CN1961906A - 豨莶二萜提取物、其制备方法及在制药中的应用 - Google Patents
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- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Abstract
本发明提供了一种豨莶二萜部位提取物，其特征在于该提取物中二萜类化合物含量至少为40％，其中奇任醇的含量至少为7％，并提供了该提取物的制备方法及其在制备治疗风湿、类风湿性疾病的药物中的应用。本发明的提取物具有含量高，药效好，剂量小的优点。
Description
技术领域
本发明涉及中药提取物及其提取方法，更具体地说涉及一种豨莶二萜提取物及其制备方法，以及在预防和治疗风湿性、类风湿性疾病中的应用。
技术背景
豨莶为菊科(Compositae)豨莶属(Siegesbeckia)一年生草本植物，广布于热带和温带地区，全世界共有五种豨莶：腺梗豨莶(Siegesbeckia ubescens)，豨莶(S.orientalis)，毛梗豨莶(Sglabrescens)，胶豨莶(S.gummifer)，角豨莶(S.joullensis)。我国有前三种，都供药用。
中国药典规定，中药豨莶为前三种原植物的干燥地上部分。豨莶味苦性温、寒，入肝、脾、肾三经；主要功效为：(1)祛风湿、利筋骨，治风湿顽痹，腰膝酸楚，头风剧痛；(2)消炎止痛，可治烧伤、烫伤、蚁虫牲畜咬伤；(3)燥湿止泄，治妇女白带，外感伤风热泄。现代药理实验表明，豨莶的提取物具有舒张血管、降压、抗癌、抗生育、镇痛、抗菌消炎、抗疟、抗氧化、抑制免疫功能等活性，尤其对于风湿类风湿性疾病有很好的治疗作用。其主要有效成分为海松烯型和贝壳杉烷型二萜化合物。
目前，对于中药豨莶的利用，只是用水或有机溶剂提取得到的提取物直接入药，如豨莶丸，由于没有经过精制工序，提取物中二萜有效成分的含量较低，约15％左右，因而在临床上服用剂量较高，豨莶丸的服用剂量为9g/天，相当于豨莶提取物3g/天，给患者的服用带来不便。此外对于有效成分二萜没有进行质量控制，因而对于其治疗作用没有好的保障。
风湿类风湿性关节炎是一种不明原因的慢性全身性免疫反应性炎症性疾病，免疫反应多发生于关节滑膜，为最常见的***疾病。目前该类疾病的治疗药物有乙酰水杨酸、消炎痛、保泰松、氯灭酸、糖皮质激素、金制剂、免疫抑制剂等，这些药物虽然有一定的治疗效果，但不良反应较大。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术中的二萜含量低从而带来的药理作用弱，服用剂量大，以及对于有效成分二萜没有明确的控制标准等技术缺陷，提供一种高含量的且有明确控制标准的豨莶二萜部位提取物。
本发明提供了一种豨莶二萜部位提取物，其中含有二萜类化合物不少于40％，同时奇任醇含量不少于7％；优选总二萜类化合物含量为40-90％，奇任醇的含量为7-30％；最优选二萜类化合物50-70％，奇任醇的的含量为12-20％。
本发明的豨莶二萜部位提取物可以通过萃取、柱层析等易于工业化生产的技术而得，该提取物提高了现有记载的豨莶提取物总二萜类化合物的含量，现有以豨莶提取物为原料的药物豨莶丸中的二萜含量为15％左右。
本发明还提供了一种含量较高二萜类化合物的豨莶二萜部位提取物的制备方法，包括以下步骤：
1)提取：用低级醇或丙酮或两者的混合溶液或含水的上述有机溶剂提取，并加热回流；
2)浓缩或干燥：减压回收提取液，冷却，过滤或离心得上清液，浓缩或干燥，得提取物；
3)精制：将提取物溶于含甲醇的水中，用低级烷烃、苯或甲苯中的任一种萃取，水层用乙酸乙酯、氯仿、***中的任一种萃取，浓缩或干燥萃取液，得豨莶二萜部位提取物。
其中所述的步骤1)中低级醇为甲醇、乙醇、丙醇，加热回流的温度为70-100℃，水的含量为10％-25％；步骤2)中减压回收至原来的1/4体积，冷却温度为0-4℃；步骤3)中所述的甲醇的含量为10-25％，低级烷烃为碳原子数为1至6的烷烃，优选石油醚，水层萃取溶剂优选乙酸乙酯。
本发明还提供了另一种制备方法，包括以下步骤：
1)提取：用低级醇或丙酮或两者的混合溶液或含水的上述有机溶剂提取，并加热回流；
2)缩或干燥：减压回收提取液，冷却，过滤或离心得上清液，浓缩或干燥，得提取物；
3)精制：浓缩物加入大孔吸附树脂后，先用低浓度的醇溶液洗脱除杂质，再用高浓度的醇溶液洗脱，收集洗脱收集洗脱液，浓缩或干燥，得豨莶二萜部位提取物。
其中所述的步骤1)中低级醇为甲醇、乙醇、丙醇，加热回流的温度为70-100℃，水的含量为10％-25％；步骤2)中减压回收至原来的1/4体积，冷却温度为0-4℃；步骤3)中所述其特征是所述的低浓度为10-20％，高浓度为50-70％。
在本发明中的低温冷却过程是很重要的，它可以除去提取液中的大量叶绿素以及低级性杂质，不仅可以提高豨莶提取物中二萜的含量，此外还可以使后面的纯化操作更方便。其冷却温度的选择也很有讲究，太高会使叶绿素以及低急性杂质没有充分沉降，影响二萜的含量；太低会使有效成分二萜也沉降出，损失有效成分。本发明在提炼步骤中以含醇的水和烷烃为两相的萃取技术，可以起到脱色除杂的目的，而且避免了二萜在萃取过程中的损失。使用大孔树脂吸附层析纯化技术可以使豨莶二萜部位提取物得到进一步的纯化。
本发明豨莶总二萜类化合物的具体提取方法为：
(1)将豨莶药材粉碎(约20目)，用低级醇、丙酮或含水的低级醇、丙酮回流提取，其中优选70-95％的乙醇水溶液，最优选75％的乙醇水溶液，容积加入量为药材的8-10倍量，其中优选8倍量，回流提取1-4小时，其中优选2小时，过滤，药渣按上述条件重复提取两次，合并提取液，回收至1/4体积，低温放置12小时，过滤(或离心)，上清液回收减压浓缩或喷雾干燥。将干燥所得的提取物溶于10％的甲醇溶液，所用溶液的体积为提取物的2-5倍，其中优选3倍，用石油醚(或环己烷、正己烷，其中优选石油醚)萃取脱色除杂，其中萃取溶剂的体积为甲醇水溶液的0.2-1倍量，其中优选0.3倍，萃取5-6次，然后用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯的体积为甲醇水溶液的0.2-1倍量，其中优选0.3倍，萃取5-6次，得到的萃取液即为本发明的豨莶二萜部位提取物，干燥后得到本发明的固体提取物。不同批次的产品以奇任醇为标准品用分光光度法测定，含量为43-55％。在萃取过程中，如果采用非甲醇的醇类进行精制(如乙醇、丙酮等)，在用石油醚(或环己烷、正己烷，其中优选石油醚)进行萃取时，石油醚和含醇的水溶液有部分互溶，影响萃取的效果，从而最终提取物的含量，而很难达到本发明说所的二萜不少40％同时奇工任醇不少7％的含量。同理，选用乙酸乙酯也是为了保证提取物的含量而挑选的最佳的一个溶剂，虽然有些溶剂如氯仿、***也有使精制的效果，但均会使二萜萃取不充分，降低二萜的含量以及得率，同时提取物是作为药品使用的，所以这些有机溶剂不适宜于采用。
(2)将豨莶药材粉碎(约20目)，用低级醇、丙酮或含水的低级醇、丙酮回流提取，其中优选70-95％的乙醇水溶液，最优选75％的乙醇水溶液，容积加入量为药材的8-10倍量，其中优选8倍量，回流提取1-4小时，其中优选2小时，过滤，药渣按上述条件重复提取两次，合并提取液，回收至1/4体积，低温放置12小时，过滤(或离心)，上青液回收减压原体积的1/3。上述提取液可以直接用于大孔树脂柱层析，层析填料可以选用大孔吸附树脂如D001或D101树脂，其中优选D101大孔吸附树脂，将提取液加入树脂柱后，先用10％低级醇或丙酮水溶液洗脱除去杂质，其中优选10％的乙醇水溶液洗脱，洗脱溶液量为保留体积的3倍左右，该洗脱部分弃去不要，再用70％低级醇或丙酮水溶液洗脱，其中优选70％乙醇水溶液收集洗脱液，洗脱溶液量为保留体积的3-5倍，合并洗脱液减压浓缩或喷雾干燥既得豨莶二萜部位提取物。不同批次的产品以奇壬醇为标准品用分光光度法测定，含量为55-73％。
本发明提供的制备方法得到的豨莶二萜部位提取物中有效成分含量高，精制纯化后的提取物更有利于提供其在制剂上的应用。
本发明还提供了一种含有豨莶二萜部位提取物的药物组合物。
根据化学成分的特点，本发明药物组合物的优选剂型为片剂、胶囊剂、滴丸剂或颗粒剂等口服剂型。这些制剂可通过常规制药方法制备。
本发明的辅料为药剂学常规辅料，可用的添加剂包括赋形剂(可以是糖类衍生物如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和山梨糖醇；淀粉衍生物如玉米淀粉、土豆淀粉、糊精和羧甲基淀粉；纤维素衍生物如结晶纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠；***胶；右旋糖酐；硅酸盐衍生物如偏硅酸镁铝；磷酸盐衍生物如磷酸钙；碳酸盐衍生物如碳酸钙；硫酸盐衍生物如硫酸钙等)、粘合剂(例如明胶、乙醇、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇)、崩解剂(例如纤维素衍生物如羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮)、润滑剂(例如滑石粉、硬脂酸镁、鲸蜡或硼酸等)、稳定剂(如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯等)、矫味剂(例如常用的矫味剂和香料等)、助流剂(微粉硅胶)、豨释剂和其他辅用溶剂(例如水、乙醇和甘油等)。
本发明还提供了上述含有二萜类化合物的豨莶二萜部位提取物和含有该豨莶二萜部位提取物的药物组合物在制备治疗风湿类风湿疾病的药物中的应用。经体外试验证明，豨莶二萜部位提取物对风湿性、类风湿性疾病具有良好的治疗，并经毒理实验评价，该豨莶二萜部位提取物具有良好的安全性。
本发明的含有二萜类化合物的豨莶二萜部位提取物成分明确，经现代科学方法加以提取、浓缩、精制，制备方法简单，提取物有效成分含量高，经过毒理和药理试验表明含有该提取物的药物制剂安全范围大，毒副作用小，具有抗风湿类风湿性疾病、镇痛、抑制免疫功能等作用。根据二萜含量的不同，本品推荐口服剂量为0.5g-1.0g/天，而传统的药物的剂量远远大过于此，如豨莶丸9g/天，相当于豨莶提取物3g/天。其与传统用药相比，给药剂量更小，用药顺应性更佳。同时采用了质量控制标准，使临床用药的药效更有保障。
本发明所提供的豨莶二萜部位提取物有效成分含量高，该提取物安全范围大，毒副作用小，具有明显的抗风湿类风湿性疾病，抑制免疫功能的作用，且其服用剂量相对传统用药剂量小，用药顺应性佳。
具体实施方式
下列实施例是为了进一步举例描述本发明，而不是以任何方式限制本发明。
实施例1：豨莶二萜部位提取物的制备方法I
豨莶药材3000g，粉碎为20目，加入8倍量的80％乙醇回流提取2小时，过滤，药渣再按上述条件重复提取2次，弃去药渣，合并提取液，减压回收至原来的1/4体积，低温(冰箱冷藏，约0-4℃)放置12小时，过滤(或离心)上清液减压浓缩至干，加入2000ml10％的甲醇水溶液，先用石油醚萃取，每次600ml共5次，回收石油醚，弃去石油醚萃取物，然后用的乙酸乙酯萃取，每次600ml，共5次，喷雾干燥，即可得到本发明的豨莶二萜部位提取物。经分光光度法测定，含量为47％。
实施例2：豨莶二萜部位提取物的制备方法II
豨莶药材3000g，粉碎为20目，加入8倍量的80％乙醇回流提取2小时，过滤，药渣再按上述条件重复提取2次，弃去药渣，合并提取液，减压回收至原来的1/4体积，低温(冰箱冷藏，约0-4℃)放置12小时，过滤(或离心)上清液减压回收至原来的1/3体积，得到药材等重量体积的浓缩液(3000ml)，用D101树脂进行纯化，提取液加入树脂后，先用3个柱体积10％乙醇洗脱，弃去洗脱液，再用5个柱体积70％乙醇洗脱，收集洗脱液后减压回收，真空或喷雾干燥，即可得到本发明的豨莶二萜部位提取物。经分光光度法测定，含量为63％。
实施例3：胶囊剂
处方a：
豨莶二萜部位提取物 200g
预胶化淀粉 80g
65％乙醇 14ml
交联CMC-Na 12g
硬脂酸镁 3g
制成1000粒
处方b：
豨莶二萜部位提取物 300g
微晶纤维素 120g
60％乙醇 18ml
交联CMC-Na 18g
微粉硅胶 4g
制成1000粒
制备方法：
(1)豨莶二萜部位提取物、微晶纤维素分别过80目筛混匀；
(2)配制60％乙醇溶液，作为黏合剂；
(3)加入60％乙醇，过20目筛制粒，60℃干燥，20目整粒，得干颗粒；
(4)干颗粒加入过100目筛的交联CMC-Na和硬脂酸镁或微粉硅胶混匀；
(5)测定颗粒中指标成分的含量；
(6)装胶囊，每粒含量为200mg或300mg。
实施例4：片剂
处方a：
豨莶二萜部位提取物 200g
微晶纤维素 75g
L-HPC 12g
粘合剂(65％乙醇) 12ml
交联CMC-Na 12g
硬脂酸镁 4g
制得1000片
处方b：
豨莶二萜部位提取物 300g
预胶化淀粉 120g
L-HPC 18g
粘合剂(65％乙醇) 20ml
交联CMC-Na 18g
微粉硅胶 4g
制得1000片
制备方法
(1)豨莶二萜部位提取物、预胶化淀粉分别过80目筛混匀；
(2)配制65％乙醇溶液，作为粘合剂；
(3)加入65％乙醇，过20目筛制粒，60℃干燥，20目整粒，得于颗粒；
(4)干颗粒加入过100目的交联CMC-Na和硬脂酸镁或微粉硅胶混匀；
(5)测定颗粒中指标成分的含量；
(6)压片，每片含量为200mg或300mg；
(1)包衣：包7％的LE(天津LE公司商品名称)簿膜包衣剂，包衣增重约3％。
实施例5：滴丸剂
取豨莶二萜部位提取物100g，加入聚乙二醇-6000(PEG-6000)200g，加热溶解，使药物与基质混合均匀，药液温度保持为80℃，用适宜滴丸机滴制。冷却剂采用液体石蜡，冷却温度为14-16℃，滴速为每分钟60滴，取出滴丸在适宜条件下干燥，即可获得表面光滑致密，圆整的滴丸。
实施例6：颗粒剂
取豨莶二萜部位提取物100g，按主药与辅料1∶1的比例加入糊精，另加入15g甜蜜素作矫味剂，以65％乙醇为润湿剂制粒，50℃干燥，整粒，可得到满意颗粒。
以下通过药效学实验说明本发明的豨莶二萜部位提取物的药效
药学实验1豨莶二萜部位提取物对大鼠蛋清性足肿胀的影响
SD大鼠，雄性，体重160-180g随机分为3组：(1)对照组(蒸馏水)，(2)-(3)豨莶二萜部位提取物低、高剂量组(0.15，0.30g/kg)，(4)豨莶乙醇提取物1.00g/kg(未经过精制)，灌胃给药，每天一次，连续3天，第3天给药后用毛细管放大法测量每只大鼠右后足跖正常体积。同时右后足跖皮下注射10％新鲜蛋清0.05ml，于不同时间用毛细管放大法测定右后足跖容积，比较药物组与对照组的肿胀百分率(以致炎后与致炎前足跖体积之差除以致炎前足跖体积作为肿胀百分率)，用t检验进行统计学处理。结果显示，豨莶二萜部位提取物(0.15，0.30g/kg)可明显抑制大鼠蛋清性足跖肿胀百分率，具有抗炎的作用。从表中的数据可知：豨莶二萜提取物剂量0.15g/kg对大鼠蛋清性足跖肿胀的抑制作用同没有精制过的豨莶提取物剂量为1.00g/kg基本等同，豨莶二萜部位提取物剂量0.30g/kg对大鼠蛋清性足跖肿胀的抑制作用明显优于没有精制过的豨莶提取物剂量为1.00g/kg。所以豨莶提取物经过精制后，可以提高疗效，降低药物使用剂量。试验结果见表1
表1对大鼠蛋清性足跖肿胀的影响(n＝10，
)
| 组别 | 剂量g/kg | 致炎前足跖体积(ml) | 致炎后不同时间肿胀百分率(％) | |||
| 1h | 2h | 3h | 4h | |||
| 1234 | -0.150.301.00 | 1.03±0.300.78±0.160.98±0.180.90±0.15 | 63.6±25.746.1±30.831.3±17.6*45.8±25.7 | 55.6±24.849.5±31.928.5±22.148.5±30.2 | 51.0±21.448.6±41.633.9±21.3**46.2±38.6 | 44.1±36.738.5±40.727.4±18.040.7±35.6 |
注：与对照组比较*P＜0.05，**P＜0.01。
药学实验2豨莶二萜部位提取物对大鼠福氏完全佐剂关节炎的影响
SD大鼠雌雄各半，2-3月龄，体重(250±30)克。将大鼠随机分为3组，每组10只，正常组每日每只灌服4ml水，于给水第1日给大鼠左后足趾皮内注射0.1ml生理盐水，模型组与给药组于给水，给药第1日分别在左后足趾皮内注射0.1ml福氏完全佐剂，给药组1和2每日每支分别灌服1.5ml(40mg/ml)豨莶二萜部位提取物、豨莶提取物1.5ml(100mg/ml)，第18日将动物全部处死，取脾和腹腔巨噬细胞备用。大鼠佐剂性关节炎大鼠淋巴细胞增殖功能低下，与正常组比较下降28％，试验结果显示豨莶二萜部位提取物对SD大鼠模型淋巴细胞增殖有促进作用，说明豨莶二萜部位提取物可以用于风湿性、类风湿疾病方面的治疗，且豨莶二萜部位提取物效果要优于未经精制的豨莶提取物。具体数据如表2所示。
表2豨莶二萜部位提取物对佐剂性关节炎大鼠淋巴细胞增殖的影响(X±S)
| Group | OD值(570nm)Animal5×106 splen | ||
| 正常组模型组给药组1给药组2 | 10101010 | 1.654+0.421.152+0.09##1.460+0.15**1.248+0.16** | P＜0.05P＜0.05P＜0.05 |
##：与正常组比较；**：与模型组比较。
小鼠毒性试验
按常规方法，将小鼠随机分组，各组分别灌服5000mg/kg的本发明的豨莶总二萜提取物，观察7天，未见老鼠死亡，也未见不良反应，可见该类化合物安全有效特点。
Claims (10)
1、一种豨莶二萜部位提取物，其特征在于该提取物中二萜类化合物含量至少为40％，其中奇任醇的含量至少为7％。
2、如权利要求1所述的豨莶二萜部位提取物，所述的总二萜类化合物含量为40-90％，奇任醇的含量为7-30％；
3、一种制备如权利要求1所述的豨莶二萜部位提取物的方法，包括以下步骤：
1)提取：用低级醇或丙酮或两者的混合溶液或含水的上述有机溶剂提取，并加热回流；
2)浓缩或干燥：减压回收提取液，冷却，过滤或离心得上清液，浓缩或干燥，得粗提物；
3)精制：将提取物溶于含甲醇的水中，用低级烷烃、苯或甲苯中的任一种萃取，水层用乙酸乙酯、氯仿、***中的任一种萃取，浓缩或干燥萃取液，得提取物。
4、如权利要求3所述的制备方法，其特征是所述步骤2)中减压回收至原来的1/4体积，冷却温度为0-4℃；步骤3)中所述的甲醇的含量为10-25％，低级烷烃为碳原子数为1至6的烷烃，水层优选用乙酸乙酯萃取。
5、如权利要求4所述的制备方法，其特征是所述的低级烷烃为石油醚。
6、一种制备如权利要求1所述的豨莶二萜部位提取物的方法，包括以下步骤：
1)提取：用低级醇或丙酮或两者的混合溶液或含水的上述有机溶剂提取，并加热回流；
2)浓缩或干燥：减压回收提取液，冷却，过滤或离心得上清液，浓缩或干燥，得提取物；
3)精制：浓缩物加入大孔吸附树脂后，先用低浓度的醇溶液洗脱除杂质，再用高浓度的醇溶液洗脱，收集洗脱收集洗脱液，浓缩或干燥，得提取物。
7、如权利要求6所述的制备方法，其特征是所述的步骤2)中减压回收至原来的1/4体积，冷却温度为0-4℃；步骤3)中所述其特征是所述的低浓度为10-20％，高浓度为50-70％。
8、一种药物组合物，含有权利要求1所述的豨莶二萜部位提取物和药学可接受的辅料。
9、如权利要求8所述的药物组合物，其特征是述的药物组合物为口服剂型。
10、权利要求1所述的豨莶二萜部位提取物在制备风湿、类风湿性疾病的药物中的应用。
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| CN 200610154798 CN1961906A (zh) | 2006-11-27 | 2006-11-27 | 豨莶二萜提取物、其制备方法及在制药中的应用 |
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| CN 200610154798 Pending CN1961906A (zh) | 2006-11-27 | 2006-11-27 | 豨莶二萜提取物、其制备方法及在制药中的应用 |
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| CN101439069B (zh) * | 2007-11-22 | 2012-05-09 | 上海医药工业研究院 | 豨莶草叶提取物、其制备方法及其应用 |
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- 2006-11-27 CN CN 200610154798 patent/CN1961906A/zh active Pending
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