CN1956737A - 眼科用增稠剂 - Google Patents

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坂本佳代子
木村章男
平井慎一郎
中村雅胤
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Abstract

本发明的目的在于提供一种滴眼前粘度较低、滴眼时在眼球表面粘度增加的滴眼液。所述滴眼液含有由羟乙基纤维素和葡聚糖组合而成的眼科用增稠剂，与粘蛋白共存时能够发挥特异性协同增粘效果。所以，本发明的滴眼液通过在滴眼时与泪膜中的粘蛋白接触，滴眼液在眼球表面粘度增加，能够持续发挥期望的药效或清凉感。

Description

眼科用增稠剂
技术领域
本发明涉及一种由羟乙基纤维素和葡聚糖组合而成的眼科用增稠剂。另外，本发明涉及一种含有眼科用增稠剂的滴眼液，其中所述增稠剂由羟乙基纤维素和葡聚糖组合而成，其特征为滴眼时通过与泪膜的粘蛋白接触可使粘度增加。此外，本发明还涉及一种由羟乙基纤维素和葡聚糖组合而成的泪膜稳定剂及滴眼液眼表面滞留促进剂。
背景技术
滴眼液粘度较高时，在眼表面长时间滞留，能够持续发挥所期望的药效或清凉感等，但滴眼液的粘度越高滴眼越困难，也会使舒适感变差。
眼表面被由油层、水层及粘蛋白层3层构成的泪膜覆盖。位于上述泪膜最内层的粘蛋白层具有使泪膜与眼表面粘着从而使泪液不流掉的作用，但由于粘蛋白层的异常导致泪膜不稳定时，在眨眼的短时间内可产生所谓干斑(dryspot)的干燥部分，因此，眼部有时出现伴有干燥感或不适感的干眼症状。
另一方面，羟乙基纤维素是具有羟乙氧基的纤维素衍生物，广泛用作增稠剂或分散剂。另外，葡聚糖是通过发酵蔗糖得到的多糖类，作为滴眼液的增稠剂或稳定剂使用。
专利文献1是涉及含有清凉化成分和增稠剂的滴眼液的发明，作为增稠剂，例如记载有乙基纤维素、羟乙基纤维素、葡聚糖等。另外，专利文献2是涉及具有自身防腐能力的pH为1.5～3.5的眼科用组合物的发明，作为其添加剂，记载有聚乙二醇、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、葡聚糖等。
但上述文献都未组合配合羟乙基纤维素和葡聚糖。
专利文献1：特开2002-97129号公报
专利文献2：美国专利第6572849号说明书
发明内容
关于滴眼液的粘度，如果粘度较低，则即使滴眼也会立即从眼表面流下来，因此不能持续发挥所期望的药效或清凉感。另一方面，如果点眼液的粘度较高，则虽然在眼表面的滞留时间长，但粘度越高滴眼越困难，另外，具有舒适感变差的倾向。因此，人们期望开发出一种虽然滴眼前粘度较低但通过滴眼时在眼表面粘度增加，能够持续发挥所期望的药效或清凉感的滴眼液。另外，人们也谋求开发一种能够稳定泪膜消除眼部干燥感或不适感的滴眼液。
本发明人着眼于在滴入滴眼液时，滴眼液与眼表面的泪膜特别是与泪膜中的粘蛋白接触这一事实，经潜心研究发现，含有由羟乙基纤维素和葡聚糖组合而成的眼科用增稠剂的滴眼液，与粘蛋白共存时能够发挥特异性协同增粘效果，从而完成了本发明。另外，根据后述的角膜表面不规则指数变化试验的结果可知，含有本发明的眼科用增稠剂的滴眼液，由于具有优异的泪膜稳定化效果，所以可用作干眼症治疗剂或人工泪液，此外本发明的眼科用增稠剂还可以用作舒适感优良的滴眼液或对眼睛无刺激的洗眼液的基剂。
含有本发明的眼科用增稠剂的滴眼液，与粘蛋白共存时发挥特异性协同增粘效果，推测此效果是通过促进由羟乙基纤维素和葡聚糖组合得到的眼科用增稠剂与眼表面粘蛋白的结合而取得的。使用本发明的眼科用增稠剂作为滴眼液的基剂时，从后述的滴眼液眼表面滞留评价试验的结果可知，由于在眼表面具有优异的提高滴眼液滞留性的作用，因此也可以应用于能够改善药物在前眼部的滞留性或眼内移行性的药物释放***(Drug Delivery System)。
即，本发明涉及如下内容：
(1)一种由羟乙基纤维素和葡聚糖组合而成的眼科用增稠剂；
(2)一种滴眼液，所述滴眼液含有由羟乙基纤维素和葡聚糖组合而成的眼科用增稠剂；
(3)pH为4～8的前述(2)所述的滴眼液；
(4)如前述(2)所述的滴眼液，其中，所述羟乙基纤维素的浓度为0.001～10％(w/v)，并且，所述葡聚糖的浓度为0.001～10％(w/v)；
(5)如前述(2)所述的滴眼液，其中，所述滴眼液的pH为4～8，所述羟乙基纤维素的浓度为0.001～10％(w/v)，并且，所述葡聚糖的浓度为0.001～10％(w/v)；
(6)一种增稠剂，所述增稠剂由羟乙基纤维素和葡聚糖组合而成，其特征为，在存在粘蛋白的条件下粘度增加；
(7)一种滴眼液，所述滴眼液含有由羟乙基纤维素和葡聚糖组合而成的眼科用增稠剂，其特征为，通过滴眼时与泪膜的粘蛋白接触使粘度增加；
(8)一种由羟乙基纤维素和葡聚糖组合而成的泪膜稳定剂；
(9)一种通过滴入滴眼液来稳定眼表面泪膜的***，其中所述滴眼液含有由羟乙基纤维素和葡聚糖组合而成的泪膜稳定剂；
(10)一种由羟乙基纤维素和葡聚糖组合而成的滴眼液眼表面滞留促进剂；
(11)一种通过滴入滴眼液提高药物在前眼部的滞留性的***，其中所述滴眼液含有由羟乙基纤维素和葡聚糖组合而成的滴眼液眼表面滞留促进剂；
(12)一种眼疾病的治疗方法，所述治疗方法是给与患者有效治疗量的含有羟乙基纤维素和葡聚糖的滴眼剂；
(13)一种通过给患者滴入含有羟乙基纤维素和葡聚糖的滴眼液，稳定眼表面泪膜的方法；
(14)一种通过给患者滴入含有羟乙基纤维素和葡聚糖的滴眼液，提高药物在前眼部的滞留性的方法。
含有本发明的由羟乙基纤维素和葡聚糖组合而成的眼科用增稠剂的滴眼液，由于在存在粘蛋白的条件下可发挥特异性协同增粘效果，所以通过滴眼时与泪膜中的粘蛋白接触，在眼表面能够使粘度增加，从而持续发挥所期望的药效或清凉感。另外，本发明的滴眼液能够稳定泪膜，因此也可用于消除眼部的干燥感或不适感，还可以改善干眼症状。在后述“与粘蛋白共存时的粘度测定试验”项中详细阐述，羟乙基纤维素和葡聚糖组合形成的增稠剂在粘蛋白的存在下显示特异性协同增粘效果，与其相对，作为其他纤维素类粘稠剂的羟丙基甲基纤维素和葡聚糖组合得到的物质未显示协同增粘效果，表明该效果是基于羟乙基纤维素的特异性质。
在本发明的由羟乙基纤维素和葡聚糖组合而成的增稠剂、泪膜稳定剂及滴眼液眼表面滞留促进剂中，羟乙基纤维素和葡聚糖的重量比，优选相对于0.001～10的羟乙基纤维素，葡聚糖为0.001～10，更优选相对于0.01～5的羟乙基纤维素，葡聚糖为0.005～3。
本发明中使用的羟乙基纤维素是纤维素类高分子，有各种粘度的，可以选用任意一种。滴眼液中羟乙基纤维素的浓度没有特殊的限制，但从滴眼液的特性或效果等观点考虑，羟乙基纤维素的浓度为0.001～10％(w/v)，较优选0.01～5％(w/v)。
本发明中使用的葡聚糖是发酵蔗糖得到的多糖类，有各种平均分子量的，可以选用任意一种。例如优选葡聚糖40(平均分子量约4万)、葡聚糖70(平均分子量约7万)。滴眼液中葡聚糖的浓度没有特殊的限制，但从滴眼液的特性或效果等观点考虑，葡聚糖的浓度为0.001～10％(w/v)，更优选0.005～3％(w/v)。
含有本发明的由羟乙基纤维素和葡聚糖组合而成的眼科用增稠剂、泪膜稳定剂、滴眼液眼表面滞留促进剂的滴眼液，能够采用通用的技术进行制剂，更优选制成滴眼液制剂。
可以在本发明的滴眼液中配合药物。作为药物可以举出抗菌剂、抗炎剂、抗组胺剂、抗青光眼剂、抗过敏剂、免疫抑制剂、代谢拮抗剂等。
本发明的滴眼液中能够适当地配合等渗剂、缓冲剂、pH调节剂、增溶剂(solubilizing agent)、稳定剂、保存剂等。
作为等渗剂，例如可以举出甘油、丙二醇、氯化钠、氯化钾、山梨醇、甘露醇等。
作为缓冲剂，例如可以举出磷酸、柠檬酸、醋酸、ε-氨基己酸、硼酸、硼砂、氨丁三醇(Trometamol)等。
作为pH调节剂，例如可以举出盐酸、柠檬酸、磷酸、醋酸、氢氧化钠、氢氧化钾、硼酸、硼砂、碳酸钠、碳酸氢钠等。
在药物或其他添加物难溶于水等情况下，作为添加的增溶剂，例如可以举出聚山梨酸酯80、聚氧乙烯硬化蓖麻油60、聚乙二醇4000等。
作为稳定剂，例如可以举出乙二胺四乙酸(editic acid)、乙二胺四乙酸钠等。
作为保存剂，可以举出山梨酸、山梨酸钾、苯扎氯铵、苄索氯铵(Benzethonium Chloride)、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、氯丁醇等，上述保存剂也可组合使用。
本发明的滴眼液优选将pH设定为4.0～8.0，另外，优选将渗透压比设定为约1.0。
本发明滴眼液的滴眼次数可以根据症状、年龄、剂型等适当选择，1日可滴眼约1次～6次。
在后述的与粘蛋白共存时的粘度测定试验项中详细阐述，含有本发明的由羟乙基纤维素和葡聚糖组合而成的眼科用增稠剂的滴眼液，与粘蛋白共存时显示特异性协同增粘作用。所以，本发明的滴眼液，通过滴眼时与泪膜中的粘蛋白接触，滴眼液在眼表面粘度增加，能够持续发挥所期望的药效或清凉感等。另外，滴眼液眼表面滞留评价试验及角膜表面不规则指数变化试验的结果表明，含有本发明的眼科用增稠剂的滴眼液，由于药物在前眼部的滞留性优异并且具有稳定泪膜的效果，可以消除眼部的干燥感，因此可作为滴眼液眼表面滞留促进剂、泪膜稳定剂、干眼症治疗剂或人工泪液，用于消除眼部干燥感或不适感，还可以用作舒适感优异的滴眼液或对眼睛无刺激的洗眼液的基剂。
附图说明
[图1]图1表示使用受试液1、受试液6时眼表面(泪膜)的荧光强度残存率和时间的关系的图。
具体实施方式
以下，列举实施例详细说明本发明，但该实施例只是用于更好地理解本发明，并不能限定本发明的范围。
[1]与粘蛋白共存时的粘度测定试验
本试验根据Pharmaceutical Research，491-495，Vol.7，No.5，1990中记载的试验方法，通过测定各受试液与粘蛋白溶液共存时的粘度，评价各受试液与粘蛋白溶液接触时的协同增粘作用。
(实验方法)
按表1所示，配制生理盐水及使各增稠剂溶解于生理盐水中得到受试液1～6。另外，将粘蛋白(SIGMA社制)溶解于0.1M的磷酸缓冲液中，使pH值与泪液(中性)相同，配制4％粘蛋白溶液(pH7.0)。
[表1]
  增稠剂(％)
 受试液1   生理盐水(对照)
 受试液2   羟乙基纤维素(0.2)
 受试液3   羟丙基甲基纤维素(0.25)
 受试液4   葡聚糖(0.1)
 受试液5   羟丙基甲基纤维素(0.25)+葡聚糖(0.1)
 受试液6   羟乙基纤维素(0.2)+葡聚糖(0.1)
接下来，使用旋转粘度计(Rheostress RS100 HAAKE社制)，测定下述各溶液在2.5分钟内滑动速度从0.1升高到150S-1时的100S-1的粘度(η1、η2及η3)，所述溶液为各受试液(2ml)和4％粘蛋白溶液(6ml)的混合溶液、各受试液(2ml)和0.1M磷酸缓冲液(6ml)的混合溶液、及水(2ml)和4％粘蛋白溶液(6ml)的混合溶液。
η1：各受试液(2ml)与4％粘蛋白溶液(6ml)的混合溶液的粘度
η2：各受试液(2ml)与0.1M磷酸缓冲液(6ml)的混合溶液的粘度
η3：水(2ml)与4％粘蛋白溶液(6ml)的混合溶液的粘度(结果)
根据下式，计算各混合溶液的粘度上升率。其结果如表2所示。
粘度上升率＝(η1-η2-η3)/η2×100
需要说明的是，η1与η2及η3程度相同时，即粘度几乎无变化时，根据上式计算出的粘度上升率为-100％左右。另外，η1与η2及η3相比显著增加时，即η1协同增粘时，根据上式计算出的粘度上升率为正值。
[表2]
  受试液   粘度上升率(％)
  受试液1   -105
  受试液2   -31
  受试液3   -21
  受试液4   -93
  受试液5   -47
  受试液6   +22
(讨论)
羟乙基纤维素和葡聚糖组合得到的增稠剂与粘蛋白共存的情况下，显示特异性协同增粘作用(受试液6)。但是，生理盐水、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、葡聚糖分别与粘蛋白共存时无特异性协同增粘作用(受试液1～4)，另外，羟丙基甲基纤维素和葡聚糖的混合物与粘蛋白共存时也未显示协同增粘作用(受试液5)。
[2]角膜表面不规则指数变化试验
本试验采用角膜形状测定装置，通过测定滴入受试液后角膜表面的不规则度(泪膜的不规则度)，评价各受试液对泪膜的稳定作用。
(实验方法)
雄性的日本白色家兔在全身麻醉的状态下分别向眼中滴入20μl受试液1、受试液6后，强制性开睑后使用角膜形状测定装置(TOMEY社制TMS-2N)测定0(刚滴眼后)、10分钟后的角膜表面形状。
(结果)
根据测定的球面不规则指数(角膜表面的泪膜的形状越不规则，球面不规则指数的值越大)，计算球面不规则指数变化(10分钟后的球面不规则指数减去刚滴眼后的球面不规则指数所得的值)。其结果如表3所示。需要说明的是，各受试液的球面不规则指数变化是3例或5例的平均值。
[表3]
  受试液   10分钟后的球面不规则指数变化
  受试液1   0.81
  受试液6   0.37
(讨论)
表3表明，含有组合有羟乙基纤维素和葡聚糖的增稠剂的受试液6，与生理盐水(受试液1)相比，显示显著的泪膜稳定效果。
[3]滴眼液眼表面滞留评价试验
本试验通过采用前眼部荧光测定装置测定滴入受试滴眼液后泪膜的荧光强度，评价各受试滴眼液的眼表面滞留作用。
(实验方法)
雄性的日本白色家兔在全身麻醉的状态下分别向眼中滴入20μl含有0.002％荧光素钠的受试液1、受试液6后，强制性开睑，采用前眼部荧光测定装置(兴和，FL-500)，在0(刚滴眼后)至5分钟的时间内每30秒、5分钟后至10分钟每1分钟、10分钟后至30分钟每5分钟测定一次泪膜的荧光强度。
(结果)
根据测定的泪膜的荧光强度，计算荧光强度残存率(以刚滴眼后的荧光强度为100％时各测定时间的荧光强度的比例)的平均值(各4例的平均)。再使用计算出的平均值，进行非区室分析，计算从刚滴眼后到2分钟的λz(表示消失速度，值越小滞留性越高)及从刚滴眼后到30分钟的AUC(表示荧光强度-时间曲线下面积，值越大滞留性越高)。荧光强度测定结果如图1所示，分析结果如表4所示。
[表4]
  滴眼液   λz0-2   AUC0-30
  受试液1   0.6194   431.3
  受试液6   0.4639   611.7
(讨论)
图1及表4表明，含有由羟乙基纤维素和葡聚糖组合得到的增稠剂的受试液6，与生理盐水(受试液1)相比，显示较高的眼表面滞留性。
[制剂例]
配合由羟乙基纤维素和葡聚糖组合而成的眼科用增稠剂的代表性制剂例如下述所示。
处方例1(滴眼液)
100ml中
羟乙基纤维素               500mg
葡聚糖                     300mg
磷酸二氢钠二水合物         适量
1N氢氧化钠                 适量
盐酸                       适量
灭菌精制水                 适量
与上述处方例相同，配制100ml中含有100mg、1g、3g、5g羟乙基纤维素的滴眼液。
处方例2(滴眼液)
100ml中
羟乙基纤维素               300mg
葡聚糖                     300mg
磷酸二氢钠二水合物         适量
1N氢氧化钠                 适量
盐酸                       适量
灭菌精制水                 适量
与上述处方例相同，配制100ml中含有50mg、100mg、500mg、1g葡聚糖的滴眼液。

Claims (14)

1、一种眼科用增稠剂，由羟乙基纤维素和葡聚糖组合而成。
2、一种滴眼液，含有由羟乙基纤维素和葡聚糖组合而成的眼科用增稠剂。
3、如权利要求2所述的滴眼液，其中，所述滴眼液的pH为4～8。
4、如权利要求2所述的滴眼液，其中，所述羟乙基纤维素的浓度为0.001～10％(w/v)，并且，所述葡聚糖的浓度为0.001～10％(w/v)。
5、如权利要求2所述的滴眼液，其中，所述滴眼液的pH为4～8，所述羟乙基纤维素的浓度为0.001～10％(w/v)，并且，所述葡聚糖的浓度为0.001～10％(w/v)。
6、一种增稠剂，所述增稠剂由羟乙基纤维素和葡聚糖组合而成，其特征为，在粘蛋白存在下粘度增加。
7、一种滴眼液，所述滴眼液含有由羟乙基纤维素和葡聚糖组合而成的眼科用增稠剂，其特征为，滴眼时通过与泪膜的粘蛋白接触使粘度增加。
8、一种泪膜稳定剂，由羟乙基纤维素和葡聚糖组合而成。
9、一种稳定眼表面的泪膜的***，该***通过滴入滴眼液，稳定眼表面的泪膜，所述滴眼液含有由羟乙基纤维素和葡聚糖组合而成的泪膜稳定剂。
10、一种滴眼液眼表面滞留促进剂，由羟乙基纤维素和葡聚糖组合而成。
11、一种提高药物在前眼部的滞留性的***，该***通过滴入滴眼液，提高药物在前眼部的滞留性，所述滴眼液含有由羟乙基纤维素和葡聚糖组合而成的滴眼液眼表面滞留促进剂。
12、一种眼疾病的治疗方法，所述治疗方法是给与患者有效治疗量的含有羟乙基纤维素和葡聚糖的滴眼剂。
13、一种稳定眼表面的泪膜的方法，该方法通过给患者滴入含有羟乙基纤维素和葡聚糖的滴眼液来稳定眼表面的泪膜。
14、一种提高药物在前眼部的滞留性的方法，该方法通过给患者滴入含有羟乙基纤维素和葡聚糖的滴眼液来提高药物在前眼部的滞留性。
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