CN1948305A - 新的二氧代吗啉类化合物、制备方法及用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及新的二氧代吗啉类化合物，含有它们的制剂和它们的生产方法及用途。

Description

新的二氧代吗啉类化合物、制备方法及用途

技术领域：

该发明涉及新的二氧代吗啉类化合物，含有它们的制剂和它们的生产方法及用途。

技术背景：

硝基咪唑类药物(塞克硝唑、奥硝唑等)，是一种强力抗厌氧菌及抗寄生虫感染的药物。塞克硝唑、奥硝唑的抗微生物作用是通过其分子中的硝基在无氧环境中还原成氨基，或通过自由基的形成与细胞成分相互作用，从而导致微生物的死亡。

二氧代吗啉类化合物，是一种抗寄生感染的化合物(参见中国专利CN1070481C)。

发明内容：

本发明的化合物的通式为：

其中

R1、R2、R3和R4各自独立地代表氢，可任选取代的直链或直链烷基、链烯基、环烷基、环烷基烷基、任选取代的芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳基烷基、卤代烷基、羟基烷基、链烷酰基氧基烷基、烷氧烷基、芳氧烷基、巯基烷基、烷巯基烷基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基、羧烷基、烷氧羧基烷基、芳基烷氧羧基烷基、氨基甲酰基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、胍基烷基，上述基团可任选被一个或两个苄氧羧基或被一个、两个、三个、或四个烷基取代；烷氧羧基氨基烷基、9-芴基甲氧羧基-氨基烷基。

本发明的新的二氧代吗啉类化合物包括此类化合物的水合物、药用盐、前体药物、溶剂化合物。

本发明新的二氧代吗啉类化合物的药用盐包括通常已知在碱性基团部位形成的盐包括与有机酸如马来酸、草酸等形成的盐；无机酸如盐酸、硫酸等形成的盐；

本发明新的二氧代吗啉类化合物的前体药物是通过羟基的酰基化，烷基化，磷酸化或硼酸化作用衍生得到的化合物。这些化合物能够通过众所周知的方法。

本发明新的二氧代吗啉类化合物或药用盐、水合物、前体药物具有异构体本发明包括这些异构体。

本发明的化合物的抗厌氧菌及抗寄生虫效果均优于现有的硝基咪唑类药物。

本发明的新的化合物它是由硝基咪唑类化合物与二氧代吗啉类化合物合成制备所得。

可特别述及的是下述式[I]化合物，其中R1至R4基团具有下述定义：

R1	R2	R3	R4
					H	H	H	H	化合物A
H	H	Me	Me	化合物B
					H	Me	Me	H	化合物C

在上述表中，在每种情形下

Bu代表丁基

Me代表甲基

Bn代表苄基

Pr代表丙基

Ph代表苯基

下面将解释本发明化合物的制备方法。

其中R1至R4基团具有上述的定义，

第一步是以奥硝唑为原料，与碱的水溶液反应制的环氧化物。

第二步是将环氧化物与式[II]化合物用甲醇(乙醇，乙腈)溶解加热至回流，回流反应2～6小时，回收甲醇(乙醇，乙腈)，加入无水乙醇适量，加热至全溶，过滤，冷却析晶，过滤，烘干得本发明化合物。

制备式[II]化合物可参考专利(CN1070481C、WO9403441)

本发明的化合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、肌肉、皮下、鼻腔等。

本发明化合物给药途径可为静脉给药。注射包括静脉注射、肌肉注射、皮下注射和穴位注射等。

给药剂型可以是片剂、胶囊剂、分散片、口服液、大输液、小针、冻干粉针等药学上可接受的制剂。

本发明的化合物可用于预防、改善和/或治愈由厌氧菌感染引起的疾病；特别适合用于用作人和兽医用药物的化学治疗活性化合物。

本发明化合物也可用于防治存在于人体和动物体内致病寄生虫。

本发明的一种或几种化合物按总重量给药，其量为每kg体重0.5-500mg，最好是24h的用量为每kg体重3-100mg，亦可采用几次给药方法。

最佳方案是一天一次给予本发明的一种或多种活性化合物的量为1-250mg/kg体重，优选剂量为2-15mg/kg体重。为了符合人或兽用的理想给药方案，这一剂量可视病情轻重、治疗难易以及所用化合物的不同上下波动，或遵医嘱。

下面结合实施例对本发明作进一步详细说明，但应理解本发明的范围非仅限于这些实施例的范围。

实施例1(±)1-[3-(2，5-二酮-1-吗啉基)-2-羟丙基]-2-甲基-5-硝基咪唑(化合物A)的制备

将220g消旋奥硝唑溶于600ml二氯甲烷中，搅拌下，加入20％的NaOH溶液500ml，控制反应温度为-10～30℃，反应1小时，分液，收集二氯甲烷层，加入无水硫酸钠干燥，减压蒸干二氯甲烷得环氧化物150g。

将环氧化物1mol溶于500ml甲醇中，加热至回流，加入2，5-二酮-1-吗啉1mol，回流反应2～6h，回收甲醇，残留物用无水乙醇400ml加热溶解，过滤，滤液冷却析晶，过滤，得淡黄色结晶性固体142g化合物A。

实施例2(±)1-[3-(2，5-二酮-3，3-二甲基-1-吗啉基)-2-羟丙基]-2-甲基-5-硝基咪唑(化合物B)的制备

将220g消旋奥硝唑溶于600ml二氯甲烷中，搅拌下，加入20％的NaOH溶液500ml，控制反应温度为-10～30℃，反应1小时，分液，收集二氯甲烷层，加入无水硫酸钠干燥，减压蒸干二氯甲烷得环氧化物150g。

将环氧化物1mol溶于500ml甲醇中，加热至回流，加入2，5-二酮-3，3-二甲基-1-吗啉1mol，回流反应2～6h，回收甲醇，残留物用无水乙醇400ml加热溶解，过滤，滤液冷却析晶，过滤，得淡黄色结晶性固体119g化合物B。

实施例3化合物C-化合物U的制备。

按照实施例1、2的相同方法制备，不同的是化合物[II]的不同所致。

实施例4：化合物A片的制备方法

处方：

化合物                100g

淀粉                  80g

微晶纤维素            120g

硬酯酸镁              3.0g

羟丙基甲基纤维素(E-30)(4％溶液)适量

                         制成1000片

制法：配制4％羟丙基甲基纤维素(E-30)溶液，备用。称取20g淀粉置105℃干燥5小时备用。称取60g淀粉和处方量的化合物A、微晶纤维素，混匀，粉碎过80目筛。用4％羟丙基甲基纤维素(E-30)溶液将物料制软材，用20目筛制粒，于50-60℃干燥至颗粒中的水份3％左右。过20目筛整粒，加入处方量的干淀粉(105℃干燥5小时)、硬酯酸镁，终混，测中间体含量，定片重；压片。

实施例5：化合物A氯化钠输液的制备

处方：

化合物A               10g

氯化钠                87g

注射用水              10L

                         制成10000ml

制法：称取处方量的化合物A和氯化钠，加注射用水10L，搅拌，用盐酸调pH为6.0；向上述溶液中加入0.1％活性炭，搅拌，放置15分钟，5微米钛棒脱炭，再经筒式滤器0.45微米和0.22微米的微孔滤膜精滤；灌封于100ml玻璃输液瓶中，115℃流动蒸汽灭菌30分钟，即得化合物A氯化钠输液。

实施例6：化合物A注射液的制备

处方：

化合物A                   10g

注射用水                  1000ml

                          制成1000ml

制法：称取处方量的化合物A，加注射用水1000ml，搅拌，用盐酸调pH为6.0，溶解后；向上述溶液中加入0.1％活性炭，搅拌，放置15分钟，5微米钛棒脱炭，再经筒式滤器0.45微米和0.22微米的微孔滤膜精滤；灌封于10ml安瓿瓶中，100℃流动蒸汽灭菌45分钟，即得化合物A注射液。

实施例6：注射用化合物A的制备

处方：化合物A             10g

注射用水                  1000ml

                       制成100瓶

化合物A用注射用水，用盐酸调pH为6.0，溶解后，加针用活性炭吸附30分钟后经除炭、除菌过滤(0.22μm)，经检测，滤液符合规定后分装于管制抗生素西林瓶内，放置真空冷冻干燥箱内进行冷冻干燥48小时，加盖丁基胶塞，并轧封铝盖即得注射用化合物A。

试验1：本发明化合物与奥硝唑急性毒性研究；

以奥硝唑为对照药的小鼠急毒试验

小鼠尾静脉注射LD₅₀：

奥硝唑LD₅₀：316mg/kg

化合物A的LD₅₀：921mg/kg     LD₅₀平均可信限：921±90.19mg/kg

化合物B的LD₅₀：917mg/kg     LD₅₀平均可信限：917±91.45mg/kg

化合物H的LD₅₀：913mg/kg     LD₅₀平均可信限：913+91.78mg/kg

化合物J的LD₅₀：917mg/kg     LD₅₀平均可信限：917±96.17mg/kg

化合物P的LD₅₀：900mg/kg     LD₅₀平均可信限：900±81.03mg/kg

化合物U的LD₅₀：881mg/kg     LD₅₀平均可信限：881±80.09mg/kg

试验表明本发明化合物的毒性小于奥硝唑。

试验2：本发明化合物与奥硝唑体外抗菌活性研究；

         脆弱类杆菌(ug/ml)                    古氏类杆菌

         MIC    MBC                           MIC    MBC

化合物A  0.5    1                             2      3

化合物B  0.5    1                             2      4

化合物H  1      1                             2      3

化合物J  1      2                             3      4

化合物P  0.5    1                             4      4

化合物U：1      1                             2      3

奥硝唑   2      4                             5      7

试验表明本发明化合物的体外抗菌效果优于奥硝唑。

Claims (4)

1、式[I]二氧代吗啉化合物及其旋光异构体和外消旋体：

其中

R1、R2、R3和R4各自独立地代表氢，可任选取代的直链或直链烷基、链烯基、环烷基、环烷基烷基、任选取代的芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳基烷基、卤代烷基、羟基烷基、链烷酰基氧基烷基、烷氧烷基、芳氧烷基、巯基烷基、烷巯基烷基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基、羧烷基、烷氧羧基烷基、芳基烷氧羧基烷基、氨基甲酰基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、胍基烷基，上述基团可任选被一个或两个苄氧羧基或被一个、两个、三个或四个烷基取代；烷氧羧基氨基烷基、9-芴基甲氧羧基-氨基烷基。

2、根据权利1所述化合物的水合物、药用盐、前体药物、溶剂化合物。

3、一种药物组合物，其特征在于含有治疗有效剂量的如权利要求1所述化合物作为活性成分以及药学上可接受的载体。

4、根据权利要求1所述化合物用于制备抗厌氧菌药物和抗寄生虫药物的用途。