mg与氨溴索60mg、地红霉素500mg与氨溴索75mg四种组合方案。

组合4：麦迪霉素/氨溴索复方制剂：由麦迪霉素50mg～600mg与氨溴索5mg～90mg组合而成；但较好的组合比例为：麦迪霉素100mg与氨溴索15mg、麦迪霉素100mg与氨溴索30mg、麦迪霉素200mg与氨溴索15mg、麦迪霉素200mg与氨溴索30mg、麦迪霉素500mg与氨溴索15mg、麦迪霉素500mg与氨溴索30mg、麦迪霉素600mg与氨溴索15mg、麦迪霉素600mg与氨溴索30mg八种组合方案。

以上四种药物组合中交沙霉素、环酯红霉素、地红霉素、麦迪霉素、氨溴索五种药物组分，均不限定酸根、盐根及晶形，可以根据市场需要和不同生产工艺，分别制备成口服制剂、喷雾剂、注射剂等。

下面结合实例对本发明进一步进行详述。

实施例1按本发明提出的药物组合比例制备丙酸交沙霉素/盐酸氨溴索片，每片含丙酸交沙霉素有效成分200mg、盐酸氨溴索有效成分15mg，共制备1000片。

丙酸交沙霉素    200g(以有效成分计)

盐酸氨溴索      15g(以有效成分计)

药用辅料        适量

制成            1000片

制备方法：现按以上组方比例精密称取丙酸交沙霉素、盐酸氨溴索，称取乳糖、微晶纤维素、交练羧甲基纤维素钠或交联聚乙烯吡咯烷酮适量，将药物及辅料混合均匀，滴加5％聚乙烯吡咯烷酮K30乙醇液制软材，过18-24目筛制粒，湿粒于50℃-80℃条件下进行干燥；然后用18-24目筛整粒，加入硬脂酸镁和微粉硅胶混匀，压片，即得所需的丙酸交沙霉素/盐酸氨溴索片。

实施例2按本发明提出的药物组合比例制备环酯红霉素/盐酸氨溴索缓释片，每片含环酯红霉素250mg有效成分、盐酸氨溴索有效成分30mg，共制备1000片。

环酯红霉素    250g(以有效成分计)

盐酸氨溴索    30g(以有效成分计)

药用辅料      适量

制成          1000片

制备方法：现按以上组方比例精密称取环酯红霉素、盐酸氨溴索。称取羟丙甲纤维素等适量，将药物及辅料混合均匀，滴加5％聚乙烯吡咯烷酮K30乙醇液制软材，过18-24目筛制粒，湿粒于50℃-80℃条件下进行干燥；用18-24目筛整粒，压片，包薄膜衣，分装，即得所需的环酯红霉素/盐酸氨溴索缓释片。

实施例3按本发明提出的药物组合比例制备地红霉素/缓释盐酸氨溴索胶囊，每粒含地红霉素有效成分250mg、盐酸氨溴索有效成分37.5mg，共制备1000粒。

地红霉素      250g(以有效成分计)

盐酸氨溴索    37.5g(以有效成分计)

药用辅料      适量

制成          1000粒

制备方法：现按以上组方比例精密称取地红霉素、盐酸氨溴索。称取淀粉、乳糖适量，将药物分别及辅料混合均匀，滴加5％聚乙烯吡咯烷酮K30乙醇液制软材，过18-24目筛制粒，湿粒于50℃-80℃条件下进行干燥；用18-24目筛整粒，然后地红霉素颗粒包肠溶衣，盐酸氨溴索颗粒包缓释衣，混匀，分装，即得所需的地红霉素/缓释盐酸氨溴索胶囊。

实施例4按本发明提出的药物组合比例制备乙酰麦迪霉素/盐酸氨溴索颗粒，每袋含乙酰麦迪霉素有效成分10mg、盐酸氨溴索有效成分15mg，共制备1000袋。

乙酰麦迪霉素    100g(以有效成分计)

盐酸氨溴索      15g(以有效成分计)

药用辅料        适量

制成            1000袋

制备方法：现按以上组方比例精密称取乙酰麦迪霉素、盐酸氨溴索。称取糊精、乳糖、甜味剂适量，将药物及辅料混合均匀，滴加5％聚乙烯吡咯烷酮K30乙醇液制软材，过14-24目筛制粒，湿粒于50℃-80℃条件下进行干燥；用10目、60目筛整粒，分装，即得所需的乙酰麦迪霉素/盐酸氨溴索颗粒。

实施例5按本发明提出的药物组合比例制备注射用酒石酸麦迪霉素/盐酸氨溴索，每支含酒石酸麦迪霉素有效成分200mg，盐酸氨溴索有效成分15mg，共制备1000支。

酒石酸麦迪霉素    200g(以有效成分计)

盐酸氨溴索        15g(以有效成分计)

药用辅料          适量

注射用水          适量

制成              1000支

制备方法：现按以上组方比例精密称取酒石酸麦迪霉素、盐酸氨溴索。称取甘露醇适量，加注射用水并搅拌溶解，加入药物溶解，用盐酸溶液及氢氧化钠溶液调节PH为5.0-6.5，加注射用水至全量5000ml，加入0.3％的针用活性炭，搅拌15-30分钟，滤出活性炭，药液再经0.45μm和0.22μm微孔滤膜过滤，所得滤液按每支5ml精确灌装到西林瓶中，置于冷冻干燥机中，降温至-25℃至-30℃保持2小时后，再降温至-40℃至-45℃，开启真空，缓缓升温至-5℃至0℃升华干燥，至水分少于1％停止干燥，冷冻干燥毕，压盖包装，即得注射用酒石酸麦迪霉素/盐酸氨溴索冻干粉针1000支。

本发明不限于以上实例。

Claims (5)

1、本发明涉及氨溴索与四种抗菌药物交沙霉素、环酯红霉素、地红霉素、麦迪霉素分别按比例组合的四种新的药物复方制剂。

2、权利要求1所述的四种新的复方制剂是指交沙霉素/氨溴索复方制剂、环酯红霉素/氨溴索复方制剂、地红霉素/氨溴索、麦迪霉素/氨溴索复方制剂。

3、权利要求1所述的四种新的药物复方制剂的组合比例为：

(1)交沙霉素/氨溴索复方制剂：由交沙霉素50mg～1200mg与氨溴索5mg～90mg组合而成；但较好的组合比例为：交沙霉素50mg与氨溴索15mg、交沙霉素50mg与氨溴索30mg、交沙霉素100mg与氨溴索15mg、交沙霉素100mg与氨溴索30mg、交沙霉素200mg与氨溴索15mg、交沙霉素200mg与氨溴索30mg、交沙霉素400mg与氨溴索15mg、交沙霉素400mg与氨溴索30mg、交沙霉素800mg与氨溴索15mg、交沙霉素800mg与氨溴索30mg十种组合方案。

(2)环酯红霉素/氨溴索复方制剂：由环酯红霉素50mg～500mg与氨溴索5mg～90mg组合而成；但较好的组合比例为：环酯红霉素50mg与氨溴索15mg、环酯红霉素50mg与氨溴索30mg、环酯红霉素125mg与氨溴索15mg、环酯红霉素125mg与氨溴索30mg、环酯红霉素250mg与氨溴索15mg、环酯红霉素250mg与氨溴索30mg、环酯红霉素500mg与氨溴索15mg、环酯红霉素500mg与氨溴索30mg八种组合方案。

(3)地红霉素/氨溴索复方制剂：由地红霉素250mg～500mg与氨溴索5mg～90mg组合而成；但较好的组合比例为：地红霉素250mg与氨溴索30mg、地红霉素250mg与氨溴索37.5mg、地红霉素200mg与氨溴索60mg、地红霉素500mg与氨溴索75mg四种组合方案。

(4)麦迪霉素/氨溴索复方制剂：由麦迪霉素50mg～600mg与氨溴索5mg～90mg组合而成；但较好的组合比例为：麦迪霉素100mg与氨溴索15mg、麦迪霉素100mg与氨溴索30mg、麦迪霉素200mg与氨溴索15mg、麦迪霉素200mg与氨溴索30mg、麦迪霉素500mg与氨溴索15mg、麦迪霉素500mg与氨溴索30mg、麦迪霉素600mg与氨溴索15mg、麦迪霉素600mg与氨溴索30mg八种组合方案。

4、权利要求1所述四种新的复方制剂中交沙霉素、环酯红霉素、地红霉素、麦迪霉素、氨溴索五种组份，均不限定酸根、盐根及晶形。

5、权力要求1所述四种新的复方制剂的剂型不限定，可以根据市场需要和不同生产工艺，分别制备成口服制剂、喷雾剂、注射剂等。