CN1946732A - 腺苷受体激动剂 - Google Patents

Abstract

本发明描述了通式(A)化合物作为药物、特别是作为用于治疗疼痛或炎症的药物的用途，其中：(I)当X＝OH，R₂＝NH₂，R₅＝CH₂OH，R₆＝H时，R₁是C₅－C₆烷氧基、OCH₂环丙基、O－(2，2，3，3－四氟－环丁基)、苯氧基、被取代的苯氧基、OCH₂CH₂OH、或OCH₂CHF₂、(5－茚满基)氧基、C₁、C₂、C₅或C₆烷氨基、(R)或(S)－仲丁氨基、C₅或C₆环烷氨基、外降冰片烷氨基、(N－甲基、N－异戊氨基)、苯氨基、具有甲氧基或氟取代基的苯氨基、C₂磺基、C₂烷基、氰基、CONH₂基团、或者3，5－二甲基苯基；或当X＝H，R₂＝NH₂，R₅＝CH₂OH，R₆＝H时，R₁是正己氧基；或(II)当X＝OH，R₁＝H，R₅＝CH₂OH，R₆＝H时，R₂是NMe₂、N－(2－异戊烯基)、哌嗪基、(N－Me、N－苄基)、(N－Me、N－CH₂Ph(3－Br))、(N－Me、N－CH₂Ph(3－CF₃))、或(N－Me、N－(2－甲氧基乙基))、或者OCH₂环戊基；或(III)当X＝OH，R₅＝CONHR₃，R₆＝H时：R₁是H，R₃是异丙基，且R₂是NH₂或甲基氨基(NHMe)或异戊基(CH₂CH₂CHMe₂)；或R₁是H，R₃是H，且R₂是NH₂；或R₁是OMe，R₃是Ph，且R₂是NH₂；或者R₁是NHCH₂CH₂CH₂CH₂CH₂Me，R₃是CH₂CH₂CH₂Me，且R₂是NH₂；或(IV)当X＝OH，R₁＝H，R₂＝NH₂，R₅＝CH₂NHCOR₄，R₆＝H时，R₄是正丙基或NHCH₂CH₃；或(V)当X＝OH，R₅＝CH₂OH，R₆＝H：R₂是NMe₂时，R₁是NH环己基；或R₂是NH苄基时，R₁是OMe；或者(VI)当X＝OH，R₂＝NH₂，R₅＝CH₂OH，R₆＝Me时，R₁是NH环己基或NH环戊基。

Description

腺苷受体激动剂

本发明涉及作为腺苷受体激动剂的化合物，及其作为治疗化合物、特别是作为止痛或抗炎化合物、或调节疾病的抗风湿性药物(DMARD)的用途，以及使用这类化合物预防、治疗或缓解疼痛或炎症的方法。

腺苷作为无处不在的局部激素/神经递质，其作用于四种已知受体：腺苷A1、A2A、A2B和A3受体。腺苷在组织中通常具有平衡能量的供给与需求的作用。例如，心脏中释放的腺苷通过A1受体在结节和心房中的介导作用减慢心跳(Belardinelli，L & I senberg，G Am.J.Physiol.224，H734-H737)，同时使冠状动脉扩张而增大能量(即葡萄糖、脂肪和氧)供给(Knabb等人，Circ.Res.(1983)53，33-41)。类似地，在发炎过程中，腺苷具有抑制炎症活性的作用，而在神经活性过度的病症(如癫痫)中，腺苷抑制神经发放(firing)(Klitgaard等人，Eur J.Pharmacol.(1993)242，221-228)。上述体系或其变型存在于所有组织中。

腺苷自身可用于诊断和治疗室上性心动过速。已知腺苷A1受体激动剂可用作强效的止痛药(Sawynok，J.Eur J Pharmacol.(1998)347，1-11)，同时已知腺苷A2A受体激动剂具有抗炎活性(参见例如US5,877,180和WO 99/34804)。在试验动物中，据显示A2A受体激动剂可有效对抗各种病症，包括败血症、关节炎、以及由肾、冠状或脑动脉闭塞引起的缺血/再灌注损伤。这些症状的共同因素在于由上述受体对大部分(即使不是全部)炎性细胞的抑制作用引起的炎症应答降低。

然而，腺苷受体无处不在的分布意味着施用腺苷受体激动剂将引起不利的副作用。这通常妨碍了以腺苷为基础的治疗学的发展。选择性A1受体激动剂可以引起心动过缓。A2A受体激动剂可以引起广泛的血管舒张，结果导致低血压和心动过速。第一个选择性A2A受体激动剂(2-[4-(2-羧乙基)苯基乙氨基]-5’-N-乙基甲酰胺腺苷、或称CGS21680)在2A期临床试验中作为潜在的抗高血压药接受了测试。然而，施用该化合物引起血压大幅下降，继而导致心输出量增加。这阻碍了CGS21680作为药物的应用。Webb等人(J.Pharmacol Exp Ther(1991)259，1203-1212)、Casati等人(J Pharmacol Exp Ther(1995)275(2)：914-919)、和Bonnizone等人(Hypertension.(1995)25，564-9)指出，选择性A2A腺苷受体激动剂可以引起低血压和心动过速。所诱导心动过速的程度足以阻碍其作为药物的应用。Alberti等人(JCardiovasc Pharmacol.1997年9月；30(3)：320-4)公开了选择性A2A腺苷受体激动剂作为强的血管扩张剂，其可降低血压和诱导心率和血浆肾素活性显著提高。这些副作用阻碍了其作为药物的应用。

US 5,877,180涉及被声称可有效治疗炎性疾病的A2A腺苷受体激动剂。优选的激动剂WRC0090和SHA 211(WRC0474)被公开比先前报道过的腺苷类似物例如CGS21680和CV1808更有效和具有选择性。施用SHA 211或WRC0090被认为降低了出现由该类似物与其它腺苷受体结合而介导的副作用的可能性。然而，其中仅仅包括涉及SHA 211活性的体外数据。没有证据证明所有的化合物在体内都是治疗有效的，并且还不会引起严重的副作用。尽管预期通过使用上述激动剂可以减少通过使有效的选择性腺苷A2A受体激动剂与其它腺苷受体结合而介导的副作用，但是无处不在分布的腺苷受体意味着这些化合物仍然可能活化正常组织中的腺苷A2A受体，从而引起严重的副作用(例如低血压和反射性心动过速)。

US 3,936,439公开了2，6-二氨基水粉蕈素衍生物作为用于哺乳动物冠状扩展和/或血小板聚集抑制剂的用途。其中包括了在狗中的体内数据，其证明N²-苯基-2，6-二氨基水粉蕈素、N²-环己基-2，6-二氨基水粉蕈素、N²-(对甲氧基苯基)-2，6-二氨基水粉蕈素和N²-乙基-2，6-二氨基水粉蕈素具有冠状扩展作用，并且，体外数据证明，N²-苯基-2，6-二氨基水粉蕈素、N²-环己基-2，6-二氨基水粉蕈素、2，6-二氨基水粉蕈素、和N²-乙基-2，6-二氨基水粉蕈素具有血小板聚抑制作用。FR 2162128(Takeda Chemical Industries，Ltd)公开了腺苷衍生物(包括含有不少于两个碳原子的低级烷基的2-烷氧基腺苷衍生物)具有降血压和冠状血管扩张活性。狗中的体内数据证明，2-正戊氧基腺苷、2-(β-羟基乙氧基)-腺苷和2-苯氧基腺苷具有冠状血管扩张活性。然而，US 3,936,439或者FR 2162128并没有证实所述全部化合物可用于给药而不引起严重的副作用。

Ribeiro等人(Progress in Neurobiology 68(2003)377-392)对神经***中的各种腺苷受体进行了综述。在该论文的结尾评论(第387页，右栏，第8段第4-10行)中指出，“正如很早以前指出的那样，外周腺苷受体的活化与低血压、心动过缓和体温过低有关…这些副作用一直以来严重地限制了腺苷受体激动剂的临床应用”。

因此，仍然需要提供具有最低副作用的可以给药的腺苷受体激动剂。

本发明的某些方面涉及疼痛的治疗。疼痛具有两个要素，它们均涉及对感觉神经元的活化。第一要素是早期或即发期，此时感觉神经元由于例如皮肤发热或受压的缘故而被刺激。第二要素为对先前已经受损的神经支配组织的感觉机制的敏感性增强的结果。第二要素被称作痛觉过敏，其涉及由组织损伤引起的任意形式的慢性疼痛，而不是疼痛感觉的早期或即发期。

因此，痛觉过敏是由组织损伤引起的疼痛感觉增强的病症。这种症状作为神经***的自然响应，其目的显然是为了鼓励受损个体保护受损组织，从而获得进行组织修复的时间。之所以出现上述病症存在两个已知的根本原因：感觉神经元活性增加、以及发生在脊髓中的感觉伤害信息的神经元进程出现变化。在慢性炎症(例如类风湿性关节炎)病症中，并且当出现感觉神经损伤(即神经性疼痛)时，痛觉过敏可能会有所削弱。

已知有两类主要的止痛药：(i)非甾类抗炎药(NSAID)和相关的COX-2抑制剂；和(ii)基于***的阿片制剂。这两类止痛药都可以有效地控制一般性疼痛、即发性疼痛或伤害性疼痛。然而，它们对于某些类型的痛觉过敏例如神经性疼痛却并不是同样有效。大多数医学从业人员都不太情愿按照影响神经性疼痛所需的高剂量开出阿片制剂处方，这是因为施用这些化合物具有各种副作用(例如坐立不安、恶心、和呕吐)，并且患者还可能对其成瘾。由于NSAID的效力远远不及阿片制剂，因此甚至还可能需要更高剂量的该化合物。然而，由于这些化合物会引起胃肠道刺激作用，因而这样也不适宜。

同样仍然需要提供这样的止痛药(特别是抗痛觉过敏药)，这类药物足以有效地控制神经性以及其它痛觉过敏综合征中的疼痛感觉，并且不会产生严重的副作用或者导致患者对其成瘾。

海绵核苷(spongosine)最初是在1945年从热带海绵Cryptotethia cstypta中分离出来的(Bergmann和Feeney，J.Org.Chem.(1951)16，981，同上(1956)21，226)，并且是自然界发现的最早的甲氧基嘌呤。其也被称作2-甲氧基腺苷或9H-嘌呤-6-胺、9-α-D-阿糖呋喃糖腺嘌呤-2-甲氧基。Bartlett等人描述了海绵核苷最初的生物活性(J.Med.Chem.(1981)24，947-954)。在口服后，测试了海绵核苷(以及其它化合物)在啮齿动物中的骨骼肌弛缓、降低体温、心血管和抗炎活性(抗炎活性通过对大鼠爪鹿角菜胶诱导水肿的抑制作用来评价)。大鼠中口服20mg/kg海绵核苷使鹿角菜胶诱导的炎症受到25％的抑制。然而，在以上述剂量施用该化合物之后，也观察到平均血压(41％)和心率(25％)有所降低。

已经对海绵核苷对大鼠腺苷A1和A2A受体的亲和力进行了测量。所得到的Kd值(在大鼠中)对A1受体为340nM，对A2A受体为1.4μM，而对于刺激大鼠A2A受体的EC50值据显示为3μM(Daly等人，Pharmacol.(1993)46，91-100)。在豚鼠的离体心脏制品中测量了海绵核苷的效力，对于腺苷A1和A2A受体而言，所得到的EC50值分别为10μM和0.7μM(Ueeda等人，J Med Chem(1991)34，1334-1339)。由于该化合物效力低且受体选择性差，因此在寻找更有效的受体选择性腺苷受体激动剂时，其往往被忽视。

现在出人意料地发现，在比基于该化合物对腺苷受体的已知亲和力所预期的剂量低达100倍的剂量下，海绵核苷是一种有效的止痛药。在上述剂量下，海绵核苷不会引起与更高剂量的该化合物或者其它腺苷受体激动剂所相关的显著性副作用。因此，可以将海绵核苷的治疗效果与其副作用分离开来。海绵核苷作为止痛药的活性构成了国际专利申请号PCT/GB03/05379的主题，涉及海绵核苷的化合物作为止痛药的活性构成了国际专利申请号PCT/GB04/00935的主题。海绵核苷及其相关化合物治疗炎症及其它疾病的用途构成了国际专利申请号PCT/GB04/000952的主题。

本申请人发现，PCT/GB04/00935和PCT/GB04/000952中描述的海绵核苷及其相关化合物在低于pH 7.4的pH下对于腺苷受体而言具有提高了的亲和力。据信该性质可用于解释这些化合物在低剂量下为何具有出人意料的活性。本申请人已经能够识别出哪些其它的化合物在低pH下同样对腺苷受体具有提高了的亲和力。据信这些化合物可用作药物，同时还不会引起严重的副作用。

本发明提供了下式的腺苷受体激动剂、或其可药用盐：

其中：

当X＝OH时，R₁是C₁或C₄-C₆烷氧基(优选C₅-C₆烷氧基)、OCH₂环丙基、OCH₂环戊基、O-(2，2，3，3-四氟环丁基)、苯氧基、被取代的苯氧基(优选被腈(优选4-腈)、4-甲基、苯基(优选3-苯基)、3-溴、3-异丙基、2-甲基、2，4-二氟、2，5-二氟、3，4-二氟、2，3，5-三氟、或者(3-甲基、4-氟)取代)、OCH₂CH₂OH、OCH₂CHF₂、(5-茚满基)氧基、C₁、C₂、C₅或C₆烷氨基、(R)或(S)-仲丁氨基、C₅或C₆环烷氨基、外降冰片烷氨基、(N-甲基、N-异戊氨基)、苯氨基、具有甲氧基或氟取代基的苯氨基、C₂砜基(sulfone group)、C₇烷基、氰基、CONH₂基团、或者3，5-二甲基苯基；或者

当X＝H时，R₁是正己氧基；

其中R₂是NMe₂、N-(2-异戊烯基)、哌嗪基、(N-Me、N-苄基)、(N-Me、N-CH₂Ph(3-Br))、(N-Me、N-CH₂Ph(3-CF₃))、或(N-Me、N-(2-甲氧乙基))、或者OCH₂环戊基；

其中：

当R₁＝H时，R₃是异丙基，且R₂是NH₂、甲氨基(NHMe)或异戊基(CH₂CH₂CHMe₂)；或者

当R₁＝H时，R₃是H，且R₂是NH₂；或者

当R₁是OMe时，R₃是Ph，且R₂是NH₂；或者

当R₁是NHCH₂CH₂CH₂CH₂CH₂Me时，R₃是CH₂CH₂CH₂Me，且R₂是NH₂；

其中R₄是正丙基或NHCH₂CH₃；

其中：

当R₂是NMe₂时，R₁是NH环己基；或者

当R₂是NH苄基时，R₁是OMe；

其中R₁是NH环己基、NH环戊基或NH正己。

本文所使用的术语“烷基”是指未被取代的直链或支链烃基。所述烷基优选为直链。

本文所使用的术语“烷氧基”是指未被取代的直链或支链烷氧基。所述烷氧基优选为直链烷氧基。

本文所使用的术语“C₁、C₂、C₅或C₆烷氨基”是指基团-NR^XR^Y，其中R^X是氢，并且R^Y是C₁、C₂、C₅或C₆烷基，或者其中R^X和R^Y各自独立地是C₁、C₂、C₅或C₆烷基。优选R^X和R^Y各自是C₁烷基。

优选的式(I)化合物是式(I)(a)或(I)(b)化合物：

其中：

当X＝OH时，R₁是C₅-C₆烷氧基、被腈(优选4-腈)、苯基(优选3-苯基)或3-异丙基取代的苯氧基、(5-茚满基)氧基、C₅或C₆烷氨基、(N-甲基、N-异戊氨基)、C₂砜基、或者C₇烷基；或者

当X＝H时，R₁是正己氧基；

或其可药用盐；

其中：

当X＝OH时，R₁是苯氧基、被取代的苯氧基、C₁或C₂烷氨基、具有甲氧基或氟取代基的苯氨基、或者OCH₂CH₂OH；或者

当X＝H时，R₁是正己氧基；

或其可药用盐。

本发明优选的化合物是下面实施例1-6中所述的编号2、3、7-18、22-25、31-33、35、37、40、44、45、47、48或51-61的化合物，或者其可药用盐。这些化合物的合成描述在下面的实施例14-30中。

本发明还提供了后面权利要求书中所述的编号2、3、7-18、22-25、31-33、35、37、40、44、45、47、48或者51-61化合物的合成方法。在某些情形中，这些化合物的前体包括一个或多个保护基团。应该理解的是，如果需要的话，其它基于羧基的羟基保护基团也可以用来替代本文所指出的基团。

据信本发明的化合物在低于pH 7.4的pH下对腺苷受体具有提高的亲和力。在正常哺乳动物组织中，细胞外pH被严格控制在pH7.35-7.45之间。某些组织中具有更低的pH值，特别是胃内腔(pH介于2-3之间)和某些上皮细胞表面(例如肺表面pH为大约6.8)。在病理组织例如正处于发炎、缺血以及其它类型损伤的组织中，pH会出现降低。

由于本发明化合物在低pH下对腺苷受体具有提高的亲和力，因而认为这些化合物可能是靶向作用于低pH的区域，例如病理组织。因此，使这些化合物发挥出治疗效果所需的剂量远远低于根据其在正常细胞外生理pH下对腺苷受体具有的亲和力所预期的剂量。由于仅仅需要低剂量的化合物，因此就避免或者排除了与施用腺苷受体激动剂相关的严重副作用。这将带来令人惊喜的结果(相对于本领域例如US5,877,180中的教导而言)：某些在生理pH下具有低亲和力的腺苷受体激动剂和/或非选择性激动剂(例如海绵核苷)在治疗上将是有效的，同时还不会引起严重的副作用。

落入式(I)-(VI)范围内的某些化合物先前作为腺苷受体激动剂已被公开。然而，并不能由此预期认为这些化合物的作用可以靶向作用于各种病理组织，或者是据此认为它们的治疗效果可以与其副作用分离开来。根据本发明的教导，据信式(I)-(VI)化合物可以按照比根据其在pH 7.4下对腺苷受体具有的亲和力所预期的剂量低得多的剂量施用，在该剂量下可以获得治疗效果并且不会引起严重的副作用。

因此，根据本发明提供了用作药物的本发明化合物。

据信式(I)-(VI)化合物具有止痛和/或抗炎活性，因此相对于其它腺苷受体激动剂而言，施用上述化合物出现副作用的可能性和严重程度将更低。

根据本发明提供了式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)化合物用于制备预防、治疗或缓解疼痛、特别是痛觉过敏的药物的用途。

根据本发明还提供了预防、治疗或缓解疼痛(特别是痛觉过敏)的方法，所述方法包括向需要接受该预防、治疗或缓解的对象施用式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)化合物。

实施例中详细描述了优选的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)化合物。

据信式(I)-(VI)化合物可以有效抑制正患有疼痛、特别是神经性或炎性疼痛的哺乳动物的疼痛感觉，甚至当按照预期所获得的血浆浓度远远低于已知能够活化腺苷受体的血浆浓度的剂量施用时也有效。因此，据信式(I)-(VI)化合物可以治疗疼痛(特别是神经性和炎性疼痛)，同时不会引起与施用其它腺苷受体激动剂相关的明显副作用。

如上所述，痛觉过敏在大多数情形中是组织损伤的结果，要么是直接损害感觉神经，要么是损害受指定感觉神经支配的组织。因此，在很多症状中，疼痛感觉包括痛觉过敏这一要素。

根据本发明提供了式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)化合物作为用于预防、治疗或缓解疼痛(特别是痛觉过敏)的止痛剂(特别是抗痛觉过敏剂)的用途，所述疼痛(特别是痛觉过敏)由包括下述的神经病引起：糖尿病性神经病、多发性神经病、癌性疼痛、纤维肌痛、肌筋膜痛综合征、骨关节炎、胰痛、骨盆/***疼痛、疱疹后神经痛、类风湿性关节炎、坐骨神经痛/腰神经根病、脊柱狭窄、颞颌关节病症、HIV疼痛、三叉神经痛、慢性神经性疼痛、下腰痛、背部手术失败疼痛、背痛、术后痛、物理创伤后疼痛(包括射击、道路交通事故、烧伤)、心痛、胸痛、骨盆疼痛/PID、关节痛(腱炎、滑囊炎、急性关节炎)、颈痛、肠痛、幻肢痛、产科疼痛(分娩/C-部分)、肾绞痛、急性带状疱疹疼痛、急性胰腺炎破裂(Breakthrough)疼痛(癌症)、痛经/子宫内膜异位。

根据本发明提供了式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)化合物作为用于预防、治疗或缓解疼痛(特别是痛觉过敏)的止痛剂(特别是抗痛觉过敏剂)的用途，所述疼痛(特别是痛觉过敏)由炎性疾病、或者合并的炎性、自身免疫性和神经性组织损伤结果引起，其中包括类风湿性关节炎、骨关节炎、类风湿性脊椎炎、痛风性关节炎和其它关节炎病症、癌症、HIV、慢性肺部炎性疾病、矽肺、肺肉瘤病、骨吸收疾病、再灌注损伤(包括由缺血性发作例如心肌梗塞、中风之后的再灌注引起的器官损伤)、自身免疫损伤(包括多发性硬化、Guillam Barre综合征、重症肌无力)、移植物对宿主的排斥、同种异体移植物排斥、感染引起的发热和肌痛、与AIDS相关的并发症(ARC)、瘢痕瘤形成、瘢痕组织形成、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎和发热、过敏性肠综合征、骨质疏松、脑型疟和细菌性脑膜炎、肠痛、癌性疼痛、背痛、纤维肌痛、术后痛。

另外还预期海绵核苷可以有效地预防、治疗或缓解缺血性疼痛。据信那些与海绵核苷相关的化合物也可以有效对抗缺血性疼痛。

根据本发明提供了式(VII)化合物或其可药用盐用于制备预防、治疗或缓解疼痛、特别是缺血性疼痛的药物的用途：

其中R是C_1-4烷氧基，且X是H或OH。

优选R是C_1-4烷氧基，且X是OH，或其可药用盐。式(VII)化合物可以排除2-甲氧基腺苷(海绵核苷)。

根据本发明还提供了预防、治疗或缓解疼痛、特别是缺血性疼痛的方法，所述方法包括向需要接受该预防、治疗或缓解的对象施用式(VII)化合物。

另外还预期式(I)-(VI)化合物可以有效地预防、治疗或缓解缺血性疼痛。

本文所使用的术语“缺血性疼痛”是指与向身体某部分血液供给减少有关的疼痛。血液供给减少限制了向身体该部分供给氧(缺氧)和能量。缺血是由组织血灌注不足引起的，因此缺血性疼痛是由冠状动脉疾病、外周动脉疾病引起的，那些特征表现为血流不足的病症往往会继发为动脉粥样硬化。其它血管疾病也可能导致缺血性疼痛。它们包括：左心室肥大、冠状动脉疾病、原发性高血压、急性高血压急症、心肌病、心脏机能不足、运动耐量、慢性心力衰竭、心律失常、心律紊乱、syncopy、动脉硬化、轻度慢性心力衰竭、心绞痛、Prinzmetal′s(变型)心绞痛、稳定型心绞痛和运动诱导的心绞痛、心脏旁路再闭合、间歇性跛行(动脉硬化oblitterens)、动脉炎、舒张期功能障碍和收缩期功能障碍、动脉粥样硬化、缺血后/再灌注损伤、糖尿病(I型和II型)、血栓栓塞。出血事件也可能导致缺血性疼痛。此外，灌注不足也可能导致由于缺氧诱导的神经细胞损伤而引起的神经性和炎性疼痛(例如在心跳停止或分流手术中、糖尿病或产后痛苦)。

据信式(I)-(VII)化合物可以有效预防、治疗或缓解缺血性疼痛，甚至当按照预期所获得的血浆浓度远远低于已知能够活化腺苷受体的血浆浓度的剂量施用时也有效。在该剂量下，据信所述化合物不会引起与施用更高剂量海绵核苷或其它腺苷受体激动剂相关的明显副作用。

根据本发明进一步提供了本发明化合物(即式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物)在制备用于预防、治疗、或缓解炎症的药物中的用途。

根据本发明进一步提供了预防、治疗或缓解炎症的方法，所述方法包括向需要接受该预防、治疗、或缓解的对象施用本发明的化合物。

特别地，据信本发明化合物(即式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、或(VII)化合物)可用于预防、治疗或缓解由下述疾病引起或者与其相关的炎症：癌症(例如白血球过多症、淋巴瘤、癌、结肠癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、肝细胞癌、肾癌、黑素瘤、肝癌、肺癌、乳腺癌、以及***癌等)；自身免疫疾病(例如器官移植排斥、红斑狼疮、移植物对宿主的排斥、同种异体移植物排斥、多发性硬化、类风湿性关节炎、I型糖尿病包括胰岛破坏导致的糖尿病和糖尿病的炎症结果)；自身免疫损伤(包括多发性硬化、Guillam Barre综合征、重症肌无力)；肥胖；与组织灌注不足和炎症相关的心血管病症(例如粥样斑、动脉粥样硬化、中风、缺血-再灌注损伤、跛行、脊髓损伤、充血性心力衰竭、血管炎、出血性休克、蛛网膜下出血引起的血管痉挛、脑血管意外引起的血管痉挛、胸膜炎、心包炎、糖尿病的心血管并发症)；缺血-再灌注损伤、缺血和伴发性炎症、血管成形术和炎性动脉瘤引起的再狭窄；癫痫、神经变性(包括阿尔茨海默氏病)、肌肉疲劳或肌肉痛性痉挛(特别是运动员痛性痉挛)、关节炎(例如类风湿性关节炎、骨关节炎、类风湿性脊椎炎、痛风性关节炎)、纤维化(例如肺部、皮肤和肝脏纤维化)、多发性硬化、败血症、脓毒性休克、脑炎、感染性关节炎、雅里施-赫克斯海默反应、带状疱疹、中毒性休克、脑型疟、Lyme′s病、内毒性休克、革兰氏阴性休克、出血性休克、肝炎(由组织损伤或病毒感染引起)、深部静脉血栓形成、痛风；与呼吸困难相关的疾病(例如慢性阻滞性肺病、气道阻滞和阻塞、支气管收缩、肺血管收缩、呼吸障碍、慢性肺部炎性疾病、矽肺、肺肉瘤病、囊性纤维化、肺动脉高压、肺血管收缩、肺气肿、支气管***反应和/或炎症、哮喘、花粉热、鼻炎、春季结膜炎以及成人呼吸窘迫综合征)；与皮肤发炎相关的病症(包括银屑病、湿疹、溃疡、接触性皮炎)；与肠发炎相关的病症(包括克罗恩氏病、溃疡性结肠炎和发热、过敏性肠综合征、炎性肠病)；HIV(特别是HIV感染)、脑型疟、细菌性脑膜炎、TNF-增强的HIV复制、AZT和DDI活性的TNF抑制、骨质疏松以及其它骨吸收疾病、骨关节炎、类风湿性关节炎、子宫内膜异位引起的不育、感染引起的发热和肌痛、继发于癌的恶病质、继发于感染或恶性肿瘤的恶病质、继发于获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的恶病质、与AIDS相关的并发症(ARC)、瘢痕瘤形成、瘢痕组织形成、两性霉素B治疗引起的不良作用、白介素-2治疗引起的不良作用、OKT3治疗引起的不良作用、或者GM-CSF治疗引起的不良作用、以及其它通过过度抗炎细胞(包括嗜中性粒细胞、嗜曙红细胞、巨嗜细胞和T-细胞)活性介导的病症。

已知持续的低水平炎症与肥胖有关(在存在和不存在胰岛素耐受性和II型糖尿病中)(Browning等人(2004)Metabolism 53，899-903，Inflammatory markers elevated in blood of obese women；Mangge等人(2004)Exp Clin Endocrinol diabetes 112，378-382，Juvenileobesity correlates with serum inflammatory marker C-reactiveprotein；Maachi等人Int J Obes Relat Metab Disord.2004 28，993-997，Systemic low grade inflammation in obese people)。其中可能的原因在于脂肪细胞分泌了促炎症反应的TNF-α和白介素1和6。

尤其优选本发明化合物是腺苷A2A和/或A3受体的选择性激动剂，这是因为据信这类化合物具有强抗炎活性。腺苷A2A和/或A3受体的选择性激动剂是指可以在低于(优选千分之一至五分之一)活化腺苷A1受体所需浓度的浓度下活化腺苷A2A和/或A3受体的激动剂。此外，由于A1受体具有促炎症活性，因此预期这样可以将对A2A和/或A3受体具有选择性的化合物的上述活性降至最低。

应该理解的是，所有可通过激动腺苷A2A和/或A3受体而得到预防或改善的病症都可以利用式(I)-(VII)化合物进行预防、治疗或缓解。

根据本发明提供了式(I)-(VII)化合物用于制备预防、治疗或缓解可通过激动腺苷A2A和/或A3受体而得到改善或预防的病症的药物的用途。

根据本发明，还提供了预防、治疗或缓解可通过激动腺苷A2A和/或A3受体而得到改善或预防的病症的方法，所述方法包括向需要该预防、治疗或缓解的对象施用式(I)-(VII)化合物。

本领域普通技术人员可以方便地测定使用式(I)-(VII)化合物进行预防、治疗或缓解的病症是否通过腺苷A2A和/或A3受体发挥作用。例如，通过在有或没有腺苷A2A和/或A3受体选择性拮抗剂的情况下，将化合物在患有上述病症的动物模型中的效果进行对照，可以实现上述目的。如果化合物在存在拮抗剂的情形下的效果相对于化合物在不存在拮抗剂的情形下的效果而言有所降低或者缺乏，则可以认为该化合物通过腺苷A2A和/或A3受体发挥疗效。腺苷A2A和A3受体的拮抗剂是本领域普通技术人员已知的(参见例如Ongini等人，Farmaco.2001年1-2月；56(1-2)：87-90；Muller，Curr Top Med Chem.2003；3(4)：445-62)。

或者，也可以使用借助腺苷A2A受体敲除小鼠(Ohta A和Sitkovsky M，Nature 2001；414：916-20)。例如，将化合物对于具有上述病症的小鼠的效果与其对具有相应症状的腺苷A2A敲除小鼠的效果进行对照。如果该化合物仅仅是在具有腺苷A2A受体的小鼠中有效，则可以认为该化合物通过腺苷A2A受体发挥疗效。

本发明化合物(即式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物)据信在低剂量下比其它腺苷受体激动剂更有效的多。因此，预期本发明化合物可以有效地按照所出现副作用的可能性和严重程度被降低、或者观察不到副作用的剂量给药。相对于仅仅具有抗炎活性的大部分其它腺苷受体激动剂而言，本发明化合物在观察到严重副作用的相同浓度下具有明显优势。

二者择一地或者另外地，相对于其它腺苷受体激动剂而言，本发明化合物出现副作用的可能性和严重程度均有所降低。

另外还据信本发明化合物(即式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物)还可以有效地用作改善疾病的抗风湿药物(DMARD)，特别是用于预防、治疗或缓解类风湿性关节炎、以及可能的其它关节病例如骨关节炎。

用于治疗类风湿性关节炎(RA)的药物可以分成两类：有助于缓解RA症状的药物；有助于改善疾病的药物。有助于缓解RA症状的药物包括在受影响关节处缓解疼痛和减轻炎症的非甾体类抗炎药物(NSAIDs)、缓解疼痛但不延缓关节损伤或减轻炎症的止痛剂(例如扑热息痛和麻醉性疼痛药物)、以及作为抗炎症药物的皮质激素。

DMARD有助于改善RA症状(例如关节肿胀和触痛)，还有助于延缓由RA引起的关节损伤的进展。因此，尽管不能治愈RA，但是DMARD有助于延缓RA的进展。过去DMARD通常被用于治疗使用NSAID治疗失败后的RA。然而，现在DMARD开始在RA阶段早期使用，这是因为研究表明早期使用DMARD进行干预可以获得重要优势。DMARDs和NSAID通常互相联合使用。

临床研究结果显示，现有的DMARDs延缓了RA的进展。治疗开始6个月之后，骨与软骨损伤的比例开始在患者关节中变缓。1年之后，患者表现为关节损伤出现极其轻微的进展，2年之后，X-射线显示接受研究的患者在治疗的第二年出现新损伤的关节。

已知DMARD的实例包括柳氮磺吡啶、青霉胺、氯喹、羟氯喹、金(以金诺芬形式肌内注射或者口服)、甲氨蝶呤、环孢菌素、硫唑嘌呤、环磷酰胺、来氟米特。最近已经开发出可以抑制肿瘤坏死因子α(TNF-α)的生物学DMARD。其实例之一是Humira，该药物被指出可用于降低征兆和症状，以及抑制具有轻度至重度活性RA的成人(其对一种或多种DMARD响应不充分)中的结构性损伤。Humira是一种抗-TNF-α抗体。

大部分已知的DMARD可以引起严重的副作用。因此希望获得具有最小副作用的新DMARD。

下面的实施例13示出了海绵核苷在U937人巨噬细胞中减少佛波醇诱导的TNF-α释放的能力。在此基础之上，据信海绵核苷以及式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)的相关化合物也具有DMARD活性。

根据本发明提供了式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物用于制备延缓关节病进展的药物的用途。

根据本发明另外还提供了延缓关节病进展的方法，所述方法包括向有该需要的对象施用式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物。

优选RA的进展被延缓，特别是由RA引起的关节损伤的进展被延缓。

本发明化合物可以在RA期间的任何阶段施用。本发明化合物可以与一种或多种NSAID或者其它的DMARD联合给药。

本发明化合物据信可以有效地用作DMARD，甚至当按照预期所获得的血浆浓度远远低于已知能够活化腺苷受体的血浆浓度的剂量施用时也有效。在该剂量下，据信所述化合物不会引起与施用更高剂量海绵核苷或其它腺苷受体激动剂相关的明显副作用。

使用本发明化合物作为DMARD的一个特殊优势在于其口服有效，相反，抗TNF-α抗体必须注射给药。

另外还应该理解的是，式(I)-(VII)化合物可以有效地预防、治疗或缓解1型或2型糖尿病的大血管和微血管并发症(包括视网膜病变、肾病、自主神经病)、或者由缺血(糖尿病或其它)或动脉粥样硬化(糖尿病或其它)引起的血管损伤。

根据本发明提供了式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物用于制备预防、治疗、或缓解1型或2型糖尿病的大血管或微血管并发症、视网膜病变、肾病、自主神经病、或者由缺血或动脉粥样硬化引起的血管损伤的药物的用途。

根据本发明还提供了预防、治疗或缓解1型或2型糖尿病的大血管或微血管并发症、视网膜病变、肾病、自主神经病、或者由缺血或动脉粥样硬化引起的血管损伤的方法，所述方法包括向有该需要的对象施用式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物。

优选的式(VII)化合物是2-甲氧基腺苷(即海绵核苷)、2-乙氧基腺苷和2-丁氧基腺苷。

式(I)-(VII)化合物据信可以有效地预防、治疗或缓解1型或2型糖尿病的大血管和微血管并发症，包括视网膜病变、肾病、自主神经病，或者由缺血或动脉粥样硬化(糖尿病或其它)引起的血管损伤，甚至当按照预期所获得的血浆浓度远远低于已知能够活化腺苷受体的血浆浓度的剂量施用时也有效。在该剂量下，据信所述化合物不会引起与施用更高剂量海绵核苷或其它腺苷受体激动剂相关的明显副作用。

式(I)-(VII)化合物据信可以有效地促进伤口愈合。根据本发明，提供了式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物用于制备促进伤口愈合的药物的用途。根据本发明还提供了促进对象中伤口愈合的方法，所述方法包括向该对象施用式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物。

向对象施用式(I)-(VII)化合物的用量优选能够保证所得到的血浆浓度峰值低于该化合物对腺苷受体的EC50值(优选在pH 7.4下)。

应该理解的是，化合物的EC50值对于不同腺苷受体(即A1、A2A、A2B、A3腺苷受体)而言可能是不同的。所施用化合物的用量应当相对于该化合物对不同受体的最低EC50值进行计算。

因此，向对象施用化合物的用量应当保证所得到的血浆浓度峰值低于该化合物对不同腺苷受体的最低EC50值。

优选化合物的血浆浓度峰值为最低EC50值的千分之一至二分之一(或者万分之一至五分之一、或万分之一至二十分之一、或万分之一至百分之一、或万分之一至千分之一、或千分之一至二分之一、或千分之一至五分之一、或千分之一至二十分之一、或五十分之一至十分之一、或百分之一至二分之一、或百分之一至五分之一、或五十分之一至三分之一、或五十分之一至二分之一、或五十分之一至五分之一、或十分之一至二分之一、或者十分之一至五分之一)。

优选所施用化合物的用量所得到的血浆浓度在超过1小时的时间段内保持在该化合物对腺苷受体的最低EC50值的千分之一至二分之一(或者万分之一至五分之一、或万分之一至二十分之一、或万分之一至百分之一、或万分之一至千分之一、或千分之一至二分之一、或千分之一至五分之一、或千分之一至二十分之一、或五十分之一至十分之一、或百分之一至二分之一、或百分之一至五分之一、或五十分之一至二分之一、或五十分之一至五分之一、或十分之一至二分之一、或者十分之一至五分之一)。

优选所施用的用量所得到的血浆浓度在超过1小时的时间段内保持在该化合物在pH 7.4下对腺苷受体的EC50值的千分之一至二分之一、或千分之一至五分之一、或千分之一至二十分之一、或百分之一至二分之一、或百分之一至五分之一、或五十分之一至二分之一、或五十分之一至五分之一之间。

为了避免疑问，本文中将化合物的EC50值定义为化合物所激发的受体响应为基线受体响应和最大受体响应之间的中间值的浓度(使用例如剂量-响应曲线测得)。

所述EC50值应当在标准条件(缓冲至pH 7.4的平衡盐溶液)下测量。关于使用离体膜、细胞和组织进行EC50的测量，这可以在pH为7.4的缓冲盐溶液(例如细胞培养基)中进行，例如Daly等人，(Pharmacol.(1993)46，91-100)、或者优选Tilburg等人(J.Med.Chem.(2002)45，91-100)中的缓冲盐溶液。通过在正常健康的动物中、或者甚至在正常健康动物在正常状况(即氧合血液、或氧合等渗溶媒，同样缓冲至pH 7.4)下灌注的组织中测量由腺苷受体介导的响应，也可以测得EC50。

或者，所施用本发明化合物的用量可以为所导致的血浆浓度峰值低于该化合物对腺苷受体的最低或最高Kd值(即低于该化合物对A1、A2A、A2B和A3腺苷受体的最低或最高Kd值)的用量。

优选该化合物的血浆浓度峰值为最低或最高Kd值的万分之一至二分之一(或者万分之一至五分之一、或万分之一至二十分之一、或万分之一至百分之一、或万分之一至千分之一、或千分之一至二分之一、或千分之一至三分之一、或千分之一至五分之一、或千分之一至二十分之一、或五十分之一至十分之一、或百分之一至二分之一、或百分之一至五分之一、或五十分之一至二分之一、或五十分之一至五分之一、或十分之一至二分之一、或十分之一至五分之一)。

优选所施用化合物的用量所得到的血浆浓度在至少1小时的时间段内保持在该化合物对腺苷受体的Kd值的千分之一至二分之一、或千分之一至五分之一之间，更优选在千分之一至二十分之一、或百分之一至二分之一、或百分之一至五分之一、或五十分之一至二分之一、或五十分之一至五分之一之间。

优选所施用化合物的用量所得到的血浆浓度在超过1小时的时间段内保持在该化合物对腺苷受体的最低或最高Kd值的万分之一至二分之一(或者万分之一至五分之一、或万分之一至二十分之一、或万分之一至百分之一、或万分之一至千分之一、或千分之一至二分之一、或千分之一至五分之一、或千分之一至二十分之一、或五十分之一至十分之一、或百分之一至二分之一、或百分之一至五分之一、或五十分之一至二分之一、或五十分之一至五分之一、或五十分之一至三分之一、或十分之一至二分之一、或十分之一至五分之一)。

化合物对各受体的Kd值应当在标准条件下测得，使用衍生于内源性表达这些受体的组织或细胞、或者来自转染有编码腺苷受体基因的DNA载体的细胞的腺苷受体来源作为质膜。或者，也可以使用表达有腺苷受体的全细胞制品。针对不同受体所选择的标记配体(例如放射标记的)应当在缓冲(pH 7.4)盐溶液中使用(参见例如Tilburg等人，J.Med.Chem.(2002)45，420-429)，从而测得化合物对各受体的结合亲和力以及Kd。

或者，所施用本发明化合物的用量为在与作为该化合物给药对象的同物种的动物中引起心动过缓、低血压或心动过速副作用的所述化合物最小用量(或剂量)的万分之一至二分之一(或者万分之一至五分之一、或万分之一至二十分之一、或万分之一至百分之一、或万分之一至千分之一、或千分之一至二分之一、或千分之一至五分之一、或千分之一至二十分之一、或五十分之一至十分之一、或百分之一至二分之一、或百分之一至五分之一、或五十分之一至二分之一、或五十分之一至三分之一、或五十分之一至五分之一、或十分之一至二分之一、或十分之一至五分之一)。优选给药量所得到的血浆浓度在超过1小时的时间段内保持在引起上述副作用的所述化合物最低用量的万分之一至二分之一(或者万分之一至五分之一、或万分之一至二十分之一、或万分之一至百分之一、或万分之一至千分之一、或千分之一至二分之一、或千分之一至五分之一、或千分之一至二十分之一、或五十分之一至十分之一、或百分之一至二分之一、或百分之一至五分之一、或五十分之一至二分之一、或五十分之一至五分之一、或十分之一至二分之一、或十分之一至五分之一)。

优选给药量所得到的血浆浓度在超过1小时的时间段内保持在引起上述副作用的最低剂量的千分之一至二分之一、或千分之一至二十分之一、或百分之一或五十分之一至二分之一、或百分之一或者五十分之一至五分之一之间。

或者，所施用本发明化合物的用量为在与作为该化合物给药对象的同物种的动物中引起心动过缓、低血压或心动过速副作用的所述化合物最低血浆浓度的万分之一至二分之一(或者万分之一至五分之一、或万分之一至二十分之一、或万分之一至百分之一、或万分之一至千分之一、或千分之一至二分之一、或千分之一至五分之一、或千分之一至二十分之一、或五十分之一至十分之一、或百分之一至二分之一、或百分之一至五分之一、或五十分之一至二分之一、或五十分之一至三分之一、或五十分之一至五分之一、或十分之一至二分之一、或十分之一至五分之一)。优选所用用量所得到的血浆浓度在超过1小时的时间段内保持在引起上述副作用的化合物最低血浆浓度的万分之一至二分之一(或者万分之一至五分之一、或万分之一至二十分之一、或万分之一至百分之一、或万分之一至千分之一、或千分之一至二分之一、或千分之一至五分之一、或千分之一至二十分之一、或五十分之一至十分之一、或百分之一至二分之一、或百分之一至五分之一、或五十分之一至二分之一、或五十分之一至五分之一、或十分之一至二分之一、或十分之一至五分之一)。

优选所用用量所得到的血浆浓度在超过1小时的时间段内保持在引起上述副作用的最低血浆浓度的千分之一至二分之一、或千分之一至二十分之一、或百分之一或五十分之一至二分之一、或百分之一或者五十分之一至五分之一之间。

本发明化合物的适宜剂量将取决于待治疗对象的年龄、性别、体重、和状况、化合物的效力(例如其对于腺苷受体的EC50值)、半衰期、机体吸收情况、以及给药途径等。当然，本领域技术人员可以方便地确定适宜的剂量。

确定适宜剂量的一种适宜方法是在化合物的EC50值或其左右评价其对于腺苷受体(优选对其具有最大亲和力的受体)的心血管变化(例如通过心电图和血压监测)，从而确定最大耐受剂量。然后预期治疗有效剂量为该最大耐受剂量的万分之一至二分之一(或者万分之一至五分之一、或万分之一至二十分之一、或万分之一至百分之一、或万分之一至千分之一、或千分之一至二分之一、或千分之一至五分之一、或千分之一至二十分之一、或五十分之一至十分之一、或百分之一至二分之一、或百分之一至五分之一、或五十分之一至二分之一、或五十分之一至三分之一、或五十分之一至五分之一、或十分之一至二分之一、或十分之一至五分之一)。

下面的实施例31示出了对于海绵核苷而言，其剂量在人体中应当小于28mg。该剂量所得到的血浆浓度介于0.5-0.9μM之间(接近于在pH 7.4下对腺苷A2A受体的Kd，见下文)。根据上述结果，海绵核苷的优选剂量范围为0.03-0.3mg/kg。

海绵核苷在患有关节炎的大鼠辅剂模型中具有最大止痛减轻作用的最低血浆浓度为0.06μM，这远远低于海绵核苷对腺苷A2A受体的EC50，后者为大约1μM。在人中获得最大血浆浓度的优选剂量范围为0.005-0.5μM，这明显低于通过作用于该受体预期获得止痛或抗炎活性的剂量。

或者，本发明化合物的适宜治疗浓度预期为腺苷受体(该化合物对其具有最大亲和力的受体)在pH 5.5下的Ki的大约10-20倍。因此，对于海绵核苷而言，要求其为15-30nM，而使用pH 7.4下的Ki的话，该浓度预期要求为20-30μM。

预期所施用本发明化合物的用量应当为0.001-15mg/kg。所述用量可以低于6mg/kg。该用量可以为至少0.001、0.01、0.1或0.2mg/kg。所述用量可以低于0.1或0.01mg/kg。优选范围为0.001-10、0.001-5、0.001-2、0.001-1、0.001-0.1、0.001-0.01、0.01-15、0.01-10、0.01-5、0.01-2、0.01-1、0.1-10、0.1-5、0.1-2、0.1-1、0.1-0.5、0.1-0.4、0.2-15、0.2-10、0.2-5、0.2-2、0.2-1.2、0.2-1、0.6-1.2mg/kg。

对于人(例如70kg的对象)而言，优选剂量低于420mg，优选低于28mg，更优选低于21mg，优选为至少0.07、0.1、0.7或0.8mg，更优选为至少3.5或7mg。更优选为7-70mg、14-70mg或3.5-21mg。

据信上述具体剂量显著低于(至多低大约1000倍)根据该化合物对基于腺苷A2A受体的EC50值预期具有止痛或抗炎活性所需要的剂量。

上述优选的剂量范围目标在于使所生成的血浆浓度达到该化合物对于对其具有最大亲和力的腺苷受体的EC50值的百分之一至二分之一左右。

本发明化合物可以与也可以不与其它的治疗剂一起施用，其它治疗剂例如止痛剂或抗炎剂(如阿片类、甾类、NSAID、***素类、速激肽调节剂或缓激肽调节剂)或抗痛觉过敏药(如加巴喷丁、普加巴林、***素类、钙钠或钙通道调节剂、抗癫痫药或者抗抑郁剂)或者DMARD。

一般来说，本发明化合物可以按照已知方式以任何适宜的剂量形式、通过适当的途径给药。本发明化合物优选通过口服、非肠道、舌下、经皮、鞘内或经粘膜给药。其它适宜途径包括静脉内、肌内、皮下、吸入和局部给药。所施用药物在口服时的用量通常高于在静脉内给药时的用量。

应该理解的是，本发明化合物可以与生理学上可接受的载体、赋型剂或稀释剂一起给药。

为了将治疗上有效的血浆浓度保持延长的时间，可以将本发明化合物掺入缓释制剂中。

例如用于口服给药的适宜组合物包括其中含有液体例如注射用液体的固体单元剂型，例如片剂、胶囊剂、小瓶和安瓿，其中将活性剂通过已知方式，利用生理学上可接受的赋型剂、稀释剂或载体配制。适宜的稀释剂和载体是已知的，包括例如与适宜的粘合剂混合的乳糖和滑石。

本发明化合物(即式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物)的单元剂量通常含有至多500mg(例如1-500mg、或者(优选)5-500mg)活性剂。优选活性剂为含有活性剂和生理学上可接受载体、赋型剂或稀释剂的药物组合物。优选的剂量范围(即活性成分在单元剂量中的优选含量)为0.001-10、0.001-5、0.001-2、0.001-1、0.001-0.1、0.001-0.01、0.01-15、0.01-10、0.01-5、0.01-2、0.01-1、0.1-10、0.1-5、0.1-2、0.1-1、0.1-0.5、0.1-0.4、0.2-15、0.2-10、0.2-5、0.2-2、0.2-1.2、0.2-1、0.5-1、0.6-1.2，通常为大约0.2或0.6mg活性剂/kg对象(人)。活性剂的优选用量为小于420mg，优选小于28mg，更优选小于21mg，优选为至少0.07、0.1、0.7或0.8mg，更优选为至少3.5或7mg。最优选为7-70mg、或14-70mg、3.5-21mg、0.07-0.7mg或0.7-7mg。在上述范围内，据信基本上可以获得有效的治疗，同时不会导致伴发性血压降低(例如不超过10％)和/或补偿性心率提高。

本发明化合物的单元剂型进一步可以含有一种或多种其它治疗剂，例如止痛剂、抗炎剂、抗痛觉过敏剂或者DMARD。

优选本发明化合物按照每天2或3次的频率给药。

本发明化合物还可以作为用于鉴定更有效的药物、或者具有进一步降低了的副作用的药物的基础。

可药用盐的实例是与形成生理学上可接受阴离子的酸形成的有机加成盐，例如甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、苹果酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、丙二酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、α-酮戊二酸盐以及α-甘油磷酸盐。还可以形成适宜的无机盐，包括盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐和碳酸盐。

可药用盐可以利用本领域熟知的标准步骤制得，例如通过将全碱性的化合物例如胺与适宜的酸反应，得到生理学上可接受的阴离子。还可以制得羧酸的碱金属(例如钠、钾、或锂)或碱土金属(例如钙)盐。

根据本发明的式(VII)化合物用于制备预防、治疗、或缓解缺血性疼痛的药物的用途、或者通过施用式(I)化合物预防、治疗或缓解缺血性疼痛的方法排除了预防、治疗或缓解由于缺血性发作例如心肌梗塞、中风之后的再灌注引起的器官损伤导致的疼痛。

根据本发明的式(VII)化合物用于制备预防、治疗或缓解缺血性疼痛的药物的用途排除了使用2-丙氧基腺苷、2-异丙氧基腺苷、3′脱氧2甲氧基腺苷或者3′脱氧2乙氧基腺苷。

根据通过施用式(I)化合物预防、治疗或缓解缺血性疼痛的方法排除了使用2-丙氧基腺苷、2-异丙氧基腺苷、3′脱氧2甲氧基腺苷或者3′脱氧2乙氧基腺苷。

式(I)化合物排除了2-苯氨基腺苷(编号26化合物)、2-乙氨基腺苷(编号20化合物)、2-环己基氨基腺苷(编号30化合物)、2-(4-甲氧基苯氨基)腺苷(编号27化合物)、2-苯氧基腺苷(编号6化合物)、或者2-(β-羟乙氧基)-腺苷(编号34化合物)，

在下面的实施例中参照附图对本发明实施方案进行描述，其中：

图1示出了海绵核苷(0.6mg/kg p.o.)对A：正常大鼠的血压；B：心率的影响；

图2示出了施用海绵核苷后血浆浓度随时间的变化；

图3示出了海绵核苷(0.6mg/kg p.o.)对于由角叉菜胶诱导的痛觉过敏的抗痛觉过敏作用。A：时间过程(*p＜0.05，**p＜0.01对溶媒(Sidak′s)，p＞0.05对BL，5小时，海绵核苷和IND(Dunnett′s))；B：抗痛觉过敏效果的剂量依赖性；

图4示出了海绵核苷(0.6mg/kg p.o.)在神经性疼痛的慢性收缩性损伤模型中的抗痛觉过敏作用(*p＜0.05，**p＜0.01对溶媒(ANOVASidak′s))；

图5示出了海绵核苷(0.6mg/kg p.o.)在存在和不存在纳洛酮的神经性疼痛的慢性收缩性损伤模型中的效力；

图6示出了海绵核苷和加巴喷丁在神经性疼痛的慢性收缩性损伤模型中的叠加作用；

图7示出了海绵核苷在人巨噬细胞系U937细胞中对于由LPS诱导的TNF-α释放的影响；以及

图8示出了海绵核苷在不影响血压的浓度下(62.4和624μg/kgi.p.)可以抑制由角叉菜胶(CGN)诱导的炎症，且其效力与吲哚美辛(3mg/kg，po)相当。

在下面的实施例中给出了优选的本发明化合物的结果。各化合物的Ki值在pH 5.5和pH 7.4下给出。为了计算得到上述值，在22℃下、存在2nM[3H]-CGS21680、1单位/ml腺苷脱氨酶和浓度渐增的待研究化合物的情况下，将大鼠纹状体膜培养90分钟，然后过滤并进行液体闪烁计数。

实施例1

当X＝OH时

化合物编号No.	结构R1	(Ki)nM(pH5.5)	(Ki)nM(pH7.4)
				1	OCH3	1.5	1300
2	OCH2CHF2	17	780
				3	OCH2环丙基	39	670
4	OCH2CH2CH2CH3	11	280
				5	OCH2CH2CH2CH2CH2CH3	3	1500
6	OPh	71	2500
				7	O-(4-氰基)Ph	4	1300
8	O-(3-Ph)Ph	0.7	620
				9	O-(2，5-F2)Ph	16	2500
10	O-(2，4-F2)Ph	16	6400
				11	O-(3，4-F2)Ph	63	3300
12	O-(2，3，5-F3)Ph	46	5900
				13	O-(3-Me，4-F)Ph	43	3100
14	O-(2-Me)Ph	24	22000
				15	O-(3-Br)Ph	35	590
16	O-(4-Me)Ph	3.4	720
				17	5-茚满基氧基	12	760
18	O-(3-CH(CH3)2)Ph	16	560
				19	NHCH3	24	1356
20	NHCH2CH3	130	1200
				21	N(CH3)2	24	13350
22	NH-(R)-仲丁基	33	510
				23	NH-(S)-仲丁基	29	1400
24	NHCH2CH2CH2CH2CH2CH3	0.7	290
				25	NH-外-降冰片烷	5.5	120
26	NHPh	5	160
				27	NH-(4-MeO)Ph	3	55
28	NH-(4-F)Ph	10	200
				29	NH-环戊基	2.0	420
30	NH-环己基	0.4	1000

31	N-CH3，N-CH2CH2CH(CH3)2	26	4000
				32	OCH2环戊基	0.2	200
33	SO2CH2CH3	100	39000
				34	OCH2CH2OH	4	203
35	O-(2，2，3，3-四氟-环丁基)	11	220
				36	CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3	15	800
37	3，5-Me2-苯基	24	5500
				38	CN	25	175
39	CONH2	23	610

当X＝H时

化合物编号	结构R1	(Ki)nM(pH5.5)	(Ki)nM(pH7.4)
				40	OCH2CH2CH2CH2CH2CH3	13	2990

实施例2

化合物编号No.	结构R2	(Ki)nM(pH5.5)	(Ki)nM(pH7.4)
				41	N(CH3)2	42	450000
42	NHCH2CHC(CH3)2	91.5	8600
				43	N-CH3，N-CH2Ph	7	18500
44	N-CH3，N-CH2Ph(3-Br)	29	7500
				45	N-CH3，N-CH2Ph(3-CF3)	3.8	20000
46	哌嗪基	38	5000
				47	N-Me，N-(CH2CH2OCH3)	13	13000
48	OCH2环戊基	140	21000

实施例3

化合物编号	R1	R2	R3	(Ki)nM(pH5.5)	(Ki)nM(pH7.4)
						49	H	NH2	CH(CH3)2	5	1930
50	H	NH2	H	9	270
						51	H	NHCH3	CH(CH3)2	188	2440
52	H	NH(CH2)2CHMe2	CH(CH3)2	39	1300
						53	OCH3	NH2	Ph	230	26100
54	NH(CH2)5Me	NH2	(CH2)3Me	0.3	540

实施例4

化合物编号	结构R4	(Ki)nM(pH5.5)	(Ki)nM(pH7.4)
				55	CH2CH2CH3	145	16900
56	NHCH2CH3	40	6570

实施例5

化合物编号	R1	R2	(Ki)nM(pH5.5)	(Ki)nM(pH7.4)
					57	NH环己基	NMe2	2.6	18000
58	OMe	NH苄基	4.5	6100

实施例6

化合物编号	R1	(Ki)nM(pH5.5)	(Ki)nM(pH7.4)
				59	NH环己基	31	3900
60	NH环戊基	49	2400
				61	NH-n-己基	130	4800

实施例7

图1：海绵核苷(0.624mg/kg p.o.)对血压或心率没有明显作用。将可植入生物遥测装置置于每组6只大鼠的腹腔中。装置的压力导管***腹主动脉中，两只电极埋藏在处于前导(lead)II位的皮肤下(腹腔左侧/右肩)。各大鼠置于位于用来采集数据的放射感受器(DSI)上方的各自的笼中。A：血压；B：心率。

实施例8

海绵核苷对腺苷受体的EC50值(在pH7.4下测量)为900ng/ml(3μM)。图2示出了以0.6mg/kg向大鼠施用海绵核苷后血浆浓度随时间的变化。从中可以看出，血浆浓度持续超过3小时保持在EC50值的2％以上。当血浆浓度峰值介于体外所测得EC50值的1％-30％之间时，观察到抗痛觉过敏效果(无血压变化)。如果血浆浓度峰值达到EC50值，则发现血压出现显著降低，且持续4小时。

实施例9

图3：A.海绵核苷(0.624mg/kg p.o.)抑制了由角叉菜胶(CGN)诱导的热痛觉过敏(CITH)，且其效力与吲哚美辛(3mg/kg，po)相当。B.给药3小时后对海绵核苷的浓度响应关系。向右后爪施用角叉菜胶(2％，10微升)。在接受治疗和未接受治疗的后爪周围放置热源，显示出它们的撤爪潜伏期存在差异。按照与角叉菜胶相同的时间施用海绵核苷。

实施例10

图4：海绵核苷(0.624mg/kg p.o.)抑制了由大鼠坐骨神经慢性收缩性损伤引起的热痛觉过敏。在麻醉作用下，坐骨神经显示在右腿中，将四根宽松的丝线缠绕在神经束周围。在大约2周后，通过左右爪撤爪潜伏期之间的差异来判断在经过手术的大鼠腿中是否形成了热痛觉过敏。发现撤爪潜伏期之间的差异有所减少，这表明施用海绵核苷减轻了痛觉过敏。海绵核苷与卡马西平(CBZ，100mg/kg s.c.)一样或者更加有效。

实施例11

图5：在有和没有纳洛酮(1mg/kg s.c.)存在下，海绵核苷(1.2mg/kg p.o.)抑制了由大鼠坐骨神经慢性收缩性损伤引起的静态异常性疼痛。在麻醉作用下，坐骨神经显示在右腿中，将四根宽松的丝线缠绕在神经束周围。在大约2周后，通过左右爪撤爪阈值之间的差异来判断在经过治疗的大鼠腿中是否形成了静态异常性疼痛。发现撤爪阈值(PWT)在有和没有纳洛酮存在下均有所提高，这表明施用海绵核苷减轻了痛觉过敏。Veh：溶媒。

实施例12

图6：海绵核苷和加巴喷丁抑制了由大鼠坐骨神经慢性收缩性损伤引起的静态异常性疼痛。施用如图所示的分成不同部分的海绵核苷和加巴喷丁(p.o.)。所施用的总剂量显示在横轴上，撤爪阈值(PWT)显示在纵轴上。如果两种化合物的活性是叠加的话(*)，则示出了预期的抗痛觉过敏活性(由单独采用各药剂获得的剂量响应曲线得到)。所观察到的活性用(■)表示。显然所观察到的活性与由叠加预期得到的活性之间无显著差异。

实施例13

将人巨噬细胞系U937细胞以500,000细胞/ml生长在悬浮液中，然后滴定于48孔板中，用20ng/ml PMA处理后培养8小时。细胞粘着在孔底，洗涤后在使用之前恢复36小时。孔板用海绵核苷浓缩物预培养，10分钟后加入100ng/ml LPS以刺激TNF生成。3小时后，使用荧光标记的ELISA试剂盒分析细胞上清液中的TNF-α。显示结果(对抗海绵核苷浓缩物抑制TNF-α释放)的图如图7所示。结果表明，海绵核苷抑制了LPS诱导的TNF释放，并且这种抑制作用对腺苷受体抑制剂敏感。

实施例14

化合物2和32的制备

                       流程图1

向腺苷(1eq)的吡啶溶液中加入苯甲酰氯(7eq)，所得到的溶液在80℃下回流4小时。真空除去溶剂，残余物溶解于EtOAc中，用NaHCO₃水溶液、盐水和水洗涤，有机相用MgSO₄干燥。由二氯甲烷(DCM)/EtOH结晶得到为白色固体的五苯甲酰基腺苷。

向四甲基硝酸铵(TMAN)(1.5eq)的DCM溶液中加入三氟乙酸酐(TFAA)(1.5eq)，所得到的溶液在室温下搅拌1小时。混合物冷却至0℃，加入五苯甲酰基腺苷(1eq)的DCM溶液。所得到的溶液在4小时内温热至室温。然后溶液用NaHCO₃水溶液、盐水和水洗涤(x3)，有机相用MgSO₄干燥。由DCM/EtOH结晶，得到为浅黄色固体的五苯甲酰基-2-硝基-腺苷。

向醇ROH(R＝CH₂CHF₂(2)或CH₂环戊基(32))(1.5eq)的THF溶液中加入NaH(1.5eq)，所得到的混悬液搅拌1小时。所得到的溶液加入至五苯甲酰基-2-硝基-腺苷(1eq)的THF溶液中，继续搅拌16小时。然后真空除去溶剂，残余物溶解于MeOH中。然后加入NaOMe(4eq)，所得到的混悬液搅拌4小时后，用柠檬酸水溶液猝灭。真空除去溶剂，残余物通过反相柱色谱法纯化，得到2-烷氧基衍生物。

实施例15

化合物3和35的制备

                  流程图2

向肌苷(1eq)和DMAP(0.1eq)的MeCN混悬液中加入Et₃N(3.8eq)和乙酸酐(3.5eq)，所得到的混合物搅拌1小时。然后加入MeOH，继续搅拌15分钟。随后真空除去溶剂，产物用异丙醇研制。所得到的固体过滤后，用异丙醇洗涤得到三乙酰氧基肌苷。

向三乙酰氧基肌苷(1eq)的CHCl₃溶液中加入DMF(3eq)和亚硫酰氯(3eq)，所得到的溶液回流16小时。然后真空除去溶剂，残余物溶解于DCM中，用NaHCO₃和盐水洗涤，有机相用MgSO₄干燥，得到三乙酰氧基-6-氯腺苷。

向四甲基硝酸铵(TMAN)(1.5eq)的DCM溶液中加入三氟乙酸酐(TFAA)(1.5eq)，所得到的溶液在室温下搅拌1小时。混合物冷却至0℃，加入三乙酰氧基-6-氯-腺苷(1eq)的DCM溶液。所得到的溶液在2.5小时内温热至室温。溶液随后用NaHCO₃水溶液、盐水和水洗涤(x 3)，有机相用MgSO₄干燥。由DCM/EtOH结晶，得到为浅黄色固体的三乙酰氧基-6-氯-2-硝基-腺苷，将其用水和EtOH洗涤。

向醇ROH(R＝CH₂环丙基(3)或2，2，3，3-四氟环丁烷(35))(1.5eq)的THF溶液中加入NaH(1.5eq)，所得到的混悬液搅拌15分钟。所得到的溶液然后加入至三乙酰氧基-6-氯-2-硝基-腺苷(1eq)的THF溶液中，继续搅拌2-6小时。随后真空除去溶剂，加入EtOH和NH₃水溶液，所得到的溶液在80℃的密闭试管中加热16小时。混合物冷却后，真空除去溶剂，残余物通过反相柱色谱法纯化，得到2-烷氧基衍生物。

实施例16

化合物7-18的制备

                   流程图3

向苯酚ArOH(Ar＝4-氰基苯基(7)或3-苯基-苯基(8)或2，5-二氟苯基(9)或2，4-二氟苯基(10)或3，4-二氟苯基(11)或2，3，5-三氟苯基(12)或3-甲基，4-氟苯基(13)或2-甲基苯基(14)或3-溴苯基(15)或4-甲基苯基(16)或5-茚满基(17)或者3-异丙基苯基(18))(1.5eq)的THF溶液中加入KOtBu(1.5eq)，所得到的混悬液搅拌30分钟。所得到的溶液加入至五苯甲酰基-2-硝基-腺苷(参见流程图1)(1eq)的THF溶液中，继续搅拌16小时。然后真空除去溶剂，残余物溶解于MeOH中。随后加入NaOMe(4eq)，所得到的混悬液搅拌4小时后，用柠檬酸水溶液猝灭。真空除去溶剂，残余物通过反相柱色谱法纯化，得到2-芳氧基衍生物。

实施例17

化合物22-25和31的制备

                    流程图4

将2-氯腺苷在纯胺RR′NH(RR′N＝NH-(R)-仲丁基(22)或NH-(S)-仲丁基(23)或NH-正己基(24)或NH-外-降冰片烷(25)或N(Me)异戊基(31))中的溶液在190℃下微波加热30分钟或者在40-100℃下加热16小时。然后真空除去溶剂，残余物通过反相柱色谱法纯化，得到2-氨基烷基衍生物。

实施例18

化合物33的制备

                    流程图5

向2-氯-腺苷(1eq)的DMSO溶液中加入NaSEt(1.3eq)，所得到的溶液在80℃下加热20小时。然后真空除去溶剂，残余物通过反相柱色谱法纯化，得到2-乙硫基-腺苷。

向2-乙硫基-腺苷的MeCN/H₂O(1∶1)溶液中加入间氯过苯甲酸(mCPBA)(3eq)，继续搅拌16小时。然后真空除去溶剂，残余物通过反相柱色谱法纯化，得到33。

实施例19

化合物37的制备

                   流程图6

将2-碘-腺苷(1eq)、ArB(OH)₂(Ar＝3，5-二甲基苯基)(1eq)、Pd(PPh₃)₄(0.1eq)、Cs₂CO₃(2.2eq)和Et₃N(2.2eq)在PhMe/EtOH(2∶1)中的溶液在110℃下加热16小时。混悬液随后进行过滤，滤液真空浓缩后，通过反相柱色谱法纯化，得到37。

实施例20

化合物40的制备

                  流程图7

向3′-脱氧-腺苷(1eq)的吡啶溶液中加入苯甲酰氯(6eq)，所得到的溶液在65℃下回流4小时。真空除去溶剂，残余物溶解于EtOAc中，用水(x3)和盐水洗涤，有机相用MgSO₄干燥。使用硅胶色谱法纯化，得到3′-脱氧-四苯甲酰基腺苷。

向TMAN(1.5eq)的DCM溶液中加入TFAA(1.5eq)，所得到的溶液在室温下搅拌1小时。混合物冷却至0℃，加入3′-脱氧四苯甲酰基腺苷(1eq)的DCM溶液。所得到的溶液在16小时内温热至室温。溶液随后用水(x3)和盐水洗涤，有机相用MgSO₄干燥，得到3′-脱氧-四苯甲酰基-2-硝基-腺苷。

向正己醇(2eq)的THF溶液中加入NaH(2.1eq)，所得到的混悬液搅拌30分钟。所得到的溶液加入至3′-脱氧-四苯甲酰基-2-硝基-腺苷(1eq)的THF溶液中，继续搅拌1周。然后真空除去溶剂，残余物通过硅胶柱色谱法纯化。向上述物质的THF溶液中加入NH₃水溶液，所得到的混悬液搅拌12小时。真空除去溶剂，残余物通过反相柱色谱法纯化，得到40。

实施例21

化合物44、45和47的制备

  流程图8

向6-氯腺苷(1eq)的MeOH或DMSO溶液中加入胺RR′NH(RR′N＝N(Me)CH₂(3-溴苯基)(44)或N(Me)CH₂(3-三氟甲基苯基)(45)或者N(Me)CH₂CH₂OMe(47))(3-5eq)，所得到的溶液搅拌16小时。然后真空除去溶剂，残余物通过反相柱色谱法纯化，得到6-二烷氨基衍生物。

实施例22

化合物48的制备

                       流程图9

向环戊基甲基醇(1.5eq)的THF溶液中加入NaH(1.5eq)，所得到的混悬液搅拌1小时。所得到的溶液加入至三乙酰氧基-6-氯-腺苷(参见流程图2)(1eq)的THF溶液中，继续搅拌16小时。然后真空除去溶剂，残余物溶解于MeOH中。随后加入NaOMe(4eq)，所得到的混悬液搅拌4小时后，用柠檬酸水溶液猝灭。真空除去溶剂，残余物通过反相柱色谱法纯化，得到6-烷氧基衍生物。

实施例23

化合物51和52的制备

                     流程图10

在0℃下，向6-氯-腺苷的丙酮混悬液中加入HClO₄，继续搅拌2小时。然后加入NH₃水溶液，溶液真空浓缩。溶液冷却至-20℃，收集所得到的白色沉淀2’，3’-亚异丙基-6-氯-腺苷，然后用丙酮洗涤。

将KOH(2.5eq)和KMnO₄(2.5eq)加入至2’，3’-亚异丙基-6-氯-腺苷(1eq)的水混悬液中，继续搅拌4小时。反应混合物然后用过氧化氢猝灭，浓缩并冷却至-20℃。所得到的沉淀收集后，用水洗涤得到2’，3’-O-亚异丙基-6-氯-腺苷-5’-羧酸。

向2’，3’-O-亚异丙基-6-氯-腺苷-5’-羧酸(1eq)的DMSO溶液中加入RNH₂(R＝Me(51)或异戊基(52))(2eq)，所得到的溶液搅拌16小时。然后真空除去溶剂，残余物通过反相柱色谱法纯化，得到相应的2’，3’-O-亚异丙基-6-烷氨基-腺苷-5’-羧酸。

将2’，3’-O-亚异丙基-6-烷氨基-腺苷-5’-羧酸(1eq)、Mukiyama′s试剂(1.2eq)、异丙胺(1.5eq)和Et₃N(2.5eq)在DMF中的溶液搅拌6小时。然后真空除去溶剂，残余物通过反相柱色谱法纯化。用三氟乙酸(TFA)/水(2∶1)处理2小时，然后真空除去溶剂，通过反相柱色谱法纯化，得到标题产物。

实施例24

化合物53的制备

                    流程图11

在0℃下，向2-甲氧基-腺苷的丙酮混悬液中加入HClO₄，继续搅拌2小时。然后加入NH₃水溶液，真空除去溶剂，残余物通过反相柱色谱法纯化，得到2’，3’-O-亚异丙基-2-甲氧基-腺苷。

将KOH(2.5eq)和KMnO₄(2.5eq)加入至2’，3’-O-亚异丙基-2-甲氧基-腺苷(1eq)的水混悬液中，继续搅拌2小时。再加入KOH(0.2eq)和KMnO₄(0.2eq)，并继续搅拌4小时。反应混合物然后用过氧化氢猝灭，浓缩并冷却至-20℃。所得到的沉淀收集后用水洗涤，得到2’，3’-O-亚异丙基-2-甲氧基-腺苷-5’-羧酸。

将2’，3’-O-亚异丙基-2-甲氧基-腺苷-5’-羧酸(1eq)、Mukiyama′s试剂(1.2eq)、苯胺(1.5eq)和Et₃N(2.5eq)在DMF中的溶液搅拌6小时。然后加入DMSO/水(1∶1)，所得到的白色固体过滤。将该固体溶解于TFA/水(2∶1)中，继续搅拌5小时。然后真空除去溶剂，残余物通过反相柱色谱法纯化，得到53。

实施例25

化合物54的制备

                     流程图12

在0℃下，向2-氯-腺苷的丙酮溶液中加入HClO₄，继续搅拌2小时。然后加入NH₃水溶液，溶液真空浓缩。溶液冷却至-20℃，收集所得到的白色沉淀2’，3’-O-亚异丙基-2-氯-腺苷，用丙酮洗涤。

将KOH(2.5eq)和KMnO₄(2.5eq)加入至2’，3’-O-亚异丙基-2-氯-腺苷(1eq)的水混悬液中，继续搅拌4小时。反应混合物然后用过氧化氢猝灭，浓缩并冷却至-20℃。所得到的沉淀收集后用水洗涤，得到2’，3’-O-亚异丙基-2-氯-腺苷-5’-羧酸。

将2’，3’-O-亚异丙基-2-氯-腺苷-5’-羧酸(1eq)在净正己胺中的溶液在100℃的密闭试管加热24小时。真空除去溶剂后，通过反相柱色谱法纯化，得到浅棕色固体(1eq)，将其溶解于0℃的DMF中。向该溶液中加入正丁胺(4eq)、DIPEA(2.1eq)和HBTU(1eq)，继续在0℃下搅拌4小时。然后真空除去溶剂，残余物溶解于EtOAc中，用0.2N HCl、NaHCO₃水溶液和盐水洗涤，MgSO₄干燥，得到黄色油状物。

将该油状物溶解于TFA/水(2∶1)中，继续搅拌2小时。然后真空除去溶剂，残余物通过反相柱色谱法纯化，得到54。

实施例26

化合物55的制备

                流程图13

在0℃下，向腺苷的丙酮混悬液中加入HClO₄，继续搅拌2小时。然后加入NH₃水溶液，溶液真空浓缩。溶液冷却至-20℃后，收集所得到的白色沉淀2’，3’-O-亚异丙基-腺苷，用丙酮洗涤。

在氩气保护下，向2’，3’-O-亚异丙基-腺苷(1eq)和三苯基膦(1eq)和邻苯二甲酰亚胺(1.03eq)在THF中的溶液中加入偶氮二羧酸二乙基酯(1eq)，混合物搅拌10小时。所得到的沉淀收集后，用二***洗涤。向该固体(1eq)的EtOH溶液中加入肼(15eq)，溶液回流2小时，然后冷却至室温。所得到的沉淀过滤后，溶解于水中，调节pH至4。沉淀过滤后，滤液调节至pH 10，用氯仿萃取，MgSO₄干燥，得到2’，3’-O-亚异丙基-5’-氨基腺苷。

在0℃下，向丁酸(1eq)的DMF溶液中加入DIPEA(1.2eq)和TBTU(1eq)，继续搅拌5分钟。然后以DMF的溶液形式加入2’，3’-O-亚异丙基-5’-氨基腺苷(1eq)，所得到溶液搅拌3小时。粗产物随后用DCM萃取，水(x3)洗涤，MgSO₄干燥。

用TFA/水(2∶1)处理2小时后，接着真空除去溶剂，通过反相柱色谱法纯化，得到55。

实施例27

化合物56的制备

                        流程图14

向2’，3’-O-亚异丙基-5’-氨基-腺苷(参见流程图13)(1eq)的DCM溶液中加入异氰酸乙酯(1.2eq)，继续搅拌16小时。然后加入聚胺树脂，过滤后滤液真空浓缩。通过反相柱色谱法纯化。

将所得到的固体溶解于TFA/水(2∶1)中，继续搅拌3小时。然后真空除去溶剂，残余物通过反相柱色谱法纯化，得到56。

实施例28

化合物57的制备

                流程图15

向三乙酰氧基-6-氯-2-硝基-腺苷(参见流程图2)(1eq)的THF溶液中加入二甲胺(2eq)，继续搅拌4小时。然后加入环己胺(1eq)，所得到的溶液在85℃下加热2天。然后真空除去溶剂，残余物溶解于MeOH中。然后加入NaOMe(1eq)，所得到的混悬液搅拌16小时。真空除去溶剂后，残余物通过反相柱色谱法纯化，得到57。

实施例29

化合物58的制备

                    流程图16

向三乙酰氧基-6-氯-2-硝基-腺苷(参见流程图2)(1eq)的DMF溶液中加入苄胺(1eq)和Et₃N(1.5eq)，继续搅拌10分钟。然后真空除去溶剂，残余物通过反相柱色谱法纯化，然后溶解于MeOH中。随后加入NaOMe(2eq)，所得到的溶液搅拌4小时。真空除去溶剂后，残余物通过反相柱色谱法纯化，得到58。

实施例30

化合物59-61的制备

                       流程图17

向2-氯腺苷(1eq)在1M NaOAc水溶液(缓冲至pH 4)中的溶液中加入溴(1.2eq)，所得到的溶液在室温下搅拌16小时。反应混合物然后用NaHSO₃水溶液猝灭，调节至pH 7并冷却至4℃。所得到的沉淀2-氯-8-溴-腺苷收集后，用水洗涤并干燥。

将2-氯-8-溴-腺苷(1eq)在HMDS和二烷中的溶液在110℃下回流8小时。然后真空除去溶剂，加入甲苯后，再次真空除去溶剂。残余物溶解于N-甲基吡咯烷酮(NMP)中，加入Pd(PPh ₃)₄(0.04eq)和SnMe₄(2eq)，所得到的混悬液在110℃下加热16小时。溶液冷却后，真空除去溶剂。残余物溶解于EtOAc中，用水洗涤，有机相用MgSO₄干燥。向所得到的油状物的MeOH溶液中加入K₂CO₃，所得到的混悬液搅拌4小时。然后真空除去溶剂，残余物通过反相柱色谱法纯化，得到2-氯-8-甲基腺苷。

将2-氯-8-甲基腺苷的净胺RNH₂(R＝环己基(59)或环戊基(60)或者正己基(61))溶液在190℃下微波加热30分钟。然后真空除去溶剂，残余物通过反相柱色谱法纯化，得到8-甲基-2-氨基烷基衍生物。

实施例31

在单独口服给药后的5或6位人志愿者中测量海绵核苷的血浆浓度。使用12导联ECG测量心动过速。大鼠中的最低有效止痛血浆浓度为0.025μM，这提示人中的最低有效剂量应该为大约0.8mg，该剂量可以获得大约持续1.5小时超过0.025μM的血浆浓度。

剂量	血浆Cmax(μM)	心动过速副作用
			0.2mg0.8mg3.5mg10.5mg21mg28mg	0.01±0.0050.04±0.020.13±0.040.3±0.040.5±0.10.6±0.1	无无无无无有

实施例32

在不影响血压的浓度下，海绵核苷(62.4和624μg/kg i.p.)抑制了角叉菜胶(CGN)诱导的炎症，且具有与吲哚美辛(3mg/kg，po)相当的效力。向大鼠的右后爪施用角叉菜胶(2％，10微升)，通过plethysomometry测量爪体积。按照与角叉菜胶相同的时间施用海绵核苷。结果如图8所示。海绵核苷与吲哚美辛(Indo，3mg/kg p.o.)一样有效。

Claims (76)

1.用作药物的下述通式化合物、或其可药用盐：

其中：

(I)当X＝OH，R₂＝NH₂，R₅＝CH₂OH，R₆＝H时，R₁是C₅-C₆烷氧基、OCH₂环丙基、OCH₂环戊基、O-(2，2，3，3-四氟-环丁基)、苯氧基、被取代的苯氧基、OCH₂CH₂OH、或OCH₂CHF₂、(5-茚满基)氧基、C₁、C₂、C₅或C₆烷氨基、(R)或(S)-仲丁氨基、C₅或C₆环烷氨基、外降冰片烷氨基、(N-甲基、N-异戊氨基)、苯氨基、具有甲氧基或氟取代基的苯氨基、C₂砜基、C₇烷基、氰基、CONH₂基团、或者3，5-二甲基苯基；或

当X＝H，R₂＝NH₂，R₅＝CH₂OH，R₆＝H时，R₁是正己氧基；或

(II)当X＝OH，R₁＝H，R₅＝CH₂OH，R₆＝H时，R₂是NMe₂、N-(2-异戊烯基)、哌嗪基、(N-Me、N-苄基)、(N-Me、N-CH₂Ph(3-Br))、(N-Me、N-CH₂Ph(3-CF₃))或(N-Me、N-(2-甲氧基乙基))、或者OCH₂环戊基；或

(III)当X＝OH，R₅＝CONHR₃，R₆＝H时：

R₁是H，R₃是异丙基，且R₂是NH₂或甲基氨基(NHMe)或异戊基(CH₂CH₂CHMe₂)；或

R₁是H，R₃是H，且R₂是NH₂；或

R₁是OMe，R₃是Ph，且R₂是NH₂；或者

R₁是NHCH₂CH₂CH₂CH₂CH₂Me，R₃是CH₂CH₂CH₂Me，且R₂是NH₂；或

(IV)当X＝OH，R₁＝H，R₂＝NH₂，R₅＝CH₂NHCOR₄，R₆＝H时，R₄是正丙基或NHCH₂CH₃；或

(V)当X＝OH，R₅＝CH₂OH，R₆＝H：

R₂是NMe₂时，R₁是NH环己基；或

R₂是NH苄基时，R₁是OMe；或者

(VI)当X＝OH，R₂＝NH₂，R₅＝CH₂OH，R₆＝Me时，R₁是NH环己基、NH环戊基或NH正己基。

2.用作药物的根据权利要求1的式(I)化合物、或其可药用盐，其中当X是OH，R₂是NH₂，R₅是CH₂OH，且R₆是H时，R₁是被4-腈、4-甲基、3-苯基、3-溴、3-异丙基、2-甲基、2，4-二氟、2，5-二氟、3，4-二氟、2，3，5-三氟、或者(3-甲基、4-氟)取代的苯氧基。

3.用作药物的根据权利要求1或2的化合物或其可药用盐，所述化合物具有如实施例1-6中任意一个所述的结构。

4.用作药物的根据权利要求3的化合物或其可药用盐，所述化合物具有相应于如实施例1-6中所述的编号2、3、7-19、22-25、28、31-33或者35-60化合物中任意一个的结构。

5.用作药物的根据权利要求3的化合物或其可药用盐，所述化合物具有相应于如实施例1-6中所述的编号2、3、7-18、22-25、31-33、35、37、40、44、45、47、48或者51-60化合物中任意一个的结构。

6.如前述权利要求中任意一项所述的化合物、或者式(VII)化合物的可药用盐用于制备预防、治疗或缓解可通过激动腺苷A2A受体而得到改善或预防的病理病症的药物的用途：

其中：R是C_1-4烷氧基，且X是H或OH。

7.如权利要求6所述的式(VII)化合物用于制备预防、治疗或缓解可通过激动腺苷A2A受体而得到改善或预防的病理病症的药物的用途，所述病症排除疼痛、癌症、炎症、自身免疫疾病、缺血-再灌注损伤、癫痫、败血症、脓毒性休克、神经变性(包括阿尔茨海默氏病)、肌肉疲劳以及肌肉痛性痉挛。

8.如权利要求1-5中任意一项所述的化合物、或者如权利要求6所述的式(VII)化合物的可药用盐用于制备预防、治疗或缓解疼痛的药物的用途。

9.根据权利要求8的用途，其中所述疼痛是痛觉过敏。

10.根据权利要求9的用途，其中所述痛觉过敏是神经性疼痛。

11.根据权利要求8-10中任意一项的用途，用于预防、治疗或缓解：与癌症相关的疼痛、胰痛、骨盆/***疼痛、与HIV感染相关的疼痛、慢性神经性疼痛、下腰痛、背部手术失败疼痛、背痛、术后痛、物理创伤后疼痛、心痛、胸痛、骨盆疼痛/PID、关节痛、颈痛、肠痛、幻肢痛、产科疼痛、急性带状疱疹疼痛、急性胰腺炎破裂疼痛，或者用于预防、治疗或缓解由糖尿病性神经病、多发性神经病、纤维肌痛、肌筋膜痛综合征、骨关节炎、疱疹后神经痛、类风湿性关节炎、坐骨神经痛/腰神经根病、脊柱狭窄、颞颌关节病症、三叉神经痛、肾绞痛、痛经/子宫内膜异位引起或者与其相关的神经性或其它疼痛。

12.根据权利要求9的用途，其中所述痛觉过敏是炎性疼痛。

13.根据权利要求8、9或12中任意一项的用途，其中所述疼痛由炎症或免疫疾病引起或与其相关，或者为合并的炎性、自身免疫性和神经病性组织损伤的结果。

14.根据权利要求8、9、12或13中任意一项的用途，用于预防、治疗或缓解肠痛、与癌症相关的疼痛、背痛、术后痛，或者用于预防、治疗或缓解由类风湿性关节炎、骨关节炎、类风湿性脊椎炎、痛风性关节炎、癌症、HIV、慢性肺部炎性疾病、矽肺、肺肉瘤病、骨吸收疾病、再灌注损伤、自身免疫损伤、移植物对宿主的排斥、同种异体移植物排斥、感染引起的发热和肌痛、纤维肌痛、与AIDS相关的并发症(ARC)、瘢痕瘤形成、瘢痕组织形成、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎和发热、过敏性肠综合征、骨质疏松、脑型疟和细菌性脑膜炎引起或者与其相关的炎性或其它疼痛。

15.根据权利要求8的用途、或者如权利要求6所述的式(VII)化合物的用途，用于制备预防、治疗或缓解缺血性疼痛的药物。

16.根据权利要求8或15的用途，用于制备预防、治疗或缓解与冠状动脉疾病、外周动脉疾病、左心室肥大、原发性高血压、急性高血压急症、心肌病、心脏机能不足、运动耐量、慢性心力衰竭、心律失常、心律紊乱、syncopy、动脉硬化、轻度慢性心力衰竭、心绞痛、Prinzmetal′s(变种)绞痛、稳定型心绞痛、运动诱导的心绞痛、心脏旁路再闭合、间歇性跛行(动脉硬化oblitterens)、动脉炎、舒张期功能障碍、收缩期功能障碍、动脉粥样硬化、缺血后/再灌注损伤、糖尿病(I型或II型)、血栓栓塞、出血事件、或者由缺氧诱导的神经细胞损伤引起的神经性或炎性疼痛相关的疼痛的药物。

17.如权利要求1-5中任意一项所述的化合物、或者如权利要求6所述的式(VII)化合物或其可药用盐用于制备预防、治疗或缓解1型和2型糖尿病的大血管或微血管并发症、视网膜病变、肾病、自主神经病、或者由缺血或动脉粥样硬化引起的血管损伤的药物的用途。

18.如权利要求1-5中任意一项所述的化合物、或者如权利要求6所述式(VII)化合物的可药用盐用于制备预防、治疗或缓解炎症的药物的用途。

19.根据权利要求18的用途，用于预防、治疗或缓解由下述疾病引起或者与其相关的炎症：癌症(例如白血球过多症、淋巴瘤、癌、结肠癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、肝细胞癌、肾癌、黑素瘤、肝癌、肺癌、乳腺癌以及***转移癌等)；自身免疫疾病(例如器官移植排斥、红斑狼疮、移植物对宿主的排斥、同种异体移植物排斥、多发性硬化、类风湿性关节炎、I型糖尿病包括胰岛破坏导致的糖尿病和糖尿病的炎症结果)；自身免疫损伤(包括多发性硬化、Guillam Barre综合征、重症肌无力)；肥胖；与组织灌注不足和炎症相关的心血管病症(例如粥样斑、动脉粥样硬化、中风、缺血-再灌注损伤、跛行、充血性心力衰竭、血管炎、出血性休克、蛛网膜下出血引起的血管痉挛、脑血管意外引起的血管痉挛、胸膜炎、心包炎、糖尿病的心血管并发症)；缺血-再灌注损伤、缺血和伴发性炎症、血管成形术和炎性动脉瘤引起的再狭窄；癫痫、神经变性(包括阿尔茨海默氏病)、肌肉疲劳或肌肉痛性痉挛(特别是运动员痛性痉挛)、关节炎(例如类风湿性关节炎、骨关节炎、类风湿性脊椎炎、痛风性关节炎)、纤维化(例如肺部、皮肤和肝脏纤维化)、败血症、脓毒性休克、脑炎、感染性关节炎、雅里施-赫克斯海默反应、带状疱疹、中毒性休克、脑型疟、Lyme′s病、内毒性休克、革兰氏阴性休克、出血性休克、肝炎(由组织损伤或病毒感染引起)、深部静脉血栓形成、痛风；与呼吸困难相关的疾病(例如慢性阻滞性肺病、气道阻滞和阻塞、支气管收缩、肺血管收缩、呼吸障碍、慢性肺部炎性疾病、矽肺、肺肉瘤病、囊性纤维化、肺动脉高压、肺血管收缩、肺气肿、支气管***反应和/或炎症、哮喘、花粉热、鼻炎、春季结膜炎以及成人呼吸窘迫综合征)；与皮肤发炎相关的病症(包括银屑病、湿疹、溃疡、接触性皮炎)；与肠发炎相关的病症(包括克罗恩氏病、溃疡性结肠炎和发热、过敏性肠综合征、炎性肠病)；HIV(特别是HIV感染)、细菌性脑膜炎、TNF-增强的HIV复制、AZT和DDI活性的TNF抑制、骨质疏松以及其它骨吸收疾病、骨关节炎、类风湿性关节炎、子宫内膜异位引起的不育、感染引起的发热和肌痛、继发于癌的恶病质、继发于感染或恶性肿瘤的恶病质、继发于获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的恶病质、与AIDS相关的并发征(ARC)、瘢痕瘤形成、瘢痕组织形成、两性霉素B治疗引起的不良作用、白介素-2治疗引起的不良作用、OKT3治疗引起的不良作用、或者GM-CSF治疗引起的不良作用、以及其它通过过度抗炎细胞(包括嗜中性粒细胞、嗜曙红细胞、巨嗜细胞和T-细胞)活性介导的病症。

20.如权利要求1-5中任意一项所述的化合物、或者如权利要求6所述的式(VII)化合物或其可药用盐用于制备延缓关节病进展的调节疾病的抗风湿性药物(DMARD)的用途。

21.根据权利要求的20的用途，用于制备延缓类风湿性关节炎的DMARD。

22.根据前述权利要求中任意一项所述的用途，其中在向对象给药后，所用剂量得到的化合物血浆浓度峰值低于该化合物在pH 7.4下对腺苷受体的EC50值。

23.根据前述权利要求中任意一项所述的用途，其中所用剂量为在与作为所述化合物给药对象的同物种的动物中引起心动过缓、低血压或心动过速副作用的所述化合物最低剂量的千分之一至五分之一。

24.根据权利要求23的用途，其中所述剂量为引起所述副作用的最低剂量的百分之一至五分之一。

25.根据前述权利要求中任意一项所述的用途，其中在向对象给药后，所用剂量得到的化合物血浆浓度在超过1小时的时间段内，在作为与所述化合物给药对象的同物种的动物中，保持在引起心动过缓、低血压或心动过速副作用的所述化合物最低剂量的千分之一至二分之一之间。

26.根据前述权利要求中任意一项所述的用途，其中所用剂量小于0.4mg/kg。

27.根据前述权利要求中任意一项所述的用途，其中所用剂量为至少0.003mg/kg。

28.根据前述权利要求中任意一项所述的用途，其中所用剂量为0.01-0.1mg/kg。

29.具有相应于如实施例1-6中所述的化合物编号2、3、7-18、22-25、31-33、35、37、40、44、45、47、48或者51-60中任意一个结构的化合物，或其药学上可接受的盐。

30.预防、治疗或缓解可通过激动腺苷A2A受体而得到预防或改善的病理病症的方法，所述方法包括向需要该预防、治疗或缓解的对象施用如权利要求1-5中任意一项所述的化合物、或者如权利要求6所述式(VII)化合物的可药用盐。

31.预防、治疗或缓解可通过激动腺苷A2A受体而得到预防或改善的病理病症的方法，所述病症排除疼痛、癌症、炎症、自身免疫疾病、缺血-再灌注损伤、癫痫、败血症、脓毒性休克、神经变性(包括阿尔茨海默氏病)、肌肉疲劳以及肌肉痛性痉挛，所述方法包括向需要该预防、治疗或缓解的对象施用如权利要求6所述的式(VII)化合物。

32.预防、治疗或缓解疼痛的方法，所述方法包括向需要该预防、治疗或缓解的对象施用如权利要求1-5中任意一项所述的化合物、或者如权利要求6所述式(VII)化合物的可药用盐。

33.预防、治疗或缓解缺血性疼痛的方法，所述方法包括向需要该预防、治疗或缓解的对象施用如权利要求1-5中任意一项所述的化合物、或者如权利要求6所述的式(VII)化合物或其可药用盐。

34.根据权利要求33的方法，其用于预防、治疗或缓解与冠状动脉疾病、外周动脉疾病、左心室肥大、原发性高血压、急性高血压急症、心肌病、心脏机能不足、运动耐量、慢性心力衰竭、心律失常、心律紊乱、syncopy、动脉硬化、轻度慢性心力衰竭、心绞痛、Prinzmetal′s(变种)绞痛、稳定型心绞痛、运动诱导的心绞痛、心脏旁路再闭合、间歇性跛行(动脉硬化oblitterens)、动脉炎、舒张期功能障碍、收缩期功能障碍、动脉粥样硬化、缺血后/再灌注损伤、糖尿病(I型或II型)、血栓栓塞、出血事件或者由缺氧诱导的神经细胞损伤引起的神经性或炎性疼痛相关的缺血性疼痛。

35.预防、治疗或缓解炎症的方法，所述方法包括向需要该预防、治疗或缓解的对象施用如权利要求1-5中任意一项所述的化合物、或者如权利要求6所述式(VII)化合物的可药用盐。

36.根据权利要求35的方法，其用于预防、治疗或缓解由下述疾病引起或者与其相关的炎症：癌症(例如白血球过多症、淋巴瘤、癌、结肠癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、肝细胞癌、肾癌、黑素瘤、肝癌、肺癌、乳腺癌以及***转移癌等)；自身免疫疾病(例如器官移植排斥、红斑狼疮、移植物对宿主的排斥、同种异体移植物排斥、多发性硬化、类风湿性关节炎、I型糖尿病包括胰岛破坏导致的糖尿病和糖尿病的炎症结果)；自身免疫损伤(包括多发性硬化、Guillam Barre综合征、重症肌无力)；肥胖；与组织灌注不足和炎症相关的心血管病症(例如粥样斑、动脉粥样硬化、中风、缺血-再灌注损伤、跛行、充血性心力衰竭、血管炎、出血性休克、蛛网膜下出血引起的血管痉挛、脑血管意外引起的血管痉挛、胸膜炎、心包炎、糖尿病的心血管并发症)；缺血-再灌注损伤、缺血和伴发性炎症、血管成形术和炎性动脉瘤引起的再狭窄；癫痫、神经变性(包括阿尔茨海默氏病)、肌肉疲劳或肌肉痛性痉挛(特别是运动员痛性痉挛)、关节炎(例如类风湿性关节炎、骨关节炎、类风湿性脊椎炎、痛风性关节炎)、纤维化(例如肺部、皮肤和肝脏纤维化)、败血症、脓毒性休克、脑炎、感染性关节炎、雅里施-赫克斯海默反应、带状疱疹、中毒性休克、脑型疟、Lyme′s病、内毒性休克、革兰氏阴性休克、出血性休克、肝炎(由组织损伤或病毒感染引起)、深部静脉血栓形成、痛风；与呼吸困难相关的疾病(例如慢性阻滞性肺病、气道阻滞和阻塞、支气管收缩、肺血管收缩、呼吸障碍、慢性肺部炎性疾病、矽肺、肺肉瘤病、囊性纤维化、肺动脉高压、肺血管收缩、肺气肿、支气管***反应和/或炎症、哮喘、花粉热、鼻炎、春季结膜炎以及成人呼吸窘迫综合征)；与皮肤发炎相关的病症(包括银屑病、湿疹、溃疡、接触性皮炎)；与肠发炎相关的病症(包括克罗恩氏病、溃疡性结肠炎和发热、过敏性肠综合征、炎性肠病)；HIV(特别是HIV感染)、细菌性脑膜炎、TNF-增强的HIV复制、AZT和DDI活性的TNF抑制、骨质疏松以及其它骨吸收疾病、骨关节炎、类风湿性关节炎、子宫内膜异位引起的不育、感染引起的发热和肌痛、继发于癌的恶病质、继发于感染或恶性肿瘤的恶病质、继发于获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的恶病质、与AIDS相关的并发症(ARC)、瘢痕瘤形成、瘢痕组织形成、两性霉素B治疗引起的不良作用、白介素-2治疗引起的不良作用、OKT3治疗引起的不良作用、或者GM-CSF治疗引起的不良作用、以及其它通过过度抗炎细胞(包括嗜中性粒细胞、嗜曙红细胞、巨嗜细胞和T-细胞)活性介导的病症。

37.预防、治疗或缓解1型和2型糖尿病的大血管或微血管并发症、视网膜病变、肾病、自主神经病、或者由缺血或动脉粥样硬化引起的血管损伤的方法，所述方法包括向需要该预防、治疗或缓解的对象施用如权利要求1-5中任意一项所述的化合物、或者如权利要求6所述的式(VII)化合物或其可药用盐。

38.延缓关节病进展的方法，所述方法包括向有该需要的对象施用如权利要求1-5中任意一项所述的化合物、或者如权利要求6所述的式(VII)化合物或其可药用盐作为调节疾病的抗风湿性药物(DMARD)。

39.根据权利要求38的方法，所述方法用于延缓类风湿性关节炎的进展。

40.根据权利要求30-39中任意一项的方法，其中所施用化合物的剂量得到的化合物血浆浓度峰值低于该化合物在pH 7.4下对腺苷受体的EC50值。

41.根据权利要求30-40中任意一项的方法，其中向该对象施用的化合物量使得该化合物在所述对象中的血浆浓度峰值为该化合物对腺苷受体的最低EC50值的万分之一至二分之一。

42.根据权利要求30-41中任意一项的方法，其中向该对象施用的化合物量使得该化合物在超过1小时的时间段内，在所述对象中的血浆浓度保持在该化合物对腺苷受体的最低EC50值的万分之一至二分之一之间。

43.根据权利要求30-42中任意一项的方法，其中向该对象施用的化合物用量使得该化合物在所述对象中的血浆浓度峰值为该化合物对腺苷受体的最低Kd值的万分之一至二分之一。

44.根据权利要求30-43中任意一项的方法，其中向该对象施用的化合物量使得该化合物在超过1小时的时间段内，在所述对象中的血浆浓度保持在该化合物对腺苷受体的最低Kd值的万分之一至二分之一之间。

45.根据权利要求30-44中任意一项的方法，其中向该对象施用的化合物量为在与作为所述化合物给药对象的同物种的动物中引起心动过缓、低血压或心动过速副作用的所述化合物最低用量的万分之一至二分之一。

46.根据权利要求30-45中任意一项的方法，其中施用该化合物的剂量为在与作为所述化合物给药对象的同物种的动物中引起心动过缓、低血压或心动过速副作用的所述化合物最低剂量的千分之一至二分之一。

47.根据权利要求46的方法，其中所述剂量为引起所述副作用的最低剂量的百分之一至二分之一。

48.根据权利要求30-47中任意一项的方法，其中向该对象施用的化合物量得到的化合物血浆浓度在超过1小时的时间段内，在与作为所述化合物给药对象的同物种的动物中，保持在引起心动过缓、低血压或心动过速副作用的所述化合物最低血浆浓度的万分之一至二分之一之间。

49.根据权利要求30-48中任意一项的方法，其中施用的化合物剂量得到的化合物血浆浓度在超过1小时的时间段内，在作为所述化合物给药对象的同物种的动物中，保持在引起心动过缓、低血压或心动过速副作用的所述化合物最低剂量的百分之一至二分之一之间。

50.根据权利要求30-49中任意一项的方法，其中施用的化合物剂量小于0.4mg/kg。

51.根据权利要求30-50中任意一项的方法，其中施用的化合物剂量为0.001-0.4mg/kg。

52.根据权利要求30-51中任意一项的方法，其中施用的化合物剂量为至少0.003mg/kg。

53.根据权利要求30-52中任意一项的方法，其中施用的化合物剂量为0.01-0.1mg/kg。

54.根据权利要求30-53中任意一项的方法，其中所述化合物通过口服、非肠道、舌下、经皮、鞘内、经粘膜、静脉内、肌内、皮下、局部或者吸入给药。

55.根据权利要求30-54中任意一项的方法，其中所述化合物按照每天2或3次的频率给药。

56.根据权利要求30-55中任意一项的方法，其中所述对象是人。

57.根据权利要求20或21的用途、或者根据权利要求38或39的方法，其中所述化合物是海绵核苷或其可药用盐。

58.单位剂量形式的药物组合物，其中含有至多500mg如权利要求1-5中任意一项所述的化合物以及生理学上可接受的载体、赋型剂或稀释剂。

59.单位剂量形式的药物组合物，其中含有至多500mg如权利要求1-5中任意一项所述的化合物、或者如权利要求6所述的式(VII)化合物或其可药用盐、NSAID或DMARD、以及生理学上可接受的载体、赋型剂或稀释剂。

60.制备如实施例1所述编号2或32化合物的方法，所述方法包括将五苯甲酰基-2-硝基-腺苷与ROH反应，然后使该反应产物脱保护得到编号2或32化合物，其中R＝CH₂CHF₂或CH₂环戊基。

61.制备如实施例1所述编号3或35化合物的方法，所述方法包括将三乙酰氧基-6-氯-2-硝基-腺苷与ROH反应，然后使该反应产物脱保护得到编号3或35化合物，其中R＝CH₂环丙基或2，2，3，3-四氟环丁烷。

62.制备如实施例1所述编号7-18化合物中任意一个的方法，所述方法包括将五苯甲酰基-2-硝基-腺苷与ArOH反应，然后使该反应产物脱保护得到编号7-18化合物中的任意一个，其中Ar＝4-氰基苯基、3-苯基-苯基、2，5-二氟苯基、2，4-二氟苯基、3，4-二氟苯基、2，3，5-三氟苯基、3-甲基，4-氟苯基、2-甲基苯基、3-溴苯基、4-甲基苯基、5-茚满基或者3-异丙基苯基。

63.制备如实施例1所述编号22-25或31化合物中任意一个的方法，所述方法包括将2-氯腺苷与RR′NH反应，得到编号22-25或31化合物中的任意一个，其中RR′N＝NH-(R)-仲丁基、NH-(S)-仲丁基、NH-正己基、NH-外-降冰片烷基或者N(Me)异戊基。

64.制备如实施例1所述化合物编号33的方法，所述方法包括将2-氯-腺苷与NaSEt反应，得到2-乙硫基-腺苷，然后由2-乙硫基-腺苷得到编号33化合物。

65.制备如实施例1所述编号37化合物的方法，所述方法包括将2-碘-腺苷与ArB(OH)₂反应，其中Ar＝3，5-二甲基苯基。

66.制备如实施例1所述编号40化合物的方法，所述方法包括将3′-脱氧-四苯甲酰基-2-硝基-腺苷与正己醇反应，然后使该反应产物脱保护得到编号40化合物。

67.制备如实施例2所述编号44、45、或47化合物的方法，所述方法包括将6-氯-腺苷与RR′NH反应，其中RR′N＝N(Me)CH₂(3-溴苯基)、N(Me)CH₂(3-三氟甲基苯基)或N(Me)CH₂CH₂OMe。

68.制备如实施例2所述编号48化合物的方法，所述方法包括将三乙酰氧基-6-氯-腺苷与环戊基甲基醇反应，然后使该反应产物脱保护得到编号48化合物。

69.制备如实施例3所述编号51或52化合物的方法，所述方法包括将下式的2′，3′-O-亚异丙基-6-烷氨基-腺苷-5’-羧酸：

其中R＝Me或异戊基；

与异丙胺反应，然后使该反应产物的缩酮基团脱保护得到编号51或52化合物。

70.制备如实施例3所述编号53化合物的方法，所述方法包括将2′，3′-O-亚异丙基-2-甲氧基-腺苷-5’-羧酸与苯胺反应，然后使该反应产物的缩酮基脱保护得到编号53化合物。

71.制备如实施例3所述编号54化合物的方法，所述方法包括将2′，3′-O-亚异丙基-2-氯-腺苷-5’-羧酸与正己胺反应，所得反应产物与正丁胺反应，然后用正丁胺使该反应产物的缩酮基脱保护得到编号54化合物。

72.制备如实施例4所述编号55化合物的方法，所述方法包括将2′，3′-O-亚异丙基-5’-氨基-腺苷与丁酸反应，然后使该反应产物的缩酮基脱保护得到编号55化合物。

73.制备如实施例4所述编号56化合物的方法，所述方法包括将2′，3′-O-亚异丙基-5’-氨基-腺苷与异氰酸乙酯反应，然后使该反应产物的缩酮基脱保护得到编号56化合物。

74.制备如实施例5所述编号57化合物的方法，所述方法包括将三乙酰氧基-6-氯-2-硝基-腺苷与二甲胺反应，所得反应产物与环己胺反应，然后用环己胺使该反应产物脱保护得到化合物57。

75.制备如实施例5所述编号58化合物的方法，所述方法包括将三乙酰氧基-6-氯-2-硝基-腺苷与苄胺反应，所得反应产物与甲醇盐阴离子反应，然后使保护基团脱保护得到化合物58。

76.制备如实施例6所述编号59-61化合物中任意一个的方法，所述方法包括将2-氯-8-甲基-腺苷与RNH₂反应，其中R是环己基、环戊基或正己基，得到编号59、60或61化合物。

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