CN1946689A - 作为选择性***受体调节剂的巴西多昔芬抗坏血酸盐 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及巴西多昔芬抗坏血酸盐、含巴西多昔芬抗坏血酸盐的混合物、其分散体、其制剂及其应用。

Description

作为选择性***受体调节剂的巴西多昔芬抗坏血酸盐
技术领域
本发明涉及作为选择性***受体调节剂l-[4-(2-氮杂环庚-1-基-乙氧基)-苄基]-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-醇(巴西多昔芬(bazedoxifene))的抗坏血酸盐及其组合物和用途。
背景技术
巴西多昔芬(1-[4-(2-氮杂环庚-1-基-乙氧基)-苄基]-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-醇；或巴西多昔芬游离碱)具有以下所示的化学式：
Figure A20058001212600051
属于通常被称为选择性***受体调节剂(SERM)的药物类别。与该分类一致的是，巴西多昔芬及其盐对***受体(ER)具有亲合力但显示出组织选择性***作用。例如，巴西多昔芬乙酸盐在临床前子宫兴奋模型中表现出很少的或不表现出子宫响应的兴奋作用。相反地，巴西多昔芬乙酸盐在骨质减少的卵巢切除大鼠模型中具有***激动剂样作用，用于预防骨丧失和降低胆固醇。在MCF-7细胞系(人乳腺癌细胞系)中，巴西多昔芬乙酸盐担当***拮抗剂。这些资料显示巴西多昔芬对骨和心血管脂质参数具有***作用，对子宫和乳腺组织具有抗***作用，因此具有用于治疗许多不同的其中牵涉到***受体的疾病或类疾病状态的前景。
美国专利5,998,402和6,479,535报告了巴西多昔芬及其盐的制备。巴西多昔芬及其盐的合成方法还在一般文献中出现，例如，参见Miller et al.，J.Med.Chem.，2001，44，1654-1657。关于该药物的生物活性的进一步描述也在一般文献中出现(例如Miller，et al.Drugs of theFuture，2002，27(2)，117-121)。
因为一直以来都在不断地寻求表现出例如改善的稳定性、溶出度，生物利用度的药物制剂，因此目前需要现有药物分子的新形式。在本文中描述的巴西多昔芬的抗坏血酸盐和含有其的组合物帮助满足这些和其它需要。
发明内容
本发明提供巴西多昔芬的抗坏血酸盐和包括该巴西多昔芬抗坏血酸盐的组合物。
本发明进一步提供制备巴西多昔芬抗坏血酸盐的方法，包括将巴西多昔芬游离碱和抗坏血酸混合。
本发明进一步提供包括分散在分散剂中的巴西多昔芬抗坏血酸盐的固体分散体。
本发明进一步提供制备巴西多昔芬抗坏血酸盐的固体分散体的方法，包括：a)在溶液中将巴西多昔芬抗坏血酸盐和分散剂混合；和b)除去溶剂得到固体分散体。
本发明进一步提供制备巴西多昔芬抗坏血酸盐的固体分散体的方法，包括：a)将巴西多昔芬抗坏血酸盐与熔融的分散剂混合形成液体混合物；和b)使液体混合物固化形成固体分散体。
本发明进一步提供治疗患有与***不足或***过量有关的疾病或综合症的哺乳动物的方法，包括对哺乳动物给用治疗有效量的巴西多昔芬抗坏血酸盐。
本发明进一步提供治疗患有与子宫内膜组织增生或发育异常有关的疾病或病症的哺乳动物的方法，包括对哺乳动物给用治疗有效量的巴西多昔芬抗坏血酸盐。
本发明进一步提供降低哺乳动物的胆固醇的方法，包括对哺乳动物给用治疗有效量的巴西多昔芬抗坏血酸盐。
本发明进一步提供抑制哺乳动物的骨丧失的方法，包括对哺乳动物给用治疗有效量的巴西多昔芬抗坏血酸盐。
本发明进一步提供治疗哺乳动物的乳腺癌的方法，包括对哺乳动物给用治疗有效量的巴西多昔芬抗坏血酸盐。
本发明进一步提供治疗绝经后妇女的一种或多种血管舒缩障碍的方法，包括对绝经后妇女给用治疗有效量的巴西多昔芬抗坏血酸盐。
本发明进一步提供用于治疗应用的巴西多昔芬抗坏血酸盐。
本发明进一步提供巴西多昔芬抗坏血酸盐在制药中的应用。
发明详述
本发明特别地提供了巴西多昔芬的抗坏血酸盐、及其固体分散体和组合物，它们具有改善的稳定性、溶出度、生物利用度等等。例如，巴西多昔芬抗坏血酸盐结合了抗坏血酸的抗氧化剂性质，这可以帮助抵制分解(例如氧化分解)和延长贮藏期。巴西多昔芬抗坏血酸盐与其它形式的巴西多昔芬相比还具有改善的溶出度，这可以导致生物利用度增加和剂量降低。
巴西多昔芬抗坏血酸盐的特征可以是作为相对于每个巴西多昔芬分子含有约至少一个抗坏血酸分子的巴西多昔芬的酸加成盐。例如，巴西多昔芬抗坏血酸盐的特征为巴西多昔芬对抗坏血酸的摩尔比为约1∶1。在一些实施方案中，本发明的巴西多昔芬抗坏血酸盐可为无定形、结晶、其它固体形式，或其混合物形式。在进一步的实施方案中，巴西多昔芬抗坏血酸盐可为无水物、水合物(例如半水合物、一水合物、二水合物等等)、溶剂合物，或它们两种或多种的混合物。
巴西多昔芬抗坏血酸盐可通过任何适当的成盐方法制得。在一些实施方案中，巴西多昔芬抗坏血酸盐通过将巴西多昔芬游离碱和抗坏血酸混合形成。例如，巴西多昔芬游离碱和抗坏血酸可以约等摩尔量混合。混合可任选在溶剂中进行，其中巴西多昔芬乙酸盐和抗坏血酸中的至少一个至少具有某种程度的溶解度。例如，巴西多昔芬游离碱和抗坏血酸可以一起溶解在溶剂中，然后除去溶剂得到所需的盐。用于形成本发明的盐的适当的溶剂包括有机溶剂，诸如例如醇类、醚类、烃类、卤代烃类、腈类、它们的混合物等等。在一些实施方案中，有机溶剂是挥发性溶剂如甲醇、乙醇、异丙醇、二***、戊烷、己烷、苯、二氯甲烷、乙腈、其混合物，等等。在一些实施方案中，有机溶剂为醇类，如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、其混合物等。在一些实施方案中，有机溶剂为乙醇。
巴西多昔芬抗坏血酸盐还可通过用抗坏血酸根替换不同的巴西多昔芬盐的阴离子制得。例如，巴西多昔芬乙酸盐或其它的巴西多昔芬盐可以用抗坏血酸或抗坏血酸盐处理，形成巴西多昔芬抗坏血酸盐。该阴离子置换反应可以任选在溶剂(如本文所述的有机溶剂)中进行。
本发明进一步提供巴西多昔芬抗坏血酸盐的固体分散体。本发明的固体分散体与例如巴西多昔芬游离碱、结晶巴西多昔芬乙酸盐和巴西多昔芬的其它盐形式相比，具有增加的溶出度和生物利用度。与固体分散体相关的增加的生物利用度具有许多优点，包括可以较低剂量给药，从而减少副作用发生的机会并减少受试者差异性。
本发明的组合物含有例如分散在分散剂中的巴西多昔芬抗坏血酸盐。在一些实施方案中，巴西多昔芬抗坏血酸盐对分散剂的重量比为约1∶99到约99∶1。在一些实施方案中，巴西多昔芬抗坏血酸盐对分散剂的重量比为约1∶99到约75∶25或约1∶99到约60∶40。在其它实施方案中，巴西多昔芬抗坏血酸盐对分散剂的重量比为约1∶99到约15∶85；约1∶99到约10∶90；或约1∶99到约5∶95。在进一步的实施方案中，巴西多昔芬抗坏血酸盐对分散剂的重量比为约5∶95。在进一步的实施方案中，巴西多昔芬抗坏血酸盐对分散剂的重量比为约25∶75到约75∶25，约40∶60到约60∶40或约1∶1。在一些实施方案中，巴西多昔芬抗坏血酸盐对分散剂的重量比为约1∶1。
本文使用的“分散剂”是指可用作巴西多昔芬抗坏血酸盐分子/粒子的分散介质的任何物质或物质的混合物。分散剂通常包括可药用物质，它们基本上不干扰巴西多昔芬抗坏血酸盐的药学作用。本文使用的术语“可药用的”是指处在合理的医疗判断范围内、适于接触人和动物的组织而无过度的毒性、刺激、***反应或其它问题或并发症，并且与合理的利益/风险比相称的那些物质。在一些实施方案中，分散剂在室温下(例如约22℃)为固体。在进一步的实施方案中，分散剂在约30℃和100℃之间的温度下融化。在进一步的实施方案中，分散剂可溶于有机溶剂。
分散剂的非限制性例子包括聚合物，如纤维素(如羧甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素)；透明质酸盐；海藻酸盐；多糖、杂多糖类(果胶)；泊洛沙姆；poloxamines；乙烯-乙酸乙烯酯；聚乙二醇；右旋糖酐；聚乙烯吡咯烷酮；脱乙酰壳多糖；聚乙烯醇；丙二醇；聚乙酸乙烯酯；磷脂酰胆碱(卵磷脂)；miglyols；聚乳酸；聚羟基丁酸；其混合物，其共聚物，其衍生物，等等。分散剂的其它例子包括共聚物体系，如聚乙二醇-聚乳酸(PEG-PLA)、聚乙二醇-聚羟基丁酸(PEG-PHB)、聚乙烯吡咯烷酮-聚乙烯醇(PVP-PVA)、和衍生化共聚物，如N-乙烯基嘌呤(或嘧啶)衍生物和N-乙烯基吡咯烷酮的共聚物。
在一些实施方案中，分散剂含有聚乙烯吡咯烷酮(PVP)或其衍生物。PVP是与各种物质形成复合物并被认为具有化学和生理学惰性的聚酰胺。适当的PVP的例子包括平均分子量为约10,000到约50,000的聚乙烯吡咯烷酮。在一些实施方案中，聚乙烯吡咯烷酮的平均分子量为约10,000到约20,000。在进一步的实施方案中，聚乙烯吡咯烷酮的分子量为约15,000到约20,000。适当的PVP的例子为PVP K-17(PLASDONE聚维酮，ISP Technologies，Ltd。)。在一些实施方案中，分散剂基本上由PVP或其衍生物组成。
在一些实施方案中，分散剂含有乙二醇和丙二醇的嵌段共聚物，通常被称为泊洛沙姆。适当的泊洛沙姆的例子包括Poloxamer 188(LUTROL F 68，BASF)、Poloxamer 407(LUTROL F 127，BASF)等。在一些实施方案中，分散剂为Poloxamer 188。
在一些实施方案中，分散剂含有聚乙二醇(PEG)。适当的PEG包括PEG 200、300、400、600、1000、1450、3350、4000、6000、8000、10000、20000，其混合物等。在一些实施方案中，分散剂为PEG 1450。
本发明的巴西多昔芬抗坏血酸盐的分散体可通过例如形成无定形巴西多昔芬抗坏血酸盐的固体分散体的多种方法中的任一种方法制得。在示例性方法中，可将巴西多昔芬抗坏血酸盐(不论哪种形式，如结晶、无定形形式等)和分散剂以所需重量比溶于分散溶剂(一起溶于、或分别溶于，然后合并)中，然后除去分散溶剂得到所需的固体分散体。分散溶剂可以是含水溶剂或有机溶剂。适当的有机溶剂包括醇类、醚类、烃类、卤代烃类、腈类、其混合物等。在一些实施方案中，有机溶剂为挥发性溶剂如甲醇、乙醇、异丙醇、二***、戊烷、己烷、苯、二氯甲烷、乙腈、其混合物等。在一些实施方案中，有机溶剂为醇类，如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、其混合物等。在一些实施方案中，有机溶剂为乙醇。
在另一个例子中，当巴西多昔芬抗坏血酸盐和分散剂中的一种或二者都是液体形式(如熔融物形式)时，可将巴西多昔芬抗坏血酸盐和分散剂以所需重量比混合；然后将液体混合物固化形成所需的固体分散体。根据本实施方案，当巴西多昔芬抗坏血酸盐和分散剂中至少一种为熔融形式时可将巴西多昔芬抗坏血酸盐和分散剂混合。得到的混合物然后通过冷却到足以使混合物固化的温度而固化。在一些实施方案中，将混合物冷却到约25℃或更低。在一些实施方案中，将巴西多昔芬抗坏血酸盐与熔融的分散剂混合，并将得到的混合物冷却到低于混合物熔点的温度以形成固体分散体。在进一步的实施方案中，将分散剂加热到约30℃到200℃的温度，约30℃到150℃的温度，或约30℃到100℃的温度，该温度是分散剂的熔点温度或高于其熔点的温度。在进一步的实施方案中，将分散剂加热到高于约30℃、高于约40℃、高于约50℃、高于约60℃、高于约70℃、高于约80或高于约90℃的温度。这些和其它方法是适于制备本发明的巴西多昔芬抗坏血酸盐分散体的常规技术。
剂量和制剂
本文所述的盐形式和固体分散体可以进行配制用于以各种方式中的任一种对患者给药。在一些实施方案中，盐形式和固体分散体可单独给药，即，没有添加赋形剂或其它添加剂。例如，含有大于约95％、大于约98％、或大于约99％(按重量计算)的本文所述的盐形式或固体分散体的固体剂型(例如片剂、胶囊等等)可直接对患者给用。
在一些实施方案中，盐形式或固体分散体与一种或多种可药用载体(赋形剂)混合以形成用于对患者给用的药物组合物。该组合物可含有任何量的盐形式或固体分散体。在一些实施方案中，组合物含有约1到约99wt％的盐形式或固体分散体。在进一步的实施方案中，组合物含有约1到约50wt％的盐形式或固体分散体。还在其它的实施方案中，组合物含有约1到约30wt％的盐形式或固体分散体。仍然在进一步的实施方案中，组合物含有约1到约20wt％的盐形式或固体分散体。仍旧在进一步的实施方案中，组合物含有约1到约10wt％的盐形式或固体分散体。
含有本发明的盐形式和/或固体分散体的制剂可以每天0.1毫克到1000毫克剂量的巴西多昔芬抗坏血酸盐对有需要的人给用。优选的剂量范围为10毫克/天到约600毫克/天，更优选10毫克/天到约60毫克/天。可以每天单一剂量或每天两个或多个分剂量给药。这种剂量可以任何促进化合物进入血流的方式给用，所述方式包括经口、经植入物、非肠道、经***、经直肠和透皮给药途径。
透皮给药包括所有穿过体表和体通道内层(包括上皮组织和粘膜组织)表面的给药途径。这种给药可采用洗液、霜剂、胶状剂(colloid)、泡沫剂、贴片剂、悬浮液等形式。
含有本发明的盐形式或固体分散体的口服制剂可包括任何常规使用的口服剂型，包括片剂、胶囊、口颊剂、锭剂、糖锭和口服用液体、悬浮液等。含有本发明的固体分散体的胶囊或片剂还可与其它活性化合物或惰性填料和/或稀释剂的混合物混合，所述其它物质如可药用淀粉(例如玉米淀粉、马铃薯淀粉或木薯淀粉)，糖类，人造甜味料，粉状纤维素如结晶纤维素和微晶纤维素，面粉，明胶，树胶等。
可通过常规的压制、湿法造粒或干法造粒方法并利用包括但不限于以下的可药用稀释剂(填料)、粘合剂、润滑剂、崩解剂、悬浮剂或稳定剂制备片剂：硬脂酸镁、硬脂酸、滑石、十二烷基硫酸钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、海藻酸、***树胶、黄原胶、枸橼酸钠、复合硅酸盐、碳酸钙、甘氨酸、糊精、蔗糖、山梨醇、磷酸二钙、硫酸钙、乳糖、高岭土、甘露醇、氯化钠、滑石、干淀粉和糖粉。本文使用的口服制剂可采用标准的延时或限时释放制剂或缓释胶囊剂。可从常规材料(包括可可脂)和甘油在添加或未添加蜡类以改变栓剂熔点条件下制备栓剂。还可使用水溶性栓剂基质如具有各种分子量的聚乙二醇。
可用于本发明制剂的薄膜包衣是本领域已知的并且一般由聚合物(通常为纤维素型聚合物)、着色剂和增塑剂组成。可向薄膜包衣制剂中引入其它成分如润湿剂、糖类、调味剂、油类和润滑剂以赋予薄膜包衣以某些特性。本文的组合物和制剂还可作为固体组合并进行加工，然后置于胶囊如明胶胶囊中。
填料或稀释剂可以包括本领域已知的任何可用于制备固体口服制剂的物质。可药用填料可选自例如乳糖、微晶纤维素、蔗糖、甘露醇、磷酸钙、碳酸钙、粉状纤维素、麦芽糖糊精、山梨醇、淀粉、木糖醇等等。
本发明的制剂还可包括崩解剂。这些崩解剂可选自本领域已知的那些，包括预胶化淀粉、淀粉羟基乙酸钠等。其它有用的崩解剂包括交联羧甲纤维素钠，交聚维酮，淀粉，海藻酸，海藻酸钠，粘土(如硅酸镁铝(veegum)或黄原胶)，纤维素絮凝物(floc)，离子交换树脂或泡腾体系，如使用食用酸(如枸橼酸、酒石酸、苹果酸、富马酸、乳酸、己二酸、抗坏血酸、门冬氨酸、异抗坏血酸、谷氨酸和琥珀酸)的那些，和碱性碳酸盐组分(如碳酸氢钠、碳酸钙、碳酸镁、碳酸钾、碳酸铵等等)。可用于本发明的崩解剂可以占组合物的约4wt％到约40wt％，优选占组合物的约15wt％到约35wt％，更优选占组合物的约20wt％到约35wt％。
一些组分在本发明的制剂中可以具有多种功能，例如，即作为填料又作为崩解剂，并且其在特定制剂中的功能可能是单一的，尽管其性质可使其具有多种功能。
本文中的药物制剂和赋形剂体系还可含有抗氧化剂或抗氧化剂的混合物，如抗坏血酸。可使用的其它抗氧化剂包括抗坏血酸钠和棕榈酸抗坏血酸酯，任选地与一定量的抗坏血酸结合使用。抗氧化剂的示例性范围为约0.05wt％到约15wt％，约0.5wt％到约15wt％，或约0.5wt％到约5wt％。在一些实施方案中，药物制剂基本上不含抗氧化剂。
巴西多昔芬抗坏血酸盐的药物组合物还可与甾体***如结合型***(USP)配制在一起。在该制剂中巴西多昔芬抗坏血酸盐的使用量可根据使用的具体固体分散体、制剂中甾体***的量和类型以及被考虑的具体治疗指标而定。通常，巴西多昔芬抗坏血酸盐的使用量为足以拮抗特定***的作用到所需水平的量。结合型***的剂量范围可为约0.3毫克到约2.5毫克，约0.3毫克到约1.25毫克或约0.3毫克到约0.625毫克。在组合制剂中巴西多昔芬抗坏血酸盐量的示例性范围为约10毫克到约40毫克。对于甾体***美雌醇，可使用的日剂量可为约1μG到约150μG，对于乙炔基***，可使用的日剂量为约1μG到300μG。在一些实施方案中，日剂量为约2μG到约150μG。
示例性的口服制剂含有本发明的盐形式或固体分散体以及以下的赋形剂体系：
a)总共占总制剂的约1wt％到约99wt％的填料和崩解剂，优选占总制剂的约20wt％到约85wt％，特别是占总制剂的约4wt％到约45wt％；和
b)占组合物的约0.2wt％到约15wt％的润滑剂，其中所述润滑剂为硬脂酸镁或其金属硬脂酸盐(例如硬脂酸钙或硬脂酸锌)、脂肪酸酯(例如硬脂酰富马酸钠)、脂肪酸(例如硬脂酸)、脂肪醇、甘油基山萮酸酯、矿物油、石蜡、氢化植物油、亮氨酸、聚乙二醇、金属十二烷基硫酸盐或氯化钠。
以上所述填料、崩解剂和润滑剂的百分比基于最终的药物组合物。最终组合物的其余部分包括盐形式或固体分散体以及可药用表面覆盖物，如本文所述的包衣或囊壳。在本发明的一些实施方案中，盐形式或固体分散体占最终组合物的约1wt％到约99wt％，约10wt％到约95wt％或约20wt％到约90wt％；以及包衣或囊壳占制剂的最多约8wt％。
适于与本发明的盐形式结合使用的另外的许多各种赋形剂、剂型、分散剂等等为本领域已知并在例如Remington′s PharmaceuticalSciences，17th ed.，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，1985中描述，所述文献被全文并入本文作为参考。
方法
如美国专利5,998,402所述，巴西多昔芬及其盐是对***受体具有亲合力的选择性***激动剂。不同于其它类型的***激动剂，巴西多昔芬及其盐在子宫中具有抗***作用并且可在子宫组织中拮抗***激动剂的营养作用。因此，本发明的盐形式和固体分散体以及含有其的组合物可用于许多与治疗或预防疾病状态或综合症有关的应用，所述疾病状态或综合症与***不足或***过量有关。它们还可用于由子宫内膜组织或子宫内膜样组织的增生或发育异常、作用或生长所致的疾病或病症的治疗中。
巴西多昔芬抗坏血酸盐能够通过降低胆固醇和预防骨丧失而起到***激动剂的作用。因此，本发明的盐形式或固体分散体可用于治疗许多由***作用和***过量或不足所致的疾病，包括骨质疏松症、***肥大、男性型秃发、***和皮肤萎缩、粉刺、功能障碍性子宫出血、子宫内膜息肉、良性***疾病、子宫平滑肌瘤、子宫腺肌病、卵巢癌、不育症、乳腺癌、于宫内膜异位症、子宫内膜癌、多囊卵巢综合症、心血管疾病、避孕、阿尔茨海默氏病、认知下降和其它CNS障碍，以及某些癌症，特别包括黑素瘤、***癌、结肠癌、CNS癌。另外，固体分散体可在绝经前妇女中用于避孕、以及用在绝经后妇女中的激素代替疗法(例如治疗血管舒缩障碍如热潮红)或在其它的其中***补充将是有益的***不足状态中。其还可用在其中闭经是有利的疾病状态中，如白血病、子宫内膜剥落、慢性肾病或肝病、或凝血性疾病或障碍。
本发明的盐形式和固体分散体还可用于骨丧失的治疗和预防方法中，骨丧失可源于个体中的新骨组织形成和旧组织再吸收之间的不平衡，导致骨的净丧失。所述的骨贫化在许多个体，特别是在绝经后妇女中、经历双侧卵巢切除术的妇女中、在接受或接受延长的皮质类固醇治疗的妇女中、经历性腺发育不全的妇女中、和在受库兴氏综合征困扰的妇女中发生。在患骨折、骨骼构造缺陷和接受骨相关性手术和/或假体移植的个体中，对骨(包括牙齿和口骨)替代的特殊要求还可使用固体分散体得以解决。除了上述问题外，固体分散体可用于治疗骨关节炎、低血钙症、高血钙症、佩吉特病、骨软化症、骨钙质缺乏、多发性骨髓瘤和其它对骨组织具有有害影响的癌症。
可以理解，本文所列的疾病和综合症的治疗方法包括对需要这些治疗的个体给用治疗有效量的本发明的盐形式或固体分散体，或包含其的组合物。本文使用的关于疾病的术语“治疗”是指预防、抑制和/或缓解疾病。
本文使用的术语“个体”或“患者”可互换使用，是指任何动物，包括哺乳动物，优选小鼠、大鼠、其它啮齿类动物、兔、犬、猫、猪、牛、绵羊、马、或灵长类动物，最优选人。
本文使用的术语“治疗有效量”是指由研究员、兽医、医师或其它临床人员所寻求的在组织、体系、动物、个体或人中引起生物或医学应答的活性化合物或药剂的量，应答包括以下的一种或多种：
(1)预防疾病：例如预防可能易患疾病、病况或病症但是尚未经历或表现出所述疾病的病理或症状的个体中的疾病、病况或病症；
(2)抑制疾病：例如抑制经历或表现出疾病的病理和/或症状的个体中的疾病、病况或病症(即阻碍或减慢病理和/或症状的进一步发展)；和
(3)改善疾病：例如改善经历或表现出疾病、病况或病症的病理和/或症状的个体中的疾病、病况或病症(即逆转病理和/或症状)。
本发明将通过以下具体例子进行更详细的描述。以下例子只是示例性的，其并不以任何方式限制本发明。本领域的普通技术人员可容易地认识到可改变各种非关键参数以获得基本相同的结果。
实施例
实施例1：巴西多昔芬抗坏血酸盐的制备
合成方法1
在拌合条件下向在水浴上加热到70℃然后冷却到约40℃的0.0713克抗坏血酸(晶体粉末)在3毫升乙醇中的溶液中添加0.2001克巴西多昔芬游离碱。得到的悬浮液加热到50℃，持续10分钟，形成无色溶液，将该无色溶液冷却到室温。在反应瓶底部形成淡黄色的液体层。
向冷却的混合物中添加2毫升无水***，形成淡黄色沉淀物。倾析掉上清液，将粘性沉淀物与***(2×1毫升)研磨，形成约0.1628克巴西多昔芬抗坏血酸盐的奶油色粉末。将粉末在密闭容器中保存在黑暗下并经氮气冲洗。
合成方法2
在搅拌下(磁性搅拌器)将0.7494克(0.0042499摩尔)的抗坏血酸(晶体粉末)在32毫升乙醇中的溶液加热到70℃直到所有固体溶解。将溶液冷却到50℃。向冷却的溶液中立刻添加2.04克(0.0042499摩尔)的巴西多昔芬游离碱，搅拌并在60℃加热3小时，形成澄清的黄褐色溶液。反应物用带有UV探测器的HPLC在220nm检测巴西多昔芬和在245nm和265nm检测抗坏血酸。
将得到的澄清溶液冷却，减压蒸发溶剂到干燥，得到黄褐色固体。通过HPLC监测表明反应在60℃反应1小时与在60℃反应3小时基本相同。用研钵和研杵碾磨黄色固体，得到2.84克的巴西多昔芬抗坏血酸盐。
纯化方法1
在稍稍加热条件下将82毫克的巴西多昔芬抗坏血酸盐溶于1毫升的乙醇/水中，溶液通过二***沉淀，得到黄色无定形粉末。
纯化方法2
向几毫克的巴西多昔芬抗坏血酸盐中加入异丙醇，然后滴加几滴丙酮。得到的混合物加热到50℃，持续3-5分钟，形成澄清的黄色溶液。然后将溶液冷却到约4℃，形成黄褐色沉淀物(非结晶)。
纯化方法3
将约1克的巴西多昔芬抗坏血酸盐置于锥形瓶中并在混合条件下加入约25毫升的丙酮。在混合条件下加入几滴(5滴)水，得到红褐色溶液。加入***(约15毫升)使盐沉淀，形成混浊的、褐色的、粘稠状沉淀物。与***研磨，得到褐色沉淀物(约0.95克)。将该褐色微细固体于室温下保存在真空干燥器中。
实施例2：巴西多昔芬抗坏血酸盐的表征
质子核磁共振(H-NMR)
根据实施例1制备的巴西多昔芬抗坏血酸盐在氘化的二甲基亚砜(DMSO-d6)中的质子核磁共振谱与巴西多昔芬抗坏血酸盐的结构相符。
质谱
根据实施例1制备的巴西多昔芬抗坏血酸盐给出归属于巴西多昔芬的M+H：471.3(MW＝470.3)；2M+H：941.6；归属于抗坏血酸的M′+H：177.1。
高效液相色谱法(HPLC)
根据实施例1制备的巴西多昔芬抗坏血酸盐通过在以下条件下运行的HPLC进行分析：
柱：Prodigy ODS-2，5μm，150cm×4.6mm
监测器：紫外(UV)，220nm
柱温：30℃
流速：1.5毫升/分钟
流动相：680毫升：2L的含6.8克磷酸二氢钾的水(用磷酸调节到pH3.0)；和320毫升的乙腈。
巴西多昔芬和抗坏血酸的保留时间与结构一致。
粉末X射线衍射(XRPD)
在Scintag X2X射线粉末衍射仪上进行XRPD分析，使用Cu Kα辐射。管电压和安培数分别设定为45千伏和40毫安。发散和散射裂缝设定在1°，接收狭缝设定在0.2毫米。使用以3°/分钟(0.4秒/0.02°步阶)进行θ持续扫描的2θ为3到40°的2θ。样品封装在石英进样管座中。
根据实施例1制备的巴西多昔芬抗坏血酸盐的X射线衍射表明为无定形物质。
差示扫描量热法(DSC)
使用自动进样器将根据实施例1制备的3.542毫克的巴西多昔芬抗坏血酸盐置于PERKIN ELMER Pyris 1 DSC中，并以5℃/分钟的速率从25℃加热到150℃。在密封的铝盘中测量输出。
该物质显示为是玻璃化转变温度(Tg)为50.02℃的无定形形式。
热重分析(TGA)
使用由氮气冲洗的开放式样品盘，将1.377毫克的根据实施例1制备的巴西多昔芬抗坏血酸盐置于PERKIN ELMER Pyris 1 TGA中。以5℃/分钟速率在25℃到300℃之间扫描样品。
巴西多昔芬抗坏血酸盐样品在高达100℃时损失约11％(对应于约一分子的水)，然后在105℃和160℃之间发生另一次失重。
实施例3：巴西多昔芬抗坏血酸盐在0.0005M乙酸中在37℃下的平衡溶出度
将根据实施例1制备的10.1、10.0和9.8毫克的巴西多昔芬抗坏血酸盐各置于3毫升的0.0005M的乙酸中，然后置于37℃的水浴中。以50转/分旋转样品18小时。使所有样品过滤通过0.2um(NylonAcrodisc)过滤器。通过HPLC分析样品。
巴西多昔芬抗坏血酸盐的平衡溶出度测定为1.66毫克/毫升。
实施例4：堆积稳定度(bulk stability)
将根据实施例1制备的一批巴西多昔芬抗坏血酸盐保存在试验台上的小瓶中保存一定时间，瓶顶部用铝箔覆盖。在1个月和75天，通过HPLC分析几个毫克。在1个月时，HPLC显示99.86％的回收率。在75天，HPLC显示95.3％的回收率。
实施例5：具有PVP的巴西多昔芬抗坏血酸盐固体分散体(1∶1w/w)
制备
将0.5128克的PVP K17(PLASDONE C-15″Povidone USP′；ISPTechnologies，Inc.)溶于10毫升的乙醇中。然后在磁力搅拌下加入根据实施例1制备的0.5032克的巴西多昔芬抗坏血酸盐。将烧瓶冲入氮气并置于70℃的水浴中持续10分钟。混合物变成澄清的褐色溶液并置于无加热条件下的水浴中持续30分钟。减压蒸发溶剂6小时。
得到的固体-玻璃状褐色材料用研钵和研杵研磨，得到0.9244克的褐色-米色细粉，具有很好的流动性，过夜并未固化。
HPLC的保留时间和紫外线吸收光谱与分散体的组成一致。XRPD表明分散体为无定形的。TGA显示直到高达约100℃有2.7％的重量损失，据信是由于失去一个水分子。
实施例6：具有PVP的巴西多昔芬抗坏血酸盐固体分散体(1∶1w/w)在0.0005M的乙酸中在37℃的溶出度
将实施例5的巴西多昔芬抗坏血酸盐固体分散体(大约每份为20毫克)置于小瓶中，向其中添加1毫升的0.0005M乙酸。用手振摇混合物10秒，然后置于37℃的水浴中，以50转/分旋转18小时。然后使样品过滤通过注射器盘滤机(13毫米的0.2μm尼龙(Whatman))。结果：12.364毫克/毫升。
实施例7：固体分散体的堆积稳定度
根据以下程序评价实施例5的具有PVP的巴西多昔芬抗坏血酸盐固体分散体(1∶1 w/w)在1个月和3个月的堆积稳定度。将在小瓶中的5-6克的巴西多昔芬抗坏血酸盐固体分散体样品用箔包好，置于室温下的试验台上，放置1个月或3个月。然后通过HPLC分析样品，得到以下结果：
最初为44.79％(use at value)；
在室温下1个月：43.14％(use at value)；
在室温下3个月：44.44％(use at value)。
除了本文所述方案之外，本领域技术人员从上述描述可以理解对本发明进行各种修改。这种修改也包含在权利要求的范围内，本文引述的各个出版物以及参考文献，包括书籍和专利，以全文并入本文作为参考。

Claims (35)

1.巴西多昔芬的抗坏血酸盐。
2.包括权利要求1的盐和可药用载体的组合物。
3.制备权利要求1的盐的方法，包括将巴西多昔芬游离碱和抗坏血酸混合。
4.权利要求3的方法，其中将约等摩尔量的巴西多昔芬游离碱和抗坏血酸混合。
5.权利要求3或4的方法，其中所述混合在溶剂中进行。
6.权利要求5的方法，其中所述溶剂包括醇类。
7.权利要求6的方法，其中所述醇类包括乙醇。
8.根据权利要求3到7中任一项所述方法制备的盐。
9.包括权利要求1的盐和分散剂的固体分散体。
10.权利要求9的固体分散体，其中所述分散剂包括纤维素、透明质酸盐、海藻酸盐、多糖、杂多糖类、泊洛沙姆、poloxamines、乙烯-乙酸乙烯酯、聚乙二醇、右旋糖酐、聚乙烯吡咯烷酮、脱乙酰壳多糖、聚乙烯醇、丙二醇、聚乙酸乙烯酯、磷脂酰胆碱、miglyol、聚乳酸、聚羟基丁酸、其两种或多种的混合物或其共聚物。
11.权利要求9的固体分散体，其中所述分散剂包括聚乙烯吡咯烷酮。
12.权利要求9到11中任一项的固体分散体，其中所述盐对所述分散剂的重量比为约1∶99到约99∶1。
13.权利要求9到11中任一项的固体分散体，其中所述盐对所述分散剂的重量比为约1∶99到约60∶40。
14.权利要求9到11中任一项的固体分散体，其中所述盐对所述分散剂的重量比为约1∶99到约10∶90。
15.权利要求9到11中任一项的固体分散体，其中所述盐对所述分散剂的重量比为约5∶95。
16.权利要求9到11中任一项的固体分散体，其中所述盐对所述分散剂的重量比为约40∶60到约60∶40。
17.权利要求9到11中任一项的固体分散体，其中所述盐对所述分散剂的重量比为约1∶1。
18.制备权利要求9到17中任一项的固体分散体的方法，包括：
a)在溶液中将所述盐和所述分散剂混合，其中所述溶液包括溶剂；和
b)除去所述溶剂得到所述固体分散体。
19.权利要求18的方法，其中所述溶剂为有机溶剂。
20.权利要求19的方法，其中所述有机溶剂包括醇类。
21.权利要求20的方法，其中所述醇类包括乙醇。
22.根据权利要求18到21任一项所述的方法制备的固体分散体。
23.制备权利要求9到17中任一项的固体分散体的方法，包括：
a)将所述盐与熔融的分散剂混合形成液体混合物；和
b)使所述液体混合物固化形成所述固体分散体。
24.权利要求23的方法，其中所述熔融的分散剂通过将所述分散剂加热到高于约30℃的温度制备。
25.权利要求23的方法，其中所述固化包括将所述液体混合物冷却到等于或低于约25℃的温度。
26.通过权利要求23的方法制备的固体分散体。
27.包括权利要求9到17中任一项的固体分散体和可药用载体的组合物。
28.治疗患有与***不足或***过量有关的疾病或综合症的哺乳动物的方法，包括对所述哺乳动物给用治疗有效量的权利要求1的盐。
29.治疗患有与子宫内膜组织增生或发育异常有关的疾病或病症的哺乳动物的方法，包括对所述哺乳动物给用治疗有效量的权利要求1的盐。
30.降低哺乳动物的胆固醇的方法，包括对所述哺乳动物给用治疗有效量的权利要求1的盐。
31.抑制哺乳动物的骨丧失的方法，包括对所述哺乳动物给用治疗有效量的权利要求1的盐。
32.治疗哺乳动物的乳腺癌的方法，包括对所述哺乳动物给用治疗有效量的权利要求1的盐。
33.治疗绝经后妇女的一种或多种血管舒缩障碍的方法，包括对所述绝经后妇女给用治疗有效量的权利要求1的盐。
34.权利要求33的方法，其中所述血管舒缩障碍为热潮红。
35.权利要求1的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗患有与***不足或***过量有关的疾病或综合症的哺乳动物；或
用于治疗患有与子宫内膜组织增生或发育异常有关的疾病或病症；或
用于降低哺乳动物的胆固醇；或
用于抑制哺乳动物的骨丧失；或
用于治疗哺乳动物的乳腺癌；或
用于治疗绝经后妇女的一种或多种血管舒缩障碍。
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