CN1960704A - 用于抑制牙侵蚀的含有氢氟酸的组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种用于抑制牙侵蚀的组合物及其用途。该组合物包括氢氟酸的水溶液,其中氢氟酸的浓度为0.05%-2.00%且pH值在2.5和4.5之间。
Description
本发明包括一种用于抑制牙侵蚀的组合物,用于制备抑制牙侵蚀的组合物的方法及其用途。
发明背景
本发明涉及含有合适浓度的氟化物的口腔用组合物。已令人惊讶的发现,在2.5-4.5的pH值向牙体硬组织应用稀释的氢氟酸,当该牙体硬组织接着暴露于腐蚀性的酸时,它们的溶解度降低至90%。本发明的口腔用组合物因而被配制成降低牙齿的溶解度并阻止或停止牙侵蚀的发展。
牙侵蚀代表牙体硬组织(牙釉质、牙本质及牙骨质)的缺失,推测是由于酸性饮料、果汁和水果的过度消耗。在某些与饮食紊乱的个体有关的情况下,来自胃的强酸可达到口腔并引起严重的牙侵蚀。食物和饮料可含有弱无机酸,其可在牙齿表面提供3或更低的pH值,而来自胃的强酸可得到1.5或更低的pH值。牙齿是非常坚固的并耐得住机械磨损,但在pH值水平低于5.5时被溶解并失去其完整性。牙侵蚀涉及龋齿,其也是由有机酸引起的。然而,在龋齿情况下,在饮食的碳水化合物,特别是蔗糖代谢期间,通过位于牙表面上(牙菌斑)的细菌形成了少量的有机酸。形成的龋损害在通常被牙菌斑覆盖的区域(即:沿着龈缘、邻接地(aproximally)并在牙合面谷沟(occlusal fissure)中)。龋齿过程是缓慢进行的并由少量酸引起。已知pH值水平低于5.5并经历一段时间将引起牙洞,且在牙骨质中“临界pH值”是如6那样高的pH值。这是由于牙骨质的化学性质,其比牙釉质含有更多碳酸盐,并因此具有更高的溶解度。该龋化过程产生牙洞(即:在牙菌斑下的硬组织的局部缺失),而牙侵蚀包括在整个表面上的硬牙体组织的缺失。牙侵蚀是由饮食中(或从胃的)的酸引起的,并最频繁地包括舌和切牙的颊侧面,及磨牙的牙合面,主要是下颌磨牙。
在工业社会中,龋齿过去是主要的公共卫生问题。使用氟化物预防,主要是以氟化牙膏的形式,已显著改善了形势,且龋齿目前主要存在于高危群体中,其约占工业社会人口的10%。另一方面,牙侵蚀在青少年中有很大数量,他们消费大量的酸性饮料。看起来一些个体对这些问题比其他人具有更高的抵抗性,而不是所有大量摄入酸性饮料的个体都感染牙侵蚀。为阻止龋齿设计的氟化物牙膏和其他常规方法,都不能有效抑制牙侵蚀。由氟化物抑制龋齿的机理,目前是为大家所熟知的。最初认为是氟化物在涉及龋齿的pH值(pH值5.5-4.5)通过降低牙釉质的溶解度而单独起作用。然而,现在意识到氟化物主要通过补充矿质起作用。如果氟化物离子在pH问题范围内,在牙菌斑中是有效的,钙和磷从牙菌斑上释放,相对于氟磷灰石(在牙菌斑中通过氟化物离子的贡献)变得过饱和,且该固相在牙表面重新沉积,从而消除了矿质的缺失。然而,这种补充矿质只能发生在pH值高于4.5,因此对牙侵蚀而言,常规的氟化物方法不是有效的,如上所述,其在pH值低于4.5时。
相关技术
现有技术中,除了较少例外,氟化物方法被设计为预防龋齿。在过去某段时间,认为是氟化物通过降低牙釉质的溶解度来抑制龋齿。
现在已令人信服的证明这不是氟化物在龋预防机理中的重要方面。已经显示鲨鱼釉质,其由固体氟磷灰石组成,当被引入人类口腔时显示出龋损害,而在原位实验中,表现出高抗龋方案。许多实验已被进行降低釉质溶解度,通常在pH 4.5。另一经常使用的实验设计是在牙釉质的表面和深处测量获得的氟化物。然而,已观察到在通过一种方法获得的表面氟化物与其临床效果之间不存在关联(Murrey)。已报道,酸化的磷酸氟化物制剂能够在釉质表面大量沉积氟化物,尽管报道了一些积极结果,但没有体验到相应的有说服力的改善龋齿抑制。然而,没有参考文献给出抑制牙侵蚀的组合物。这个问题以前涉及在桔或柠檬种植园工作并应该吃了大量这样的水果的人们(主要是农业工人)。
氟化亚锡代表了一种特殊情况。已观察到在牙膏和在含水溶液中,氟化亚锡在4.5的pH值降低釉质的溶解度(美国专利号2,946,725),且这被认为是由于牙膏的低pH值引起的,其由于亚锡离子通过形成SnOH和H+离子的释放而正被水解。焦磷酸亚锡被作为Sn++离子的额外来源而被加入。以上专利要求微溶的亚锡化合物应被加至牙膏中以得到3.5和6间的pH值。没有参考文献针对牙侵蚀。亚锡氟化物的牙膏仍在使用,但其具有氟化物及亚锡离子的稳定性问题,且甚至在新的和改进的产品中也存在牙齿染色的问题(Perlich 1995)。
体外研究显示氟化亚锡的溶液显示出在储存期间降低pH值,且该降低的pH值减少了釉质的溶解度降低(Muhler J.dent Res.)。Büyükyilmaz等人(1997)报道用1-4%的四氟化钛的水溶液预处理牙齿来抑制釉质在盐酸中的溶解度。
该效果被认为是由于在釉质表面形成了含钛的“釉”。美国专利5,004,597代表了一种改进,其中氟化物和亚锡离子在牙膏中的稳定性被改善了。含氟化亚锡的牙膏声称能减少牙侵蚀的发展(Solidox syreblokk),最近已被引入挪威市场。然而,氟化亚锡制品具有某些缺点;它们的储存期有限(由于亚锡离子的氧化),氟化亚锡是昂贵的,且众所周知在一些长期使用氟化亚锡的情况下会形成牙齿染色。四氟化钛是非常昂贵的,且其水溶液显示出低pH值并含有大量的氟化物。这些参考文献都没有公开讲授抑制牙侵蚀的组合物及其用pH值在2.5和4.5之间的稀释的氢氟酸作为抗牙侵蚀的活性剂的使用。
NO 155225B描述了通过向饮料中加入氟化物,试图降低柠檬酸及含柠檬酸的饮料的侵蚀的可能性。
Hughes,J.A.等人“体外抗釉质侵蚀的氟化物治疗的保护效果(Theprotective effect of fluoride treatments against enamel erosion in vitro)”J.ofOral Rehabilitation(口腔康复杂志)2004,31;357-363描述了向柠檬酸或以柠檬酸为基础的饮料中加入氟化钠,及同时通过几种市售氟化物产品在抗侵蚀方面的效果。作者发现通过向柠檬酸或相应的饮料中加入氟化物具有轻微的效果,但这些差别在统计学上是不显著的。在侵蚀方面显示出一些有益效果的酸化的凝胶具有5.15的pH值,并因此可与本发明申请不相关。加入氟化物的柠檬酸与未加氟化物的柠檬酸没有明显差别(表3)。该文章引用了Larsen和Richards在Caries Res 2002:36-73的论文:氟化物不能减少软饮料带来的牙侵蚀(Fluoride is unable to reduce dental erosionsfrom soft drinks)。该论文支持了在D2中的发现。本作者总结他们的讨论为“在侵蚀中有或没有氟化物间的差别是小的且大多不获得统计学上的显著性”。
Van Rijkom,H.等人“Erosion-inhibiting effect of sodium fluoride andtitanium tetrafluoride treatment in vitro.(氟化钠与四氟化钛治疗在体外抑制侵蚀的效果)”Eur.J.Oral Sci.2003.111;253-257涉及1%中性的NaF处理及4%的TiF4溶液的侵蚀抑制效果。牛的牙齿用NaF或TiF4预处理后接着暴露于含有钙和磷酸盐的pH值为3的50mM柠檬酸中。结果显示在30分钟的暴露后,NaF将平均侵蚀深度从4.5um降低至3.5um,而TiF4导致降低至2.7um。考虑到使用的温和的侵蚀方案,这是一种适度抑制。然而该差别是统计学上显著的。TiF4是一种具有理论意义的试剂,但由于非常高的价格,其没有实际用途。此外TiF4是强吸湿性的且难于处理。TiF4的溶液具有约1.5的pH值。
Sorvari,R.等人“Effect of fluoride vamish and solution on enamel erosionin vitro.(氟化物涂剂与溶液在釉质损伤中在体外的效果)”Caries Res.1994.28;227-232检查了在随后釉质样本被置于pH值2.6的可乐饮料中4分钟后,用1.2%的NaF处理24小时及用市售涂剂Duraphat处理后在釉质硬度上的效果。与未处理的对照相比,两种处理均改善了治疗。将牙齿置于1.2%的F-中24小时不是实际步骤,但有理论意义。根据该效果,应看到可乐饮料及较短暴露时间的非常轻微的侵蚀力。
US 2,946,725研究涉及含氟化亚锡涂剂的牙膏剂型且因此不涉及本发明申请。该涂剂的pH值也不是相关的,因为其涉及经由亚锡离子的水解而非通过加入稀释的氢氟酸引起的pH值。
发明概述
牙侵蚀是由含酸的水果及饮料引起的。常规的包括使用氟化物的龋预防措施不有效对抗牙侵蚀。本发明包括使用稀释的氢氟酸,其是一种弱酸,具有3.45的pKa值。以0.1-1%的浓度的这样的酸预处理牙齿,已显示出能保护牙齿矿物质不受侵蚀性的酸伤害。该效果可能与存在非解离的HF有关联,其在氢氟酸,特别是低于这样的酸的pKa值的水溶液中是大量的。
非解离的HF被认为能与矿化的牙齿表面相接触并因此比氟化物的任何带电荷的类型更接近该表面。因此能够在牙齿表面形成抗侵蚀的产物,其在非解离的HF不存在下不形成。这种物质可能能向矿物表面用最少量的暴露自由质子传递氟化物,其可引起这样的表面的损伤。本发明可用在设计的产品中以提高牙齿对侵蚀性的酸的抵抗力,所述产品如口腔清洗剂、凝胶剂及牙膏。
本发明基于一种新的方法,通过该方法,降低了牙齿的溶解度并因此被改善,其在可能通过使用上述概述的方法之外。现已发现氢氟酸的稀释的水溶液降低了抗侵蚀性酸的牙的牙齿溶解度,明显地,不具有与上述方法相连的任何缺点。
本发明包括一种用于抑制牙侵蚀的组合物,其包括浓度为0.05%-2.00%具有2.5和4.5之间的pH值的氢氟酸的水溶液。所述组合物包括湿润剂、粘合剂、增稠剂、一或几种研磨剂、一种包括湿润剂、表面活性剂和香料的液相中的至少一种。该研磨剂是二氧化硅、干凝胶、水凝胶及气凝胶中的任何一种。该研磨剂是以重量计,浓度为3-75%的二氧化硅。本发明的液相包括以组合物的重量计,浓度为10-90%的所述湿润剂。该湿润剂选自纤维素、黄原酸胶、山梨醇、丙三醇、丙二醇、聚丙二醇及聚乙二醇。该粘合剂与所述增稠剂按组合物的重量计,为0.5-10%的浓度的羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、黄原酸胶细分的二氧化硅(xanthangum finely divided silica)、爱尔兰苔藓及合成的锂蒙脱石(hectorities)中的任一种。该组合物包括一种阴离子表面活性剂。
本发明还包括制备用于抑制牙侵蚀的组合物的方法,其包括以0.05-2.00%的浓度加入氢氟酸的水溶液的步骤。该水溶液的pH值在2.5和4.5之间。所述组合物包括湿润剂、粘合剂、增稠剂、一或几种研磨剂、一种包括湿润剂、表面活性剂和香料的液相中的至少一种。此外,所述研磨剂是二氧化硅、干凝胶、水凝胶及气凝胶中的任何一种,且所述研磨剂是以重量计,浓度为3%-75%的二氧化硅。依照本发明的液相包括按组合物的重量计,浓度为10-90%的所述湿润剂。该湿润剂选自纤维素、黄原酸胶、山梨醇、丙三醇、丙二醇、聚丙二醇及聚乙二醇。此外,该粘合剂与所述增稠剂按组合物的重量计,为0.5-10%的浓度的羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、黄原酸胶细分的二氧化硅(xanthan gum finely dividedsilica)、爱尔兰苔藓及合成的锂蒙脱石(hectorities)中的任一种。该表面活性剂为一种阴离子表面活性剂。
本发明描述了用于抑制牙侵蚀的包括浓度为0.05-2.00%的氢氟酸的水溶液的组合物的使用。
现已发现由pH值为2.5-4.5的稀释的氢氟酸组成的牙医用组合物明显(达80%或更多)降低牙釉质在侵蚀性的酸(pH值2.2的盐酸或pH值3.5的柠檬酸)中的溶解度,甚至在人类牙齿短暂暴露于所述组合物之后,随后暴露在侵蚀性的酸中。这显示这些组合物提供的保护甚至抗由进食障碍疾患(eating disorder)引起的凭此强HCl可到达口腔和牙齿的严重的牙侵蚀。
这些组合物也保护牙齿免受可存在于饮料或水果中的任何有机或无机的弱酸侵蚀。该组合物包括牙粉、局部应用的凝胶剂、锭剂及液体。在所述组合物中,需要的最大量的氟化物是在这样的组合物中使用的常规浓度,但牙体硬组织(牙釉质、牙本质及牙骨质)是已知在腐蚀性的酸中高度可溶的。这些观察导致本发明因此完全是意料之外的。
附图简述
图1描述了在水溶液中牙齿的溶解度下降。
图2描述了牙釉质的溶解度下降。
图3描述了牙本质的溶解度下降。
图4描述了牙骨质的溶解度下降。
发明详述
氢氟酸(HF)的水溶液是一种弱酸,其在pH值3和4之间缓冲并具有3.45的pKa值。本发明基于HF在pH值为3和pH值为4之间具有独特性质的观察,通过向牙矿质组织(即:牙釉质牙本质与牙骨质)提供立即形成的表面层,并保护该矿化组织免受侵蚀性的酸伤害。该层由氟化钙样的物质组成,其特别抗侵蚀性的酸。可能因为它是在酸性条件下形成的。在关于这种效果的实验中,我们已用剧烈的侵蚀性的酸进行挑战(challenge)以确定这是一种临床上的显著效果。该侵蚀性的挑战是pH值2.2的0.1M的柠檬酸,持续30分钟,并使用人类牙齿。在体内,已知人类唾液可中和酸,且吸附了蛋白质的牙齿将在一定程度上保护牙齿表面免受侵蚀性的酸伤害。没有包括模拟这些保护力的尝试,且认为使用的实验条件比大部分临床挑战严格得多。
因为HF的水溶液的缓冲容量,保护层的形成是在低pH值形成,其看来似乎是有利的。此外,认为非解离的HF具有比F的带电荷的种类更接近带电荷的釉质表面的能力。非解离的HF或许能不带(或有最小量的)自由质子的通过离子交换与牙齿表面接触,其可能酸蚀并引起牙齿表面的损害。这个概念将显示低于pKa值的区域对于含水的HF的独特效果具有特别的显著性。
根据该组合物的最终形式,即:是否为一种牙粉、凝胶剂或锭剂,本发明的口腔用组合物可含有按常规量的口可接受的成分。牙粉将通常包括研磨清洁剂的量按重量计从3-75%。合适的研磨清洁剂为粒状氧化铝、二氧化硅、干凝胶、水凝胶及气凝胶,以及沉淀的(precipitated)粒状二氧化硅、焦磷酸钙、不溶的偏磷酸钠、碳酸钙、二碱式磷酸钙(dicalciumorthophosphate)及几种其他物质。
牙粉通常含有包括水和按重量计其量为10-99%的湿润剂的液相。典型的湿润剂是山梨醇、丙三醇、丙二醇、聚丙二醇及许多其他物质。
用于牙粉中的多种增稠剂或粘合剂包括羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、细分的二氧化硅(finely divided silica)、黄原酸胶、爱尔兰苔藓及合成的锂蒙脱石。按牙粉的重量计,粘合剂的量将通常在0.5-10%的范围。
牙粉的另一常规成分是有机表面活性剂。阴离子表面活性剂通常是优选的,因为它们优良的发泡性质。通常选择十二烷基硫酸钠,但在本发明中可使用烷基芳基硫酸盐,特别是十二烷基苯磺酸钠。
可被包括在本发明中的各种可选的成分包括矫味剂、甜味剂例如糖精钠、增白剂例如二氧化钛、抗斑剂(anti-plaque agents),及调节牙粉pH值的试剂,其可在2.8-4.5的范围。这样用于酸化的试剂包括柠檬酸、乙酸或马来酸及其缓冲液。弱的无机酸如磷酸或氟化物的酸(fluoride acid),以及如盐酸的强酸及其缓冲液。
根据本发明,为局部应用的凝胶剂可根据该凝胶剂被设计成每周或每日使用而含有从1%至0.1%的F-。该凝胶剂含有增稠剂如水溶性的盐例如羧甲基纤维素钠。
天然树胶如***树胶也可用作凝胶剂中的增稠剂。增稠剂的浓度通常为1-2%。甜味剂如木糖醇或糖精可按5-10%或0.2-0.3%的量分别加入,以及矫味剂。
根据本发明的锭剂应含有0.25mg的F-及100mg的柠檬酸,及另外400mg的木糖醇、矫味剂及必需组分直到0.6g。
实验
拔掉的牙被清洁并用0.01%的HCl预处理5分钟以消除各个牙之间的溶解度差别,并接着用稀释的氢氟酸处理。该牙(通常6组平行实验)被接着置于0.1M的柠檬酸或0.01%的HCl中30分钟,并通过原子吸收测量释放进酸中的钙。用氢氟酸处理的牙与只置于水中的对照的牙(通常6组)相比。图1给出了结果。可以看到用0.1%的盐酸得到对照的20%的溶解度下降,而1%的盐酸得到接近80%的溶解度下降。作为对照,包括了用0.4%的氟化亚锡处理的牙齿。图1显示了用0.01M HCl处理全部牙齿的结果,而图2、3和4显示了在牙釉质、牙本质和牙骨质上用0.1%的柠檬酸酸蚀的结果。用低浓度的氢氟酸的水溶液处理引起牙齿样本的溶解度的较大降低。这个例子说明稀释的氢氟酸(0.1-1.0%)降低了牙釉质(见图2)、牙本质(见图3)及牙骨质(见图4)在0.1M的柠檬酸中的溶解度。
牙齿在牙釉质牙骨质连接处一切为二并用抗酸涂剂覆盖暴露的牙本质。通过从齿冠去除牙釉质得到牙本质样本并如上所述进行涂覆。进行6组平行实验。该牙齿样本首先置于0.1M的柠檬酸中30分钟。接着在蒸馏水中洗涤该牙齿并干燥,然后分别用氢氟酸的稀释液处理10分钟。牙齿被逐一处理且各颗牙作为它自己的对照。牙齿被再次洗涤并干燥,接着用0.1M的柠檬酸第二次处理。
牙齿样本的溶解度通过测量柠檬酸中的钙的溶解度进行估计。在第一和第二柠檬酸样本间的钙浓度下降被认为是由于氢氟酸稀释液的预防性(profylactic)治疗引起的。
可从图中看出0.1%的HF引起牙釉质(图2)的溶解度下降约45%,牙本质(图3)的溶解度下降约80%,以及牙骨质(图4)的溶解度下降约95%。0.2%的HF分别降低了90%、90%和95%的溶解度。
因此可以看出非常低的浓度的HF对溶解度具有主要的效果。0.1%的HF代表1份40%的HF在399份水中,且其在牙齿上的应用代表没有健康危害。
实施例1
具有下列组合物的凝胶被制得:
成分 %
二氧化硅增稠剂 50%
黄原酸胶 0.1%
糖精钠 0.23%
木糖醇 5%
小豆蔻油(Cardemom oil) 1%
氢氟酸 0.3%
加水至 100%
实施例2
具有下列组合物的牙粉被制得:
二氧化硅研磨剂 60%
山梨醇糖浆(70%溶液) 25%
黄原酸胶 1%
糖精钠 0.25%
十二烷基硫酸钠 1.0%
香料(小豆蔻油(Cardemom oil)) 1.0%
氢氟酸 0.1%
加水至 100%
实施例3
依照本发明的牙膏(%)
二氧化硅研磨剂:56
山梨醇(70%溶液):21
十二烷基硫酸钠:1.5
黄原酸胶:0.875
二氧化钛:0.5
HCl..(37%):0.15
F-:0.15%
pH值为3.0,0.1M的柠檬酸缓冲液加至100
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Grigor等人,美国专利号5,833,925 11/199
Claims (9)
1.一种用于抑制牙侵蚀的组合物,其特征在于所述组合物包括浓度为0,05%-2,00%的氢氟酸的水溶液,其中所述水溶液的pH值在2,5和4,5之间。
2.根据权利要求1-2中任一项所述的组合物,其特征在于所述组合物包括湿润剂、粘合剂、增稠剂、一或几种研磨剂、一种包括湿润剂、表面活性剂和香料的液相中的至少一种。
3.根据权利要求3所述的组合物,其特征在于所述研磨剂为二氧化硅、干凝胶、水凝胶及气凝胶中的任一种。
4.根据权利要求4所述的组合物,其特征在于所述研磨剂以重量计浓度为3-75%。
5.根据权利要求3所述的组合物,其特征在于所述液相包括按所述组合物的重量计,浓度为10-90%的所述湿润剂。
6.根据权利要求3所述的组合物,其特征在于所述湿润剂选自纤维素、黄原酸胶、山梨醇、丙三醇、丙二醇、聚丙二醇及聚乙二醇。
7.根据权利要求3所述的组合物,其特征在于所述粘合剂与所述增稠剂按所述组合物的重量计,为0,5-10%的浓度的羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、黄原酸胶细分的二氧化硅、爱尔兰苔藓及合成的锂蒙脱石(hectorities)中的任一种。
8.根据权利要求3所述的组合物,其特征在于所述表面活性剂为一种阴离子表面活性剂。
9.含0,05%-2,00%的浓度的氢氟酸的水溶液的组合物在制备用于抑制牙侵蚀的组合物中的应用。
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