CN1927815A - 邻苄胺基苯基醚化合物、化合物的衍生物及其制备方法与用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种邻苄胺基苯基醚类化合物，这种邻苄胺基苯基醚类化合物的制备方法，以及这种邻苄胺基苯基醚类化合物的酚类衍生物，及其该酚类衍生物的两种制备方法。本发明设计的邻－苄胺基苯基醚类化合物及其酚类衍生物具有特异性抑制、杀灭病原菌的作用，可作为杀菌剂、杀菌剂的前体化合物、生物制剂原料等使用，适用于消毒、杀菌、除臭和去除皮肤外表的附加物等，可用于日化产品、杀菌消毒药剂、卫生整理剂等的杀菌成分等。
Description
【技术领域】
本发明涉及一类新型靶向抗菌化合物及其制备方法，即邻苄胺基苯基醚类化合物、化合物的衍生物及其制备方法。
【背景技术】
2，4，4’-三氯-2’-羟基二苯醚是近年国际流行的杀菌剂。1998年，美国Tufts大学McMurry，L.M等发现，2，4，4’-三氯-2’-羟基二苯醚对大肠杆菌的抑杀作用，是通过阻断细菌的脂肪酸合成实现的，负责编码脂肪酸合成的烯酰基-ACP还原酶(简称ENR)的FabI基因是其实质的作用靶标[1]。1999年，英国Sheffield大学Levy，C.W等对2，4，4’-三氯-2’-羟基二苯醚与大肠杆菌、辅酶NAD+形成的络合物进行了结晶学研究[2]，证明该化合物是通过模拟酶的自然作用底物使酶失活，上述三元络合物的形成在病菌杀灭过程中起着关键作用[2]。
2，4，4’-三氯-2’-羟基二苯醚杀菌机理表明，邻羟基苯结构对该类化合物抑杀病原菌的活性起着关键作用。但是，目前国际上具有靶向杀菌作用的化合物品种十分缺乏，具有靶向杀菌作用的杀菌药剂也仅有2，4，4’，-三氯-2’，-羟基二苯醚等几个产品。因此，研制新型靶向抗菌化合物及其制备方法，开发新型杀菌药剂具有重要意义。
【发明内容】
本发明的目的是为了解决靶向抗菌化合物品种稀缺，也缺乏制备技术的问题，而提供一种邻苄胺基苯基醚类化合物、化合物的衍生物及其制备方法，该类化合物因为分子中具有邻羟基苯结构，与病原菌的特异性酶具有良好的亲和性，因此具有良好的抑菌、杀菌活性，是一类良好的潜在抗菌药物。
为实现本发明的目的，本发明公开了一种邻苄胺基苯基醚类化合物，其结构通式(I)为：
其中：R1＝-CH3、-CH2CH3、-C(CH3)3、-CH2Ph；
R2～R5，＝-CH3，-CH2CH3，-H，-F，-Cl，-Br，-NO2，-CN，-OAr；
R’1～R’5＝-CH3，-CH2CH3，-H，-F，-Cl，-Br，-NO2，-CN，-OAr。
本发明还公开了这种邻苄胺基苯基醚类化合物的制备方法，其特征在于以邻烷氧基苯胺衍生物为起始原料，与卤苄衍生物，在缚酸剂存在下进行N-烷基化反应生成邻苄胺基苯基醚化合物(I)，其合成路线为：
其中：X＝F，Cl，Br，I；
R1＝-CH3、-CH2CH3、-C(CH3)3、-CH2Ph；
R2～R5＝-CH3，-CH2CH3，-H，-F，-Cl，-Br，-NO2，-CN，-OAr；
R’1～R’5＝-CH3，-CH2CH3，-H，-F，-Cl，-Br，-NO2，-CN，-OAr。
为实现本发明的目的，本发明还公开了一种邻苄胺基苯基醚类化合物的酚类衍生物，其结构通式(II)为：
其中：R2～R5，＝-CH3，-CH2CH3，-H，-F，-Cl，-Br，-NO2，-CN，-OAr；
R’1～R’5＝-CH3，-CH2CH3，-H，-F，-Cl，-Br，-NO2，-CN，-OAr。
本发明还公开了这种邻苄胺基苯基醚化合物的酚类衍生物的制备方法，其特征在于由邻苄胺基苯基醚化合物(I)出发，在脱烷基试剂作用下，经脱烷基化、酸性水解，脱除烷基得邻苄胺基苯基醚化合物的酚类衍生物(II)，合成路线为：
其中：R1＝-CH3、-CH2CH3、-C(CH3)3、-CH2Ph；
R2～R5＝-CH3，-CH2CH3，-H，-F，-Cl，-Br，-NO2，-CN，-OAr；
R’1～R’5＝-CH3，-CH2CH3，-H，-F，-Cl，-Br，-NO2，-CN，-OAr。
其中(i)络合中间体形成所用的试剂或体系是：三氯化铝、三溴化铝、三碘化铝、BBr3-CH2Cl2体系、Me3SiCl-NaI-CH3CN体系、Me3SiI-NaI-CH3CN体系、三氯化铝-乙硫醇体系、三氯化铝-乙硫醇-碘化钠体系或三碘化铝-乙硫醇体系。(ii)酸性水解反应使用的酸是：盐酸、硫酸或磷酸。
本发明还公开了这种邻苄胺基苯基醚化合物的酚类衍生物的另一种制备方法，其特征在于以邻氨基苯酚衍生物为起始原料，与卤苄衍生物，在缚酸剂存在和惰性气体保护下进行N-烷基化反应，直接得到邻苄胺基苯基醚化合物的酚类衍生物(II)，合成路线为：
其中：X＝F，Cl，Br，I；
R2～R5＝-CH3，-CH2CH3，-H，-F，-Cl，-Br，-NO2，-CN，-OAr；
R’1～R’5＝-CH3，-CH2CH3，-H，-F，-Cl，-Br，-NO2，-CN，-OAr。
本发明的邻苄胺基苯基醚类化合物及其酚类衍生物可以应用于制备抗菌化合物或杀菌剂。
本发明的有益效果是：2，4，4，-三氯-2，-羟基二苯醚杀菌机理表明，邻羟基苯结构对该类化合物抑杀病原菌的活性起着关键作用。为此，本发明设计的一类含邻羟基苯结构的衍生物，即：邻-苄胺基苯基醚类化合物具有特异性抑制、杀灭病原菌的作用，可作为杀菌剂、杀菌剂的前体化合物、生物制剂原料等使用，适用于消毒、杀菌、除臭和去除皮肤外表的附加物等，可用于日化产品、杀菌消毒药剂、卫生整理剂等的杀菌成分等。是对目前国内缺乏靶向杀菌化合物及制备方法的重要补充。
【具体实施方式】
用邻烷氧基苯胺衍生物为起始原料，与卤苄衍生物进行N-烷基化反应生成产物(I)。所用邻烷氧基苯胺衍生物与卤苄衍生物的用量比为0.1～2∶1(摩尔比)，以1～2∶1(摩尔比)较佳。N-烷基化反应在2～10h完成，以3～8h较佳。
为了提高反应体系的流动性和反应效果，N-烷基化反应可以加入一定量的溶剂，所用的溶剂可以是苯、甲苯、二甲苯、DMSO中的一种或两种或两种以上的混合物，所用溶剂与烷氧基苯胺衍生物的体积比为0.1～30∶1。
N-烷基化反应的温度为40℃至160℃的任何温度，以80℃～140℃较佳。
为了提高反应速度，促使反应的进行，N-烷基化反应可加入一定量的缚酸剂。所用缚酸剂可以是无机缚酸剂，也可以是有机缚酸剂。无机缚酸剂为无水碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾等；有机缚酸剂为吡啶、乙酸钠、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、4-甲基吡啶、2，3-二甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶、3，5-二甲基吡啶、2，4，6-三甲基吡啶、2，3，5-三甲基吡啶或三乙胺等。缚酸剂与烷氧基苯胺衍生物的摩尔比1～3∶1。
化合物(I)经脱烷基化反应可以制得酚类衍生物(II)。脱烷基化反应分为两步完成：i络合中间体形成；ii酸性水解。
络合中间体的形成反应，需要在惰性气体保护下进行，所用惰性气体可以是氮气、氩气；所用脱烷基化试剂或体系可以是：三氯化铝、三溴化铝、三碘化铝、BBr3-CH2Cl2体系、Me3SiCl-NaI-CH3CN体系、Me3SiI-NaI-CH3CN体系、三氯化铝-乙硫醇体系、三氯化铝-乙硫醇-碘化钠体系或三碘化铝-乙硫醇体系。脱烷基化试剂的用量与N-烷基化反应产物(II)的摩尔比为1～6∶1，以4～5∶1较佳。络合中间体的形成反应温度为-30℃～150℃，以60℃～90℃较佳。
络合中间体的酸性水解反应通常在酸性体系中进行和完成，所用的酸是：盐酸、硫酸或磷酸。酸的用量以控制体系的pH≤2为准。水解反应温度为30～100℃，以80～90℃较佳。水解反应时间为1h～48h，以6h～16h较佳。
当用邻氨基苯酚衍生物替代邻烷氧基苯胺衍生物为起始原料时，与卤苄衍生物进行N-烷基化反应可直接生成的化合物(II)，这时N-烷基化反应需要在惰性气体保护下进行，所用惰性气体可以是氮气、氩气。
实例1：2-苄胺基苯甲醚的合成
在装有温度计、球形冷凝器的50mL三口瓶中，一次性加入邻氨基苯甲醚7.1mmol、苄基氯7.1mmol、3-甲基吡啶14.2mmol、苯20mL，电磁搅拌下，油浴升温至110℃，于110～115℃保持反应8h，反应结束。将产物冷却，过滤，将滤液倒入分液漏斗中，分出有机层，有机层加水100mL(×3次)，用盐酸调节pH为2，充分振荡后静置，分出水层。将水层用10％NaOH溶液调节pH至4～5，用苯30mL萃取(×3次)，合并有机相，减压蒸馏蒸除苯，得液体邻苄胺基苯甲醚0.98g，收率60.59％。
实例2：2-对硝基苄胺基苯甲醚的合成
在装有温度计、球形冷凝器的50mL三口瓶中，一次性加入邻氨基苯甲醚7.1mmol、对硝基苄基氯7.1mmol、3-甲基吡啶14.2mmol、苯20mL，电磁搅拌下，油浴升温至110℃，于110～115℃保持反应8h，反应结束。将产物冷却，过滤，将滤液倒入分液漏斗中，分出有机层，有机层加水100mL(×3次)，用盐酸调节pH为2，充分振荡后静置，分出水层。将水层用10％NaOH溶液调节pH至4～5，用苯30mL萃取(×3次)，合并有机相，减压蒸馏蒸除苯，得2-对硝基苄胺基苯甲醚1.32g，收率72.03％。熔点96.5～97.5℃。
实例3：2-对甲氧基苄胺基苯甲醚的合成
在装有温度计、球形冷凝器的50mL三口瓶中，一次性加入邻氨基苯甲醚7.1mmol、对甲氧基苄基氯7.1mmol、3-甲基吡啶14.2mmol、二甲苯25mL，电磁搅拌下，油浴升温至110℃，于110～115℃保持反应8h，反应结束。将产物冷却，过滤，将滤液倒入分液漏斗中，分出有机层，有机层加水100mL(×3次)，用盐酸调节pH为2，充分振荡后静置，分出水层。将水层用10％NaOH溶液调节pH至4～5，用苯30mL萃取(×3次)，合并有机相，减压蒸馏蒸除苯，得2-对甲氧基苄胺基苯甲醚1.01g，收率58.04％。熔点：88.5～90.0℃。
实例4：2-对氯苄胺基苯甲醚的合成
在装有温度计、球形冷凝器的50mL三口瓶中，一次性加入邻氨基苯甲醚7.1mmol、对氯苄基氯7.1mmol、3-甲基吡啶14.2mmol、二甲苯20mL，电磁搅拌下，油浴升温至120℃，于120～125℃保持反应8h，反应结束。将产物冷却，过滤，将滤液倒入分液漏斗中，分出有机层，有机层加水100mL(×3次)，用盐酸调节pH为2，充分振荡后静置，分出水层。将水层用10％NaOH溶液调节pH至4～5，用苯30mL萃取(×3次)，合并有机相，减压蒸馏蒸除苯，得2-对氯苄胺基苯甲醚1.41g，收率80.16％。熔点67.0～69.0℃。
实例5：2-苄胺基苯酚的合成
在装有温度计、球形冷凝器的50mL三口瓶中加入1.50g 2-苄胺基苯甲醚、25mL苯，搅拌下加入2.6g新活化的无水三氯化铝，氮气保护下升温至回流温度，回流作用6h，产物趁热倒入100mL浓度为1mol.L-1的盐酸中，继续回流2h，冷却，用分液漏斗分出水层，水层物料用10％NaOH调节pH为3～4，然后用30mL苯萃取，收集有机相，减压浓缩，浓缩液用柱色谱分离，得结晶状邻苄胺基苯酚0.02g，产率1.43％，熔点84.0～86.0℃。
Claims (10)
1、一种邻苄胺基苯基醚化合物，其特征在于所说的化合物的结构通式(I)为：
其中：R1＝-CH3、-CH2CH3、-C(CH3)3、-CH2Ph；
R2～R5＝-CH3，-CH2CH3，-H，-F，-Cl，-Br，-NO2，-CN，-OAr；
R’1～R’5＝-CH3，-CH2CH3，-H，-F，-Cl，-Br，-NO2，-CN，-OAr。
2、一种权利要求1的邻苄胺基苯基醚化合物的制备方法，其特征在于以邻烷氧基苯胺衍生物为起始原料，与卤苄衍生物，在缚酸剂存在下进行N-烷基化反应生成邻苄胺基苯基醚化合物(I)，合成路线为：
其中：X＝F，Cl，Br，I；
R1＝-CH3、-CH2CH3、-C(CH3)3、-CH2Ph；
R2～R5＝-CH3，-CH2CH3，-H，-F，-Cl，-Br，-NO2，-CN，-OAr；
R’1～R’5＝-CH3，-CH2CH3，-H，-F，-Cl，-Br，-NO2，-CN，-OAr。
3、按照权利要求2所述的邻苄胺基苯基醚化合物的制备方法，其特征在于所说的邻烷氧基苯胺衍生物与卤苄衍生物发生N-烷基化反应在有机溶剂中进行，所用有机溶剂为苯、甲苯、二甲苯、DMSO中的一种或两种或两种以上的混合物。
4、按照权利要求2所述的邻苄胺基苯基醚类化合物的制备方法，其特征在于所说的缚酸剂是无机缚酸剂或是有机缚酸剂；其中：无机缚酸剂为无水碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠或碳酸氢钾；有机缚酸剂为吡啶、乙酸钠、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、4-甲基吡啶、2，3-二甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶、3，5-二甲基吡啶2，4，6-三甲基吡啶、2，3，5-三甲基吡啶或三乙胺。
5、一种权利要求1的邻苄胺基苯基醚化合物的酚类衍生物，其特征在于所说的化合物的结构通式(II)为：
其中：R2～R5，＝-CH3，-CH2CH3，-H，-F，-Cl，-Br，-NO2，-CN，-OAr；
R’1～R’5＝-CH3，-CH2CH3，-H，-F，-Cl，-Br，-NO2，-CN，-OAr。
6、一种权利要求5的邻苄胺基苯基醚化合物的酚类衍生物的制备方法，其特征在于由邻苄胺基苯基醚化合物(I)出发，在脱烷基试剂作用下，经脱烷基化、酸性水解，脱除烷基得邻苄胺基苯基醚化合物的酚类衍生物(II)，合成路线为：
其中：R1＝-CH3、-CH2CH3、-C(CH3)3、-CH2Ph；
R2～R5＝-CH3，-CH2CH3，-H，-F，-Cl，-Br，-NO2，-CN，-OAr；
R’1～R’5＝-CH3，-CH2CH3，-H，-F，-Cl，-Br，-NO2，-CN，-OAr。
7、按照权利要求6所述的邻苄胺基苯基醚类化合物的酚类衍生物的制备方法，其特征在于所说的(i)络合中间体形成所用的试剂或体系是：三氯化铝、三溴化铝、三碘化铝、BBr3-CH2Cl2体系、Me3SiCl-NaI-CH3CN体系、Me3SiI-NaI-CH3CN体系、三氯化铝-乙硫醇体系、三氯化铝-乙硫醇-碘化钠体系或三碘化铝-乙硫醇体系。
8、按照权利要求6所述的邻苄胺基苯基醚类化合物的酚类衍生物的制备方法，其特征在于所说的(ii)酸性水解反应使用的酸是：盐酸、硫酸或磷酸。
9一种权利要求5的邻苄胺基苯基醚化合物的酚类衍生物的制备方法，其特征在于以邻氨基苯酚衍生物为起始原料，与卤苄衍生物，在缚酸剂存在和惰性气体保护下进行N-烷基化反应，得到邻苄胺基苯基醚化合物的酚类衍生物(II)，合成路线为：
其中：X＝F，Cl，Br，I；
R2～R5＝-CH3，-CH2CH3，-H，-F，-Cl，-Br，-NO2，-CN，-OAr；
R’1～R’5＝-CH3，-CH2CH3，-H，-F，-Cl，-Br，-NO2，-CN，-OAr。
10一种权利要求5的邻苄胺基苯基醚类化合物的酚类衍生物作为制备杀菌剂的应用。
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Cited By (3)
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|---|---|---|---|---|
| CN109715149A (zh) * | 2016-09-27 | 2019-05-03 | 雷迪厄斯健康公司 | 治疗卵巢癌的方法 |
| CN112159327A (zh) * | 2020-10-28 | 2021-01-01 | 浙江大学 | 一种抑制人癌细胞在裸鼠体内增殖的化合物 |
| US11819480B2 (en) | 2015-04-29 | 2023-11-21 | Radius Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating cancer |
-
2006
- 2006-09-25 CN CN 200610015988 patent/CN1927815A/zh active Pending
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