CN1930139B - 作为金属蛋白酶抑制剂的羟肟酸衍生物 - Google Patents
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Abstract
Description
本发明涉及治疗活性的羟肟酸衍生物、它们的制备方法、含有它们的药物组合物和这种化合物在药物中的用途。具体说，这种化合物是基质金属蛋白酶的抑制剂。
发明背景
基质金属蛋白酶(MMP)是能够切割大生物分子如胶原、蛋白聚糖和明胶的含锌内肽酶家族。活性MMP和内源性抑制剂之间的不平衡导致组织破坏过度。MMP的三种主要群体是胶原酶、明胶酶和溶基质素。胶原酶包括成纤维细胞胶原酶(MMP-1)、嗜中性粒细胞胶原酶(MMP-8)和胶原酶3(MMP-13)。明胶酶包括72kDa明胶酶(明胶酶A；MMP-2)和92kDa明胶酶(明胶酶B；MMP-9)。溶基质素包括溶基质素1(MMP-3)，溶基质素2(MMP-10)和溶基质蛋白(MMP-7)。然而，有一些MMP不完全适于分入上述群体中，例如金属弹性蛋白酶(MMP-12)、膜型MMP(MT-MMP或MMP-14)和溶基质素3(MMP-11)。
MMP的过表达和激活与各种疾病相关，如癌症；类风湿性关节炎；骨关节炎；慢性炎症，如哮喘、支气管炎和肺气肿；心血管疾病，如动脉粥样硬化；角膜溃疡；牙病如齿龈炎和牙周病；神经***疾病，如多发性硬化和再狭窄。例如，小鼠中烟草烟-诱导的肺气肿的发展需要MMP-12，Science，277，2002(1997)。因此，抑制MMP是这些病症的一种治疗方案。然而，有证据显示，非选择性抑制基质金属蛋白酶活性可能影响正常生理过程，引起剂量限制性副作用。认为选择性抑制MMP-12和/或MMP-9是干预炎症的尤其相关的方案。
一些MMP可水解促炎细胞因子肿瘤坏死因子α(TNF-α)的膜结合前体。这种切割产生成熟的可溶性TNF-α，一些MMP抑制剂可在体外和体内阻断TNF-α的产生。这种药理学作用可能有助于这类化合物的消炎作用。
对于本专利文献所反应的MMP抑制的最近综述，参见Doherty等，基质金属蛋白酶抑制的治疗性开发(Therapeutic Developments in Matrix MetalloproteinaseInhibition)；Expert Opinions on Therapeutic Patents，2002，12，665-707。
现有技术中许多MMP抑制剂具有羟肟酸金属结合基团(-CONHOH)。
发明概述
本发明提供了一类化合物，总的来说，相对于胶原酶和溶基质素，这类化合物是MMP-12的选择性抑制剂。
此外，本发明化合物可显示出对于MMP-9的选择性活性。因此，说明本发明化合可用于治疗主要由MMP-12和/或MMP-9介导的疾病，尤其是炎症如多发性硬化和纤维化。
发明详述
本发明提供了式(I)化合物，或其对映异构体或非对映异构体，或其盐、水合物或溶剂合物：
其中
Ar代表任选取代的芳基、杂芳基、C3-C8环烷基或杂环烷基；
R代表氢或C1-C6烷基，或C3-C6环烷基；
Alk代表二价C1-C5亚烷基或C2-C5亚链烯基；和
R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成任选地稠合于第二个C3-C8环烷基或杂环烷基的第一个杂环烷基，用至少一个式(II)的基团任选地取代所述第一个和第二个环：
其中
m、p和n独立地为0或1；
Z代表氢，或任选地稠合于另一任选取代的5-7元碳环或杂环的任选取代的5-7元碳环或杂环；
Alk1和Alk2独立地代表任选取代的二价C1-C3亚烷基；
X代表-O-、-S-、-S(O)-、-S(O2)-、-C(＝O)-、-NH-、-NR3-、-S(O2)NH-、-S(O2)NR3-、-NHS(O2)-或-NR3S(O2)-，其中R3是C1-C3烷基。
本文所用术语“(Ca-Cb)烷基”，其中a和b是整数，是指具有a-b个碳原子的直链或支链烷基部分，包括例如：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、正戊基和正己基，这取决于a和b的值。
本文所用术语“二价(Ca-Cb)亚烷基”，其中a和b是整数，是指具有a-b个碳原子和两个不饱和化合价的饱和烃链。
本文所用术语“(Ca-Cb)链烯基”，其中a和b是整数，是指具有a-b个碳原子、具有至少一个可应用的E或Z立体化学的双键的直链或支链链烯基部分。该术语包括例如：乙烯基、烯丙基、1-和2-丁烯基和2-甲基-2-丙烯基，这取决于a和b的值。
本文所用术语“二价(Ca-Cb)亚链烯基”指具有a-b个碳原子、至少一个双键和两个不饱和化合价的烃链。
本文所用的无限制术语“碳环基”或“碳环”指3-14元均为碳的环或环***，包括下面定义的“芳基”、“环烷基”和“环烯基”。
本文所用的无限制术语“环烷基”指具有3-8个碳原子包含单环(如环己基)或多个稠环(如降冰片基)的饱和脂环部分。优选的环烷基包括环戊基、环己基、降冰片基等。
本文所用的无限制术语“环烯基”指具有3-8个碳原子的不饱和脂环部分，包括例如：环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。在5-8个碳原子的环烯基的情况下，该环可含有一个以上的双键。
本文所用的无限制术语“芳基”指具有单环或多个稠环的有6-14个碳原子的芳香族碳环基，并指两个共价连接的单环碳环芳香基。芳基的例子包括苯基、联苯基等。
本文所用的无限制术语“杂环基”或“杂环”指环成员包括一个或多个选自O、S和N的杂原子的环或环***，此术语包括下面定义的“杂芳基”和“杂环烷基”。
本文所用的无限制术语“杂环烷基”指上面定义的环烷基，其中用选自O、S和N的杂原子取代了多达3个环碳原子。优选的杂环烷基包括吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、1-甲基哌嗪基、吗啉基等。
本文所用的无限制术语“杂芳基”指含有一个或多个选自O、S和N的杂原子的单环、或稠合双环或三环芳香环或环***，并指含有两个共价连接的含有一个或多个这种杂原子的单环芳香环的基团；并指含有单碳环芳香基的基团，该单碳环芳香基共价连接于含有一个或多个杂原子的单环芳香环。杂芳基的具体例子包括：任选 取代的吡啶基、嘧啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、苯硫基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、1，2，3-***基、1，2，4-***基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，4-三嗪基、1，2，3-三嗪基、苯并呋喃基、[2，3-二氢]苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并***基、异苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、3H-吲哚基、苯并咪唑基、咪唑并[1，2，-c]吡啶基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、间二氮杂萘基、2，3-二氮杂萘基、喹喔啉基、肉啉基(cinnolyl)、二氮杂萘基、吡啶并[3，4-c]吡啶基、吡啶并[3，2-c]吡啶基、吡啶并[3，4，3-c]吡啶基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、5，6，7，8-四氢喹啉基、5，6，7，8-四氢异喹啉基、嘌呤基、蝶啶基、咔唑基、呫吨基或苯并喹啉基。
除非在内容出现的地方特别说明，本文中任何部分所用的术语“取代”指例如，用选自以下基团的至少一个取代基取代：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基、羟基(C1-C6)烷基、巯基、巯基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷硫基(alkylthio)、卤素(包括氟和氯)、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、腈(-CN)、氧代、苯基、-COOH、-COORA、-CORA、-SO2RA、-CONH2、-SO2NH2、-CONHRA、-SO2NHRA、-CONRARB、-SO2NRARB、-NH2、-NHRA、-NRARB、-OCONH2、-OCONHRA、-OCONRARB、-NHCORA、-NHCOORA、-NRBCOORA、-NHSO2ORA、-NRBSO2ORA、-NHCONH2、-NRACONH2、-NHCONHRB、-NRACONHRB、-NHCONRARB或-NRACONRARB，其中RA和RB独立地为(C1-C6)烷基或苯基。
本文所用术语“盐”包括碱加合物、酸加合物和季盐。本发明的酸性化合物可与碱，例如碱金属氢氧化物如氢氧化钠和氢氧化钾；碱土金属氢氧化物如氢氧化钙、氢氧化钡和氢氧化镁；有机碱如N-甲基-D-葡糖胺、胆碱三(羟甲基)氨基-甲烷、L-精氨酸、L-赖氨酸、N-乙基哌啶、二苄胺等形成盐，包括药学上可接受的盐。那些碱性化合物(I)可与无机酸，例如与氢卤酸如盐酸或氢溴酸、硫酸、硝酸或磷酸等，与有机酸，例如与醋酸、酒石酸、琥珀酸、延胡索酸、马来酸、苹果酸、水杨酸、柠檬酸、甲烷磺酸、对-甲苯磺酸、安息香酸、苯磺酸、谷氨酸、乳酸和扁桃酸等形成盐，包括药学上可接受的盐。
关于合适盐的综述请参见Stahl和Wermuth的《药物盐手册：性质、选择和用途》(Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use)(Wiley-VCH，Weinheim，Germany，2002)。
本文所用术语“溶剂合物”描述了包含本发明化合物和化学计量量的一种或多种药学上可接受的溶剂分子，如乙醇的分子复合物。当所述溶剂是水时，采用术语“水合物”。
本发明涉及的可以一种或多种立体异构型存在的化合物，因为存在不对称原子或旋转限制，可以作为在各手性中心具有R或S立体化学的多种立体异构体存在，或作为在各手性轴上具有R或S立体化学的阻转异构体存在。本发明包括所有这些对映异构体和非对映异构体及其混合物。本发明具体包括具有以下立体化学构型的化合物(IA)：
本发明化合物包括如上所述的式(I)化合物，包括所有多晶型物及其晶体惯态，前药及其如上所述的异构体(包括光学异构体、几何异构体和互变异构体)和式(I)的同位素-标记的化合物。
基团Ar
Ar可以是，例如5-或6-元单环芳基或杂芳环，它是任选取代的，例如用至少一种选自以下基团的取代基在6元环的情况下在4-位上取代，或在5元环的情况下在2-和/或3-位上取代：(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、羟基、羟基(C1-C3)烷基、巯基、巯基(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷硫基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、腈(-CN)、-COOH、-COORA、-CORA、-SO2RA、-CONH2、-SO2NH2、-CONHRA、-SO2NHRA、-CONRARB、-SO2NRARB、-NH2、-NHRA、-NRARB、-OCONH2、-OCONHRA、-OCONRARB、-NHCORA、-NHCOORA、-NRBCOORA、-NHSO2ORA、-NRBSO2ORA、-NHCONH2、-NRACONH2、-NHCONHRB、-NRACONHRB、-NHCONRARB或-NRACONRARB，其中RA和RB独立地为C1-C3烷基、苯基或者5-或6-元单环芳基或杂芳基环。
Ar可以是，例如苯基，2-、3-或4-吡啶基，2-或3-噻吩基，或者2-或3-呋喃基，如上关于式(I)所述可以任选取代。取代基优选可以为，例如：甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、甲基、乙基、三氟甲基、羟基、巯基、氟、氯或溴。本文中，Ar优选为4-(C1-C3烷氧基)苯基，最优选为乙氧基苯基。
基团R
在本发明的一个实施方式中，R是氢。
在本发明的另一实施方式中，R是(C1-C6)烷基，例如乙基，正丙基，异丙基，正、仲或叔丁基。在优选实施方式中，R是甲基。
在又一实施方式中，R是C3-C6环烷基，例如环丙基或环戊基。
Alk基
Alk可以是，例如，-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH(CH3)-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH＝CH-、-CH2CH＝CH-、-CH2CH＝CHCH2-或-CH＝CHCH＝CH-。本文中Alk优选为-CH2CH2CH2-。
基团-NR
1
R
2
该基团是任选地稠合于具有5-7个原子的作为饱和或不饱和碳环或杂环的第二个环的具有5-7个原子的作为饱和杂环的第一个环。(所述第一个和/或第二个环可被式(II)的基团任选地取代，以下讨论)。基团-NR1R2的杂原子之一当然是所示的氮，它可以是环***中唯一的杂原子，或者环中可以有其它氮、氧或硫原子。
可以不取代或用至少一个基团(II)取代基团-NR1R2：
应注意，由于Alk1或Alk2中的任选取代基可以是氧代，所以羰基可位于X要素附近，形成例如组合，如酰胺、反向酰胺和羧基连接。
在本发明的一个实施方式中，R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成吗啉基，被至少一个式(II)的基团任选地取代。
在本发明的另一实施方式中，R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成硫代吗啉基，被至少一个式(II)的基团任选地取代。
在本发明的另一实施方式中，R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成哌啶基，被至少一个式(II)的基团任选地取代。
在本发明的另一实施方式中，R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成吡咯烷基，被至少一个式(II)的基团任选地取代。
在本发明的另一实施方式中，R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成哌嗪基，被至少一个式(II)的基团任选地取代。
在本发明的一个具体实施方式中，基团(II)中p是0，Z是氢，n和m中至少一个是1。在该亚类中，基团(II)是任选取代的C1-C6烷基，可将基团(II)连接于-NR1R2基团的环碳或环氮上。例如当-NR1R2是哌啶基或哌嗪基时，可用甲基、乙基或者正丙基或异丙基取代4-C(前者中)和4-N(后者中)。
在本发明的第二个具体实施方式中，基团(II)中m、n和p都是0，Z是直接连接于-NR1R2基团的环碳或环氮上的碳环或杂环。这些直接连接的环Z的例子包括环戊基和环基，(优选)芳基或杂芳基环如苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基和嘧啶基。这些直接连接的环本身可被任选的取代基取代，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基、三氟甲氧基、亚甲基二氧基，亚乙基二氧基、甲基、乙基、正丙基或异丙基、三氟甲基、氟、氯、溴、甲磺酰基、苯磺酰基、或者单(C1-C3)烷基氨基或二(C1-C3)烷基氨基。
在本发明的第三个具体实施方式中，基团(II)中p是0，m和n中至少一个是1，Z是通过Z和-NR1R2环之间的C1-C6亚烷基连接基(linker)直接连接于-NR1R2基团的环碳或环氮上的碳环或杂环。在这种情况下，环Z可以是上面在基团(II)第二亚类的情况下讨论并优选的任选取代的Z环中的任何一种，但这里将Z通过任选取代的C1-C6 亚烷基连接基，如-CH2-或-CH2CH2-基连接于-NR1R2环。
在本发明的第四个具体实施方式中，基团(II)中p是1，因此基团(II)含有X杂原子。很明显，当m为0时，X直接连接于-NR1R2环；当m和n均为1时，X打断Z和-NR1R2环之间的C1-C6亚烷基连接基；当m和n中一个为1和另一个为0时，基团(II)代表直接连接于-NR1R2环，或通过C1-C3亚烷基连接基连接的各种含O、S或N的取代基。
本发明的一个具体实施方式包括式(IB)或(IC)的化合物及其盐、水合物和溶剂合物，尤其是具有式(上述IA)的立体构型的化合物：
(C1-C3)烷硫基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基任选地取代，或(ii)苯基或具有5-6个环原子的单环杂芳基；被(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、羟基、羟基(C1-C3)烷基、巯基、巯基(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷硫基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基任选地取代。在这个实施方式中，形成部分R4的杂芳基环的例子包括吡啶基、嘧啶基、三嗪基、噻吩基和呋喃基。
本发明具体实施方式是选自以下物质的化合物：
6-(4-乙氧基-苯基)-2S-羟基-3R-(吡咯烷-1-羰基)-己酸羟基酰胺。
3R-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基)-6-(4-乙氧基-苯基)-2S-羟基-己酸羟基酰胺。
6-(4-乙氧基-苯基)-2S-羟基-3R-[4-(3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-己酸羟基酰胺。
6-(4-乙氧基-苯基)-2S-羟基-3R-[4-(4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-己酸羟基酰胺。
6-(4-乙氧基-苯基)-2S-羟基-3R-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羰基)-己酸羟基酰胺。
6-(4-乙氧基-苯基)-2S-羟基-3R-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-羰基)-己酸羟基酰胺。
6-(4-乙氧基-苯基)-2S-羟基-3R-(吗啉-4-羰基)-己酸羟基酰胺。
6-(4-乙氧基-苯基)-2S-羟基-3R-(2RS-甲基-吗啉-4-羰基)-己酸羟基酰胺。
6-(4-乙氧基-苯基)-2S-羟基-3R-(2，6-RS-二甲基-吗啉-4-羰基)-己酸羟基酰胺。
6-(4-乙氧基-苯基)-2S-羟基-3R-(硫代吗啉-4-羰基)-己酸羟基酰胺。
3R-(4-苄基-哌啶-1-羰基)-6-(4-乙氧基-苯基)-2S-羟基-己酸羟基酰胺。
3R-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-哌嗪-1-羰基)-6-(4-乙氧基-苯基)-2S-羟基-己酸羟基酰胺。
6-(4-乙氧基-苯基)-2S-羟基-3R-(4-吡啶-4-基甲基-哌嗪-1-羰基)-己酸羟基酰胺。
6-(4-乙氧基-苯基)-2S-羟基-3R-(4-苄基哌嗪-1-羰基)-己酸羟基酰胺。
6-(4-乙氧基-苯基)-2S-羟基-3R-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-羰基)-己酸羟基酰胺。
6-(4-乙氧基-苯基)-2S-羟基-3R-[4-(4-三氟甲基-嘧啶-2-基)-哌嗪-1-羰基]-己酸羟基酰胺。
6-(4-乙氧基-苯基)-2S-羟基-3R-[4-(4-氯-嘧啶-2-基)-哌嗪-1-羰基]-己酸羟基酰胺。
3R-[4-(4，6-二甲氧基-[1，3，5]三嗪-2-基)-哌嗪-1-羰基]-6-(4-乙氧基-苯基)-2S-羟基-己酸羟基酰胺。
6-(4-乙氧基-苯基)-2S-羟基-3R-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-己酸羟基酰胺。
6-(4-乙氧基-苯基)-2S-羟基-3R-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-己酸羟基酰胺。
3R-[4-(乙酰基-甲基-氨基)-哌啶-1-羰基]-6-(4-乙氧基-苯基)-2S-羟基-己酸羟基酰胺。
6-(4-乙氧基-苯基)-2S-羟基-3R-[4-(甲基-丙基-氨基)-哌啶-1-羰基]-己酸羟基酰胺。
6-(4-乙氧基-苯基)-2S-羟基-3R-(3S-苄基-吗啉-4-羰基)-己酸羟基酰胺。
6-(4-乙氧基-苯基)-2S-羟基-3R-(3S-异丁基-吗啉-4-羰基)-己酸羟基酰胺。
6-(4-乙氧基-苯基)-2S-羟基-3R-(3S-苯基-吗啉-4-羰基)-己酸羟基酰胺。
3R-(4-苯甲基-3RS-甲基-哌嗪-1-羰基)-6-(4-乙氧基-苯基)-2S-羟基-己酸羟基酰胺。
3R-(3S，4-二苄基-哌嗪-1-羰基)-6-(4-乙氧基-苯基)-2S-羟基-己酸羟基酰胺。
3R-(4-苄基-3RS-苯基-哌嗪-1-羰基)-6-(4-乙氧基-苯基)-2S-羟基-己酸羟基酰胺。
4-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-哌嗪-1-基)-2S，N-二羟基-4-氧代-3R-(4-三氟甲氧基-苄基)-丁酰胺。
3R-苄基-2S，N-二羟基-4-吗啉-4-基-4-氧代-丁酰胺。
3R-(4-苄氧基-苄基)-2S，N-二羟基-4-氧代-4-哌啶-1-基-丁酰胺。
2S，N-二羟基-3R-(4-羟基-苄基)-4-氧代-4-哌啶-1-基-丁酰胺。
4-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-哌嗪-1-基)-3R-(4-苄氧基-苄基)-2S，N-二羟基-4-氧代-丁酰胺。
6-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2S-羟基-3R-(吗啉-4-羰基)-己酸羟基酰胺。
3R-(4-苄基-哌啶-1-羰基)-6-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2S-羟基-己酸羟基酰胺。
6-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2S-羟基-3R-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羰基)-己酸羟基酰胺。
6-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-3R-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰 基)-2S-羟基-己酸羟基酰胺。
6-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2S-羟基-3R-(吡咯烷-1-羰基)-己酸羟基酰胺。
3R-(2S-苄基-4-甲基-哌嗪-1-羰基)-6-(4-乙氧基-苯基)-2S-羟基-己酸羟基酰胺。
6-(4-乙氧基-苯基)-2S-羟基-3R-[4-(4-三氟甲氧基-苯磺酰基)-哌嗪-1-羰基]-己酸羟基酰胺。
6-(4-乙氧基-苯基)-2S-羟基-3R-[4-(甲苯-4-磺酰基)-哌嗪-1-羰基]-己酸羟基酰胺。
3R-[4-(5-溴-噻吩-2-磺酰基)-哌嗪-1-羰基]-6-(4-乙氧基-苯基)-2S-羟基-己酸羟基酰胺。
3R-[4-(5-苯磺酰基-噻吩-2-磺酰基)-哌嗪-1-羰基]-6-(4-乙氧基-苯基)-2S-羟基-己酸羟基酰胺。
3R-[4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-哌嗪-1-羰基]-6-(4-乙氧基-苯基)-2S-羟基-己酸羟基酰胺。
6-(4-乙氧基-苯基)-2S-羟基-3R-[4-(4-甲氧基-2，3，6-三甲基-苯磺酰基)-哌嗪-1-羰基]-己酸羟基酰胺。
3R-[4-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-哌嗪-1-羰基]-6-(4-乙氧基-苯基)-2S-羟基-己酸羟基酰胺。
6-(4-甲氧基-苯基)-2S-羟基-3R-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-己酸羟基酰胺。
6-(4-甲氧基-苯基)-2S-羟基-3R-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羰基)-己酸羟基酰胺。
6-(4-氟-苯基)-3R-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-2S-羟基-己酸羟基酰胺。
6-(4-氟-苯基)-2S-羟基-3R-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羰基)-己酸羟基酰胺。
3R-(4-苄基-2S-甲基-哌嗪-1-羰基)-6-(4-乙氧基-苯基)-2S-羟基-己酸羟基酰胺。
3R-(4-苄基-2S-甲基-哌嗪-1-羰基)-6-(4-甲氧基-苯基)-2S-羟基-己酸羟基酰胺。
3R-(4-苄基-2S-异丁基-哌嗪-1-羰基)-6-(4-甲氧基-苯基)-2S-羟基-己酸羟基酰胺。
3R-(4-苄基-2S-甲基-哌嗪-1-羰基)-6-(4-氟-苯基)-2S-羟基-己酸羟基酰胺。
3R-(4-苄基-2S-异丁基-哌嗪-1-羰基)-6-(4-氟-苯基)-2S-羟基-己酸羟基酰 胺。
4-[5-(4-乙氧基-苯基)-2R-(1S-羟基-羟基氨甲酰基-甲基)-戊酰基]-2S-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
4-[5-(4-乙氧基-苯基)-2R-(1S-羟基-羟基氨甲酰基-甲基)-戊酰基]-2S-异丁基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
4-[5-(4-甲氧基-苯基)-2R-(1S-羟基-羟基氨甲酰基-甲基)-戊酰基]-2S-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
4-[5-(4-甲氧基-苯基)-2R-(1S-羟基-羟基氨甲酰基-甲基)-戊酰基]-2S-异丁基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
4-[5-(4-氟-苯基)-2R-(1S-羟基-羟基氨甲酰基-甲基)-戊酰基]-2S-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
4-[5-(4-氟-苯基)-2R-(1S-羟基-羟基氨甲酰基-甲基)-戊酰基]-2S-异丁基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
6-(4-乙氧基-苯基)-2S-甲氧基-3R-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-己酸羟基酰胺。
如上所述，本发明化合物可用于人或兽医药物中，因为它们具有MMP抑制剂的活性，具体来说，相对于MMP-1和其它胶原酶和溶基质素，它们是MMP-12(和/或MMP-9)的选择性抑制剂。因此，在另一方面，本发明涉及：
(i)对哺乳动物，尤其是人中MMP-12和/或MMP-9抑制有响应的疾病或症状的处理方法(指治疗或预防)，该方法包括给予哺乳动物有效量的上述式(I)化合物，或其药学上可接受的盐；和
(ii)上述式(I)化合物，用于人或兽医药物，具体用于处理(指治疗或预防)对MMP-12和/或MMP-9抑制有响应的疾病或症状。(对MMP-12和/或MMP-9抑制有响应的疾病或症状包括骨吸收、肿瘤生长或二次转移侵入；类风湿性关节炎、脓毒性关节炎、骨关节炎、牙周炎、齿龈炎、角膜溃疡、心脏肥大、急性呼吸窘迫综合征、神经炎症疾病如多发性硬化；再狭窄；肺气肿；纤维化病如放疗后纤维症、角膜瘢痕形成(kerotid scaring)、肝纤维症和囊肿性纤维化；慢性阻塞性肺部疾病；支气管炎；哮喘；自身免疫性疾病；移植物排斥(如移植物抗宿主病)；囊肿性纤维化；牛皮癣；银屑病关节炎；退行性软骨损失；炎性胃病如克罗恩氏病、炎性肠病和溃疡性结肠炎；特应性皮炎、大疱性表皮松解症；表皮溃疡；神经病或肾病如间质性肾炎、血管球性肾炎或肾衰竭；眼部炎症；肝硬化、Sjoegren综合征；或神经*** 炎症；和
(iii)将式(I)化合物用作药物；和
(iv)将上述式(I)化合物用于制备处理(指治疗或预防)对MMP-12和/或MMP-9抑制有响应的疾病或症状的药剂(agent)；和
(v)将式(I)化合物用于制备预防和治疗选自以下的疾病的药物：炎症疾病包括多发性硬化、肺气肿、支气管炎、哮喘、以及MMP-12和/或MMP-9相关疾病。
在本发明的又一方面，提供了含有上述式(I)化合物以及药学上或兽医学上可接受的赋形剂或运载体的药学或兽医学组合物。
应理解用于任何具体病人的特定剂量水平取决于各种因素，包括所采用的特定化合物的活性、年龄、体重、总健康状况、性别、饮食、给药时间、给药途径、***速率，药物组合和正在进行治疗的具体疾病的严重性。通过临床试验确定最优化的剂量水平和给药频率。
可制备本发明涉及的化合物，使其能通过与其药代动力学性质一致的任何途径给药。可口服给药的组合物可以是片剂，胶囊，散剂，粒剂，锭剂，液体或凝胶剂型如口服、局部或无菌胃肠道外溶液或悬液的形式。用于口服给药的片剂和胶囊可以是单位剂量存在形式，可含有常规赋形剂如粘合剂，例如糖浆、***树胶、明胶、山梨醇、黄芪胶或聚乙烯吡咯烷酮；填充剂例如乳糖、蔗糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨醇或甘氨酸；压片润滑剂，如硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇或二氧化硅；崩解剂如马铃薯淀粉或可接受的湿润剂如月桂酰硫酸钠。可根据正常药学实践中熟知的方法包衣片剂。口服液体剂型可以是，例如水性或油性悬液、溶液、乳剂、糖浆或酏剂的形式，或可作为用前与水或其它合适介质重构(reconstitution)的干燥产物。这种液体剂型可含有常规添加剂如悬浮剂，例如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、葡萄糖糖浆、明胶、氢化食用脂肪；乳化剂，例如卵磷脂、山梨糖醇酐单油酸酯或***树胶；非水性介质(可包括食用油)，例如杏仁油、分馏的椰子油，油性酯如甘油、丙二醇或乙醇；防腐剂，例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸，如果需要还可含有常规增香剂或着色剂。
对于局部施用于皮肤而言，可将药物制成乳膏剂、洗液或软膏剂。可用于药物的乳膏剂或软膏剂剂型是本领域熟知的常规剂型，如标准药剂学教科书如英国药典中所述。
对于局部施用于眼部而言，可将药物在合适的无菌水性或非水性介质中制成溶液或悬液。也可包括添加剂，例如缓冲液如偏亚硫酸氢钠或依地酸(edeate)二钠； 防腐剂包括杀菌剂和杀真菌剂，如乙酸苯汞或硝酸苯汞、苯扎氯铵或氯己定，以及增稠剂如水解纤维素(hypromellose)。
也可将活性成分溶于无菌介质中通过胃肠道外给予。根据所用介质和浓度，可将药物悬浮或溶解于介质。最好在介质中溶入佐剂如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂。
可用标准文献方法制备式(I)化合物，如本文实施例所示。总的来说，通过将二氧戊环-保护的式(III)的二羧酸形式与所需的环胺HNR1R2偶联来制备其中R是氢的化合物：
其中R1、R2、Ar和Alk的定义如式(I)中所述，来形成中间体(IIIA)
然后将中间体(IIIA)与羟胺反应。
将胺与羧酸偶联形成酰胺的方法是，例如肽合成领域熟知的。
因此，本发明也包括
(vi)式(IIIB)化合物，其中R1、R2、Ar和Alk的定义如式(I)中所述，
(vii)上述式(I)化合物的制备方法，包括如上所述使式(IIIA)化合物去保护和/或转化，其中R1、R2、Ar和Alk的定义如式(I)中所述，
(viii)式(IIIA)化合物的制备方法，包括将式(III)化合物与环胺HNR1R2反应的步骤，其中R1、R2、Ar和Alk的定义如式(I)中所述，
下面的制备实施例描述了用于本发明的化合物的制备。
实施例中使用了以下缩写：
AcOEt-乙酸乙酯
CH3CN-乙腈
DMF-N，N-二甲基甲酰胺
HOBT-1-羟基苯并***
HOAT-1-羟基偶氮苯并***
MgSO4-硫酸镁
Pfp-五氟苯酚
WSCDI-N-(3-二甲基氨丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐
HCl-盐酸
P(O-Tol)3-三-邻甲苯基膦
THF-四氢呋喃
TFA-三氟乙酸
Z-苄氧基羰基
实施例1：6-(4-乙氧基-苯基)-2S-羟基-3R-(吡咯烷-1-羰基)-己酸羟基酰胺。
试剂和条件：A：LiHMDS，AllBr，THF，-78℃-室温；B：ArBr，P(o-Tol)3，Pd(OAc)2，NEt3，CH3CN；C：10％Pd/C，H2，MeOH；D：LiOH，MeOH，H2O；E：CuCl2，二甲氧基丙烷，丙酮；F：五氟苯酚，WSCDI，HOAt，CH2Cl2；G：吡咯烷，NEt3，CH2Cl2，H：aqNH2OH，iPrOH
方案1
用下述方法如方案1中所简述地制备实施例1。
步骤A：2R-烯丙基-3S-羟基-琥珀酸二异丙酯。
将LiHMDS(200ml，0.2mol，2.1当量)逐滴加入冷的(-78℃)2S-羟基-琥珀酸二异丙酯(19.70ml，95mmol)的THF(35ml)溶液中。在-78℃下搅拌该反应混合物两小时，然后在-30℃搅拌30分钟。然后将反应混合物冷却到-78℃，逐滴加入烯丙基溴(12.36ml，0.14mol，1.5当量)。然后让反应混合物升温到室温过夜。将其倾入NH4Cl/冰(200ml)的饱和溶液中。用AcOEt(3×200ml)萃取，然后用水(50ml)和盐水(50ml)洗涤，真空下去除溶剂后产生黄色油状物。用快速色谱法纯化，产生无色油状的2R-烯丙基-3S-羟基-琥珀酸二异丙酯(7.76g，de＝80％，产率40％)。
1H-NMR；δ(CDCl3)：5.77-5.88(1H，m)，4.98-5.21(4H，m)，4.22(1H，brs)，3.18(1H，brs)，2.87-2.94(1H，m)，2.56-2.65(1H，m)，2.40-2.48(1H，m)，1.29(6H，d，J＝6.3Hz)，1.22(6H，d，J＝6.3Hz)。
LRMS：+ve离子281(M+Na)。
步骤B：2R-[3-(4-乙氧基-苯基)-烯丙基]-3S-羟基-琥珀酸二异丙酯。
将超声处理(2分钟)的P(O-Tol)3(0.57g，2.22mmol，0.1当量)和Pd(OAc)2(209mg，5％)的CH3CN(5ml)悬液加入2R-烯丙基-3S-羟基-琥珀酸二异丙酯(4.79g，18.5mmol)、4-溴苯***(3.19ml，22.2mmol，1.2当量)和NEt3(6.22ml，44.6mmol，2.4当量)的CH3CN(40ml)溶液中。将该反应混合物加热回流2小时。真空下去除CH3CN。用AcOEt(3×200ml)萃取粗产物，用水(50ml)和盐水(50ml)洗涤。用快速色谱法纯化，产生所需的2R-[3-(4-乙氧基-苯基)-烯丙基]-3S-羟基-琥珀酸二异丙酯(5.92g，产率84％)。
1H-NMR；δ(CDCl3)：7.28(2H，d，J＝8.8Hz)，6.83(2H，d，J＝8.8)，6.46(1H，d，J＝15.7Hz)，6.02-6.12(1H，m)，4.98-5.13(2H，m)，4.26(1H，dd，J＝7.1，3.0Hz)，4.02(2H，q，J＝7.0Hz)：3.23(1H，d，J＝7.1Hz)，2.92-2.97(1H，m)，2.68-2.79(1H，m)，2.49-2.62(1H，m)，1.41(3H，t，J＝7.0Hz)，1.19-1.30(12H，m)。
LRMS：+ve离子401(M+Na)。
步骤C：2R-[3-(4-乙氧基-苯基)-丙基]-3S-羟基-琥珀酸二异丙酯。
在惰性气氛下将10％的Pd/C(13mg)加入2R-[3-(4-乙氧基-苯基)-烯丙基]-3S- 羟基-琥珀酸二异丙酯(129mg，0.34mmol)的MeOH(10ml)溶液。用H2在得到的悬液中鼓泡30分钟。然后在1个大气压的H2气氛下搅拌反应混合物16小时。过滤掉Pd/C，减压去除溶剂，产生2R-[3-(4-乙氧基-苯基)-丙基]-3S-羟基-琥珀酸二异丙酯(115mg，产率88％)。
1H-NMR；δ(CDCl3)：7.08(2H，d，J＝8.6Hz)，6.81(2H，d，J＝8.6)，4.97-5.14(2H，m)，4.20(1H，dd，J＝7.3，3.5Hz)，4.01(2H，q，J＝7.0Hz)，3.18(1H，d，J＝7.3Hz)，2.77-2.83(1H，m)，2.55-2.62(2H，m)，1.45-1.94(4H，m)，1.40(3H，t，J＝7.0Hz)，1.12-1.30(12H，m)。
LRMS：+ve离子xx(M+Na)。
步骤D：2R-[3-(4-乙氧基-苯基)-丙基]-3S-羟基-琥珀酸。
将NaOH(1.66g，41.5mmol，5.5当量)加入2R-[3-(4-乙氧基-苯基)-丙基]-3S-羟基-琥珀酸二异丙酯(4.78g，12.6mmol)的THF/水(3∶1，120ml)溶液中。然后在室温下搅拌反应混合物16小时。减压浓缩混合物，通过加入1N的盐酸酸化到pH＝3。用AcOEt萃取羟基二酸。用MgSO4干燥有机层，减压去除溶剂，产生所需的2R-[3-(4-乙氧基-苯基)-丙基]-3S-羟基-琥珀酸(3.66g，产率85％)。
1H-NMR；δ(MeOD)：7.07(2H，d，J＝8.6Hz)，6.79(2H，d，J＝8.6)，4.23(1H，d，J＝5.8Hz)，3.98(2H，q，J＝7.0Hz)，2.76-2.81(1H，m)，2.53-2.59(2H，m)，1.55-1.72(4H，m)，1.35(3H，t，J＝7.0Hz)。
LRMS：+ve离子319(M+Na)；-ve离子295(M-H)。
步骤E：2R-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]二氧戊环-4S-基)-5-(4-乙氧基-苯基)-戊酸。
在惰性气氛下将二甲氧基丙烷(2.58ml，21mmol，1.7当量)和氯化铜(165mg，1.2mmol，0.1当量)加入2R-[3-(4-乙氧基-苯基)-丙基]-3S-羟基-琥珀酸(3.66g，12.3mmol)的丙酮(50ml)溶液中。在室温下搅拌反应混合物16小时。然后真空下去除溶剂，产生2R-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]二氧戊环-4S-基)-5-(4-乙氧基-苯基)-戊酸(4.03g，产率97％)。
1H-NMR；δ(CDCl3)：7.08(2H，d，J＝8.5Hz)，6.82(2H，d，J＝8.5)，4.48(1H，d，J＝4.8Hz)，4.01(2H，q，J＝7.0Hz)，2.91-2.98(1H，m)，2.54-2.64(3H，m)，1.23-2.20(4H，m)，1.58(3H，s)，1.53(3H，s)，1.40(3H，t，J＝7.0Hz)。
LRMS：+ve离子359(M+Na)；-ve离子335(M-H)。
步骤F：2R-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]二氧戊环-4S-基)-5-(4-乙氧基-苯基)-戊酸五氟苯基酯。
将WSC(2.54g，13.2mmol，1.1当量)加入冷的(0℃)2R-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]二氧戊环-4S-基)-5-(4-乙氧基-苯基)-戊酸(4.03g，12mmol)和五氟苯酚(2.43g，13.2mmol，1.1当量)的CH2Cl2(50ml)溶液中。让反应混合物升温到室温过夜。真空下去除CH2Cl2，将产生的粗反应混合物溶解于AcOEt(200ml)。用水(50ml)、NaHCO3饱和(20ml)，最后用盐水(20ml)洗涤有机层。减压去除溶剂，产生油状物，用快速色谱法纯化后提供所需的2R-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]二氧戊环-4S-基)-5-(4-乙氧基-苯基)-戊酸五氟苯基酯(3.94g，产率65％)。
1H-NMR；δ(CDCl3)：7.09(2H，d，J＝8.4Hz)，6.83(2H，d，J＝8.4Hz)，4.56(1H，d，J＝6.0Hz)，4.01(2H，q，J＝7.0Hz)，3.20-3.28(1H，m)，2.64(2H，t，J＝7.6Hz)，1.98-2.08(2H，m)，1.70-1.86(2H，m)，1.62(3H，s)，1.57(3H，s)，1.40(3H，t，J＝7.0Hz)。
步骤G：5-(4-乙氧基-苯基)-2R-[(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]二氧戊环-4S-基)]-1-吡咯烷-1-基-戊-1-酮。
将吡咯烷(30微升，0.36mmol，1.2当量)加入2R-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]二氧戊环-4S-基)-5-(4-乙氧基-苯基)-戊酸五氟苯基酯(150mg，0.30mmol)的CH2Cl2(10ml)溶液中。搅拌反应混合物16小时，真空下去除溶剂。将粗产物溶解在AcOEt(70ml)中，用水(10ml)、然后用NaHCO3饱和(10ml)，最后用盐水(10ml)洗涤。用MgSO4干燥溶剂，减压去除溶剂，产生所需的5-(4-乙氧基-苯基)-2R-[(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]二氧戊环-4S-基)]-1-吡咯烷-1-基-戊-1-酮(116mg，定量)。
1H-NMR；δ(CDCl3)：7.05(2H，d，J＝8.6Hz)，6.8(2H，d，J＝8.6Hz)，4.55(1H，d，J＝8.4Hz)，3.99(2H，m)，3.8-3.3(10H，m)，3.05(1H，m)，2.55(2H，t，J＝7.6Hz)，2.1-1.7(2H，m)，1.6(3H，s)，1.5(3H，s)，1.4(3H，t，J＝7.0Hz)。
LRMS：+ve离子405(M+H)，428(M+Na)。
步骤H：6-(4-乙氧基-苯基)-2S-羟基-3R-(吡咯烷-1-羰基)-己酸羟基酰胺将羟胺水溶液(50％，99微升，1.5mmol，5当量)加入5-(4-乙氧基-苯 基)-2R-[(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]二氧戊环-4S-基)]-1-吡咯烷-1-基-戊-1-酮(116mg，0.30mmol)的i-PrOH(5ml)溶液中。在室温下搅拌该反应混合物16小时。减压去除溶剂，产生油状物，用制备型反相色谱纯化，产生所需产物。
1H-NMR；δ(CD3OD)：7.05(2H，d，J＝8.6Hz)，6.8(2H，d，J＝8.6Hz)，4.0(4H，m)，3.85(1H，m)，3.7(1H，m)，3.4(2H，m)，3.1(1H，m)，2.55(2H，m)，1.9-1.5(7H，m)，1.35(3H，t，J＝7.0Hz)。
LRMS：+ve离子387(M+Na)；-ve离子363(M-H)。
用实施例1的方法通过平行合成制备实施例2-20的化合物，步骤G中采用了合适的胺。用制备型HPLC纯化产物。
实施例2：3R-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基)-6-(4-乙氧基-苯基)-2S-羟基-己酸羟基酰胺。
LRMS：+ve离子487(M+H)，509(M+Na)；-ve离子485(M-H)。
实施例3：6-(4-乙氧基-苯基)-2S-羟基-3R-[4-(3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-己酸羟基酰胺。
LRMS：+ve离子486(M+H)，508(M+Na)；-ve离子484(M-H)。
实施例4：6-(4-乙氧基-苯基)-2S-羟基-3R-[4-(4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-己酸羟基酰胺。
LRMS：+ve离子486(M+H)，508(M+Na)；-ve离子484(M-H)。
实施例5：6-(4-乙氧基-苯基)-2S-羟基-3R-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羰基)-己酸羟基酰胺。
1H-NMR；δ(CD3OD)：8.1(1H，d，J＝1.4Hz)，7.55(1H，m)，7.05(2H，d，J＝8.7Hz)，6.9-6.6(4H，m)，3.95(1H，d，J＝7.0Hz)，3.55(4H，m)，2.55(1H，m)，1.8-1.5(6H，m)，1.35(3H，m)。
LRMS：+ve离子457(M+H)；-ve离子455(M-H)。
实施例6：6-(4-乙氧基-苯基)-2S-羟基-3R-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-羰基)-己酸羟基酰胺。
实施例7：6-(4-乙氧基-苯基)-2S-羟基-3R-(吗啉-4-羰基)-己酸羟基酰胺。
1H-NMR；δ(CD3OD)：7.05(2H，d，J＝8.6Hz)，6.8(2H，d，J＝8.6Hz)，4.05-3.90(3H，m)，3.8-3.4(8H，m)，2.55(2H，t，J＝6.7Hz)，1.75-1.4(4H，m)，1.35(3H，t，J＝7.0Hz)。
LRMS：+ve离子403(M+Na)；-ve离子379(M-H)。
实施例8：6-(4-乙氧基-苯基)-2S-羟基-3R-(2RS-甲基-吗啉-4-羰基)-己酸羟基酰胺。
LRMS：+ve离子417(M+Na)，395(M+H)；-ve离子393(M-H)。
实施例9：6-(4-乙氧基-苯基)-2S-羟基-3R-(2，6-RS-二甲基-吗啉-4-羰基)-己酸羟基酰胺。
LRMS：+ve离子431(M+Na)，409(M+H)；-ve离子407(M-H)。
实施例10：6-(4-乙氧基-苯基)-2S-羟基-3R-(硫代吗啉-4-羰基)-己酸羟基酰胺。
1H-NMR；δ(CD30D)：7.05(2H，d)，6.8(2H，d)，4.0(5H，m)，3.8-3.5(2H，m)，2.9-2.4(7H，m)，1.55(4H，m)和1.3(3H，t)。
LRMS：+ve离子419(M+Na)，397(M+H)；-ve离子395(M-H)。
实施例11：3R-(4-苄基-哌啶-1-羰基)-6-(4-乙氧基-苯基)-2S-羟基-己酸羟基酰胺。
1H-NMR；δ(CD3OD)：7.3-7.0(8H，m)，6.8(2H，m)，4.55(1H，d，J＝12.4Hz)，4.05(2H，dd，J＝2.0Hz)，3.9(2H，m)，2.9(1H，m)，2.6-2.4(5H，m)，1.84(1H，d， J＝2.9Hz)，1.7-1.5(6H，m)，1.35(3H，t，J＝7.0Hz)。
LRMS：+ve离子491(M+Na)；-ve离子467(M-H)。
实施例12：3R-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-哌嗪-1-羰基)-6-(4-乙氧基-苯基)-2S-羟基-己酸羟基酰胺。
LRMS：+ve离子514(M+H)；-ve离子512(M-H)。
实施例13：6-(4-乙氧基-苯基)-2S-羟基-3R-(4-吡啶-4-基甲基-哌嗪-1-羰基)-己酸羟基酰胺。
LRMS：+ve离子471(M+H)；-ve离子469(M-H)。
实施例14：6-(4-乙氧基-苯基)-2S-羟基-3R-(4-苄基哌嗪-1-羰基)-己酸羟基酰胺。
LRMS：+ve离子471(M+H)；-ve离子469(M-H)。
实施例15：6-(4-乙氧基-苯基)-2S-羟基-3R-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-羰基)-己酸羟基酰胺。
LRMS：+ve离子458(M+H)；-ve离子456(M-H)。
实施例16：6-(4-乙氧基-苯基)-2S-羟基-3R-[4-(4-三氟甲基-嘧啶-2-基)-哌嗪-1-羰基]-己酸羟基酰胺。
LRMS：+ve离子526(M+H)，548(M+Na)；-ve离子524(M-H)。
实施例17：6-(4-乙氧基-苯基)-2S-羟基-3R-[4-(4-氯-嘧啶-2-基)-哌嗪-1-羰基]-己酸羟基酰胺。
LRMS：+ve离子492(M+H)；-ve离子490(M-H)。
实施例18：3R-[4-(4，6-二甲氧基-[1，3，5]三嗪-2-基)-哌嗪-1-羰基]-6-(4-乙氧基-苯基)-2S-羟基-己酸羟基酰胺。
LRMS：+ve离子519(M+H)；-ve离子517(M-H)。
实施例19：6-(4-乙氧基-苯基)-2S-羟基-3R-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1- 羰基]-己酸羟基酰胺。
LRMS：+ve离子524(M+H)；-ve离子522(M-H)。
实施例20：6-(4-乙氧基-苯基)-2S-羟基-3R-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-己酸羟基酰胺。
LRMS：+ve离子474(M+H)；-ve离子472(M-H)。
实施例21：3R-[4-(乙酰基-甲基-氨基)-哌啶-1-羰基]-6-(4-乙氧基-苯基)-2S-羟基-己酸羟基酰胺。
用下述方法如方案2中所简述地制备实施例21的化合物。
试剂和条件：A：H2，Pd/C，MeOH；B：AcCl，NEt3，CH2Cl2；C：TFA/CH2Cl2；D：PFP酯，NEt3；E：NH2OH，iPrOH
方案2
步骤A：4-甲基氨基-哌啶-1-羧酸叔丁酯。
将10％Pd/C(500mg)在惰性气氛下加入4-(苄氧基羰基-甲基-氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(5g，0.014mmol)的MeOH(30ml)溶液中。用H2在得到的悬液中鼓泡2小时。然后在1个大气压的H2气氛下搅拌反应混合物2小时。过滤掉Pd/C，减压去除溶剂，产生所需的4-甲基氨基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.08g，定量)。
步骤B：4-(乙酰基-甲基-氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯。
将乙酰氯(215微升，3.02mmol，1.05当量)逐滴加入4-甲基氨基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(616mg，2.9mmol)的CH2Cl2(25ml)溶液中。室温下搅拌反应混合物16小时。用CH2Cl2(2×50ml)萃取粗反应混合物，用水(10ml)和盐水(10ml)洗涤。减压去除溶剂，产生所需的4-(乙酰基-甲基-氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(708mg，产率96％)。
1H-NMR；δ(CDCl3)：4.7-4.5(1H，m)，4.1(2H，brd，J＝12.7Hz)，2.8(5H，m)，2.1(5H，m)，1.6(2H，m)，1.5(9H，s)。
LRMS：+ve离子215(M+H)。
步骤C：N-甲基-N-哌啶-4-基-乙酰胺。
将3N的HCl(4ml)加入4-(乙酰基-甲基-氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(525mg，2.05mmol)的AcOEt(5ml)溶液中。在室温下搅拌反应混合物16小时。减压去除溶剂，以其盐酸盐的形式产生所需的N-甲基-N-哌啶-4-基-乙酰胺(395mg，定量)。
1H-NMR；δ(CD3OD)：4.6(1H，m)，3.5(2H，brd，J＝12.8Hz)，3.2-3.1(2H，m)，3.0-2.85(3H，s)，2.2(3H，s)，2.1-1.8(4H，m)。
LRMS：+ve离子157(M+H)。
步骤D：N-{1-[2R-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]二氧戊环-4S-基)-5-(4-乙氧基-苯基)-戊酰基]-哌啶-4-基}-N-甲基-乙酰胺。
将N-甲基-N-哌啶-4-基-乙酰胺(137mg，0.6mmol，1.3当量)加入2R-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]二氧戊环-4S-基)-5-(4-乙氧基-苯基)-戊酸五氟苯基酯(230mg，0.46mmol)的CH2Cl2(5ml)溶液中，然后加入NEt3(257微升，1.83mmol，4当 量)。在室温下搅拌反应混合物16小时。用CH2Cl2(2×20ml)萃取反应混合物，用水(10ml)、NaHCO3饱和(5ml)，最后用盐水(10ml)洗涤。用MgSO4干燥有机层，减压去除溶剂，以定量产率产生所需的N-{1-[2R-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]二氧戊环-4S-基)-5-(4-乙氧基-苯基)-戊酰基]-哌啶-4-基}-N-甲基-乙酰胺。该化合物无需任何进一步纯化就可用于下一步骤。
1H-NMR；δ(CDCl3)：7.05(2H，d，J＝7.2Hz)，6.7(2H，d，J＝7.2Hz)，4.75(2H，m)，4.55(1H，d，J＝7.9Hz)，4.0(3H，m)，3.05(1H，m)，2.8(1H，m)，2.7-2.5(4H，m)，2.1(3H，s)，1.85(3H，m)，1.75-1.5(4H，m)，1.65(3H，s)，1.55(3H，s)，1.4(3H，t，J＝7.0Hz)，0.8(3H，t，J＝7.2Hz)。
LRMS：+ve离子475(M+H)。
步骤E：3R-[4-(乙酰基-甲基-氨基)-哌啶-1-羰基]-6-(4-乙氧基-苯基)-2S-羟基-己酸羟基酰胺。
将羟胺水溶液(50％，94微升，1.43mmol，5当量)加入N-{1-[2R-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]二氧戊环-4S-基)-5-(4-乙氧基-苯基)-戊酰基]-哌啶-4-基}-N-甲基-乙酰胺(135mg，0.28mmol)的i-PrOH(5ml)溶液中。在室温下搅拌反应混合物16小时。减压去除溶剂，产生油状物，用制备型反相色谱法纯化，产生所需的3R-[4-(乙酰基-甲基-氨基)-哌啶-1-羰基]-6-(4-乙氧基-苯基)-2S-羟基-己酸羟基酰胺。
LRMS：+ve离子，(M+Na)；-ve离子(M-H)。
实施例22：6-(4-乙氧基-苯基)-2S-羟基-3R-[4-(甲基-丙基-氨基)-哌啶-1-羰基]-己酸羟基酰胺。
用下述方法如方案3中所简述地制备实施例22。
试剂和条件：A：甲基丙胺；B：TFA/CH2Cl2；C：PFP酯，NEt3；D：NH2OH，iPrOH
方案3
步骤A：4-(甲基-丙基-氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯。
将NaBH3CN(32mg，0.5mmol，1当量)加入4-氧代-哌啶-1-羧酸叔丁酯(100mg，0.5mmol)的MeOH(5ml)溶液中。通过加入5N HCl将反应混合物的pH调整到5.5，在惰性气体气氛下室温搅拌48小时。减压去除溶剂，将粗产物溶解到AcOEt(150ml)中。用NaHCO3(10ml)和盐水(10ml)洗涤有机层，用MgSO4干燥有机层。真空下去除溶剂，产生所需的4-(甲基-丙基-氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(106mg，产率82％)。
1H-NMR；δ(CDCl3)：4.14(1H，brd，J＝12.2Hz)，3.8(1H，m)，3.0(1H，m)，2.8-2.35(5H，m)，2.2(3H，s)，1.9-1.7(3H，m)，1.5(11H，s)，0.9(3H，t，J＝3.4Hz)。
LRMS：+ve离子257(M+H)。
步骤B：甲基-哌啶-4-基-丙基-胺。
将3N HCl(4ml)加入4-(甲基-丙基-氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(106mg，0.41mmol)的AcOEt(10ml)溶液中。室温下搅拌该反应混合物16小时。减压去除溶剂，产生所需的甲基-哌啶-4-基-丙基-胺(87mg，产率92％)。
1H-NMR；δ(CD3OD)：3.95(1H，m)，3.6(2H，d，J＝13.9Hz)，2.3(2H，d，J＝11.3Hz)，2.05(4H，m)，1.85(4H，m)，1.05(3H，t，J＝7.3Hz)。
LRMS：+ve离子157(M+H)。
步骤C：5S-{4-(4-乙氧基-苯基)-1R-[4-(甲基-丙基-氨基)-哌啶-1-羰基]-丁基}-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-酮。
将甲基-哌啶-4-基-丙基-胺(87mg，0.45mmol，1.3当量)加入2R-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]二氧戊环-4S-基)-5-(4-乙氧基-苯基)-戊酸五氟苯基酯(175mg， 0.35mmol)的CH2Cl2(5ml)溶液中，然后加入NEt3(197微升，1.39mmol，4当量)。搅拌该反应混合物16小时，真空下去除溶剂。将粗产物溶解在AcOEt(70ml)中，用水(10ml)、然后用NaHCO3饱和(10ml)，最后用盐水(10ml)洗涤。用MgSO4干燥有机层，减压去除有机层。在硅胶上纯化，产生所需的5S-{4-(4-乙氧基-苯基)-1R-[4-(甲基-丙基-氨基)-哌啶-1-羰基]-丁基}-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-酮(82mg，产率50％)。
1H-NMR；δ(CDCl3)：7.0(2H，d，J＝8.3Hz)，6.7(2H，d，J＝8.3Hz)，4.65(1H，m)，4.5(1H，m)，3.9(2H，m)，3.05(1H，m)，2.9(1H，m)，2.5(4H，d，J＝7.7Hz)，2.3(2H，m)，2.15(3H，dd，J＝4.0，13.8Hz)，1.7(4H，t，J＝7.0Hz)，1.55(3H，s)，1.5(3H，s)，1.45-1.3(7H，m).1.3(3H，t，J＝7.0Hz)，0.8(3H，t，J＝7.2Hz)。
LRMS：+ve离子475(M+H)。
步骤D：6-(4-乙氧基-苯基)-2S-羟基-3R-[4-(甲基-丙基-氨基)-哌啶-1-羰基]-己酸羟基酰胺。
将羟胺水溶液(50％，57微升，0.87mmol，5当量)加入5S-{4-(4-乙氧基-苯基)-1R-[4-(甲基-丙基-氨基)-哌啶-1-羰基]-丁基}-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-酮(82mg，0.17mmol)的i-PrOH(3ml)溶液中。在室温下搅拌该反应混合物16小时。减压去除溶剂，产生油状物。用制备型反相色谱法纯化，产生所需产物。
1H-NMR；δ(CH3OD)：7.1(2H，d)，6.8(2H，d)，4.6(1H，d)，4.1(1H，d)，4.0(2H，m)，3.35(1H，m)，2.9-2.35(8H，m)，2.3-2.2(3H，s)，2.0-1.4(10H，m)，1.35(3H，t)和0.9(3H，t)。
LRMS：+ve离子450(M+H)；-ve离子448(M-H)
实施例23：6-(4-乙氧基-苯基)-2S-羟基-3R-(3S-苄基-吗啉-4-羰基)-己酸羟基酰胺。
用方案1中实施例1的方法制备实施例23-25的化合物，步骤A中采用合适的 胺(根据Tetrahedron，36，409-415，1980和Journal of Organic Chemistry，61，4990-4998，1996中所述的方法合成)。用制备型HPLC纯化产物。
LRMS：+ve离子471(M+H)；-ve离子469(M-H)
实施例24：6-(4-乙氧基-苯基)-2S-羟基-3R-(3S-异丁基-吗啉-4-羰基)-己酸羟基酰胺。
LRMS：+ve离子437(M+H)；-ve离子435(M-H)
实施例25：6-(4-乙氧基-苯基)-2S-羟基-3R-(3S-苯基-吗啉-4-羰基)-己酸羟基酰胺。
LRMS：+ve离子457(M+H)，479(M+Na)；-ve离子455(M-H)
实施例26：3R-(4-苄基-3RS-甲基-哌嗪-1-羰基)-6-(4-乙氧基-苯基)-2S-羟基-己酸羟基酰胺。
用方案1中实施例1的方法制备实施例26-28的化合物，步骤A中采用合适的哌嗪(根据Tetrahedron：Asymmetry，12，3319-3324，2001和Org.Prep.Proced.Int.，22，(6)，761-768，1990中所述的方法合成)。用制备型HPLC纯化产物。
LRMS：+ve离子484(M+H)。
实施例27：3R-(3S，4-联苄基-哌嗪-1-羰基)-6-(4-乙氧基-苯基)-2S-羟基-己酸羟基酰胺。
LRMS：+ve离子560(M+H)。
实施例28：3R-(4-苄基-3RS-苯基-哌嗪-1-羰基)-6-(4-乙氧基-苯基)-2S-羟基-己酸羟基酰胺。
LRMS：+ve离子546(M+H)。
实施例29：4-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-哌嗪-1-基)-2S，N-二羟基-4-氧代-3R-(4-三氟甲氧基-苄基)-丁酰胺。
用下述方法如方案4中所简述地制备实施例29。
试剂和条件：A：LiHMDS，4-OCF3-C6H4-CH2Br，THF，-78-室温；B：NaOH，THF，H2O；C：CuCl2，二甲氧基丙酮，丙酮；D：五氟苯酚，WSC，HOAt，CH2Cl2；E：RNH2，NEt3，CH2Cl2；F：HONH2水溶液，iPrOH
方案4
步骤A：2S-羟基-3R-(4-三氟甲氧基-苄基)-琥珀酸二甲酯。
将1N LiHMDS(40.7ml，40.7mmol，2.2当量)溶液逐滴加入冷的(-78℃)2S-羟基-琥珀酸二甲酯(3.0g，18.5mmol)的THF(100ml)溶液中。在-78℃下搅拌该反应混合物30分钟，然后在-30℃搅拌1小时。将温度降至-78℃，逐滴加入1-溴甲基-4-三氟甲氧基-苯(3.11ml，19.4mmol，1.05当量)。让反应混合物升温到室温过夜，然后倾入NH4Cl饱和(50ml)中。真空下去除THF，将粗产物溶解在AcOEt(150ml)中。用水(2×20ml)和盐水(20ml)洗涤有机层，然后用MgSO4干燥。减压去除溶剂，产生油状物，在硅胶上用快速色谱法纯化。获得所需的2S-羟基-3R-(4-三氟甲氧基-苄基)-琥珀酸二甲酯，产率24％(1.50g)。
1H-NMR；δ(CDCl3)：7.31(2H，d，J＝8.5Hz)，7.15(2H，d，J＝8.4Hz)，4.12(1H，d，J＝6.5Hz)，3.75(3H，s)，3.69(3H，s)，3.20(2H，m)，3.01(1H，m)。
LRMS：+ve离子358(M+Na)。
步骤B：2S-羟基-3R-(4-三氟甲氧基-苄基)-琥珀酸。
将氢氧化锂(617mg，14.7mmol，3.3当量)加入冰冷的(0℃)2S-羟基-3R-(4-三氟甲氧基-苄基)-琥珀酸二甲酯(1.50g，4.45mmol)的MeOH/水(3∶1，28ml)溶液中。在室温下搅拌反应混合物16小时。通过加入1N HCl(5ml)猝灭反应，减压去除 MeOH。用AcOEt(10ml)进行萃取。用1N HCl(10ml)、水(10ml)，最后用盐水(10ml)洗涤有机层。用MgSO4干燥有机层。减压去除溶剂，产生所需的澄清油状2S-羟基-3R-(4-三氟甲氧基-苄基)-琥珀酸(1.36g，产率99％)。
1H-NMR；δ(CDCl3)：7.32(2H，d，J＝8.4Hz)，7.19(2H，d，J＝8.4Hz)，4.08(1H，d，J＝6.5Hz)，3.25(2H，m)，3.05(1H，m)。
LRMS：+ve离子331(M+Na)，-ve离子307(M-H)。
步骤C：2R-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]二氧戊环-4S-基)-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙酸。
在惰性气体气氛中将二甲氧基丙烷(923微升，7.5mmol，1.7当量)和氯化铜(59mg，0.44mmol，0.1当量)加入2S-羟基-3R-(4-三氟甲氧基-苄基)-琥珀酸(1.36g，4.4mmol)的丙酮(10ml)溶液中。在室温下搅拌反应混合物16小时。然后真空下去除溶剂，产生2R-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]二氧戊环-4S-基)-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙酸(1.08g，产率70％)。
1H-NMR；δ(CDCl3)：7.29(2H，d，J＝8.7Hz)，7.14(2H，d，J＝8.4Hz)，4.30(1H，d，J＝6.2Hz)，3.21(2H，m)，3.0(1H，m)，1.61(3H，s)，1.52(3H，s)。
LRMS：+ve离子371(M+Na)，-ve离子347(M-H)。
步骤D：2R-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]二氧戊环-4S-基)-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙酸五氟苯基酯。
将WSC(714mg，3.7mmol，1.2当量)加入冰冷的(0℃)2R-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]二氧戊环-4S-基)-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙酸(1.08g，3.1mmol)和五氟苯酚(685mg，3.7mmol，1.2当量)的CH2Cl2(10ml)溶液中。让反应混合物升温到室温过夜。真空下去除CH2Cl2，将产生的粗反应混合物溶解于AcOEt(80ml)中。用水(20ml)、NaHCO3饱和(10ml)，最后用盐水(10ml)洗涤有机层。减压去除溶剂，产生油状物，用快速色谱法纯化后提供所需的2R-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]二氧戊环-4S-基)-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙酸五氟苯基酯(254mg，产率16％)。
1H-NMR：δ(CDCl3)：7.29(2H，bd，J＝9.3Hz)，7.21(2H，bd，J＝8.7Hz)，4.45(1H，d，J＝6.2Hz)，3.51(1H，m)，3.3(2H，m)，1.65(3H，s)，1.58(1H，s)。
LRMS：+ve离子537(M+Na)。
步骤E：5S-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-1R-(4-三氟甲氧基-苄基)-乙基]-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-酮。
将1-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-哌嗪(28mg，0.13mmol，1.1当量)加入2-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]二氧戊环-4S-基)-3R-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙酸五氟苯基酯(59mg，0.11mmol)的CH2Cl2(10ml)溶液中。搅拌该反应混合物16小时，真空下去除溶剂。将粗产物溶解在AcOEt(50ml)中，用水(10ml)，然后用NaHCO3 饱和(10ml)，最后用盐水(10ml)洗涤。用MgSO4干燥溶剂，减压去除溶剂，产生油状物，用制备型反相色谱纯化该油状物产生所需的5S-[2-(4-苯并[1，3]二氧-5-基甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-1R-(4-三氟甲氧基-苄基)-乙基]-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-酮。
1H-NMR；δ(CD3OD)：7.27-7.12(4H，m)，6.78-6.62(3H，m)，5.93(2H，s)，4.57(1H，d，J＝6.6Hz)，3.85-2.9(10H，m)，2.44-2.21(2H，m)，2.05-1.91(1H，m)，1.69-1.42(6H，m)。
LRMS：+ve离子551(M+H)。
步骤F：4-(4-苯并[1，3]二氧-5-基甲基-哌嗪-1-基)-2S，N-二羟基-4-氧代-3R-(4-三氟甲氧基-苄基)-丁酰胺。
将羟胺水溶液(50％，16微升，0.24mmol，5当量)加入5S-[2-(4-苯并[1，3]二氧-5-基甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-1R-(4-三氟甲氧基-苄基)-乙基]-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-酮(26mg，0.047mmol)的i-PrOH(2ml)溶液中。在室温下搅拌该反应混合物16小时。减压去除溶剂，产生油状物，用制备型反相色谱纯化该油状物产生所需的4-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-哌嗪-1-基)-2S，N-二羟基-4-氧代-3R-(4-三氟甲氧基-苄基)-丁酰胺。
1H-NMR；δ(CD3OD)：7.32-7.15(4H)，6.79-6.65(4H，m)，5.90(2H，s)，4.13(1H，d，J＝6.8Hz)，3.75-3.35(4H，m)，3.30(2H，s)，3.0-2.8(4H，m)，2.5-2.25(2H，m)，1.90(1H，m)。
LRMS：+ve离子526(M+H)；-ve离子524(M-H)。
实施例30：3R-苄基-2S，N-二羟基-4-吗啉-4-基-4-氧代-丁酰胺。
用方案4中实施例29的方法制备实施例30的化合物，步骤A中采用苄基溴，步骤E中采用吗啉。
1H-NMR；δ(CD3OD)：7.32-7.18(5H，m)，4.16(1H，d，J＝6.7Hz)，3.59-2.67(11H，m)。
LRMS：+ve离子331(M+Na)；-ve离子307(M-H)。
实施例3 i：3R-(4-苄氧基-苄基)-2S，N-二羟基-4-氧代-4-哌啶-1-基-丁酰胺。
用方案4中实施例29的方法制备实施例31的化合物，步骤A中采用1-苄氧基-4-溴甲基-苯，步骤E中采用哌啶。
1H-NMR；δ(MeOD)：7.41-7.26(5H，m)，7.10-6.87(4H，m)，5.05(2H，s)，4.11(1H，d，J＝J6.1Hz)，3.57-3.48(2H，m)，3.24-3.09(3H，m)，2.89-2.69(2H，m)，1.41-1.17(5H，m)和0.72-0.67(1H，m)。
LRMS：+ve离子435(M+Na)；-ve离子411(M-H)。
实施例32：2S，N-二羟基-3R-(4-羟基-苄基)-4-氧代-4-哌啶-1-基-丁酰胺。
用下述方法如方案5中所简述地制备实施例32。
试剂和条件：A：H2，Pd/C，MeOH
方案5
步骤A：2S，N-二羟基-3R-(4-羟基-苄基)-4-氧代-4-哌啶-1-基-丁酰胺。
在惰性气体气氛中将10％Pd/C(1mg)加入2S，N-二羟基-3R-(4-羟基-苄基)-4-氧代-4-哌啶-1-基-丁酰胺(14mg，3.5×10-5mol)的MeOH(5ml)溶液中。用H2在得到的悬液中鼓泡2小时。过滤掉Pd/C，减压去除溶剂，产生2S，N-二-羟基-3R-(4-羟基-苄基)-4-氧代-4-哌啶-1-基-丁酰胺(10mg，定量)。
1H-NMR；δ(MeOD)：7.02-6.67(4H，2d，J＝8.4Hz和J8.4Hz)，4.12(1H，d，J＝6.0Hz)，3.65-3.48(2H，m)，3.27-3.12(3H，m)，2.87-2.68(2H，m)，1.47-1.26(5H，m)和0.83-0.78(1H，m)。
LRMS：+ve离子345(M+Na)；-ve离子321(M-H)。
实施例33：4-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-哌嗪-1-基)-3R-(4-苄氧基-苄基)-2S，N-二羟基-4-氧代-丁酰胺。
用方案4中实施例29的方法制备实施例33的化合物，步骤A中采用1-苄氧基-4-溴甲基-苯。
1H-NMR；δ(DMSO)：9.80(1H，s)，8.88(1H，s)，7.48-7.31(5H，m)，7.04-6.90(4H，m)，6.82-6.77(2H，m)，6.67-6.62(1H，m)，5.98(2H，s)，5.45(1H，d)，5.09(2H，s)，3.91(1H，m)，3.56-3.44(2H，m)，3.20-3.08(6H，m)，2.78-2.60(1H，m)，2.30-2.08(2H，m)，1.92-1.83(1H，m)和1.42-1.30(1H，m)。
LRMS：+ve离子548(M+H)；-ve离子546(M-H)。
实施例34：6-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2S-羟基-3R-(吗啉-4-羰基)-己酸羟基酰胺。
用方案1中实施例1的方法通过平行合成制备实施例34-38的化合物，步骤B中ArBr是1-溴甲基-3，5-双-三氟甲基-苯，步骤G中采用了合适的胺。用制备型HPLC纯化产物。
1H-NMR；δ(CD3OD)：7.79(2H，s)，7.77(1H，s)，4.07(1H，d，J＝6.8Hz)，3.19-3.76(9H，m)，2.73-2.98(2H，m)，1.52-1.88(4H，m)。
LRMS：+ve离子473(M+H)，495(M+Na)；-ve离子471(M-H)。
实施例35：3R-(4-苄基-哌啶-1-羰基)-6-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2S-羟基-己酸羟基酰胺。
LRMS：+ve离子561(M+H)，583(M+Na)；-ve离子559(M-H)。
实施例36：6-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2S-羟基-3R-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羰基)-己酸羟基酰胺。
LRMS：+ve离子549(M+H)；-ve离子547(M-H)。
实施例37：6-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-3R-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基)-2S-羟基-己酸羟基酰胺。
LRMS：+ve离子601(M+Na)；-ve离子577(M-H)。
实施例38：6-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2S-羟基-3R-(吡咯烷-1-羰基)-己酸羟基酰胺。
1H-NMR；δ(CD3OD)：7.84(2H，s)，7.79(1H，s)，4.06(1H，d，J＝6.6Hz)，3.71-3.81(1H，m)，3.10-3.54(5H，m)，2.75-2.83(1H，m)，1.51-1.98(7H，m)。
LRMS：+ve离子479(M+Na)；-ve离子455(M-H)。
实施例39：3R-(2S-苄基-4-甲基-哌嗪-1-羰基)-6-(4-乙氧基-苯基)-2S-羟基-己酸羟基酰胺。
用方案1中实施例1的方法制备实施例39的化合物，步骤A中采用合适的哌嗪(根据J.Heterocyclic Chem，28，1219-1224，1991中描述的方法合成)。用制备型HPLC纯化产物。
LRMS：+ve离子484(M+H)。
实施例40：6-(4-乙氧基-苯基)-2S-羟基-3R-[4-(4-三氟甲氧基-苯磺酰基)-哌嗪-1-羰基]-己酸羟基酰胺。
试剂和条件：A：RSO2Cl 1.2当重，NEt3 1.4当重，CH2Cl2，B：TFA/CH2Cl2；C：LHS，EDAC，HOAt，CH2Cl2；D：H2NOH水溶液，iPrOH
方案6
用下述方法如方案6中所简述地制备实施例40的化合物。
步骤A：4-(4-三氟甲氧基-苯磺酰基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
将NEt3(547微升，3.92mmol，1.4当量)和4-三氟甲氧基-苯磺酰氯(880mg，3.36mmol，1.2当量)加入哌嗪-1-羧酸叔丁酯(521mg，2.8mmol)的DCM(6ml)溶液中。在室温下搅拌该反应混合物12小时。通过加入三胺树脂(150mg)猝灭过量的磺酰氯，然后搅拌2小时。然后过滤掉树脂，加入NaHCO3饱和(5ml)。通过疏水盒过滤产生的混合物，然后减压去除溶剂，以定量产率产生所需的4-(4-三氟甲氧基-苯磺酰基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
步骤B：1-(4-三氟甲氧基-苯磺酰基)-哌嗪。
将TFA(2ml)加入冰冷的(0℃)4-(4-三氟甲氧基-苯磺酰基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.15g，2.8mmol)的DCM(3ml)溶液。搅拌产生的溶液1小时。然后减压去除溶剂。将固体粗产物溶解在AcOEt(15ml)中，用NaHCO3饱和(2×5ml)、水(5ml)，最后用盐水(5ml)洗涤。用MgSO4干燥有机层，真空下去除溶剂，产生所需的白色固态1-(4-三氟甲氧基-苯磺酰基)-哌嗪(753mg，产率87％)。
1H-NMR；δ(CDCl3)：7.80(2H，m)，7.38(2H，m)，3.01(8H，m)。
LRMS：+ve离子311(M+H)。
步骤C：5-{4-(4-乙氧基-苯基)-1-[4-(4-三氟甲氧基-苯磺酰基)-哌嗪-1-羰基]-丁基}-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-酮。
将WSCDI(62mg，0.325mmol，1.2当量)和HOAt(催化量)加入冰冷的(0℃)2R-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]二氧戊环-4S-基)-5-(4-乙氧基-苯基)-戊酸(91mg，0.27mmol)、1-(4-三氟甲氧基-苯磺酰基)-哌嗪(100mg，0.325mmol，1.2当量)的DCM(6ml)溶液中。搅拌该反应混合物16小时，让温度升高到20℃。然后减压去除DCM，将产生的粗反应混合物溶解在AcOEt(30ml)中。用水(2×10ml)和盐水(10ml)洗涤有机层。用MgSO4干燥有机层，真空下去除溶剂，产生所需的5-{4-(4-乙氧基-苯基)-1-[4-(4-三氟甲氧基-苯磺酰基)-哌嗪-1-羰基]-丁基}-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-酮(170mg，定量)。
LRMS：+ve离子629(M+H)，651(M+Na)。
步骤D：6-(4-乙氧基-苯基)-2S-羟基-3R-[4-(4-三氟甲氧基-苯磺酰基)-哌嗪-1-羰基]-己酸羟基酰胺。
将H2NHOH水溶液(90微升，1.35mmol，5当量)加入5-{4-(4-乙氧基-苯基)-1-[4-(4-三氟甲氧基-苯磺酰基)-哌嗪-1-羰基]-丁基}-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-酮(170mg，0.27mmol)的iPrOH(5ml)溶液中。搅拌该反应混合物12小时，真空下去除溶剂。用制备型HPLC纯化粗反应混合物，产生所需的6-(4-乙氧基-苯基)-2S-羟基-3R-[4-(4-三氟甲氧基-苯磺酰基)-哌嗪-1-羰基]-己酸羟基酰胺。
1H-NMR；δ(CDCl3)：7.79(2H，m)，7.38(2H，m)，7.01(2H，m)，6.80(2H，m)，4.06(2H，q)，3.90(1H，m)，3.64(1H，m)，3.43-3.20(3H，m)，3.19-3.00(2H，t)，2.91-2.70(2H，dt)，2.5(2H，t)，1.8-1.5(2H，m)，1.41(3H，t)。
LRMS：+ve离子604(M+H)，651(M+Na)，-ve离子(602(M-H)。
实施例41：6-(4-乙氧基-苯基)-2S-羟基-3R-[4-(甲苯-4-磺酰基)-哌嗪-1-羰基]-己酸羟基酰胺。
用方案6中实施例40的方法制备实施例41-46的化合物，步骤A中采用合适的磺酰氯。
LRMS：+ve离子534(M+H)，-ve离子532(M-H)。
实施例42：3R-[4-(5-溴-噻吩-2-磺酰基)-哌嗪-1-羰基]-6-(4-乙氧基-苯基)-2S-羟基-己酸羟基酰胺。
LRMS：+ve离子605(M+H)，-ve离子603(M-H)。
实施例43：3R-[4-(5-苯磺酰基-噻吩-2-磺酰基)-哌嗪-1-羰基]-6-(4-乙氧基-苯基)-2S-羟基-己酸羟基酰胺。
LRMS：+ve离子666(M+H)，-ve离子664(M-H)。
实施例44：3R-[4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-哌嗪-1-羰基]-6-(4-乙氧基-苯基)-2S-羟基-己酸羟基酰胺。
LRMS：+ve离子592(M+H)，-ve离子590(M-H)。
实施例45：6-(4-乙氧基-苯基)-2S-羟基-3R-[4-(4-甲氧基-2，3，6-三甲基-苯磺酰基)-哌嗪-1-羰基]-己酸羟基酰胺。
LRMS：+ve离子592(M+H)，-ve离子590(M-H)。
实施例46：3R-[4-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-哌嗪-1-羰基]-6-(4-乙氧基-苯基)-2S-羟基-己酸羟基酰胺。
LRMS：+ve离子580(M+H)，-ve离子578(M-H)。
用实施例1的方法通过平行合成制备实施例47-50的化合物，步骤B中采用合适的芳基溴，步骤G中采用合适的胺。用制备型HPLC纯化产物。
实施例47：6-(4-甲氧基-苯基)-2S-羟基-3R-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-己酸羟基酰胺。
1H-NMR；δ(MeOD)：7.20-7.00(6H，m)，6.85(2H，m)，4.15-4.10(1H，m)，3.95-3.70(6H，m)，3.45-3.35(4H，m)，3.20-2.95(3H，m)，2.65-2.55(2H，m)，1.80-1.55(3H，m)。
LRMS：+ve离子460(M+H)；-ve离子458(M-H)。
实施例48：6-(4-甲氧基-苯基)-2S-羟基-3R-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羰基)-己酸羟基酰胺。
1H-NMR；δ(MeOD)：8.15-8.10(1H，m)，7.65-7.55(1H，m)，7.15-7.05(2H，m)，6.90-6.80(3H，m)，6.80-6.70(1H，m)，4.20-4.10(1H，m)，3.95-3.35(13H，m)，2.65-2.55(2H，m)，1.80-1.55(3H，m)。
LRMS：+ve离子443(M+H)。
实施例49：6-(4-氟-苯基)-3R-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-2S-羟基-己酸羟基酰胺。
1H-NMR；δ(MeOD)：7.2-6.9(8H，m)，4.05(1H，d)，3.9-3.6(4H，m)，3.35(2H，m)，3.1-2.9(3H，m)，2.55(2H，t)，1.8-1.5(3H，m)，1.15(1H，t)。
LRMS：+ve离子448(M+H)。
实施例50：6-(4-氟-苯基)-2S-羟基-3R-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羰基)-己酸羟基酰胺。
1H-NMR；δ(MeOD)：8.1(1H，d)，7.55(1H，t)，7.15(2H，m)，6.9(2H，m)，6.8(1H，d)，6.7(1H，m)，4.05(1H，d)，3.85(2H，m)，3.7-3.3(6H，m)，3.05(1H，t)，2.55(2H，t)，1.8(4H，m)，1.15(1H，t)。
LRMS：+ve离子431(M+H)。
实施例51：3R-(4-苄基-2S-甲基-哌嗪-1-羰基)-6-(4-乙氧基-苯基)-2S-羟基-己酸羟基酰胺。
用下述方法如方案7中所简述地制备实施例51。
根据Journal of Organic Chemistry，60，4177-4183，1995中所述的方法制备用于方案7中步骤A的哌嗪中间体。
试剂和条件：步骤A：1-苄基-3S-甲基-哌嗪，WSC，HOAt，CH2Cl2；步骤B：H2NOH水溶液，iProH
方案7
步骤A：5S-[1-(4-苄基-2S-甲基-哌嗪-1-羰基)-4R-(4-乙氧基-苯基)-丁基]-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-酮。
将WSC(55mg，2.84×10-4mol，1.2当量)和HOAt(催化量)加入冰冷的(0℃)2R-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]二氧戊环-4S-基)-5-(4-乙氧基-苯基)-戊酸(80mg，2.38×10-4mol)和1-苄基-3S-甲基-哌嗪(54mg，2.84×10-4mol，1.2当量)的混合物中。然后在室温下搅拌该反应混合物16小时，然后通过加入5ml的CH2Cl2 稀释。用水(3ml)洗涤有机层，然后用MgSO4干燥。减压去除溶剂，产生所需的5S-[1-(4-苄基-2S-甲基-哌嗪-1-羰基)-4R-(4-乙氧基-苯基)-丁基]-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-酮，该化合物无需任何进一步纯化就可用于下-步骤。
步骤B：3R-(4-苄基-2S-甲基-哌嗪-1-羰基)-6-(4-乙氧基-苯基)-2S-羟基-己酸羟基酰胺。
将H2NOH(100ml，1.19×10-3mol，5当量)加入冰冷的(0℃)5S-[1-(4-苄基-2S-甲基-哌嗪-1-羰基)-4R-(4-乙氧基-苯基)-丁基]-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-酮(120mg，2.38×10-4mol)的iPrOH(4ml)溶液中。在室温下搅拌反应混合物5小时，减压去除溶剂。用制备型HPLC纯化油状粗产物，产生所需的白色固态3R-(4-苄基-2S-甲基-哌嗪-1-羰基)-6-(4-乙氧基-苯基)-2S-羟基-己酸羟基酰胺。
LRMS：+ve离子484(M+H)。
用方案7中实施例51的方法制备实施例52-61的化合物，采用合适的哌嗪。
实施例52：3R-(4-苄基-2S-甲基-哌嗪-1-羰基)-6-(4-甲氧基-苯基)-2S-羟基-己酸羟基酰胺。
LRMS：+ve离子470(M+H)。
实施例53：3R-(4-苄基-2S-异丁基-哌嗪-1-羰基)-6-(4-甲氧基-苯基)-2S-羟基-己酸羟基酰胺。
LRMS：+ve离子512(M+H)。
实施例54：3R-(4-苄基-2S-甲基-哌嗪-1-羰基)-6-(4-氟-苯基)-2S-羟基-己酸羟基酰胺。
LRMS：+ve离子458(M+H)。
实施例55：3R-(4-苄基-2S-异丁基-哌嗪-1-羰基)-6-(4-氟-苯基)-2S-羟基-己酸羟基酰胺。
LRMS：+ve离子500(M+H)。
实施例56：4-[5-(4-乙氧基-苯基)-2R-(1S-羟基-羟基氨甲酰基-甲基)-戊酰基]-2S-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
LRMS：+ve离子494(M+H)。
实施例57：4-[5-(4-乙氧基-苯基)-2R-(1S-羟基-羟基氨甲酰基-甲基)-戊酰基]-2S-异丁基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
LRMS：+ve离子536(M+H)。
实施例58：4-[5-(4-甲氧基-苯基)-2R-(1S-羟基-羟基氨甲酰基-甲基)-戊酰基]-2S-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
LRMS：+ve离子480(M+H)。
实施例59：4-[5-(4-甲氧基-苯基)-2R-(1S-羟基-羟基氨甲酰基-甲基)-戊酰基]-2S-异丁基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
LRMS：+ve离子522(M+H)。
实施例60：4-[5-(4-氟-苯基)-2R-(1S-羟基-羟基氨甲酰基-甲基)-戊酰基]-2S-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
LRMS：+ve离子468(M+H)。
实施例61：4-[5-(4-氟-苯基)-2R-(1S-羟基-羟基氨甲酰基-甲基)-戊酰基]-2S-异丁基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
LRMS：+ve离子510(M+H)。
实施例62：6-(4-乙氧基-苯基)-2S-甲氧基-3R-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-己酸羟基酰胺。
试剂和条件：A：LiHMDS，AllBr，THF，-78℃-室温；B：ArBr，P(o-Tol)3，Pd(OAc)2，NEt3，CH3CN；C：10％Pd/C，H2，MeOH；D：LiOH，MeOH，H2O；E：CuCl2，二甲氧基丙烷，丙酮；F：五氟苯酚，WSCDI，HOAt，CH2Cl2；G：1-(2-氟-苯基)-哌嗪，NEt3，CH2Cl2；H：亚硫酰氯，甲醇；I：NaH，甲基碘，DMF；J：NaOH，MeOH，水；K：BnONH2，WSC，HOBt，DMF；L：H2，Pd/C，乙醇。
方案1
用下述方法如方案1中所简述地制备实施例62的化合物。
步骤A：2R-烯丙基-3S-羟基-琥珀酸二异丙酯。
将LiHMDS(200ml，0.2mol，2.1当量)逐滴加入冷的(-78℃)2S-羟基-琥珀酸二异丙酯(19.70ml，95mmol)的THF(35ml)溶液中。在-78℃下搅拌该反应混合物两小时，然后在-30℃搅拌30分钟。然后将反应混合物冷却到-78℃，逐滴加入烯丙基溴(12.36ml，0.14mol，1.5当量)。然后让反应混合物升温到室温过夜。将其倾入NH4Cl/冰(200ml)的饱和溶液中。用AcOEt(3×200ml)萃取，然后用水(50ml) 和盐水(50ml)洗涤，真空下去除溶剂后产生黄色油状物。用快速色谱法纯化，产生无色油状的2R-烯丙基-3S-羟基-琥珀酸二异丙酯(7.76g，de＝80％，产率40％)。
1H-NMR；δ(CDCl3)：5.77-5.88(1H，m)，4.98-5.21(4H，m)，4.22(1H，brs)，3.18(1H，brs)，2.87-2.94(1H，m)，2.56-2.65(1H，m)，2.40-2.48(1H，m)，1.29(6H，d，J＝6.3Hz)，1.22(6H，d，J＝6.3Hz)。
LRMS：+ve离子281(M+Na)。
步骤B：2R-[3-(4-乙氧基-苯基)-烯丙基]-3S-羟基-琥珀酸二异丙酯。
将超声处理(2分钟)的P(O-Tol)3(0.57g，2.22mmol，0.1当量)和Pd(OAc)2(209mg，5％)的CH3CN(5ml)悬液加入2R-烯丙基-3S-羟基-琥珀酸二异丙酯(4.79g，18.5mmol)、4-溴苯***(3.19ml，22.2mmol，1.2当量)和NEt3(6.22ml，44.6mmol，2.4当量)的CH3CN(40ml)溶液中。将该反应混合物加热回流2小时。真空下去除CH3CN。用AcOEt(3×200ml)萃取粗产物，用水(50ml)和盐水(50ml)洗涤。用快速色谱法纯化，产生所需的2R-[3-(4-乙氧基-苯基)-烯丙基]-3S-羟基-琥珀酸二异丙酯(5.92g，产率84％)。
1H-NMR；δ(CDCl3)：7.28(2H，d，J＝8.8Hz)，6.83(2H，d，J＝8.8)，6.46(1H，d，J＝15.7Hz)，6.02-6.12(1H，m)，4.98-5.13(2H，m)，4.26(1H，dd，J＝7.1，3.0Hz)，4.02(2H，q，J＝7.0Hz)：3.23(1H，d，J＝7.1Hz)，2.92-2.97(1H，m)，2.68-2.79(1H，m)，2.49-2.62(1H，m)，1.41(3H，t，J＝7.0Hz)，1.19-1.30(12H，m)。
LRMS：+ve离子401(M+Na)。
步骤C：2R-[3-(4-乙氧基-苯基)-丙基]-3S-羟基-琥珀酸二异丙酯。
在惰性气氛下将10％的Pd/C(13mg)加入2R-[3-(4-乙氧基-苯基)-烯丙基]-3S-羟基-琥珀酸二异丙酯(129mg，0.34mmol)的MeOH(10ml)溶液。用H2在得到的悬液中鼓泡30分钟。然后在1个大气压的H2气氛下搅拌反应混合物16小时。过滤掉Pd/C，减压去除溶剂，产生2R-[3-(4-乙氧基-苯基)-丙基]-3S-羟基-琥珀酸二异丙酯(115mg，产率88％)。
1H-NMR；δ(CDCl3)：7.08(2H，d，J＝8.6Hz)，6.81(2H，d，J＝8.6)，4.97-5.14(2H，m)，4.20(1H，dd，J＝7.3，3.5Hz)，4.01(2H，q，J＝7.0Hz)，3.18(1H，d，J＝7.3Hz)，2.77-2.83(1H，m)，2.55-2.62(2H，m)，1.45-1.94(4H，m)，1.40(3H，t，J＝7.0Hz)，1.12-1.30(12H，m)。
LRMS：+ve离子xx(M+Na)。
步骤D：2R-[3-(4-乙氧基-苯基)-丙基]-3S-羟基-琥珀酸。
将NaOH(1.66g，41.5mmol，5.5当量)加入2R-[3-(4-乙氧基-苯基)-丙基]-3S-羟基-琥珀酸二异丙酯(4.78g，12.6mmol)的THF/水(3∶1，120ml)溶液中。然后在室温下搅拌反应混合物16小时。减压浓缩混合物，通过加入1N的盐酸酸化到pH＝3。用AcOEt萃取羟基二酸。用MgSO4干燥有机层，减压去除溶剂，产生所需的2R-[3-(4-乙氧基-苯基)-丙基]-3S-羟基-琥珀酸(3.66g，产率85％)。
1H-NMR；δ(MeOD)：7.07(2H，d，J＝8.6Hz)，6.79(2H，d，J＝8.6)，4.23(1H，d，J＝5.8Hz)，3.98(2H，q，J＝7.0Hz)，2.76-2.81(1H，m)，2.53-2.59(2H，m)，1.55-1.72(4H，m)，1.35(3H，t，J＝7.0Hz)。
LRMS：+ve离子319(M+Na)；-ve离子295(M-H)。
步骤E：2R-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]二氧戊环-4S-基)-5-(4-乙氧基-苯基)-戊酸。
在惰性气氛下将二甲氧基丙烷(2.58ml，21mmol，1.7当量)和氯化铜(165mg，1.2mmol，0.1当量)加入2R-[3-(4-乙氧基-苯基)-丙基]-3S-羟基-琥珀酸(3.66g，12.3mmol)的丙酮(50ml)溶液中。在室温下搅拌反应混合物16小时。然后真空下去除溶剂，产生2R-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]二氧戊环-4S-基)-5-(4-乙氧基-苯基)-戊酸(4.03g，产率97％)。
1H-NMR；δ(CDCl3)：7.08(2H，d，J＝8.5Hz)，6.82(2H，d，J＝8.5)，4.48(1H，d，J＝4.8Hz)，4.01(2H，q，J＝7.0Hz)，2.91-2.98(1H，m)，2.54-2.64(3H，m)，1.23-2.20(4H，m)，1.58(3H，s)，1.53(3H，s)，1.40(3H，t，J＝7.0Hz)。
LRMS：+ve离子359(M+Na)；-ve离子335(M-H)。
步骤F：2R-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]二氧戊环-4S-基)-5-(4-乙氧基-苯基)-戊酸五氟苯基酯。
将WSC(2.54g，13.2mmol，1.1当量)加入冰冷的(0℃)2R-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]二氧戊环-4S-基)-5-(4-乙氧基-苯基)-戊酸(4.03g，12mmol)和五氟苯酚(2.43g，13.2mmol，1.1当量)的CH2Cl2(50ml)溶液中。让反应混合物升温到室温过夜。真空下去除CH2Cl2，将产生的粗反应混合物溶解于AcOEt(200ml)。用水(50ml)、 NaHC03饱和(20ml)，最后用盐水(20ml)洗涤有机层。减压去除溶剂，产生油状物，用快速色谱法纯化后提供所需的2R-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]二氧戊环-4S-基)-5-(4-乙氧基-苯基)-戊酸五氟苯基酯(3.94g，产率65％)。
1H-NMR；δ(CDCl3)：7.09(2H，d，J＝8.4Hz)，6.83(2H，d，J＝8.4Hz)，4.56(1H，d，J＝6.0Hz)，4.01(2H，q，J＝7.0Hz)，3.20-3.28(1H，m)，2.64(2H，t，J＝7.6Hz)，1.98-2.08(2H，m)，1.70-1.86(2H，m)，1.62(3H，s)，1.57(3H，s)，1.40(3H，t，J＝7.0Hz)。
步骤G：5-{4-(4-乙氧基-苯基)-1-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-丁基}-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-酮
将1-(2-氟苯基)-4-哌嗪(65mg，0.36mmol，1.2当量)加入2R-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]二氧戊环-4S-基)-5-(4-乙氧基-苯基)-戊酸五氟苯基酯(150mg，0.30mmol)的CH2Cl2(10ml)溶液。搅拌该反应混合物16小时，真空下去除溶剂。将粗产物溶解在AcOEt(70ml)，用水(10ml)、然后用NaHCO3饱和(10ml)，最后用盐水(10ml)洗涤。用MgSO4干燥溶剂，减压去除溶剂，产生所需的5-{4-(4-乙氧基-苯基)-1-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-丁基}-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-酮(97mg，产率65％)。
1H-NMR；δ(CDCl3)：
步骤H：6-(4-乙氧基-苯基)-3R-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-2S-羟基-己酸甲酯。
将亚硫酰氯(0.078ml，1.06mmol，1.1当量)逐滴加入冰冷的(0℃)5-{4-(4-乙氧基-苯基)-1-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-丁基}-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-酮(482mg，0.95mmol)的甲醇(5ml)溶液中。将反应混合物在室温搅拌，然后加热回流3小时。然后让反应混合物冷却到室温，减压蒸发。用AcOEt(2×50ml)萃取粗反应物，用1M Na2CO3(50ml)和盐水(50ml)洗涤。用MgSO4干燥有机层，用快速色谱法法纯化产生无色油状6-(4-乙氧基-苯基)-3R-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-2S-羟基-己酸甲酯(200mg，产率44％)。
1H-NMR；δ(CDCl3)：7.12(2H，d，J＝6.5Hz)，7.08(4H，m)，6.81(2H，d，J＝6.3Hz)，5.00(1H，d，J＝6，1Hz)，3.98(2H，q，5.3，8.9Hz)，3.75(3H，s)，3.40-3.65(4H，m)，3.21(1H，m)，2.99(4H，bm)，2.64(2H，m)，1.90-1.65(4H，m)，1.45(3H，m)。
LRMS：+ve离子473(M+H)。
步骤I：6-(4-乙氧基-苯基)-3R-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-2S-甲氧基-己酸甲酯。
将氢化钠(20mg，0.48mmol，1.1当量，60％分散物)加入冰冷的(0℃)6-(4-乙氧基-苯基)-3R-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-2S-羟基-己酸甲酯(200mg，0.44mmol)的无水DMF溶液中。搅拌该反应混合物30分钟，然后逐滴加入甲基碘(0.04ml，0.60mmol，1.2当量)。让反应混合物升温到室温，搅拌16小时以上。减压蒸发粗反应混合物，用AcOEt(2×50ml)萃取，用水和盐水(50ml)洗涤。快速色谱法法纯化产生所需的无色油状6-(4-乙氧基-苯基)-3R-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-2S-甲氧基-己酸甲酯(125mg，产率61％)。
1H-NMR；δ(CDCl3)：7.12(2H，d，J＝6.5Hz)，7.08(4H，m)，6.81(2H，d，J＝6.3Hz)，5.00(1H，d，J＝6.1Hz)，3.98(2H，q，5.3，8.9Hz)，3.75(3H，s)，3.40-3.65(4H，m)，3.30(3H，s)，3.21(1H，m)，3.05(4H，bm)，2.64(2H，m)，1.80-1.65(4H，m)，1.39(3H，t，J＝7.0Hz)。
LRMS：+ve离子487(M+H)。
步骤J：6-(4-乙氧基-苯基)-3R-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-2S-甲氧基-己酸。
将NaOH(11mg，0.28mmol，1.1当量)加入6-(4-乙氧基-苯基)-3R-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-2S-甲氧基-己酸甲酯(125mg，0.26mmol)的甲醇/水(3∶1，10ml)溶液中。然后在室温下搅拌该反应混合物16小时。减压浓缩该混合物，通过加入1NHCl酸化到pH＝3。用AcOEt萃取甲氧基酸。用MgSO4干燥有机层，减压去除溶剂，产生所需的6-(4-乙氧基-苯基)-3R-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-2S-甲氧基-己酸(101mg，产率83％)。
1H-NMR；δ(CDCl3)：7.12(2H，d，J＝6.5Hz)，7.08(4H，m)，6.81(2H，d，J＝6.3Hz)，4.01(1H，d，J＝6.5Hz)，3.98(2H，m)，3.45(3H，s)，3.30-2.85(8H，m)，2.64(2H，m)，1.80-1.65(4H，m)，1.39(3H，t，J＝7.0Hz)。
LRMS：+ve离子473.2(M+H)。
步骤K：6-(4-乙氧基-苯基)-3R-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-2S-羟基-己酸 苄氧基-酰胺。
将苄基胲(39mg，0.32mmol)、WSC(49mg，0.26mmol)，最后将HOBt(2mg，0.043 mmol)加入冰冷的6-(4-乙氧基-苯基)-3R-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-2S-甲氧基-己酸(101mg，0.21mmol)的DMF(2ml)溶液中。然后让该反应混合物升温到室温，搅拌16小时。减压去除溶剂。将粗反应混合物溶解在AcOEt(30ml)中，用水(10ml)、然后用NaHCO3饱和(10ml)，最后用盐水(10ml)洗涤。用MgSO4干燥溶剂，减压去除溶剂，然后用柱层析纯化产生所需的白色固态6-(4-乙氧基-苯基)-3R-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-2S-羟基-己酸苄氧基-酰胺(38mg，产率31％)。
LRMS：+ve离子578.2(M+H)。
步骤L：6-(4-乙氧基-苯基)-3R-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-2S-甲氧基-己酸羟基酰胺。
在惰性气体气氛中将10％Pd/C(5mg)加入6-(4-乙氧基-苯基)-3R-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-2S-羟基-己酸苄氧基-酰胺(38mg，0.007mmol)的MeOH(10ml)溶液中。用H2在得到的悬液中鼓泡30分钟。然后在1个大气压的H2气氛下搅拌反应混合物3小时。过滤掉Pd/C，减压去除溶剂，用制备型HPLC纯化产生白色固态6-(4-乙氧基-苯基)-3R-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-2S-甲氧基-己酸羟基酰胺(5mg，产率40％)。
生物学结果
A.酶抑制测定
对本发明化合物进行测试，评价了它们作为MMP9、MMP12和MMP-1抑制剂的活性。
MMP9测定方法
在采用香豆素-标记的肽底物，(7-甲氧基香豆素-4-基)乙酰基-Pro-Leu-Gly-Leu-(3-[2，4-二硝基苯基]-L-2，3-二氨基丙酰基)-Ala-Arg-NH2(McaPLGLDpaAR)的测定中测试了本发明化合物对92kDa明胶酶(MMP9)的抑制活性(Knight等，FEBS Lett.1992；263-266)。
贮存液构成如下：
测定缓冲液：含有100mM NaCl、10mM CaCl2和0.05％Brij 35的100mM Tris-HCl pH7.6
底物：在100％DMSO(贮存于-20℃)中的0.4mM McaPLGLDpaAR(来自Bachem)(0.437mg/ml)贮存液。在测定缓冲液中稀释至8μM。
酶：重组人92kDa明胶酶(MMP-9；APMA(4-氨基苯基乙酸汞)-在必要的情况下激活)，在测定缓冲液中合适地稀释。
首先，将测试化合物制备为100％DMSO中的10mM化合物溶液，用100％DMSO稀释到1 mM，然后在96-孔微量滴定板的列1-10中用100％DMSO以3倍连续稀释。测定浓度范围是100μM(列1)-5.1nM(列10)
在96孔微量滴定板中以100微升每孔的总体积进行该测定。将激活的酶(20μl)加入孔中，然后加入20微升测定缓冲液。然后加入溶解于10微升DMSO的合适浓度的测试化合物，然后加入50微升McaPLGLDpaAR(8μM，用测定缓冲液稀释DMSO贮存液来制备)。对各测定而言，重复检测了十种浓度的测试化合物。对照孔缺少酶或测试化合物。在37℃孵育该反应2小时。在不终止反应的情况下迅速用SLT Fluostar荧光计(SLT Labinstruments GmbH， 
Austria)以320nm激发来测量405nm处的荧光。
从10个重复浓度的抑制剂产生的剂量反应曲线确定测试化合物的效果。通过使数据满足等式Y＝a+((b-a)/(1+(c/X)d))来获得IC50(使酶活性降低50％所需要的化合物浓度)。(Y＝具体剂量所得到的抑制率；X＝以nM计的剂量；a＝最小y抑制或0％抑制；b＝最大y抑制或100％抑制；c即为IC50；d＝斜率)。结果保留一位有效数字。
MMP12测定方法
在采用香豆素-标记的肽底物，(7-甲氧基香豆素-4-基)乙酰基-Pro-Leu-Gly-Leu-(3-[2，4-二硝基苯基]-L-2，3-二氨基丙酰基)-Ala-Arg-NH2(McaPLGLDpaAR)的测定中测试了本发明化合物对金属弹性蛋白酶(MMP12)的抑制活性(Knight等，FEBS Lett.1992；263-266)。该测定方法与上述MMP9测定相同。
MMP1测定方法
在采用香豆素-标记的肽底物，(7-甲氧基香豆素-4-基)乙酰基-Pro-Leu-Gly-Leu-(3-[2，4-二硝基苯基]-L-2，3-二氨基丙酰基)-Ala-Arg-NH2(McaPLGLDpaAR)的测定中测试了本发明化合物对胶原酶(MMP1)的抑 制活性(Knight等，FEBS Lett.1992；263-266)。该测定方法与上述MMP9测定相同。
结果：
关键测定数据
范围A＜100nM
B100-1000nM
C1000-10,000nM
D＞10,000nM
例如，下表中列出了实施例中一些化合物对MMP-12、MMP-9、MMP-2和MMP-1的抑制活性：
| 实施例编号 | MMP-9 (nM) | MMP-2 (nM) | MMP-1 (nM) | MMP-12 (nM) |
| 4 | A | A | D | A |
| 5 | A | A | D | A |
| 6 | B | B | D | A |
| 12 | A | A | D | A |
| 13 | A | A | D | A |
| 14 | A | A | D | A |
| 20 62 | A A | A A | D D | A A |
B.生物学测定：在小鼠中IL2诱导淋巴细胞的腹膜聚集
方法
给予C3H小鼠(Elevage Janvier)(8周龄，n＝6)测试分子15分钟后，让其接受IL2(SPRI，20，微克/千克，40毫升/千克，ip)。24小时后，处死动物，用3×5mlPBS-1mM EDTA(+4℃)灌洗腹腔。离心(3000rpm，10分钟)后，将沉淀重悬于1ml PBS中。用Beckman/Coulter计数仪对腹腔细胞进行计数。将IL2溶解于盐水中。将本发明测试化合物溶解，或悬浮于0.5％羧甲基纤维素(CMC)/0.25％吐温-20，口服给药。用***(0.1毫克/千克，po)作为参比化合物。
例如，下表中列出了采用具体实施例的化合物对IL-2诱导的腹膜聚集的抑制：
IL-2诱导的腹膜聚集
| 剂量(毫克/千克) | 给药途径 | ％抑制 | |
| 实施例4 | 3 | po | 34％ |
| 实施例5 | 3 | po | 50％ |
| 实施例6 | 3 | po | 33％ |
| 实施例13 | 3 | po | 47％ |
| 实施例14 | 3 | po | 30％ |
| 实施例20 | 3 | po | 57％ |
| *** | 1 | sc | 76％ |
Claims (30)
1.式(I)化合物，或其对映异构体或非对映异构体，或其盐：
其中
Ar代表任选取代的苯基；
R代表氢或C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
Alk代表二价C1-C5亚烷基；和
R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、哌啶环或哌嗪环，用至少一个式(II)的基团任选地取代所述环：
其中
m、p和n独立地为0或1；
Z代表氢，任选取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基，任选取代基是甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基、三氟甲氧基、亚甲基二氧基，亚乙基二氧基、甲基、乙基、正丙基或异丙基、三氟甲基、氟、氯、溴、甲磺酰基、苯磺酰基、或者单(C1-C3)烷基氨基或二(C1-C3)烷基氨基；
Alk1和Alk2独立地代表任选取代的二价C1-C3亚烷基；
X代表-S(O2)，
其中Ar、Alk1和Alk2中所述任选取代基选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基、羟基(C1-C6)烷基、巯基、巯基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷硫基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、-CN、氧代、苯基、-COOH，-COORA，-CORA，-SO2RA，-CONH2，-SO2NH2，-CONHRA，-SO2NHRA，-CONRARB，-SO2NRARB，-NH2，-NHRA，-NRARB，-OCONH2，-OCONHRA，-OCONRARB，-NHCORA，-NHCOORA，-NRBCOORA，-NHSO2ORA，-NRBSO2ORA，-NHCONH2，-NRACONH2，-NHCONHRB，-NRACONHRB，-NHCONRARB或-NRACONRARB其中RA和RB独立地是(C1-C6)烷基或苯基。
2.如权利要求1所述的式(I)化合物，或其对映异构体或非对映异构体，或其盐，其特征在于，R是氢。
3.如权利要求1所述的式(I)化合物，或其对映异构体或非对映异构体，或其盐，其特征在于，R是甲基。
4.如权利要求1所述的式(I)化合物，或其对映异构体或非对映异构体，或其盐，其特征在于，R是乙基，正丙基，异丙基，正、仲或叔丁基，环丙基或者环戊基。
5.如权利要求1所述的式(I)化合物，或其对映异构体或非对映异构体，或其盐，其特征在于，所述Ar的任选的取代基在4位上。
6.如权利要求1所述的式(I)化合物，或其对映异构体或非对映异构体，或其盐，其特征在于，Ar中的任选取代基选自甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、甲基、乙基、三氟甲基、羟基、巯基、氟、氯和溴。
7.如权利要求1所述的式(I)化合物，或其对映异构体或非对映异构体，或其盐，其特征在于，Ar中的任选取代的苯基是4-(C1-C3烷氧基)苯基。
8.如权利要求1所述的式(I)化合物，或其对映异构体或非对映异构体，或其盐，其特征在于，Ar中的任选取代的苯基是4-乙氧基苯基。
9.如权利要求1所述的式(I)化合物，或其对映异构体或非对映异构体，或其盐，其特征在于，Alk是-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH(CH3)-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-。
10.如权利要求1所述的式(I)化合物，或其对映异构体或非对映异构体，或其盐，其特征在于，-NR1R2形成吡咯烷基环、吗啉基环或硫代吗啉基环。
11.如权利要求1所述的式(I)化合物，或其对映异构体或非对映异构体，或其盐，其特征在于，-NR1R2形成哌啶基环或哌嗪基环。
12.如权利要求1所述的式(I)化合物，或其对映异构体或非对映异构体，或其盐，其特征在于，在基团(II)中，当存在时，p是0，Z是氢以及n和m中至少一个是1。
13.如权利要求1所述的式(I)化合物，或其对映异构体或非对映异构体，或其盐，其特征在于，在基团(II)中，当存在时，m、n和p都是0，Z是直接连接于-NR1R2基团的环碳或环氮上的任选取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基，任选取代基是甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基、三氟甲氧基、亚甲基二氧基，亚乙基二氧基、甲基、乙基、正丙基或异丙基、三氟甲基、氟、氯、溴、甲磺酰基、苯磺酰基、或者单(C1-C3)烷基氨基或二(C1-C3)烷基氨基。
14.如权利要求1所述的式(I)化合物，或其对映异构体或非对映异构体，或其盐，其特征在于，在基团(II)中，当存在时，p是0，m和n中至少一个是1，Z是任选取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基，任选取代基是甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基、三氟甲氧基、亚甲基二氧基，亚乙基二氧基、甲基、乙基、正丙基或异丙基、三氟甲基、氟、氯、溴、甲磺酰基、苯磺酰基、或者单(C1-C3)烷基氨基或二(C1-C3)烷基氨基。
15.如权利要求1所述的式(I)化合物，或其对映异构体或非对映异构体，或其盐，其特征在于，在基团(II)中，当存在时，p是1。
16.具有式(IB)或(IC)的化合物，或其对映异构体或非对映异构体，或其盐：
其中R是氢或甲基，R3是三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C3烷氧基、羟基或卤素；R4是(i)-SO2R5或-COR5，其中R5是C1-C6烷基或苯基或吡啶基、嘧啶基、三嗪基、噻吩基或呋喃基，被(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、羟基、羟基(C1-C3)烷基、巯基、巯基(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷硫基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基任选地取代或(ii)苯基或吡啶基、嘧啶基、三嗪基、噻吩基或呋喃基；被(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、羟基、羟基(C1-C3)烷基、巯基、巯基(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷硫基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基任选地取代。
17.如权利要求1所述的式(I)化合物，或其对映异构体或非对映异构体，或其盐，其具有式(IA)所示的立体化学构型：
18.如权利要求1所述的式(I)化合物，或其对映异构体或非对映异构体，或其盐，其特征在于，所述化合物选自：
6-(4-乙氧基-苯基)-2S-羟基-3R-(吡咯烷-1-羰基)-己酸羟基酰胺；
6-(4-乙氧基-苯基)-2S-羟基-3R-[4-(3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-己酸羟基酰胺；
6-(4-乙氧基-苯基)-2S-羟基-3R-[4-(4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-己酸羟基酰胺；
6-(4-乙氧基-苯基)-2S-羟基-3R-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羰基)-己酸羟基酰胺；
6-(4-乙氧基-苯基)-2S-羟基-3R-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-羰基)-己酸羟基酰胺；
6-(4-乙氧基-苯基)-2S-羟基-3R-(吗啉-4-羰基)-己酸羟基酰胺；
6-(4-乙氧基-苯基)-2S-羟基-3R-(2RS-甲基-吗啉-4-羰基)-己酸羟基酰胺；
6-(4-乙氧基-苯基)-2S-羟基-3R-(2，6-RS-二甲基-吗啉-4-羰基)-己酸羟基酰胺；
6-(4-乙氧基-苯基)-2S-羟基-3R-(硫代吗啉-4-羰基)-己酸羟基酰胺；
3R-(4-苄基-哌啶-1-羰基)-6-(4-乙氧基-苯基)-2S-羟基-己酸羟基酰胺；
3R-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-哌嗪-1-羰基)-6-(4-乙氧基-苯基)-2S-羟基-己酸羟基酰胺；
6-(4-乙氧基-苯基)-2S-羟基-3R-(4-吡啶-4-基甲基-哌嗪-1-羰基)-己酸羟基酰胺；
6-(4-乙氧基-苯基)-2S-羟基-3R-(4-苄基哌嗪-1-羰基)-己酸羟基酰胺；
6-(4-乙氧基-苯基)-2S-羟基-3R-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-羰基)-己酸羟基酰胺；
6-(4-乙氧基-苯基)-2S-羟基-3R-[4-(4-三氟甲基-嘧啶-2-基)-哌嗪-1-羰基]-己酸羟基酰胺；
6-(4-乙氧基-苯基)-2S-羟基-3R-[4-(4-氯-嘧啶-2-基)-哌嗪-1-羰基]-己酸羟基酰胺；
6-(4-乙氧基-苯基)-2S-羟基-3R-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-己酸羟基酰胺；
6-(4-乙氧基-苯基)-2S-羟基-3R-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-己酸羟基酰胺；
6-(4-乙氧基-苯基)-2S-羟基-3R-[4-(甲基-丙基-氨基)-哌啶-1-羰基]-己酸羟基酰胺；
6-(4-乙氧基-苯基)-2S-羟基-3R-(3S-苄基-吗啉-4-羰基)-己酸羟基酰胺；
6-(4-乙氧基-苯基)-2S-羟基-3R-(3S-异丁基-吗啉-4-羰基)-己酸羟基酰胺；
6-(4-乙氧基-苯基)-2S-羟基-3R-(3S-苯基-吗啉-4-羰基)-己酸羟基酰胺；
3R-(4-苄基-3RS-甲基-哌嗪-1-羰基)-6-(4-乙氧基-苯基)-2S-羟基-己酸羟基酰胺；
3R-(3S，4-二苄基-哌嗪-1-羰基)-6-(4-乙氧基-苯基)-2S-羟基-己酸羟基酰胺；
3R-(4-苄基-3RS-苯基-哌嗪-1-羰基)-6-(4-乙氧基-苯基)-2S-羟基-己酸羟基酰胺；
4-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-哌嗪-1-基)-2S，N-二羟基-4-氧代-3R-(4-三氟甲氧基-苄基)-丁酰胺；
3R-苄基-2S，N-二羟基-4-吗啉-4-基-4-氧代-丁酰胺；
3R-(4-苄氧基-苄基)-2S，N-二羟基-4-氧代-4-哌啶-1-基-丁酰胺；
2S，N-二羟基-3R-(4-羟基-苄基)-4-氧代-4-哌啶-1-基-丁酰胺；
6-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2S-羟基-3R-(吗啉-4-羰基)-己酸羟基酰胺；
3R-(4-苄基-哌啶-1-羰基)-6-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2S-羟基-己酸羟基酰胺；
6-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2S-羟基-3R-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羰基)-己酸羟基酰胺；
6-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2S-羟基-3R-(吡咯烷-1-羰基)-己酸羟基酰胺；
3R-(2S-苄基-4-甲基-哌嗪-1-羰基)-6-(4-乙氧基-苯基)-2S-羟基-己酸羟基酰胺；
6-(4-乙氧基-苯基)-2S-羟基-3R-[4-(4-三氟甲氧基-苯磺酰基)-哌嗪-1-羰基]-己酸羟基酰胺；
6-(4-乙氧基-苯基)-2S-羟基-3R-[4-(甲苯-4-磺酰基)-哌嗪-1-羰基]-己酸羟基酰胺；
3R-[4-(5-溴-噻吩-2-磺酰基)-哌嗪-1-羰基]-6-(4-乙氧基-苯基)-2S-羟基-己酸羟基酰胺；
3R-[4-(5-苯磺酰基-噻吩-2-磺酰基)-哌嗪-1-羰基]-6-(4-乙氧基-苯基)-2S-羟基-己酸羟基酰胺；
3R-[4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-哌嗪-1-羰基]-6-(4-乙氧基-苯基)-2S-羟基-己酸羟基酰胺；
6-(4-乙氧基-苯基)-2S-羟基-3R-[4-(4-甲氧基-2，3，6-三甲基-苯磺酰基)-哌嗪-1-羰基]-己酸羟基酰胺；
3R-[4-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-哌嗪-1-羰基]-6-(4-乙氧基-苯基)-2S-羟基-己酸羟基酰胺；
6-(4-甲氧基-苯基)-2S-羟基-3R-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-己酸羟基酰胺；
6-(4-甲氧基-苯基)-2S-羟基-3R-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羰基)-己酸羟基酰胺；
6-(4-氟-苯基)-3R-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-2S-羟基-己酸羟基酰胺；
6-(4-氟-苯基)-2S-羟基-3R-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羰基)-己酸羟基酰胺；
3R-(4-苄基-2S-甲基-哌嗪-1-羰基)-6-(4-乙氧基-苯基)-2S-羟基-己酸羟基酰胺；
3R-(4-苄基-2S-甲基-哌嗪-1-羰基)-6-(4-甲氧基-苯基)-2S-羟基-己酸羟基酰胺；
3R-(4-苄基-2S-异丁基-哌嗪-1-羰基)-6-(4-甲氧基-苯基)-2S-羟基-己酸羟基酰胺；
3R-(4-苄基-2S-甲基-哌嗪-1-羰基)-6-(4-氟-苯基)-2S-羟基-己酸羟基酰胺；
3R-(4-苄基-2S-异丁基-哌嗪-1-羰基)-6-(4-氟-苯基)-2S-羟基-己酸羟基酰胺；
6-(4-乙氧基-苯基)-2S-甲氧基-3R-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-己酸羟基酰胺。
19.一种含有权利要求1-18中任一项所述化合物，以及药学上可接受的运载体的药物组合物。
20.如权利要求1-18中任一项所述的化合物在制备用于治疗或预防对基质金属蛋白酶-12和/或基质金属蛋白酶-9抑制有响应的疾病或症状的药物中的用途。
21.如权利要求20所述的用途，其特征在于，所述疾病或症状是骨吸收、肿瘤生长或二次转移侵入；类风湿性关节炎、脓毒性关节炎、骨关节炎、牙周炎、齿龈炎、角膜溃疡、心脏肥大、急性呼吸窘迫综合征、神经炎症疾病；再狭窄；肺气肿；纤维化病；慢性阻塞性肺部疾病；支气管炎；哮喘；自身免疫性疾病；移植物排斥；牛皮癣；银屑病关节炎；退行性软骨损失；炎性胃病；克罗恩氏病；炎性肠病；溃疡性结肠炎；特应性皮炎；大疱性表皮松解症；表皮溃疡；神经病或肾病；眼部炎症；肝硬化或斯耶格伦综合征。
22.如权利要求21所述的用途，其特征在于，所述炎性肠病是溃疡性结肠炎。
23.如权利要求21所述的用途，其特征在于，所述肾病是间质性肾炎、血管球性肾炎或肾衰竭。
24.如权利要求21所述的用途，其特征在于，所述神经炎症疾病是多发性硬化。
25.如权利要求21所述的用途，其特征在于，所述纤维化病是放疗后纤维症、角膜瘢痕形成、肝纤维症和囊肿性纤维化。
26.如权利要求21所述的用途，其特征在于，所述移植物排斥是移植物抗宿主病。
27.如权利要求20所述的用途，其特征在于，所述疾病或症状是纤维化病、多发性硬化、肺气肿、支气管炎或哮喘。
28.一种制备式(IA)化合物的方法，所述方法包括以下去保护和/或转化步骤：
其中Ar、Alk、R1和R2的定义如权利要求1-15中任一项所述。
29.式(IIIB)化合物
其中Ar、Alk、R1和R2的定义如权利要求1-15中任一项所述。
30.一种制备权利要求29所述化合物的方法，所述方法包括将式(III)化合物
与环胺HNR1R2反应的步骤，其中Ar、Alk、R1和R2的定义如权利要求1-15中任一项所述。
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