CN1934073A - 三萜衍生物的新晶体 - Google Patents
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Abstract
本文公开的为新三萜衍生物的新晶体、制备该晶体的方法和通过使用该晶体得到的药物制剂。所述新晶体为式(I)的化合物(I)的晶体。
Description
技术领域
[0001]
本发明涉及三萜衍生物的新晶体、制备所述晶体的方法和通过使用所述晶体得到的药物制剂。
背景技术
[0002]
下式的化合物是已知的:
[化学式1]
(下文中该化合物将被称作“化合物A”),为内皮素受体拮抗剂,用于治疗各种循环***疾病例如高血压、局部缺血病症、脑循环病症、肾病症、各种器官的循环不足、哮喘、中风、脑梗塞、脑水肿等(参见专利文献1和2)。
而且,式(I)化合物A的游离化合物:
[化学式2]
(下文中该化合物将被称作“化合物(I)”),通过使用乙酸乙酯作重结晶溶剂(参见非专利文献1)已经被分离,为淡黄色针状晶体。
专利文献3公开了通过冷冻干燥由向化合物A或化合物(I)添加碱性物质而制备的溶液或悬浮液而得到的药物制剂。
专利文献4公开了从溶液中分离化合物(I)晶体的方法,所述溶液通过向含有化合物(I)的反应混合物中添加有机溶剂和水制备。但是,在专利文献4中,只有乙酸乙酯被提及作为有机溶剂的具体例子,且没有提及本发明的化合物(I)的II型晶体。
[非专利文献1] Organic Process Research&Development,1999,第3卷,第347-351页
[专利文献1] 日本专利公开 H7-53484
[专利文献2] 日本专利公开 H7-316188
[专利文献3] WO 03/007967
[专利文献4] WO 03/080643
发明内容
本发明解决的问题
[0003]
通常,用在药物制剂中的药物物质要求具有非常高的质量,因此,有必要尽可能多地防止这样的药物物质随着时间的流逝质量变坏。因此本发明的目的是提供具有优异储存稳定性的化合物(I)的新晶体。
解决问题的方法
[0004]
本发明提供如下:
(1)下式(I)化合物的晶体:
[化学式3]
其粉末X-射线衍射图显示具有在衍射角(2θ)6.0、6.5、12.6、13.6和15.4(度)的主要峰(下文中被称作“II型晶体”);
(2)制备上述(1)中描述的晶体的方法,包括将下式(I)化合物的晶体:
[化学式4]
其粉末X-射线衍射图显示具有在衍射角(2θ)4.6、7.7、12.7、16.7、19.1和21.1(度)的主要峰,悬浮或溶解在乙腈中以改变其晶形;和
(3)制备药物制剂的方法,包括将如上(1)描述的晶体与溶剂和氢氧化钠混合并干燥该混合物。
而且,本发明提供如下:
(4)制备如上(1)中描述的晶体的方法,包括:
(步骤1)向含有下式(I)化合物的溶液中添加乙酸乙酯的步骤:
[化学式5]
以获得晶体,和(步骤2)将得到的晶体悬浮或溶解在乙腈中以改变其晶形的步骤;
(5)制备如上(1)所述晶体的方法,其中根据如上(4)的式(I)化合物是通过用酸处理如下的式(II)的化合物得到的:
[化学式6]
(6)制备如上(1)所述晶体的方法,其中根据上述(5)的式(I)化合物是将下式(III)的化合物:
[化学式7]
其中R1表示低级烷基,与下式(IV)的化合物:
[化学式8]
其中R2表示氢或低级烷基,
在碱、有机溶剂和水的存在下反应而得到;和
(7)如上(1)所述晶体用于制备针对急性脑血管疾病的治疗性和/或预防性药物制剂的用途。
本发明的效果
[0005]
本发明化合物(I)的II型晶体在储存稳定性上优于其它晶体类型,因此抑制了储存期间在药物物质中含有的化合物(I)的量的减少。这使药物的质量的保持成为可能。
完成本发明的最佳方式
[0006]
制备上述II型晶体的方法不是特别局限的,但是这样的II型晶体优选按照下列方法制备。
(步骤1:方法A)
将公开在例如非专利文献1中的上述化合物(II)溶解或悬浮在合适的有机溶剂中,然后用酸处理得到化合物(I)。
有机溶剂的例子包括但不限于N,N-二甲基甲酰胺、***、四氢呋喃、N,N-二甲基乙酰胺和乙二醇二甲醚。
酸不是特别局限的,只要它能够脱去化合物(II)的次乙二氧基。这样酸的例子包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、对甲苯磺酸、甲烷磺酸、甲酸、三氟乙酸、马来酸和草酸。优选使用盐酸。酸的用量范围为每摩尔当量化合物(II)约0.1至15.0摩尔当量,优选范围为每摩尔当量化合物(II)约1.0至3.0摩尔当量。
酸处理的温度通常范围为约0至80℃,优选范围为约40-50℃。
酸处理的时间通常范围为0.1至20小时,优选范围为约30分钟至2小时。
不必分离这样得到的化合物(I),含有化合物(I)的溶液可以被直接用于步骤2。
[0007]
(步骤1,方法B)
或者,化合物(I)的制备可以通过将化合物(III)与化合物(IV)反应。
具体地,化合物(I)按照专利文献4公开的方法制备。
[化学式9]
其中R1表示低级烷基,R2表示氢或低级烷基。
在碱、有机溶剂和水的存在下将化合物(III)与化合物(IV)反应得到含化合物(II)的溶液。不必从溶液中分离化合物(II),将酸加入到含化合物(II)的溶液中得到化合物(I)。
碱的例子包括氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等。优选使用氢氧化锂。碱的用量范围相对于化合物(I)为约3.0至10.0摩尔当量,优选范围为约2.0至5.0摩尔当量。
有机溶剂的例子包括N,N-二甲基甲酰胺、***、四氢呋喃、N,N-二甲基乙酰胺和乙二醇二甲醚等。优选使用N,N-二甲基甲酰胺。
加入的水的量不是特别限定的。例如碱可以以0.1%(w/w)至30%(w/w),优选1%(w/w)至10%(w/w)水溶液用于反应。
反应温度通常范围为约-40至60℃,优选范围为约-10至0℃。反应时间通常范围为约15分钟至10小时,优选范围为约30分钟至4小时。
加入的酸的例子、酸的用量、温度和时间与在方法A步骤1中描述的一样。
不必从溶液中分离化合物(I),含有化合物(I)的溶液可直接用于下一步骤2。
[0008]
由R1或R2表示的低级烷基的例子包括具有1至8个碳原子的直链或支链烷基,例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基、正庚基、异庚基、正辛基和异辛基。R1优选为甲基或乙基,特别优选乙基,且R2优选甲基。
在上述(4)的步骤1中措词“含有式(I)化合物的溶液”包括在步骤1中通过方法A或在步骤1中通过方法B得到的反应混合物,更具体地涉及“含有式(I)化合物的N,N-二甲基甲酰胺、***、四氢呋喃、N,N-二甲基乙酰胺或乙二醇二甲醚的溶液”,优选含有式(I)化合物的N,N-二甲基甲酰胺溶液。
[0009]
(步骤2)
将含有化合物(I)的溶液冷却至约室温,然后向该溶液中加入适当量的乙酸乙酯。如果需要,还向该溶液中加入适当量的水。此时,可以用碱将溶液pH调节为约5至6。
乙酸乙酯的量和水的量没有特别的限定,但是每种优选为每克化合物(I)5至20mL。
所用的碱不是特别地限定的,只要其是通常所用的。这样碱的例子包括氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂。
然后,通过例如真空浓缩从有机层除去水份,在约40至80℃,优选约65至75℃实施结晶。
如果需要,可以进一步向其中加入乙腈。在这种情况下,将得到的混合物冷却至约-10至0℃,然后搅拌约30分钟至2小时,至析出晶体。通过这样操作,可能得到在下一步中易于处理的晶体。
如果在这步中得到的晶体足够干燥,这样得到的干燥的晶体就是与非专利文献1中化合物7(I型干燥晶体)是一样的浅黄色针状晶体。这样干燥的晶体可以用于下一步骤,但是包含溶剂的晶体(I型湿晶体),如同其在下一步一样可以使用。因此,措词“含有溶剂的晶体”包括溶剂合物的晶体和吸附溶剂的晶体。
[0010]
(步骤3)
将在步骤2中得到的I型晶体悬浮或溶解在适当量的乙腈中,然后在室温至约80℃,优选约40至50℃处理约15分钟至10小时,优选处理约30分钟至2小时以改变它们的晶形。
使用的乙腈的量不是特别限定的,但是优选范围为每摩尔当量I型干燥晶体或I型湿晶体用10至50摩尔当量。
然后,将该悬浮液或溶液冷却至约-10℃至接近室温,搅拌约15分钟至5小时,优选约15分钟至1小时以获得晶体。通过用适当量的乙腈洗涤得到的晶体可能改善晶体的纯度。由此得到的晶体足以干燥到除去溶剂。以这种方式得到II型晶体。
根据本发明的方法,进行结晶得到化合物(I)的I型晶体,进一步进行结晶得到化合物(I)的II型晶体。因此,由此得到的晶体为高纯度的晶体。
[0011]
当将II型晶体通过粉末X-射线衍射分析时,其衍射图在衍射角(2θ)6.0、6.5、12.6、13.6和15.4(度)具有主要的峰。
这些粉末X-射线衍射值显示了该晶体X-射线衍射峰中选择的代表性的峰,因此晶体的结构不仅仅被这些峰所限定。即本发明晶体的粉末X-射线衍射图可以具有除了这些峰之外的另外的峰。通常,当通过X-射线衍射分析晶体时,在某些程度上可能发生峰的测定误差,取决于测定仪器、测定条件或晶体上是否有吸附溶剂的存在。因此,具有与上述X-射线衍射图基本上类似的X-射线衍射特征的任何晶体全部包括在本发明中。
从后面描述的实验结果可以明白II型晶体在储存稳定性上比I型晶体优越,因此防止了在储存期间质量被破坏。当要储存长时间时,I型晶体需要保持冷藏,然而本发明的II型晶体长时间储存时不需要保持冷藏,在方便储存和运输上这是有利的。
[0012]
另外,II型晶体对抗光具有改善的稳定性。例如,当I型晶体在光照下储存时,化合物(I)的相关物质的总量增加。然而在II型晶体的情况下,化合物(I)的相关物质的总量几乎没有变化。
[0013]
本发明还提供使用II型晶体制备的药物制剂,以及II型晶体用于制备药物制剂的用途。在这里,药物制剂可以包含化合物(I)为活性成分,优选是一种含有化合物A,即化合物(I)的钠盐作为药物活性成分的药物制剂。
药物制剂剂型的例子包括片剂、颗粒剂、胶囊剂和注射剂。优选使用注射剂。
含有化合物A即化合物(I)的钠盐作为活性成分的可注射药物制剂可以通过在专利文献3中公开的方法制备。在这种情况下,将化合物(I)转化为它的钠盐,同时使用本发明的II型晶体进行药物制剂的制备。
具体地,将溶剂和氢氧化钠与本发明的II型晶体混合。然后进一步加入氢氧化钠以调节混合物的pH为8.5或更高,优选约9.5以制备溶液。加入的氢氧化钠的用量范围为每100mg II型晶体5至20mg,优选范围为10至20mg,更优选为12至18mg。
溶剂的例子包括水、浸渍剂(infusion)、缓冲液、注射溶剂等。优选使用注射溶剂或浸渍剂。
溶液可以进一步地包含糖(例如葡萄糖、麦芽糖、乳糖、蔗糖、果糖、甘露糖醇,优选甘露糖醇)或氨基酸(优选中性氨基酸,更优选甘氨酸或丙氨酸,最优选丙氨酸)。加入糖或氨基酸的量优选范围为化合物A的25%(w/w)或更高,更优选范围为40至60%(w/w),最优选50%(w/w)。
如果需要,进一步向溶液中加入溶剂以调节溶液浓度到适当的值。然后将溶液通过例如无菌过滤灭菌得到灭菌的溶液。通过冷冻干燥、喷雾干燥或真空干燥将如此得到的灭菌溶液干燥获得含有化合物A的制剂,可将其在使用前溶解用作注射液。
[0014]
当灭菌溶液是被喷雾干燥时,使用灭菌的干燥设备(例如喷雾干燥器、流化床颗粒化器),将如此得到的干燥粉末在无菌瓶中包装。在使用前将该干燥粉末溶解用作注射液。
当灭菌溶液是喷雾干燥时,存在一种情况其中得到的干燥粉末是带有电荷的,因此吸附到设备和容器上,从而显著影响了可操作性。为了克服干燥粉末的带电性以改善可操作性,可以提前在溶液中加入聚乙二醇。
这样的聚乙二醇的例子包括聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇4000和选自它们的两种或多种的混合物。优选使用PEG4000。加入聚乙二醇用量的下限为每毫克II型晶体0.01mg,优选0.03mg,加入聚乙二醇用量的上限为每毫克II型晶体0.5mg,优选0.4mg,更优选0.2mg。
[0015]
在下文中,将要描述实施例和实验实施例,它们无意用于限制本发明。
X-射线衍射分析条件如下:
CuKα射线:λ=1.54
管电压:40kV
管电流:40mA
扫描速度:2.000°/分钟
样品宽度:0.020°
[实施例1]
[0016]
[化学式10]
其中Et表示乙基,DMF表示N,N-二甲基甲酰胺。
将化合物(III-1)(9.3g)和化合物(IV-1)(4.0g)悬浮在N,N-二甲基甲酰胺(65mL)中,将得到的悬浮液冷却值-5℃或更低。向该悬浮液中,滴加5.6%氢氧化锂(28.8g)水溶液,将得到的混合物反应3.5小时得到含有化合物(II)的N,N-二甲基甲酰胺的溶液。然后,将溶液加热至5℃,向其中加入35%的盐酸(9.1g),将得到的混合物在45℃搅拌1.5小时。在反应完成后,将反应混合物冷却至室温,然后向反应混合物中加入乙酸乙酯(105mL)和水(93g)。用10%氢氧化钠水溶液将反应混合物的pH调节至约5.5,分离有机层。水层用乙酸乙酯萃取,在用水洗涤之后将所有的有机层合并。将合并的溶液在减压下浓缩除去水份,在70℃完成结晶。在向其中加入乙腈(51mL)后,将得到的混合物逐渐冷却至室温,进一步冷却至0℃,搅拌1小时。通过过滤收集沉淀的黄色固体,然后用乙腈洗涤得到15.8g化合物(I)的I型晶体(湿晶体)。然后,将如此得到的15.5g I型晶体(湿晶体)用于下一步改变晶形中。通过充分干燥这样得到的湿晶体可能得到I型干燥的晶体。
将I型晶体(湿晶体)(7.8g)悬浮在216mL乙腈中,将得到的悬浮液加热至45℃。在约1小时后悬浮液从黄色浆液变为白色浆液。将白色浆液进一步搅拌30分钟,然后向其中加入粗产物(I)(7.7g)。在完成转化晶形的步骤后,将悬浮液冷却至室温,然后在-5℃搅拌30分钟。通过过滤收集白色固体,然后用乙腈洗涤得到6.9g化合物(I)的II型晶体(产率:73%)。
粉末X-射线衍射结果显示如下。
I型晶体(干燥晶体):衍射角(2θ)=4.7、8.0、12.0、12.7和15.9(度)。
I型晶体(湿晶体):衍射角(2θ)=4.6、7.7、12.7、16.7、19.1和21.1(度)。
II型晶体:衍射角(2θ)=6.0、6.5、12.6、13.6和15.4(度)。
[0017]
实验实施例1
储存稳定性
化合物(I)的I型干燥晶体和II型晶体被用作样品。将每个样品约3g放在双层聚乙烯袋中,将含有样品的袋储存在置于40℃和75%RH的铝罐中。在储存6个月之后,化合物(I)的量和化合物(I)相关物质的总量通过HPLC测定。如表1所示,化合物(I)相关物质的总量在I型干燥晶体的情况下是增加的。在另一方面,在II型晶体的情况下化合物(I)相关物质的总量几乎没有改变,II型晶体是稳定的。特别地,在I型晶体的情况下,下式的类似物B的量显著增加。
[化学式11]
[表1]
晶形 | 化合物(I)的量(%) | 类似物B的量 | 相关物质的总量(%) | |
I型干燥晶体 | 初始量 | 99.8% | <0.05% | 0.16% |
6个月 | 97.8% | 0.21% | 0.43% | |
II型晶体 | 初始量 | 98.9% | <0.05% | 0.21% |
6个月 | 98.6% | <0.05% | 0.17% |
实验实施例2
对光的稳定性
化合物(I)的I型干燥晶体和II型晶体被用作样品。将每个样品约3g放在各自的培特利氏培养皿(petri dish)中,然后储存在平均温度30±2℃在1,200,000lux.hr或3,600,000lux.hr的光照下。存储结束后,化合物(I)的量和化合物(I)相关物质的总量通过HPLC测定。如表2所示,化合物(I)相关物质的总量在I型干燥晶体的情况下是增加的。在另一方面,在II型晶体的情况下化合物(I)相关物质的总量几乎没有改变,II型晶体对光是稳定的。
[表2]
晶形 | 化合物(I)的量(%) | 相关物质的总量(%) | |
I型干燥晶体 | 初始量 | 99.8% | 0.16% |
1,200,000lux.hr | 99.2% | 0.27% | |
II型晶体 | 初始量 | 100.3% | 0.15% |
1,200,000lux.hr | 99.4% | 0.17% | |
3,600,000lux.hr | 99.3% | 0.18% |
[0018]
参考实施例1
[化学式12]
将化合物1(6.0g)和10%Pd-C(1.2g)悬浮在乙腈(120mL)中,将得到的悬浮液冷却到0℃或更低。将悬浮液搅拌1小时或更长时间,同时保持其温度在5℃或更低,向该悬浮液中提供氢气。然后,通过过滤除去Pd-C,将残留的悬浮液用乙腈洗涤得到含有化合物2的乙腈溶液。将三分之一的该溶液用于下步反应。向该溶液中,加入N,N-二甲基苯胺(1.3g),将得到的混合物滴加到含有化合物3(2.1g)的被冷却至-5℃的乙腈溶液中。搅拌反应混合物1小时,然后加入水(20mL)。将混合物加热到室温得到含有化合物4的乙腈溶液。将如此得到的溶液在减压下浓缩并冷却到0℃。然后,向该浓缩的溶液中滴加8.8%氢氧化钠(27.3g)水溶液,将得到的混合物搅拌30分钟。之后,向混合物中滴加35%的盐酸(6.1g),在冰冷却下搅拌1小时沉淀黄色晶体。通过过滤收集黄色沉淀,用3.5%盐酸和水洗涤得到粗品化合物(IV)。将如此得到的粗产品溶解在二甲基甲酰胺(10mL)中,然后在45℃向该二甲基甲酰胺溶液中滴加30mL的水以沉淀黄色化合物(IV)。将溶液搅拌30分钟,并在冰冷却下再搅拌1小时。然后,通过过滤收集沉淀,并用水洗涤得到2.0g化合物(IV)(产率:70%)。
元素分析(%):对于C11H9NO5·4H2O
理论值:C 54.51;H 4.08;N 5.77
分析值:C 54.31;H 3.94;N 5.79
水份含量(KF)(%):对于C11H9NO5·4H2O
理论值:H2O 2.97
分析值:H2O 3.15
NMR(d3-DMSO)δ:6.66(d,1H,J=15.3Hz),7.07(dd,1H,J=3.0Hz,9.0 Hz),7.13(d,1H,J=15.3Hz),7.19(d,1H,J=3.0Hz),7.61(d,1H,J=9.0Hz)
IR(cm-1):3420(br),1713,1678,1666,1621,1541,1541,1302,1160
[0019]
制备实施例1
向3.81g化合物(I)的II型晶体中,加入2.00g d-甘露糖醇和64g0.16mol/L的氢氧化钠水溶液以制备溶液。向该溶液中,加入1mol/L氢氧化钠水溶液调节溶液pH值至9.5(氢氧化钠水溶液的量为4.79g)。将注射溶液加入该溶液中以使总量为80.0g,以调整溶液浓度为50.0mg/g。将如此制备的溶液进行无菌过滤,分离为2.00g每份,并冷冻干燥。如此得到的冷冻干燥制剂中含有100mg化合物A(以2Na盐计算)。
工业实用性
本发明的化合物(I)的II型晶体是高度稳定的,使其可能提供高质量的药物制剂。
Claims (3)
1.式(I)化合物的晶体:
[化学式1]
其粉末X-射线衍射图显示出在衍射角(2θ)6.0、6.5、12.6、13.6和15.4(度)具有主要的峰。
2.制备权利要求1所述的晶体的方法,包括将式(I)化合物:
[化学式2]
的晶体悬浮或溶解在乙腈中以改变其晶形,所述晶体的粉末X-射线衍射图显示出在衍射角(2θ)4.6、7.7、12.7、16.7、19.1和21.1(度)具有主要的峰。
3.制备药物制剂的方法,包括将权利要求1所述的晶体与溶剂和氢氧化钠混合,并干燥该混合物。
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