CN1914199A - 具有蛋白激酶抑制活性的吡啶基或者嘧啶基噻唑化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式I的化合物，或其可药用盐，其中Z1为N或CH；Z2和Z3各自独立地为N或CR7；R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7各自独立地为H、R8或R9；各R8独立地为烃基；以及各R9独立地为卤素、NO2、烷氧基、CN、CF3、SO3H、SO2NR10R11、SO2R12、NR13R14、(CH2) aCOOR15、(CH2) b CONR16R17、(CH2) cCOR18或(CH2) dOH；a、b、c和d各自独立地为0、1、2、3或4；R10－18各自独立地为H或烷基；条件是当R1和R2都为H，Z1为CH；或Z2为N；或Z1为CH且Z2为N的时候；则其中化合物不为4－(4，5－二甲基噻唑－2－基)－N－(3，4，5－三甲氧基苯基)－2－嘧啶胺或4－(5－(2－羟基乙基)－4－甲基噻唑－2－基)－N－(3，4，5－三甲氧基苯基)－2－嘧啶胺。本发明的另一方面涉及式I的化合物在制备用于治疗选自增生性疾病、病毒性疾病、CNS疾病、糖尿病、中风和脱发症中一种或多种疾病的药物中的用途。

Description

具有蛋白激酶抑制活性的吡啶基或者嘧啶基噻唑化合物
本发明涉及取代的嘧啶衍生物。具体地，本发明涉及芳基-(4-噻唑-2-基-嘧啶-2-基)-胺和芳基-(4-噻唑-2-基-吡啶-2-基)-胺及其治疗用途。更具体地，但是非限定地，本发明涉及能够抑制一种或多种蛋白激酶的化合物。
背景技术
在真核细胞中，所有的生物功能，包括DNA复制、细胞周期进程、能量代谢以及细胞生长以及分化，都是通过蛋白的可逆性磷酸化调节的。蛋白的磷酸化状态不仅决定其功能、亚细胞分布以及稳定性，而且决定其结合的其它蛋白或细胞成分的种类。因此，生化通路中的作为整体的蛋白质组，以及单个成员的特定磷酸化的平衡被生物体用作响应于不断变化的环境而保持内环境稳定的策略。执行这些磷酸化以及去磷酸化步骤的酶分别为蛋白激酶以及磷酸酶。
真核蛋白激酶家族为人基因组最大的成员之一，包括约500种基因[1，2]。多数激酶包含带有保守的核心结构的250-300氨基酸残基催化结构域。这种结构域包括ATP(较少情形下GTP)的结合袋(binding pocket)，其末端磷酸被激酶共价转移至其大分子底物上。磷酸供体总是与二价离子(通常为Mg2+或Mn2+)结合成复合物。催化结构域的另一种重要功能是大分子底物的磷酸转移的结合以及定位。在绝大多数激酶中存在的催化结构域具有或多或少的同源性。
本领域已知有许多通过拮抗ATP结合能抑制蛋白激酶功能的分子[3-7]。例如，申请人以前公开了具有激酶抑制特性(特别地具有对周期蛋白-依赖性激酶(CDKs)具有抑制特性)的2-苯胺基-4-杂芳基-嘧啶化合物[8-12]。CDKs是与多种周期蛋白亚基结合的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。这些复合物对调节真核细胞周期进程以及对转录的调节非常重要[13，14]。
本发明寻求提供芳基-(4-噻唑-2-基-嘧啶-2-基)-胺和芳基-(4-噻唑-2-基-吡啶-2-基)-胺。更具体地，本发明提供了芳基-(4-噻唑-2-基-嘧啶-2-基)-胺和芳基-(4-噻唑-2-基-吡啶-2-基)-胺，其在治疗多种不同疾病中具有广泛治疗应用和/或能够抑制一种或多种蛋白激酶。
发明内容
本发明的第一方面涉及式I的化合物，或其可药用盐，
Figure A20058000396000101
其中
Z1为N或CH；
Z2和Z3各自独立地为N或CR7；
R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7各自独立地为H、R8或R9；
各R8独立地为烃基(hydrocarbyl)；以及
各R9独立地为卤素、NO2、烷氧基、CN、CF3、SO3H、SO2NR10R11、SO2R12、NR13R14、(CH2)aCOOR15、(CH2)bCONR16R17、(CH2)cCOR18或(CH2)dOH；
a、b、c和d各自独立地为0、1、2、3或4；
R10-18各自独立地为H或烷基；
条件是当R1和R2都为H，
Z1为CH；或
Z2为N；或
Z1为CH且Z2为N的时候；
则其中化合物不为4-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-嘧啶胺或4-(5-(2-羟基乙基)-4-甲基噻唑-2-基)-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-嘧啶胺。
本发明的第二方面涉及药物组合物，其包括式I的化合物或其可药用盐并混合有可药用载体、赋形剂或稀释剂。
本发明第三方面涉及用于医药的式I的化合物或其可药用盐。
本发明的第四方面涉及式I的化合物在制备用于治疗下述中的一种或多种疾病的药物中的用途：
增生性疾病；
病毒性疾病；
CNS疾病；
糖尿病；
中风；
脱发症；
炎性疾病；或
感染性疾病。
本发明的第五方面涉及式I的化合物或其可药用盐在用于鉴别能抑制周期蛋白依赖性激酶、GSK、aurora激酶、GSK和PLK酶中的一或多种的其它候选化合物的测定中的用途。
本发明的第六方面涉及制备式I化合物的方法。
详细描述
如本发明中所使用的，术语“烃基”是指饱和的或不饱和的，直链、支链或环状的包含至少C和H基团，并任选包含一或多个其他的合适的取代基。所述的取代基的实例可包括卤素、CF3、OH、CN、NO2、SO3H、SO2NH2、SO2Me、NH2、COOH和CONH2。如果烃基包含多于一个C，那么这些碳并不是必需地需要彼此连接。例如，至少两个碳原子可通过合适的元素或基团连接。因此，烃基可包含杂原子。合适的杂原子对本领域的普通技术人员而言是很显然的，并包括，例如，硫、氮、氧、磷和硅。当烃基包含一或多个杂原子的时候，烃基可通过碳-碳键或碳-杂原子键连接至分子的其他部分。
优选地，烃基为芳基、烷基、杂环烷基、环烷基、杂烷基或杂芳基。更优选地，烃基为芳基、烷基或杂环烷基。
这里使用的术语“烷基”包括直链和支链烷基。烷基可被(单-或多-)取代的或未被取代的。合适的取代基包括，例如卤素、CF3、OH、CN、NO2、SO3H、SO2NH2、SO2Me、NH2、COOH、CONH2和烷氧基。优选地，烷基为C1-20烷基，更优选地C1-15，更优选地C1-12烷基，更优选地，C1-6烷基，更优选地C1-3烷基。特别优选的烷基包括，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。
这里使用的术语“杂烷基”包括包括一或多个杂原子的如上定义的烷基。
这里使用的术语“环烷基”指可被(单-或多-)取代的或未被取代的环状烷基。合适的取代基包括，例如卤素、CF3、OH、CN、NO2、SO3H、SO2NH2、SO2Me、NH2、COOH、CONH2和烷氧基。
类似地，术语“杂环烷基”指可被(单-或多-)取代的或未被取代的环状杂烷基。合适的取代基包括，例如卤素、CF3、OH、CN、NO2、SO3H、SO2NH2、SO2Me、NH2、COOH、CONH2和烷氧基。优选的杂环烷基包括吗啉代、哌嗪基和哌啶基。
这里使用的术语“芳基”指可被(单-或多-)取代的或未被取代的C6-10芳香基团，并包括，例如苯基、萘基等。再次，合适的取代基包括，例如卤素、CF3、OH、CN、NO2、SO3H、SO2NH2、SO2Me、NH2、COOH、CONH2和烷氧基。
这里使用的术语“杂芳基”指可被(单-或多-)取代的或未被取代的包含一或多个杂原子的C4-10芳香基团。优选的杂芳基包括吡咯、吡唑、嘧啶、吡嗪、吡啶、喹啉、噻吩和呋喃。再次，合适的取代基包括，例如卤素、CF3、OH、CN、NO2、SO3H、SO2NH2、SO2Me、NH2、COOH、CONH2和烷氧基。
在一个优选的本发明的实施方案中，各R8独立地为C1-30烃基，任选包含至多12个选自N、S和O的杂原子，并任选包含至多6个取代基，各取代基独立地选自卤素、NO2、CN、CF3、SO3H、SO2NH2、SO2Me、OH、NH2、COOH和CONH2。
更优选地，各R8独立地为烷基、芳基或杂环烷基。优选地，杂环烷基为吗啉基、吡咯烷基或哌啶基。
优选地，杂环烷基为N-吗啉基、N-吡咯烷基或N-哌啶基。
在一个优选的本发明的实施方案中，各R9独立地为卤素、NO2、烷氧基、CN、CF3、SO3H、SO2NH2、SO2Me、OH、NH2、(CH2)aCOOR15、(CH2)dOH、CONH2或COR18。
在一个优选的本发明的实施方案中，各R9独立地为卤素、NO2、烷氧基、CF3、SO3H、SO2NH2、SO2Me、OH、NH2、(CH2)aCOOR15、(CH2)dOH、CONH2或COR18。
在一个更优选的本发明的实施方案中，各R9独立地为卤素、NO2、OMe、CF3、SO3H、SO2NH2、SO2Me、OH、NH2、CH2COOMe、COOMe、COOEt、(CH2)2OH、CONH2或COMe。
在一个优选的实施方案中，R5和R6都为H且R1-4和R7各自独立地为H、R8或R9。
在另一个优选的实施方案中，其中Z2和Z3都为CR7，R3、R4和R7中至少一个不为OMe。
在一个特别优选的实施方案中，
R1为H、烷基、芳基、(CH2)aCOOR15或OH；
R2为H、(CH2)dOH、(CH2)aCOOR15、COR18或烷基；
R3为卤素、H、烷氧基、杂环烷基、烷基或OH；
R4为H、NH2、OH、烷基、CF3或NO2；以及
R5和R6都为H。
在一个特别优选的实施方案中，
R1为H、Me、Ph、CH2COOMe或OH；
R2为H、(CH2)2OH、COOEt、COMe或Me；
R3为Cl、H、OMe、N-吗啉基、N-吡咯烷基、Me或OH；
R4为H、NH2、OH、Me、CF3或NO2；以及
R5和R6都为H。
在另一个特别优选的实施方案中，
R1为H、烷基、芳基、(CH2)aCOOR15或OH；
R2为H、COOR15、COR18或烷基；
R3为卤素、H、烷氧基、吗啉代、烷基或OH；
R4为H、NH2、OH、CF3或NO2；以及
R5和R6都为H。
更优选地，对于该实施方案，
R1为H、Me、Ph、CH2CO2Me或OH；
R2为H、CO2Et、COMe或Me；
R3为Cl、H、OMe、吗啉代、Me或OH。
一个优选的本发明的实施方案涉及式I的化合物，其中Z1为CH且Z2和Z3各自独立地为N或CR7。
在一个特别优选的实施方案中，Z2和Z3各自独立地为CR7。
在一个特别优选的实施方案中，Z1为CH，并且Z2和Z3各自独立地为CR7。
在一个优选的实施方案中，当Z1为CH且Z2和Z3各自独立地为CR7，
R1为烷基或OH；
R2为烷基或COR18；
R3为OH或卤素；以及
Z2和Z3都为CH。
更优选地，R1为Me或OH，R2为COMe或Me，以及R3为OH或Cl。
在一个优选的实施方案中，当Z1为CH且Z2和Z3各自独立地为CR7，
R1为烷基；
R2为COR18；
R3为OH；以及
Z2和Z3都为CH。
更优选地，R1为Me且R2为COMe。
另一个优选的本发明实施方案涉及式I的化合物，其中Z1为N且Z2和Z3各自独立地为N或CR7。
在一个特别优选的实施方案中，Z2和Z3各自独立地为CR7。
在一个更优选的实施方案中，Z1为N，且Z2和Z3各自独立地为CR7。
更优选地，其中Z1为N以及Z2和Z3各自独立地为CR7，
R1为烷基、芳基、OH或(CH2)aCOOR15；
R2为COR18、H、COOR15或烷基；
R3为卤素、H、OH、烷基或吗啉代；
R4为H、NH2、OH、CF3或NO2；以及
Z2和Z3都为CH。
更优选地，
R1为Me、Ph、OH或CH2COOMe；
R2为COMe、H、COOEt或Me；以及
R3为卤素、H、OH、烷基或吗啉代。
另一个优选的本发明的实施方案涉及式I的化合物，其中Z2为N且Z3为CR7。
在另一个优选的实施方案中，Z1为N，Z2为N且Z3为CR7。
对于该实施方案，更优选地，
R1为H、OH或烷基；
R2为H、(CH2)dOH、烷基、(CH2)aCOOR15、COR18；
R3为卤素、烷氧基或杂环烷基；
R4为H或烷基；以及
Z3为CH。
对于该实施方案，更优选地，
R1为H、OH或Me；
R2为H、(CH2)2OH、Me、COOEt、COMe；
R3为卤素、OMe或N-吡咯烷基；
R4为H或Me；以及
Z3为CH。
在另一个优选的实施方案中，
R1为H或烷基；
R2为H或COR18；
R3为卤素或烷氧基；以及
Z3为CH。
更优选地，
R1为H或Me；
R2为H或COMe；以及
R3为卤素或OMe。
在一个特别优选的实施方案中，式I化合物选自下述化合物：
1-{2-[2-(4-氯-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-4-甲基-噻唑-5-基}-乙酮
(4-氯-苯基)-[4-(4-甲基-噻唑-2-基)-嘧啶-2-基]-胺
(4-氯-苯基)-[4-(4-苯基-噻唑-2-基)-嘧啶-2-基]-胺
2-[2-(4-氯-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙基酯
{2-[2-(4-氯-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-噻唑-4-基}-乙酸甲基酯
2-[2-(4-氯-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-4-羟基-噻唑-5-羧酸乙基酯
N-[4-(4，5-二甲基-噻唑-2-基)-嘧啶-2-基]-苯-1，3-二胺
3-[4-(4，5-二甲基-噻唑-2-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚
[4-(4，5-二甲基-噻唑-2-基)-嘧啶-2-基]-(3-三氟甲基-苯基)-胺
(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-[4-(4，5-二甲基-噻唑-2-基)-嘧啶-2-基]-胺
[4-(4，5-二甲基-噻唑-2-基)-嘧啶-2-基]-(3-硝基-苯基)-胺
(6-甲氧基-吡啶-3-基)-(4-噻唑-2-基-嘧啶-2-基)-胺
(6-氯-吡啶-3-基)-(4-噻唑-2-基-嘧啶-2-基)-胺
1-{2-[2-(6-氯-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-4-甲基-噻唑-5-基}-乙酮
[4-(4，5-二甲基-噻唑-2-基)-嘧啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-胺。
(6-氯-吡啶-3-基)-[4-(4，5-二甲基-噻唑-2-基)-嘧啶-2-基]-胺
[4-(4，5-二甲基-噻唑-2-基)-嘧啶-2-基]-(4-吗啉-4-基-苯基)-胺
[4-(4，5-二甲基-噻唑-2-基)-嘧啶-2-基]-(4-甲基-3-硝基-苯基)-胺
4-[4-(4，5-二甲基-噻唑-2-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚
2-[2-(4-氯-苯基氨基)-吡啶-4-基]-5-甲基-噻唑-4-醇
(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-(4-噻唑-2-基-嘧啶-2-基)-胺
2-[2-(6-氯-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-4-羟基-噻唑-5-羧酸乙基酯
2-[2-(6-氯-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-5-甲基-噻唑-4-醇
2-[2-(6-氯-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-5-(2-羟基-乙基)-噻唑-4-醇
(6-氯-5-甲基-吡啶-3-基)-(4-噻唑-2-基-嘧啶-2-基)-胺。
在一个特别优选的实施方案中，所述的化合物选自下述化合物：
1-{2-[2-(4-氯-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-4-甲基-噻唑-5-基}-乙酮
(4-氯-苯基)-[4-(4-甲基-噻唑-2-基)-嘧啶-2-基]-胺
(4-氯-苯基)-[4-(4-苯基-噻唑-2-基)-嘧啶-2-基]-胺
2-[2-(4-氯-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙基酯
{2-[2-(4-氯-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-噻唑-4-基}-乙酸甲基酯
2-[2-(4-氯-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-4-羟基-噻唑-5-羧酸乙基酯
N-[4-(4，5-二甲基-噻唑-2-基)-嘧啶-2-基]-苯-1，3-二胺
3-[4-(4，5-二甲基-噻唑-2-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚
[4-(4，5-二甲基-噻唑-2-基)-嘧啶-2-基]-(3-三氟甲基-苯基)-胺
(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-[4-(4，5-二甲基-噻唑-2-基)-嘧啶-2-基]-胺
[4-(4，5-二甲基-噻唑-2-基)-嘧啶-2-基]-(3-硝基-苯基)-胺
(6-甲氧基-吡啶-3-基)-(4-噻唑-2-基-嘧啶-2-基)-胺
(6-氯-吡啶-3-基)-(4-噻唑-2-基-嘧啶-2-基)-胺
1-{2-[2-(6-氯-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-4-甲基-噻唑-5-基}-乙酮
[4-(4，5-二甲基-噻唑-2-基)-嘧啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-胺。
(6-氯-吡啶-3-基)-[4-(4，5-二甲基-噻唑-2-基)-嘧啶-2-基]-胺
[4-(4，5-二甲基-噻唑-2-基)-嘧啶-2-基]-(4-吗啉-4-基-苯基)-胺
[4-(4，5-二甲基-噻唑-2-基)-嘧啶-2-基]-(4-甲基-3-硝基-苯基)-胺
4-[4-(4，5-二甲基-噻唑-2-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚
更优选地，式I化合物选自下述化合物：
2-[2-(4-氯-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-4-羟基-噻唑-5-羧酸乙基酯；
N-[4-(4，5-二甲基-噻唑-2-基)-嘧啶-2-基]-苯-1，3-二胺
3-[4-(4，5-二甲基-噻唑-2-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚
[4-(4，5-二甲基-噻唑-2-基)-嘧啶-2-基]-(3-三氟甲基-苯基)-胺
(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-[4-(4，5-二甲基-噻唑-2-基)-嘧啶-2-基]-胺
(6-甲氧基-吡啶-3-基)-(4-噻唑-2-基-嘧啶-2-基)-胺
(6-氯-吡啶-3-基)-(4-噻唑-2-基-嘧啶-2-基)-胺
[4-(4，5-二甲基-噻唑-2-基)-嘧啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-胺
2-[2-(4-氯-苯基氨基)-吡啶-4-基]-5-甲基-噻唑-4-醇
(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-(4-噻唑-2-基-嘧啶-2-基)-胺
2-[2-(6-氯-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-4-羟基-噻唑-5-羧酸乙基酯
2-[2-(6-氯-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-5-甲基-噻唑-4-醇
2-[2-(6-氯-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-5-(2-羟基-乙基)-噻唑-4-醇
(6-氯-5-甲基-吡啶-3-基)-(4-噻唑-2-基-嘧啶-2-基)-胺。
在一个特别优选的实施方案中，所述的化合物选自下述化合物：
2-[2-(4-氯-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-4-羟基-噻唑-5-羧酸乙基酯；
N-[4-(4，5-二甲基-噻唑-2-基)-嘧啶-2-基]-苯-1，3-二胺
3-[4-(4，5-二甲基-噻唑-2-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚
[4-(4，5-二甲基-噻唑-2-基)-嘧啶-2-基]-(3-三氟甲基-苯基)-胺
(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-[4-(4，5-二甲基-噻唑-2-基)-嘧啶-2-基]-胺
(6-甲氧基-吡啶-3-基)-(4-噻唑-2-基-嘧啶-2-基)-胺
(6-氯-吡啶-3-基)-(4-噻唑-2-基-嘧啶-2-基)-胺
[4-(4，5-二甲基-噻唑-2-基)-嘧啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-胺
更优选地，式I化合物选自下述化合物：
2-[2-(4-氯-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-4-羟基-噻唑-5-羧酸乙基酯；
(6-甲氧基-吡啶-3-基)-(4-噻唑-2-基-嘧啶-2-基)-胺；
(6-氯-吡啶-3-基)-(4-噻唑-2-基-嘧啶-2-基)-胺
2-[2-(4-氯-苯基氨基)-吡啶-4-基]-5-甲基-噻唑-4-醇
(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-(4-噻唑-2-基-嘧啶-2-基)-胺
2-[2-(6-氯-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-4-羟基-噻唑-5-羧酸乙基酯
2-[2-(6-氯-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-5-甲基-噻唑-4-醇
2-[2-(6-氯-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-5-(2-羟基-乙基)-噻唑-4-醇
(6-氯-5-甲基-吡啶-3-基)-(4-噻唑-2-基-嘧啶-2-基)-胺
在一个特别优选的实施方案中，所述的化合物选自下述化合物：
2-[2-(4-氯-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-4-羟基-噻唑-5-羧酸乙基酯；
(6-甲氧基-吡啶-3-基)-(4-噻唑-2-基-嘧啶-2-基)-胺；
(6-氯-吡啶-3-基)-(4-噻唑-2-基-嘧啶-2-基)-胺。
更优选地，所述的化合物为2-[2-(6-氯-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-4-羟基-噻唑-5-羧酸乙基酯或2-[2-(6-氯-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-5-(2-羟基-乙基)-噻唑-4-醇。
在一个高度优选的本发明的实施方案中，式I的化合物为(6-氯-吡啶-3-基)-(4-噻唑-2-基-嘧啶-2-基)-胺。
在一个特别优选的实施方案中，本发明的化合物能够抑制一种或多种如表5或6所示的激酶。
在一个优选的实施方案中，本发明的化合物能抑制一或多种激酶，所述的激酶选自周期蛋白依赖性激酶或GSK。更优选地，所述的化合物能抑制GSK3、CDK2/E、CDK2/A、CDK1/B、CDK4/D1、CDK7/H和/或CDK9/T1中的一种或者多种。
优选地，本发明的化合物化合物显示出的IC50值(对一种或多种上述激酶的激酶抑制)小于10μM，更优选地，小于5μM，更优选地小于1μM，甚至更优选地小于0.1μM，更优选地小于0.01μM，如用适当的激酶测定测量得到的。合适的测定的细节显示在实施例部分中。
在一个特别优选的实施方案中，本发明的化合物能够选择性抑制GSK(优选地GSK3)，相对于一或多种选自CDK2/E、CDK2/A、CDK1/B、CDK4/D1、CDK7/H和CDK9/T1的周期蛋白依赖性激酶而言。优选地，所述的化合物针对GSK显示至少5-倍的选择性(相对于CDK)，更优选地针对GSK至少10-倍的选择性，更优选地至少100-倍的选择性。在一个特别优选的实施方案中，所述的化合物相对于CDK针对GSK显示至少1000-倍的选择性，更优选地至少5000-倍的选择性。
在一个特别优选的实施方案中，所述的化合物相对于CDK针对GSK3显示至少10-倍的选择性，所述的CDK选自CDK2/周期蛋白E、CDK1/周期蛋白B、CDK7/周期蛋白H、CDK4/周期蛋白D1、CDK2/周期蛋白A和CDK9/周期蛋白T1。
在另一个特别优选的实施方案中，所述的化合物相对于CDK针对GSK3显示至少100-倍的选择性，所述的CDK选自CDK2/周期蛋白E、CDK1/周期蛋白B、CDK7/周期蛋白H、CDK4/周期蛋白D1和CDK2/周期蛋白A。
在另一个特别优选的实施方案中，所述的化合物相对于CDK针对GSK3显示至少1000-倍的选择性，所述的CDK选自CDK1/周期蛋白B、CDK7/周期蛋白H、CDK4/周期蛋白D1和CDK2/周期蛋白A。
在另一个优选的实施方案中，本发明的化合物能激活细胞糖原合酶的活性。优选地，所述的化合物能激活细胞糖原合酶的活性，如在HEK293、小鼠肌细胞或小鼠脂肪细胞中监测GS活性诱导的倍数。优选地，GS活性被激活至少1.5-倍，更优选地至少2-倍，更优选地至少3-倍、4-倍或5-倍。
药物组合物
在一个优选的本发明的实施方案中，包括如上定义的I化合物与一种或多种可药用稀释剂、赋形剂或载体混合。
尽管本发明的化合物(包括其可药用盐、酯以及可药用溶剂合物)可单独给药，通常它们与可药用载体、赋形剂或稀释剂一起给药，尤其是用于对人治疗的时候。药物组合物可用于人和兽医中供人或动物使用。
本发明所述的各种不同形式的药物组合物的合适赋形剂的实例可见于“Handbook of Pharmaceutical Excipients，2nd Edition，(1994)，由A Wade和PJWeller编著。
治疗用途的可接受的载体或稀释剂是制药领域中公知的，例如描述于Remington′s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.(A.R.Gennaro edit.1985)中。
合适的载体的实例包括乳糖、淀粉、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、甘露醇、山梨醇等。合适的稀释剂的实例包括乙醇、甘油和水。
药用载体、赋形剂或稀释剂可根据将要使用的给药途径以及标准的制药规范进行选择。药物组合物可包含作为或除了载体、赋形剂或稀释剂以外的任何合适的粘合剂、润滑剂、助悬剂、包衣剂、助溶剂。
合适的粘合剂的实例包括淀粉、明胶、天然糖类如葡萄糖、无水乳糖、自由流动的乳糖、β-乳糖、玉米甜料、天然和合成的树胶，如***树胶、黄蓍树胶或藻酸钠、羧基甲基纤维素和聚乙二醇。
合适的润滑剂的实例包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。
防腐剂、稳定剂、染料以及甚至调味剂可提供在本发明的药物组合物中。防腐剂的实例包括苯甲酸钠、山梨酸以及对羟基苯甲酸的酯类。也可使用抗氧化剂以及助悬剂。
盐/酯
式I的化合物可以盐或酯，尤其是可药用的盐或酯的形式提供。
本发明化合物的可药用盐包括它们合适的酸加成盐或碱加成盐。合适的可药用盐的评论可参见Berge等人的J.Pharm Sci，66，1-19(1977)。例如，盐为与以下酸形成的盐：无机强酸，如矿物酸，例如硫酸、磷酸或氢卤酸；强有机羧酸，如未取代或取代(如被卤代)的1至4个碳原子的链烷羧酸，例如乙酸；饱和或不饱和的二元羧酸，例如草酸、丙二酸、丁二酸、马来酸、富马酸、邻苯二甲酸或对苯二甲酸；羟基羧酸，例如抗坏血酸、羟基乙酸、乳酸、苹果酸、酒石酸或柠檬酸；氨基酸，例如天冬氨酸或谷氨酸；苯甲酸；或有机磺酸，如未取代或取代(如被卤代)的(C1-C4)烷基磺酸或芳基磺酸，如甲磺酸或对甲苯磺酸。
取决于被酯化的官能团，使用有机酸或醇/氢氧化物形成酯。有机酸包括羧酸，如未取代或取代(如被卤代)的1至12个碳原子的链烷羧酸，例如乙酸；饱和或不饱和的二元羧酸，例如草酸、丙二酸、丁二酸、马来酸、富马酸、邻苯二甲酸或对苯二甲酸；羟基羧酸，例如抗坏血酸、羟基乙酸、乳酸、苹果酸、酒石酸或柠檬酸；氨基酸，例如天冬氨酸或谷氨酸；苯甲酸；或有机磺酸，如未取代或取代(如被卤代)的(C1-C4)烷基磺酸或芳基磺酸，如甲磺酸或对甲苯磺酸。合适的氢氧化物包括无机氢氧化物，如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化铝。醇包括未取代或取代(如被卤代)的1至12个碳原子的链烷醇。
对映异构体/互变异构体
在如前讨论的本发明的所有方面中，本发明还适当地包括式I的化合物的全部对映异构体和互变异构体。本领域的技术人员能认识到具有光学性质(一个或多个手性碳原子)或互变异构特征的化合物。可通过本领域中已知的方法分离/制备相应的对映异构体和/或互变异构体。
立体异构体和几何异构体
一些式I的具体化合物可以立体异构体和/或几何异构体的形式存在，例如其可具有一个或多个不对称和/或几何中心，并因此可以二种或多种立体异构和/或几何形式存在。本发明包括这些活性成分的所有单独立体异构体和几何异构体及其混合物的使用。权利要求中使用的术语包括这些形式，只要所述形式保留适当的功能活性(但不必到相同程度)。
本发明还包括所述化合物或其可药用盐的所有合适同位素变体。本发明药物或其可药用盐的同位素变体定义为其中至少一个原子被具有相同原子序数但原子质量与自然界中通常发现的原子质量不同的原子取代的物质。可被掺入到药物和其可药用盐的同位素的例子包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，分别如2H、3H、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32P、35S、18F和36Cl。本发明的药物和其可药用盐的一些同位素变体，例如结合放射性同位素如3H或14C的那些化合物，在药物和/或底物组织分布研究中是有用的。含氚的即3H和碳-14即14C同位素因其容易制备和可检测性而特别优选。此外，用同位素如氘即2H的取代可因较大的代谢稳定性而提供特定的治疗益处，例如体内半衰期增加或剂量要求降低，并因此可在一些情况下是优选的。通常可使用合适试剂的适当同位素变体，通过常规过程制备本发明药物和其可药用盐的同位素变体。
溶剂合物
本发明还包括本发明化合物的溶剂合物形式。权利要求中使用的术语包括这些形式。
多晶型物
本发明还涉及本发明化合物的各种结晶形式、多晶型形式和无水(水合)形式。众所周知，在药物工业中可通过稍微改变这种化合物合成制备中所用溶剂的纯化方法和或分离形式来分离得到化合物的任意这类形式。
前体药物
本发明还包括本发明化合物的前体药物形式。这种前体药物通常为一个或多个适当基团已被修饰以使在对人或哺乳动物对象给药后所述的修饰可被逆转的式I的化合物。虽然为了实现体内逆转可与这种前体药物一起给药第二种药物，但通常通过在这类对象中天然存在的酶实现这种逆转。这类修饰的例子包括酯(例如上述那些中的任一种)，其中可通过酯酶等进行逆转。其它这类***为本领域中那些技术人员所熟知。
治疗用途
已经发现式I的化合物具有抗增殖活性，并因此相信其可用于治疗增殖性疾病例如癌症、白血病和其它与失控细胞增殖有关的疾病，例如牛皮癣和再狭窄。如本发明所定义的，本发明范围内的抗增殖作用可以由在体外全细胞测定法中抑制细胞增殖的能力得到证明，例如使用A549、HT29、Saos-2中的任何一种细胞系。利用这些测定法，可以确定一种化合物在本发明的意义上是否具有抗增殖性。
因此，一种优选的本发明实施方案涉及一或多种式I化合物在制备用于治疗增殖性疾病的药物中的用途。
如本发明所使用的，术语“药物的制备”包括式I的化合物直接用作药物的用途，还包括其在筛选其它治疗剂的方案中的用途或者其在制备这种药物的任何阶段中的用途。
优选地，增殖性疾病是癌症或白血病。本发明所用的术语“增殖性疾病”在广义上包括任何需要控制细胞周期的疾病，例如，心血管疾病，例如再狭窄和心脏病和心肌梗塞；自体免疫性疾病，例如肾小球肾炎和类风湿性关节炎；皮肤病，例如牛皮癣；抗炎、抗真菌、抗寄生虫性疾病，例如疟疾、肺气肿和脱发症和慢性阻塞性肺病。在这些疾病中，本发明的化合物可以根据需要在所需细胞内诱导细胞凋亡或者维持停滞。
本发明的化合物可以抑制细胞周期中的任意步骤或阶段，例如核被膜的形成、从细胞周期的静止期(G0)退出、G1进展、染色体解聚、核被膜破裂、START、DNA复制的引发、DNA复制的进展、DNA复制的终止、中心体复制、G2进展、有丝***或减数***功能的激活、染色体聚集、中心体分离、微管成核、纺锤体生成与功能、与微管动力蛋白的相互作用、染色单体分离(separation)与隔开(segregation)、有丝***功能的失活、收缩环的生成和胞质***活动。确切而言，本发明的化合物可以影响某些基因功能，例如染色质结合、复制复合体的生成、复制许可、磷酸化或其它次级修饰活性、蛋白水解性降解、微管结合、肌动蛋白结合、septin结合、微管组织中心成核活性和与细胞周期发信号通路成分的结合。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物以抑制至少一种CDK酶的有效量给药。
优选地，式I化合物以足以抑制CDK2和/或CDK4中至少一种的量给药。
本发明的另一方面涉及式I的化合物在制备用于治疗病毒性疾病如人巨细胞病毒(HCMV)、1型单纯疱疹病毒(HSV-1)、1型人免疫缺陷病毒(HIV-1)和水痘-带状疱疹病毒(VZV)的药物中的用途。
在本发明更优选的实施方案中，式I的化合物以足以抑制一或多种与病毒复制相关的宿主细胞CDKs即CDK2、CDK7、CDK8和CDK9[39]的量给药。
如本发明所定义的，本发明范围内的抗病毒活性可通过抑制CDK2、CDK7、CDK8或CDK9的能力而得到证实。
在特别优选的实施方案中，本发明涉及一种或多种式I的化合物在治疗CDK依赖性或敏感性的病毒性疾病中的用途。CDK依赖性疾病与一种或多种CDK酶的超过正常活性水平有关。这类疾病优选与CDK2、CDK7、CDK8和/或CDK9的异常活性水平有关。CDK敏感性疾病是这样的一种疾病，其中CDK水平的失常不是主要原因，而是下游初级异谢失常导致的。在这种情况下，CDK2、CDK7、CDK8和/或CDK9被认为是敏感性代谢途径的一部分，并且因此CDK抑制剂可在治疗这类疾病中有活性。
本发明另一方面涉及式I的化合物或其可药用盐，在制备用于治疗糖尿病的药物中的用途。
在特别优选的实施方案中，所述的糖尿病为II型糖尿病。
糖原合酶激酶3(GSK3)为Ser/Thr蛋白激酶，由2种同工型(α和β)组成，其在催化结构域具有高度的同源性。GSK3为磷酸化糖原合酶(GS)的数种蛋白激酶之一。骨骼肌中胰岛素对糖原合成的刺激源自GS的去磷酸化以及活化。因此，GSK3对GS的作用导致后者的失活并因此抑制肌肉中葡萄糖向糖原的转化。
II型糖尿病(非-胰岛素依赖性糖尿病)是一种多因素疾病。高血糖症是由于肝脏、肌肉以及其它组织中的胰岛素耐受性以及受损的胰岛素分泌导致的。骨骼肌是胰岛素-刺激的葡萄糖摄取的主要部位，在那里其要么离开循环要么转化成糖原。肌肉糖原沉积是葡萄糖调节平衡作用中的主要决定环节，并且II型糖尿病具有缺损的肌肉糖原贮存。有证据表明GSK3活性的增加在II型糖尿病中很重要[1]。此外，已经证实GSK3在II型糖尿病的肌肉细胞中被过表达，并且在骨骼肌GSK3活性和胰岛素作用之间存在逆相关[2]。
因此，GSK3的抑制在治疗糖尿病尤其是II型糖尿病以及糖尿病神经病变中有治疗意义。有关GSK3生物学的最近评述参见[3]。值得注意的是，已知GSK3磷酸化除GS以外的许多底物，并因此参与多种生化通路的调节。GSK-3底物包括：CREB(已知也为cAMP效应元件-结合蛋白1)，其涉及继发于增加的cAMP水平以及cAMP-依赖性蛋白激酶A的活化后的基因转录。CREB结合的效应元件见于许多基因中，包括那些被认为对T细胞功能重要的基因(以及功能障碍-例如T细胞淋巴瘤以及白血病)。CREB似乎还涉及海马CA1神经细胞的长期加强作用以及一般意义上的神经功能的调节以及肿瘤生物学。EIF2B(真核起始因子-2B)，其为蛋白合成必须的GTP交换蛋白。HSF-1(热激因子-1)，细胞响应于应激的成分。C/EBPa (也称为CCAAT/增强子结合蛋白a)，已经建议其调节瘦蛋白表达并且已经建议在人肥胖中具有功能。定向去除C/E7Pa基因的纯合系小鼠不储存肝糖原，表达低水平的GS并且不能储存脂质。NF-ATc(激活T细胞的核因子)，其活化被钙调磷酸酶，一种Ca2+-依赖性磷酸酶控制。最初在T细胞中识别作为细胞因子基因表达诱导剂的NF-AT蛋白在非免疫过程中发挥多种作用，尤其是那些与适应性反应有关的过程如心脏肥大以及改变的代谢平衡。c-Jun、c-myc和c-myb，每一种都是原癌基因。β-联蛋白，其为见于粘附连接的蛋白并因此对上皮细胞层的的建立以及维持至关重要。连接介导细胞之间的黏附，促进细胞-细胞信号传导，以及锚定肌动蛋白的细胞骨架。在充当这些角色的时候，粘附连接调节正常细胞的生长以及行为、伤口愈合以及肿瘤细胞转移。Tau，可能其最为最为人所了解的是其参与阿耳茨海默氏病的病因学。Tau与微管蛋白共聚成微管，但是在阿耳茨海默氏病中，tau形成了大的丝状缠结，破坏了神经细胞中的微管结构，从而损坏营养的传输以及神经信息的传递。胰岛素受体底物(IRS-1)，见于许多胰岛素响应的细胞和组织中。其不显示内在的酶活性，但是据信其在被胰岛素受体激酶磷酸化后充当停靠蛋白，涉及结合以及激活其他的信号转导分子。已经有人提出IRS-1在胰岛素耐受性的发展中发挥作用。
值得注意的是已知GSK3磷酸化除了GS以外的许多底物，并因此涉及许多生物化学通路的调节。例如，GSK在中枢以及外周神经***中高表达，并因此提出了在神经退行性疾病中通过GSK抑制的生物医学治疗基本原理。
因此，本发明另一方面涉及式I的化合物或其可药用盐，在制备用于治疗CNS疾病例如神经退行性疾病的药物中的用途。
优选地，所述的CNS疾病为阿耳茨海默氏病。
Tau为参与阿耳茨海默氏病的病因学的GSK-3底物。在健康的神经细胞中，Tau与微管蛋白共聚成微管。但是，在阿耳茨海默氏病中，tau形成了大的丝状缠结，破坏了神经细胞中的微管结构，从而损坏营养的传输以及神经信息的传递。
尽管不希望被理论所束缚，GSK3抑制剂被认为能预防和/或逆转微管-相关蛋白tau的异常高度磷酸化，后者是阿耳茨海默氏病以及许多其它的神经退行性疾病如进行性核上性麻痹、皮质基质变性以及皮克氏病的不变特征。tau基因中的突变引起额颞痴呆(fronto-temporal dementia)的遗传形式，进一步支持tau蛋白功能障碍与神经退行性变化之间的关系[40]。
本发明另一方面涉及式I的化合物或其可药用盐，在制备用于治疗双相性精神障碍(bipolar disorder)的药物中的用途。
另一方面，本发明涉及式I的化合物或其可药用盐，在制备用于治疗中风的药物中的用途。
降低神经元细胞凋亡是头外伤、中风、癫痫症以及运动神经元疾病中的重要的治疗目标[4]。因此，作为神经元细胞中的促细胞凋亡因子，GSK3使该蛋白激酶成为设计用于治疗这些疾病的抑制性药物中有吸引力的治疗靶标。GSK3抑制剂能够预防和/或逆转微管-结合的蛋白tau的异常高度磷酸化，后者是阿耳茨海默氏病以及大量的其他的神经退行性疾病如进行性核上性麻痹、皮质基质退化以及皮克氏病的不变特征。tau基因中的突变导致额颞痴呆的遗传形式，进一步证实了tau蛋白功能障碍与神经退行性过程的相关性[5]。
本发明另一方面涉及式I的化合物或其可药用盐，在制备用于治疗脱发症(alopecia)的药物中的用途。
毛发生长受Wnt信号通路尤其是Wnt-3信号通路的控制。在皮肤的组织培养模型体系中，β-联蛋白(β-联蛋白)的不可降解的突变体的表达导致推定的干细胞的数量显著增加，所述干细胞具有更大的增殖活性(proliferativepotential)[6]。这种干细胞群体表达高水平的非-钙粘蛋白-相关的β-联蛋白[7]，其可促进高的增殖活性。此外，皮肤中过量表达截短的β-联蛋白的转基因小鼠发生全新的发-囊形态发生，后者在正常情况下只在胚胎形成中才发生。因此，这凸现出了下述可能性：GSK3抑制剂的异位使用可用于治疗光秃并可用于化疗诱导的脱发症的头发生长的恢复。
本发明另一方面涉及一种治疗GSK3-依赖性疾病的方法，所述的方法包括对需要该治疗的患者以足以抑制GSK3的量给药如上定义的式I的化合物或其可药用盐。
优选地，式I的化合物或其可药用盐，以足以抑制GSK3β的量给药。
在本发明的一个实施方案中，式I的化合物以足以抑制至少一种PLK酶的量给药。
polo样激酶(PLKs)由丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族组成。在polo位点的有丝***果蝇melanogaster突变显示出纺锤体异常[41]，并且发现polo编码有丝***激酶[42]。在人体中，存在三种高度相关的PLKs[43]。它们包含高度同源的氨基-端催化性激酶结构域并且其羧基端包含两个或三个保守区域，polo盒。目前不完全了解polo盒的功能，但是其参与将PLKs靶向亚细胞区[44，45]、调节与其它蛋白的相互作用[46]或或可构成自调节结构域部分[47]。此外，polo盒-依赖性PLK1活性对正确的中期/后期转换以及胞质***是必须的[48，49]。
研究表明人PLKs调节有丝***的一些基本方面[50，51]。具体地，认为PLK1活性对G2后期/前期早期中的中心体的功能性成熟以及随后的双极纺锤体的形成是必需的。通过小的干扰RNA(siRNA)技术消耗细胞内PLK1已经证实，该蛋白对多重有丝***过程以及胞质***的完成是必需的[52]。
在本发明更优选的实施方案中，式I的化合物以足以抑制PLK1的量给药。
在三种人PLK中，PLK1得到最好的表征；其调节多种细胞裂分周期活性(cell division cycle effect)，包括有丝***的起始[53，54]、DNA-损害关卡激活[55，56]、后期促进复合物的调节[57-59]、蛋白酶体的磷酸化[60]以及中心体的复制以及成熟[61]。
具体地，有丝***的启动要求活化M-期促进因子(MPF)，细胞周期蛋白依赖性激酶CDK1和B-型细胞周期蛋白之间的复合物[62]。后者在细胞周期的S和G2期聚集，并由WEE1、MIK1和MYT1激酶促进对MPF复合物的磷酸化抑制作用。在G2期末期，由双重-特异性磷酸酶CDC25C导致的相应脱磷酸作用引发MPF的活化[63]。在***间期，细胞周期蛋白B定位至细胞质[64]，然后在前期磷酸化并且该事件引起核易位[65，66]。在前期的活性MPF的核聚集被认为对启动M-期事件是重要的[67]。但是，由于WEE1，核MPF保持无活性，除非被CDC25C抵消。磷酸酶CDC25C自身在***间期定位至细胞质，并在前期在核中聚集[68-71]。周期蛋白B[60]和CDC25C[72]二者的核进入可被PLK1的磷酸化促进[54]。这种激酶是M-期启动的重要调节因子。
在一个特别优选的实施方案中，式I的化合物为PLK1的ATP-拮抗抑制剂。
在本发明中，ATP拮抗性指通过削弱或破坏ATP结合的方式可逆地或不可逆地在酶活性位点结合，抑制剂化合物减少或防止PLK催化活性，即从ATP磷酸转移至大分子PLK底物的能力。
在另一优选的实施方案中，式I的化合物以足以抑制PLK2和/或PLK3的量给药。
哺乳动物PLK2(也称为SNK)和PLK3(也称为PRK和FNK)最初显示为直接的早期基因产物。PLK3激酶活性似乎在S后期和G2期达到高峰。其也在DNA损害关卡活化以及严重的氧化应激期间活化。PLK3也在细胞中微管动力学和中心体功能的调节中发挥重要作用，并且PLK3表达下调导致细胞周期停滞和细胞凋亡[73]。PLK2是三种PLKs中了解最少的。PLK2和PLK3二者可能还具有其它重要的有丝***后功能[46]。
给药
可使本发明的药物组合物适于口服、直肠、***、肠胃外、肌内、腹膜内、动脉内、鞘内、支气管内、皮下、皮内、静脉内、鼻、口腔或舌下给药途径。
对于口服给药，特别利用压缩片剂、药丸、片剂、凝胶剂(gellules)、滴剂和胶囊剂。优选地，这些组合物每剂包含1-250mg的有效成分，更优选包含10-100mg的有效成分。
其它给药形式包括溶液剂或乳剂，它们可经静脉内、动脉内、鞘内、皮下、皮内、腹膜内或肌内给药，并由无菌或可灭菌溶液制备。本发明的药物组合物还可为栓剂、***栓剂、混悬剂、乳剂、洗剂、软膏、乳膏剂、凝胶、喷雾剂、溶液剂或扑粉(dusting powder)的形式。
经皮给药的替代方式是利用透皮贴片(skin patch)。例如，可将有效成分掺入到由聚乙二醇含水乳液或液体石蜡组成的乳膏剂内。还可以1-10wt％的浓度将有效成分掺入到由白蜡或白色软石蜡基质与所需要的稳定剂和防腐剂共同组成的软膏内。
可注射形式每剂可包含10-1000mg的有效成分，优选10-250mg的有效成分。
组合物可被配制成单位剂型，即包含单位剂量或单位剂量的多重单位或亚单位的形式的离散部分。
剂量
本领域的普通技术人员无需过度试验就可容易地确定对患者给药的本发明组合物的适宜剂量。通常，医师会确定对个体患者最适合的实际剂量，并且根据多种因素包括使用的具体化合物的活性、化合物的代谢稳定性以及作用时间的长短、病人的年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药的方式以及时间、***速率、药物组合以及具体疾病的严重程度以及接受治疗的个体进行调整。本文公开的剂量为一般情况的示例。当然也可有有益的较高或较低剂量范围个别情况，这都在本发明的范围内。
根据需要，可以以0.01-30mg/kg体重，如0.1-10mg/kg体重，更优选0.1-1mg/kg体重的剂量给药所述药物。
在示例性的实施方案中，对病人施用一或多剂10～150mg/天。
联合给药
在特别优选的实施方案中，一或多种式I化合物与一或多种其它的治疗活性剂(例如，市场上提供的现有药物)联合给药。在这种情况下，本发明的化合物可连续地、同时地或先后地与一或多种活性剂组合给药。
抗癌症药通常在联合使用的时候更有效。尤其地，为避免主要毒性作用、作用机制以及耐药机制的重叠，联合疗法是理想的。此外，也可以以最大耐受剂量并在这些剂量之间以最小的时间间隔给药大多数药物也是理想的。化学治疗药物联合的主要优势在于可能通过生化相互作用促进加和的或可能的协同作用，并且也可能降低在早期肿瘤细胞中的耐药性的出现，后者响应于用单药进行的初始化疗。生化相互作用在选择药物组合时的用途的实例通过下述事实得到证实：施用亚叶酸增加5-氟尿嘧啶的活性细胞内代谢物对其靶标胸苷酸合酶的结合，从而增加其细胞毒性活性。
许多联合药物目前已经用于癌症和白血病的治疗中。医学实践的更广泛的综述可见“Oncologic Therapies”，由E.E.Vokes和H.M.Golomb编著，由Springer出版。
通过研究受试化合物与已知的或认为在最初治疗具体的癌症中或衍生自癌症的细胞系中有价值的化合物的抑制活性，从而可建议有利的组合。这种方法也可用于测定施用药物的顺序，即，之前、同时或之后。所述的给药方案可为这里鉴别的所有细胞周期作用药物的特征。
测定
本发明另一方面涉及如前定义的式I化合物或其可药用盐在用于鉴别其它的候选化合物的测定中的用途，所述候选化合物能影响一或多种选自周期蛋白依赖性激酶、aurora激酶、GSK以及polo-样激酶的激酶的活性。
优选地，所述的测定能鉴定能够抑制一或多种选自周期蛋白依赖性激酶、aurora激酶、GSK以及polo-样激酶的激酶的候选化合物。
优选地，所述的测定为竞争性结合测定。
这里所用的术语“候选化合物”包括但不限于从任何合适的途径获得的或者产生的化合物，无论是否来自天然的途径。
候选化合物可以从化合物库设计或者从化合物库得到，化合物库包括肽以及其他的化合物，如小的有机分子并且尤其是新的先导化合物。例如，候选化合物可为天然物质、生物大分子或者源自生物材料-如细菌、真菌或者动物(尤其是哺乳动物)细胞或者组织的提取物、有机或者无机分子、合成的候选化合物、半合成的候选化合物、结构或者功能模拟物、肽、肽模拟物、衍生化的候选化合物、从全蛋白裂解的肽技术得到，或者合成方法得到的肽，例如，或者利用肽合成仪或者利用重组技术或其组合、重组的候选化合物、天然或者非天然的候选化合物、融合肽或者其等当物以及突变体、其衍生物或者组合物。候选化合物甚至可以为周期蛋白依赖性激酶、aurora激酶、GSK以及polo-样激酶的调节剂的化合物，如已经通过某种方式例如通过重组DNA技术或者化学合成技术修饰的已知抑制剂。
通常，候选化合物可以通过重组DNA技术和/或化学合成技术进行制备。
一旦确定能与周期蛋白依赖性激酶、aurora激酶、GSK以及polo-样激酶相互作用的候选化合物，可以进行其他的步骤以选择和/或修饰候选化合物和/或修饰现有的化合物，以使其能够调节周期蛋白依赖性激酶、aurora激酶、GSK或者polo-样激酶。
优选地，所述的候选化合物是通过对本发明化合物进行常规SAR修饰而产生。
这里所用的术语“常规SAR修饰”指通过化学衍生化改变给定的化合物的本领域公知的标准方法。
因此，一方面，鉴别的化合物可用作模型(例如，模板)，用于开发其他的化合物。在这些测试中使用的化合物可为溶液中的游离状态、固定到固相支持物上、结合至细胞表面或位于细胞内。可测量在所述的化合物和测试的试剂之间的结合复合物的形成或活性的缺失。
本发明的分析可为一种筛选，其中测试大量的试剂。一方面，本发明的分析方法为高通量筛选。
本发明还包括利用竞争性药物筛选分析，其中能结合化合物的中和抗体特异地与受试化合物竞争结合化合物。
用于筛选的另一种技术为对物质具有合适的结合亲和力的试剂的高通量筛选(HTS)，并且基于在WO 84/03564中详细描述的方法。
预期本发明的分析方法适于小和大规模的受试化合物的筛选以及用于定量分析。
本发明一方面涉及一种方法，包括下述步骤：
(a)进行上述的测定方法；
(b)鉴别一或多种能结合周期蛋白依赖性激酶、aurora激酶、GSK以及polo-样激酶的候选化合物；以及
(c)制备一定量的所述一或多种候选化合物。
本发明另一方面提供了一种方法，包括下述步骤：
(a)进行上述的测定方法；
(b)鉴别一或多种能结合周期蛋白依赖性激酶、aurora激酶、GSK以及polo-样激酶的候选化合物；以及
(c)制备包括所述的一或多种所述候选化合物的药物组合物。
本发明另一方面涉及一种方法，包括下述步骤：
(a)进行上述的测定方法；
(b)鉴别一或多种能结合周期蛋白依赖性激酶、aurora激酶、GSK以及polo-样激酶的候选化合物；
(c)修饰一或多种所述的能结合周期蛋白依赖性激酶、aurora激酶、GSK以及polo-样激酶的候选化合物；
(d)进行上述的测定方法；
(e)任选地制备包括所述的一或多种候选化合物的药物组合物。
本发明还涉及利用上述方法鉴定的候选化合物。
本发明另一方面还涉及包括利用上述方法鉴定的候选化合物的药物组合物。
本发明另一方面涉及利用上述方法鉴定的候选化合物在制备用于治疗增生性疾病的药物组合物中的用途。
上述方法可用于筛选用作周期蛋白依赖性激酶、aurora激酶、GSK以及polo-样激酶抑制剂的候选化合物。
合成
本发明另外一方面涉及用于制备式I化合物的制备方法，所述的方法包括将式9的化合物与式10的化合物反应以形成式I的化合物，其中R1-6如上定义。
Figure A20058000396000321
本发明另一方面涉及制备式I化合物的替代性方法，所述的方法包括将式15化合物与式3化合物反应以形成式I化合物，其中R1-6如上定义。
通式结构I的化合物其中Z1为N，即2，4-二取代的嘧啶，可以通过Traube嘧啶合成方法的变通方法制备得到[8，9](流程1)。在这些步骤中，I(Z1＝N)中的嘧啶环通过下述方法形成：缩合1，3-二羰基化合物8或相应的烯氨酮9(其中R为例如Me)以及芳基胍10[10]。后者可从芳基胺11利用许多方法[11，12]制备得到，例如通过用氨腈反应。二酮8可从2-酰基噻唑5得到，利用酰卤7(例如X＝Cl)或相应的酸酐进行酰化。在其中R6＝H的情形下，5的甲酰化将提供相应的酮-醛8。二羰基化合物8然后用适当的碱HNR2能够转化为烯胺酮9。如果R5和R6都是H，则烯胺酮9可直接由酰基噻唑5制备得到，借助甲脒、酰胺缩醛(例如二甲基甲酰胺二甲基缩醛)，或缩醛胺酯(例如叔丁氧基双(二甲基氨基)甲烷)[13]。
Figure A20058000396000331
                         流程1
2-酰基噻唑5可按照下述步骤制备，锂化噻唑6的C2，然后将锂化的中间体与醛R5CH2CHO反应并氧化形成的醇得到酰基噻唑5。或者，锂化的噻唑可用适当的酯R5CH2COOR、酰氯R5CH2COCl，或酸酐(R5CH2CO)2O酰化以得到2-酰基噻唑5[14，15]。也可能借助乙基溴化镁从2-未取代的噻唑6制备格林雅试剂，然后将这些试剂与酸酐(R5CH2CO)2O反应以得到2-酰基噻唑5[16]。制备2-酰基噻唑5[17]的另一种通用的方法起始自2-羟基丙腈1，后者可通过HCN对醛R5CH2CHO的加成而制备得到。进行醇功能团的保护，例如作为四氢吡喃醚(PG＝四氢吡喃-2-基)的形式，然后将腈官能团转化为产物2中的硫代乙酰胺，用例如包含二乙基胺的硫化氢-饱和的乙醇溶液处理。根据Hantzsch噻唑合成方法[8]，硫代酰胺2然后可与α-卤代酮3缩合，然后去除保护基，得到1-噻唑-2-基-乙醇4。这些化合物随后氧化，例如借助重铬酸钾在冰醋酸的溶液，得到酮5。
通式I化合物的的替代性合成路线显示在流程2中。
                        流程2
衍生自丙酮酸乙基酯12[18]的这里的烯胺酮13，与芳基胍10缩合[19]。产物嘧啶酯14能很方便地转化成相应的一级甲酰胺，例如用氨的乙醇溶液[20，21]。甲酰胺官能团然后转化成硫代甲酰胺，例如利用Lawesson试剂[22-24]、五硫化磷[18，20，21]，或硫化铵[25]。也可以按照下述方法实现同样的转化：活化酰胺作为吡啶基三氟磺酸酯，然后用硫化铵进行硫解[26]。
无论通式I中的Z1为N(嘧啶)或CH(吡啶)，普遍适用的路线涉及2-卤代-4-氰基-嘧啶(流程2；18，Z1＝N)或吡啶(18，Z1＝CH)作为关键的中间体。这可通过本领域中公知的许多方法制备得到[27-29]。在嘧啶(Z1＝N)的情形下，方便的合成[30]起始自4-甲基-1H-嘧啶-2-酮16，后者肟化为17。这些醛肟可脱水得到相应的腈，并且如果脱水利用例如三氯氧磷进行，则直接得到氯代腈18(X＝Cl)[31]。然后18中的卤素(X)可用芳基胺11取代得到中间体19[32]。19中的腈官能团然后氧化得到硫代甲酰胺15，例如利用包含硫化铵的甲醇溶液回流。最终，形成噻唑环，例如通过在有机碱如吡啶存在下加热15和合适的α-卤代酮3的甲醇溶液。当使用微波辐照的时候，这些反应进行地特别平稳。
本发明进一步通过实施例并参考下述附图进行描述，其中：
图1显示HEK293细胞响应于暴露于化合物XIV(受试化合物)时β-联蛋白蓄积的缺失。
图2显示在ZDF fa/fa大鼠中化合物XIV对口服葡萄糖耐量的作用。受试化合物对10-11周龄ZDF大鼠以5mg/kg i.v.在-270和-30分钟给药。在0分钟，给药2g/kg口服葡萄糖，并以15分钟的时间间隔收集血样以测定血液葡萄糖水平。
实施例
本发明的实施例化合物列在表1中。
实施例1
概述
使用Varian INOVA-500仪器获得NMR光谱。化学位移相对于四甲基硅烷内标物以百万分率(ppm)给出。利用电喷雾离子化(ESI)，使用WatersZQ2000单四极质谱仪获得质谱。分别使用Vydac 218TP54(250×4.6mm)和218TP1022(250×22mm)柱，进行分析和制备性RP-HPLC。使用H2O/MeCN***(含有0.1％CF3COOH)，以1mL/分钟(分析柱)和9mL/分钟(制备柱)的流动速率进行线性梯度洗脱。通过对色谱图进行积分(λ＝254nm)，以评价纯度。硅胶(EM Kieselgel 60，0.040-0.063mm，Merck)或ISOLUTE预填充柱(Jones Chromatography Ltd.UK)用于快速色谱。
实施例2
3-二甲基氨基-1-噻唑-2-基-丙烯酮
将1-噻唑-2-基-乙酮(1.9g，14.9mmol)和二甲基甲酰胺二甲基缩醛(1.98mL，14.9mmol)混合并在85℃加热8小时。冷却并浓缩后，将残留物从***中结晶并过滤得到形成的固体标题化合物(1.56g，58％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.91 & 3.19(6H，s，N(CH3)2)，6.01(1H，s，CH)，7.82(1H，s，CH)，7.92(1H，d，ArH，J＝3.4Hz)，7.95(1H，d，ArH，J＝3.4Hz)。ESI-MS：m/z 183[M+1]+；C8H10N2OS理论值182.24。Anal RP-HPLC：tR 18.4分钟(0-60％MeCN梯度，用20分钟)；纯度＞95％。
3-二甲基氨基-1-(4，5-二甲基-噻唑-2-基)-丙烯酮
将1-(4，5-二甲基-噻唑-2-基)-乙酮(1.8g，11.8mmol)和二甲基甲酰胺二甲基缩醛(1.7mL，14.2mmol)混合并在85℃加热8小时。冷却后，过滤得到的结晶固体并用冷***洗涤(2.1g，85％)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ2.25(3H，s，CH3)，2.38(3H，s，CH3)，2.81 & 3.18(6H，s，N(CH3)2)，5.91(1H，s，CH)，7.79(1H，s，CH)。ESI-MS：m/z 210[M+1]+；C10H14N2OS理论值210.08。Anal.RP-HPLC：tR 14.5分钟(0-60％MeCN梯度，用20分钟)；纯度＞95％。
实施例3
(6-氯-吡啶-3-基)-(4-噻唑-2-基-嘧啶-2-基)-胺(XIV)
将3-二甲基-氨基-1-噻唑-2-基-丙烯酮(120mg，0.66mmol)、N-(6-氯-吡啶-3-基)-胍硝酸盐(154mg，0.66mmol)，6-氯-吡啶-3-基胺用氨腈的水溶液在硝酸存在下胍基化，以及碳酸钾(228mg，1.66mmol)在2-甲氧基乙醇中混合并将混合物在120℃加热20小时。过滤去除不溶的无机物并将滤液浓缩。将残留物经过硅胶柱层析分级。富集适当的洗脱级分并去除溶剂得到标题化合物(69mg，27％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.48(1H，d，ArH，J＝8.3Hz)，7.54(1H，d，ArH，J＝4.9Hz)，8.04(1H，d，ArH，J＝3.4Hz)，8.11(1H，d，ArH，J＝3.4Hz)，8.25(1H，dd，ArH，J＝8.3，2.9Hz)，8.69(1H，d，ArH，J＝4.9Hz)，8.85(1H，d，ArH，J＝2.9Hz)，10.19(1H，s，NH)。ESI-MS：m/z 290[M+H]+；C12H8ClN5S理论值289.02。Anal.RP-HPLC：tR 20.45分钟(0-60％MeCN梯度，用20分钟)；纯度＞95％。
在表1中列出的实施例化合物VIII-XIII、XVI、XVII-XX、XXIII和XXVII类似地制备得到，通过将适当的3-二甲基-氨基-1-噻唑-2-基-丙烯酮和苯基-或吡啶基-胍进行缩合。
N-[4-(4，5-二甲基-噻唑-2-基)-嘧啶-2-基]-苯-1，3-二胺(VIII)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.36(3H，s，CH3)，2.43(3H，s，CH3)，4.86(2H，s，NH2)，6.21(1H，d，ArH，J＝8.7Hz)，6.93(1H，dd，ArH，J＝8.7，8.7Hz)，6.98(1H，d，ArH，J＝8.7Hz)，7.02(1H，s，ArH)，7.30(1H，d，ArH，J＝5.4Hz)，8.52(1H，d，ArH，J＝5.4Hz)，9.46(1H，s，NH)。ESI-MS：m/z 298.3[M+H]+；C15H15N5S理论值297.10。Anal.RP-HPLC：tR 14.61分钟(0-60％MeCN梯度，用20分钟)；纯度＞95％。
3-[4-(4，5-二甲基-噻唑-2-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚(IX)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.36(3H，s，CH3)，2.44(3H，s，CH3)，6.39(1H，d，ArH，J＝8.8Hz)，7.07(1H，dd，ArH，J＝8.8，8.8Hz)，7.36(2H，m，ArH)，7.34(1H，d，ArH，J＝5.4Hz)，8.56(1H，d，ArH，J＝5.4Hz)，9.36(1H，s，OH)，9.64(1H，s，NH)。ESI-MS：m/z 299.3[M+H]+；C15H14N4OS理论值298.09。Anal.RP-HPLC：tR 18.44分钟(0-60％MeCN梯度，用20分钟)；纯度＞95％。
[4-(4，5-二甲基-噻唑-2-基)-嘧啶-2-基]-(3-三氟甲基-苯基)-胺(X)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.36(3H，s，CH3)，2.44(3H，s，CH3)，7.31(1H，d，ArH，J＝8.8Hz)，7.42(1H，d，ArH，J＝5.4Hz)，7.54(1H，d，ArH，J＝8.8，8.8Hz)，7.94(1H，d，ArH，J＝8.8Hz)，8.41(1H，s，ArH)，8.62(1H，d，ArH，J＝5.4Hz)，10.16(1H，s，NH)。ESI-MS：m/z 351.4[M+1]+；C16H13F3N4S理论值350.08。Anal.RP-HPLC：tR 20.07分钟(20-80％MeCN梯度，用20分钟)；纯度＞95％。
(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-[4-(4，5-二甲基-噻唑-2-基)-嘧啶-2-基]-胺(XI)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.36(3H，s，CH3)，2.43(3H，s，CH3)，7.46(1H，d，ArH，J＝5.4Hz)，7.65(1H，d，ArH，J＝8.8Hz)，7.98(1H，dd，ArH，J＝8.8，2.9Hz)，8.52(1H，d，ArH，J＝2.9Hz)，8.65(1H，d，ArH，J＝5.4Hz)，10.38(1H，s，NH)。ESI-MS：m/z 385.3[M+H]+；C16H12ClF3N4S理论值384.04。Anal.RP-HPLC：tR 24.67分钟(20-80％MeCN梯度，用20分钟)；纯度＞95％。
[4-(4，5-二甲基-噻唑-2-基)-嘧啶-2-基]-(3-硝基-苯基)-胺(XII)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.38(3H，s，CH3)，2.45(3H，s，CH3)，7.47(1H，d，ArH，J＝5.4Hz)，7.61(1H，dd，ArH，J＝8.8，8.8Hz)，7.84(1H，d，ArH，J＝8.8Hz)，8.08(1H，d，ArH，J＝8.8Hz)，8.67(1H，d，ArH，J＝5.4Hz)，9.98(1H，s，ArH)，10.34(1H，s，NH)。ESI-MS：m/z 328.4[M+H]+；C15H13N5O2S理论值327.08。Anal.RP-HPLC：tR 23.70分钟(10-70％MeCN梯度，用20分钟)；纯度＞95％。
(6-甲氧基-吡啶-3-基)-(4-噻唑-2-基-嘧啶-2-基)-胺(XIII)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.72(3H，s，OCH3)，6.82(1H，d，ArH，J＝8.8Hz)，7.43(1H，d，ArH，J＝4.9Hz)，7.99(1H，d，ArH，J＝3.4Hz)，8.03(1H，dd，ArH，J＝8.8，2.9Hz)，8.08(1H，d，ArH，J＝3.4Hz)，8.56(1H，d，ArH，J＝2.9Hz)，8.60(1H，d，ArH，J＝4.9Hz)，9.76(1H，s，NH)。ESI-MS：m/z 285[M+H]+；C13H11N5OS理论值285.07。Anal.RP-HPLC：tR 16.49分钟(0-60％MeCN梯度，用20分钟)；纯度＞95％。
[4-(4，5-二甲基-噻唑-2-基)-嘧啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-胺(XVI)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.36(3H，s，CH3)，2.44(3H，s，CH3)，3.83(3H，s，OCH3)，6.83(1H，d，ArH，J＝8.8Hz)，7.34(1H，d，ArH，J＝5.4Hz)，8.02(1H，dd，ArH，J＝2.9Hz)，8.55(1H，d，ArH，J＝5.4Hz)，8.56(1H，d，ArH，J＝2.9Hz)，9.70(1H，s，NH)。ESI-MS：m/z 314.32[M+H]+；C15H15N5OS理论值313.10。Anal.RP-HPLC：tR 20.26分钟(0-60％MeCN梯度，用20分钟)；纯度＞95％。
(6-氯-吡啶-3-基)-[4-(4，5-二甲基-噻唑-2-基)-嘧啶-2-基]-胺(XVII)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.36(3H，s，CH3)，2.45(3H，s，CH3)，7.44(1H，d，ArH，J＝5.4Hz)，7.48(1H，d，ArH，J＝8.8Hz)，8.21(1H，dd，ArH，J＝8.8，2.9Hz)，8.62(1H，d，ArH，J＝5.4Hz)，8.67(1H，d，ArH，J＝2.9Hz)，10.13(1H，s，NH)。ESI-MS：m/z 318.24[M+H]+；C14H12ClN5S理论值317.05。Anal.RP-HPLC：tR 21.72分钟(10-70％MeCN梯度，用20分钟)；纯度＞95％。
[4-(4，5-二甲基-噻唑-2-基)-嘧啶-2-基]-(4-吗啉-4-基-苯基)-胺(XVIII)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.36(3H，s，CH3)，2.44(3H，s，CH3)，3.05(4H，m，吗啉-H)，3.74(4H，m，吗啉-H)，6.92(1H，d，J＝8.5Hz，ArH)，7.28(1H，d，J＝5.0Hz，嘧啶-H)，7.65(1H，d，J＝8.5Hz，ArH)，8.51(1H，d，J＝5.0Hz，嘧啶-H)，9.54(1H，s，NH)。ESI-MS：m/z 368.5[M+H]+；C19H21N5OS理论值367.15。Anal.RP-HPLC：tR 13.77分钟(10-70％MeCN梯度，用20分钟)；纯度＞95％。
[4-(4，5-二甲基-噻唑-2-基)-嘧啶-2-基]-(4-甲基-3-硝基-苯基)-胺(XIX)
1H-NMR(CDCl3)δ：2.43(3H，s，CH3)，2.47(3H，s，CH3)，2.58(3H，s，CH3)，7.29(1H，d，J＝8.0Hz，ArH)，7.35(1H，s，NH)，7.52(1H，d，J＝5.5Hz，嘧啶-H)，7.59(1H，dd，J＝8.0，2.5Hz，ArH)，8.52(1H，d，J＝5.5Hz，嘧啶-H)，8.72(1H，d，J＝2.5Hz，ArH)。ESI-MS；m/z 342.4[M+H]+；C16H15N5O2S理论值341.09。Anal.RP-HPLC：tR 10.49分钟(10-70％MeCN梯度，用20分钟)；纯度＞95％。
4-[4-(4，5-二甲基-噻唑-2-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚(XX)
1H-NMR(CDCl3)δ：2.40(3H，s，CH3)，2.43(3H，s，CH3)，6.84(1H，m，ArH)，7.37(1H，d，J＝5.0Hz，嘧啶-H)，7.47(1H，m，ArH)，8.40(1H，d，J＝5.0Hz，嘧啶-H)。ESI-MS：m/z 299.4[M+H]+；C15H14N4OS理论值298.09。Anal.RP-HPLC：tR 13.42分钟(10-70％MeCN梯度，用20分钟)；纯度＞95％。
(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-(4-噻唑-2-基-嘧啶-2-基)-胺(XXIII)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.80(2H，m，CH2)，1.94(2H，m，CH2)，3.05(2H，m，NCH2)，3.36(2H，m，NCH2)，6.44(1H，d，ArH，J＝8.8Hz)，7.34(1H，d，ArH，J＝5.4Hz)，7.84(1H，d，ArH，J＝8.8Hz)，7.98(1H，d，ArH，J＝3.4Hz)，8.06(1H，d，ArH，J＝3.4Hz)，8.38(1H，s，ArH)，8.54(1H，d，ArH，J＝5.4Hz)，9.45(1H，s，NH)。ESI-MS：m/z 325.41[M+H]+；C16H16N6S理论值324.40。Anal.RP-HPLC：tR 14.80分钟(0-60％MeCN梯度，用20分钟)；纯度＞95％。
(6-氯-5-甲基-吡啶-3-基)-(4-噻唑-2-基-嘧啶-2-基)-胺(XXVII)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.36(3H，s，CH3)，7.54(1H，d，ArH，J＝4.9Hz)，8.05(1H，d，ArH，J＝2.9Hz)，8.11(1H，d，ArH，J＝2.9Hz)，8.29(1H，d，ArH，J＝2.9Hz)，8.65(1H，d，ArH，J＝2.9Hz)，8.71(1H，d，ArH，J＝4.9Hz)，10.16(1H，s，NH)。ESI-MS：m/z 304.37[M+H]+；C13H10ClN5S理论值303.77。Anal.RP-HPLC：tR 23.19分钟(0-60％MeCN梯度，用20分钟)；纯度＞95％。
实施例4
2-氧代-1，2-二氢-嘧啶-4-醛肟
在15℃下，向4-甲基-1H-嘧啶-2-酮盐酸盐(14.7g，0.1mol)的50％乙酸水溶液(100mL)中，在剧烈搅拌下一次性地加入亚硝酸钠(10.4g，0.15mol)。放热反应(～40℃)后，形成黄色的沉淀。过滤，用冷水洗涤，并真空干燥得到标题化合物(13.51g，97％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：6.65(1H，d，ArH，J＝6.4Hz)，7.75(1H，s，CH)，7.91(2H，d，ArH，J＝6.4Hz)，11.87(1H，s，NH)，12.41(1H，s，OH)。ESI-MS：m/z139.89[M+H]+；C5H5N3O2理论值139.11。Anal.RP-HPLC：tR 5.35分钟(0-60％MeCN梯度，用20分钟)；纯度＞95％。
2-氯-嘧啶-4-腈
将2-氧代-1，2-二氢-嘧啶-4-醛肟(5g，0.036mol)在冷的三氯氧磷(20mL)中的溶液缓慢温热直到开始剧烈的反应，这时中止温热。一旦完全溶解，加入二乙基-苯基-胺(2.5mL)并将反应混合物回流30分钟。冷却后，将混合物倾倒在～150g冰上并萃取到二氯甲烷(5×30mL)中，然后用饱和的碳酸氢钠溶液(2×50mL)和水(2×50mL)洗涤，在无水硫酸镁上干燥。去除溶剂后，将残留物真空干燥并放置固化。不需要进一步的纯化。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.63(1H，d，ArH，J＝4.9Hz)，8.89(1H，d，ArH，J＝4.9Hz)。Anal.RP-HPLC：tR 12.07分钟(0-60％MeCN梯度，用20分钟)；纯度＞95％。
2-(4-氯-苯基氨基)-嘧啶-4-腈
将2-氯-嘧啶-4-腈(1.03g，7.38mmol)和4-氯苯胺(0.94g，7.38mmol)溶解在乙醇(10mL)中并将溶液在100℃加热90分钟。冷却后，将标题产物从反应混合物中结晶并过滤(0.84g，42％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.37(2H，d，ArH，J＝8.8Hz)，7.42(1H，d，ArH，J＝4.9Hz)，7.72(2H，d，ArH，J＝8.8Hz)，8.78(1H，d，ArH，J＝4.9Hz)，10.32(1H，s，NH)。ESI-MS：m/z 231.16[M+H]+；C11H7ClN4理论值230.65。Anal.RP-HPLC：tR 22.41分钟(0-60％MeCN梯度，用20分钟)；纯度＞95％。
2-(4-氯-苯基氨基)-嘧啶-4-硫代甲酰胺(carbothioic acid amid)
将2-(4-氯-苯基氨基)-嘧啶-4-腈(463mg，2.01mmol)和硫化铵(20％w/w的H2O溶液，4mL)在甲醇(10mL)中的溶液加热回流5小时。冷却后，加入水(1mL)并过滤形成的沉淀得到标题化合物(369mg，69％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.44(2H，d，ArH，J＝8.8Hz)，7.53(1H，d，ArH，J＝4.9Hz)，7.78(2H，d，ArH，J＝8.8Hz)，8.64(1H，d，ArH，J＝4.9Hz)，9.61 &10.39(2H，s，S＝CNH2)，9.92(1H，s，NH)。ESI-MS：m/z 265.81[M+H]+；C11H9ClN4S理论值264.73。Anal.RP-HPLC：tR 22.03分钟(0-60％MeCN梯度，用20分钟)；纯度＞95％。
2-(6-氯-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-腈
该化合物从2-氯-嘧啶-4-腈和6-氯-吡啶-3-基胺制备得到。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.48(1H，d，ArH，J＝4.9Hz)，7.51(1H，d，ArH，J＝8.8Hz)，8.17(1H，dd，ArH，J＝8.8，2.9Hz)，8.70(1H，d，ArH，J＝2.9Hz)，8.83(1H，d，ArH，J＝4.9Hz)，10.51(1H，s，NH)。ESI-MS：m/z  231[M]+；C10H6ClN5理论值231.03。Anal.RP-HPLC：tR 17.84分钟(0-60％MeCN梯度，用20分钟)；纯度＞95％。
2-(6-氯-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-硫代甲酰胺
该化合物从2-(6-氯-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-腈制备得到，用硫化铵以上述针对2-(4-氯-苯基氨基)-嘧啶-4-硫代甲酰胺描述的类似的方式。
1H-NMR(DMSO-d6)：7.36(1H，d，ArH，J＝4.9Hz)，7.45(1H，d，ArH，J＝8.8Hz)，7.83 & 7.94(2H，s，S＝CNH2)，8.28(1H，dd，ArH，J＝8.8，2.9Hz)，8.74(2H，m，ArH)，10.16(1H，s，NH)。ESI-MS：m/z 265[M+H]+(～20％)；C10H8ClN5S理论值265.02。Anai.RP-HPLC：tR 13.94分钟(0-60％MeCN梯度，用20分钟)；纯度＞95％。
实施例5
1-{2-[2-(4-氯-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-4-甲基-噻唑-5-基}-乙酮(II)
将2-(4-氯-苯基氨基)-嘧啶-4-硫代甲酰胺(31mg，0.113mmol)、3-氯-戊烷-2，4-二酮(30μL，0.249mmol)和吡啶(14μL，0.17mmol)在甲醇(2mL)中的溶液在150℃在Smith Creator微波反应器(Personal Chemistry AB，Uppsala，Sweden)中加热15分钟。冷却后，过滤收集形成的标题化合物的沉淀，并用冷的甲醇洗涤(21mg，54％)。
1H-NMR(DMSO-d6)：2.63(3H，s，CH3)，2.74(3H，s，C＝OCH3)，7.39(2H，d，ArH，J＝8.8Hz)，7.15(1H，d，ArH，J＝4.9Hz)，7.82(2H，d，ArH，J＝8.8Hz)，8.71(1H，d，ArH，J＝4.9Hz)，10.08(1H，s，NH)。ESI-MS：m/z 345[M+H]+；C16H13ClN4OS理论值344.05。Anal.RP-HPLC：tR 24.34分钟(10-70％MeCN梯度，用20分钟)；纯度＞95％。
在表1中列出的实施例化合物III-VII、XV、XXII和XXIV-XXVI类似地进行制备，将2-(4-氯-苯基氨基)-嘧啶-4-硫代甲酰胺或2-(6-氯-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-硫代甲酰胺与适当的卤代酰基化合物(1-氯-丙烷-2-酮、2-溴-1-苯基-乙酮、2-氯-3-氧代-丁酸乙基酯、4-氯-3-氧代-丁酸甲基酯、2-溴代-丙二酸二乙基酯、2-溴-丙酸乙基酯，或2-溴-4-羟基-丁酸乙基酯)反应制备得到。
(4-氯-苯基)-[4-(4-甲基-噻唑-2-基)-嘧啶-2-基]-胺(III)
1H-NMR(DMSO-d6)：2.47(3H，s，CH3)，7.36(2H，d，ArH，J＝8.8Hz)，7.44(1H，d，ArH，J＝4.9Hz)，7.59(1H，s，ArH)，7.84(2H，d，ArH，J＝8.8Hz)，8.64(1H，d，ArH，J＝4.9Hz)，9.98(1H，s，NH)。ESI-MS：m/z 303[M+H]+；C14H11ClN4S理论值302.04。Anal.RP-HPLC：tR 20.74分钟(20-80％MeCN梯度，用20分钟)；纯度＞95％。
2-[2-(4-氯-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-4-羟基-噻唑-5-羧酸乙基酯(VII)
1H-NMR(DMSO-d6)：1.28(3H，t，CH3，J＝7.3Hz)，4.24(2H，q，CH2，J＝7.3Hz)，7.31(1H，d，ArH，J＝5.4Hz)，7.36(1H，d，ArH，J＝8.8Hz)，7.78(1H，d，ArH，J＝8.8Hz)，8.70(1H，d，ArH，J＝5.4Hz)，9.94(1H，s，NH)，12.18(1H，s，OH)。ESI-MS：m/z 377.25[M+H]+；C16H13ClN4O3S理论值376.04。Anal.RP-HPLC：tR 20.90分钟(20-80％MeCN梯度，用20分钟)；纯度＞95％。
1-{2-[2-(6-氯-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-4-甲基-噻唑-5-基}-乙酮(XV)
1H-NMR(DMSO-d6)：2.63(3H，s，CH3)，2.74(3H，s，C＝OCH3)，7.52(1H，d，ArH，J＝8.8Hz)，7.57(1H，d，ArH，J＝5.4Hz)，8.22(1H，dd，ArH，J＝8.8，2.9Hz)，8.75(1H，d，ArH，J＝5.4Hz)，8.86(1H，d，ArH，J＝2.9Hz)，10.28(1H，s，NH)。ESI-MS：m/z 346[M+H]+；C15H12ClN5OS理论值345.05。Anal.RP-HPLC：tR 19.77分钟(10-70％MeCN梯度，用20分钟)；纯度＞95％。
2-[2-(4-氯-苯基氨基)-吡啶-4-基]-5-甲基-噻唑-4-醇(XXII)
1H-NMR(DMSO-d6)：2.28(3H，s，CH3)，7.26(1H，d，ArH，J＝5.4Hz)，7.37(2H，d，ArH，J＝8.8Hz)，7.36(2H，d，ArH，J＝8.8Hz)，7.82(1H，d，ArH，J＝5.4Hz)，9.91(1H，s，NH)，10.61(1H，s，OH)。ESI-MS：m/z 319.24[M+H]+；C15H12ClN3OS理论值317.04。Anal.RP-HPLC：tR 16.76分钟(20-80％MeCN梯度，用20分钟)；纯度＞95％。
2-[2-(6-氯-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-4-羟基-噻唑-5-羧酸乙基酯(XXIV)
1H-NMR(DMSO-d6)：1.28(3H，t，CH3，J＝6.8Hz)，4.25(2H，q，OCH2，J＝6.8Hz)，7.43(1H，d，ArH，J＝4.9Hz)，7.50(1H，d，ArH，J＝8.8Hz)，8.18(1H，dd，ArH，J＝8.8，2.9Hz)，8.75(1H，d，ArH，J＝4.9Hz)，8.88(1H，d，ArH，J＝2.9Hz)，10.25(1H，s，NH)。ESI-MS：m/z 378.42[M+H]+；C15H12ClN5O3S理论值377.81。Anal.RP-HPLC：tR 14.67分钟(10-70％MeCN梯度，用20分钟)；纯度＞95％。
2-[2-(6-氯-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-5-甲基-噻唑-4-醇(XXV)
1H-NMR(DMSO-d6)：2.28(3H，s，CH3)，7.32(1H，d，ArH，J＝4.9Hz)，7.47(1H，d，ArH，J＝8.8Hz)，8.22(1H，dd，ArH，J＝8.8，2.9Hz)，8.62(1H，d，ArH，J＝4.9Hz)，8.86(1H，d，ArH，J＝2.9Hz)，10.10(1H，s，NH)，10.64(1H，s，OH)。
ESI-MS：m/z 320.22[M+H]+；C13H10ClN5OS理论值319.77。Anal.RP-HPLC：tR 15.51分钟(10-70％MeCN梯度，用20分钟)；纯度＞95％。
2-[2-(6-氯-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-5-(2-羟基-乙基)-噻唑-4-醇(XXVI)
1H-NMR(DMSO-d6)：2.83(2H，t，CH2，J＝6.7Hz)，3.35(CH2OH，J＝6.7Hz)，4.93(1H，s，OH)，7.33(1H，d，ArH，J＝5.4Hz)，7.47(1H，d，ArH，J＝8.3Hz)，8.22(1H，dd，ArH，J＝8.3，2.4Hz)，8.61(1H，d，ArH，J＝5.4Hz)，8.88(1H，d，ArH，J＝2.4Hz)，10.10(1H，s，NH)，10.66(1H，s，OH)。ESI-MS：m/z 348.34[M+H]+；C14H12ClN5O2S理论值349.80。Anal.RP-HPLC：tR 9.41分钟(20-80％MeCN梯度，用20分钟)；纯度＞95％。
实施例6
2-(3-羟基-苯基氨基)-异烟碱腈()
将2-氯-异烟碱腈(1.0eq)溶解在无水的甲苯中，然后加入3-氨基-苯酚(1.1eq)、乙酸钯-II(0.1eq)以及双(二苯基膦基)丙烷(0.12eq)。将反应混合物在室温搅拌10分钟，然后加入叔丁醇钠(1.3eq)。将形成的悬浮液在70℃加热20小时。将反应混合物冷却，用***稀释，并用盐水洗涤。将有机级分干燥(MgSO4)并真空浓缩。将粗制的产物经硅胶柱层析纯化[庚烷∶乙酸乙酯(12∶1→1∶1)]得到需要的标题化合物，以及作为副产物的2-氯-N-(3-羟基-苯基)-异烟碱脒(isonicotinamidine)[33]。
2-(3-羟基-苯基氨基)-硫代异烟碱甲酰胺(thioisonicotinamide)
将2-(3-羟基-苯基氨基)-异烟碱腈溶解在甲醇中，然后加入硫化铵(20％，水溶液)。将反应混合物在75℃加热3小时。将水加入到冷却的溶液中，并过滤期望的标题化合物，用冷水洗涤并干燥。
1-{2-[2-(4-羟基-苯基氨基)-吡啶-4-基]-4-甲基-噻唑-5-基}-乙酮(XXI)
将2-(3-羟基-苯基氨基)-硫代异烟碱甲酰胺(1.0eq)溶解在甲醇中，然后加入吡啶(1.4eq)和3-氯-2，4-戊二酮(1.1eq)。将反应混合物在Smith Creator微波反应器中加热(150℃)15分钟。冷却形成的溶液并真空浓缩得到粗制的产物。将粗制的产物利用硅胶柱层析纯化[庚烷∶乙酸乙酯(12∶1→3∶1)]得到标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.58(3H，s，CH3)，2.71(3H，s，CH3)，6.70(2H，d，ArH，J＝8.5Hz)，7.15(1H，d，ArH，J＝5.5Hz)，7.36(3H，m，ArH，)，8.14(1H，d，Ar-H，J＝5.5Hz)，9.21(1H，s，NH)。ESI-MS：m/z 326[M+H]+；C17H15N3O2S理论值325.08。Anal.RP-HPLC：tR 10.49分钟(10-70％MeCN梯度，用20分钟)；纯度＞95％。
实施例7
重组蛋白的制备
CDK4/周期蛋白D1、CDK1/周期蛋白B、CDK2/周期蛋白E、CDK2/周期蛋白A、CDK9/周期蛋白T1和CDK7/周期蛋白H，都在其N-端上具有His6标记，利用适当的杆状病毒构建体在Sf9昆虫细胞中表达。Sf9培养(1.6×106细胞/mL)感染(MOI为3)2天。低速离心富集细胞并将蛋白利用金属亲和层析从昆虫细胞沉淀纯化。简言之：将昆虫细胞沉淀在缓冲液A(10mM Tris-HCl pH 8.0，150mM NaCl，0.02％NP-40，5mM β-巯基乙醇，20mMNaF，1mM Na3VO4，以及Sigma蛋白酶抑制剂混合物)中通过超声裂解。离心清出溶解的级分并负载到Ni-NTA-Agarose(Qiagen)上。未结合的蛋白用用300mM NaCl，5-15mM咪唑在缓冲液A中的溶液洗脱去除，并将结合的蛋白用补充250mM咪唑的缓冲液A洗脱。将纯化的蛋白利用储存缓冲液(20mM HEPES pH 7.4，50mM NaCl，2mM DTT，1mM EDTA，1mM EGTA，0.02％NP-40，10％v/v甘油)进行充分的透析并在-70℃储存。
实施例8
GSK-3β激酶分析
GSK-3从New England Biolabs(UK)Ltd.，Hitchin，Herts得到。重组的酶从带有源自兔骨骼肌cDNA文库表达GSK-3的克隆的E.coli株分离得到[34]。GSK-3功能的抑制通过测量在受试化合物存在下CREB磷酸肽KRREILSRRPpSYR的磷酸化进行测量。利用96-孔分析形式，将GSK3(7.5U)在多种浓度的受试化合物的存在下在30℃孵育30分钟，总体积为25μL的20mM MOPS pH 7.2，25mM β-甘油磷酸，5mM EGTA，1mM DTT，1mM Na3VO3，40μM CREB肽，15mM MgCl2和100μM ATP(包含0.25μCi[γ-32P]-ATP)。将样品转移到96-孔p81滤板(Whatman Polyfiltronics，Kent，UK)上，将板用200μL/孔的75mM正磷酸水溶液洗涤4次。将闪烁液体(50μL)加入到各孔中，并利用闪烁计数器(TopCount，Packard Instruments，Pangbourne，Berks，UK)测定各样品掺入的放射活性。
CDK/细胞周期蛋白激酶分析
考察化合物对CDK2/细胞周期蛋白E、CDK2/细胞周期蛋白A、CDK1/细胞周期蛋白B以及CDK4/细胞周期蛋白D1的抑制活性。His6-标记的重组人细胞周期蛋白-依赖性激酶CDK1/细胞周期蛋白B1、CDK2/细胞周期蛋白E、CDK2/细胞周期蛋白A以及CDK4利用杆状病毒表达***在sf9昆虫细胞中表达。重组的细胞周期蛋白D1在E.coli中表达。利用金属螯合亲和色谱纯化蛋白至大于90％的同质性。利用重组CDK/细胞周期蛋白，在96-孔板中进行激酶分析。在分析缓冲液(25mM β-甘油磷酸，20mM MOPS，5mM EGTA，1mM DTT，1mM Na3VO3，pH 7.4)中进行分析，向其中加入2-4μg的活性酶以及适当的底物(对CDK1和CDK2而言为纯化的组蛋白H1，对于CDK4而言为重组的GST-视网膜母细胞癌蛋白(残基773-928))。加入Mg/ATP混合物(15mM MgCl2+100μM ATP以及30-50kBq/孔的[γ-32P]-ATP)启动反应，并将混合物按照需要在30℃孵育10-45分钟。在冰上终止反应，然后滤过p81或GF/C滤板(对于CDK4)(Whatman Polyfiltronics，Kent，UK)。用75mM正磷酸水溶液洗涤3次后，干燥板，加入闪烁体，并在闪烁计数器(TopCount，Packard Instruments，Pangbourne，Berks，UK)上测量掺入的放射活性。用于激酶分析的化合物配制成10mM的DMSO储存液并用分析缓冲液稀释成10％DMSO的溶液。利用曲线拟合软件(GraphPadPrism version 3.00 for Windows，GraphPad Software，San Diego California USA)分析数据以确定IC50值(50％抑制激酶活性的测试化合物的浓度)。
实施例9
L6大鼠肌细胞和3T3小鼠脂肪细胞的分化
将大鼠骨骼肌成肌细胞L6/G8.C5以2.4×105细胞/10cm培养皿的密度接种在包含青霉素/链霉素的DMEM 10％胎牛血清(FCS)中。当达到90％融合的时候，将培养基用αMEM替换，后者补充2％FCS和青霉素/链霉素。每48小时更新一次培养基，并且4-7天后形成了肌细胞。
小鼠前脂肪细胞3T3-F442A以9×105细胞/10cm培养皿的密度接种在包含青霉素/链霉素的DMEM 10％FCS中。当达到90％融合的时候，相同的培养基补充1μg/mL的胰岛素。3-5天后(当大部分细胞分化)撤去胰岛素，4天后，细胞可以使用。
糖原合成酶(GS)分析
在10cm培养皿上的细胞(人胚肾(HEK)293细胞、L6大鼠肌细胞，或3T3小鼠脂肪细胞)用不同浓度的GSK3-抑制剂或DMSO溶媒处理90分钟。去除培养基并将细胞用冰冷的磷酸盐缓冲液(PBS)洗涤，然后在冰上在50mM HEPES，pH 7.5，10mM EDTA，100mM NaF，5mM DTT，蛋白酶抑制剂混合物(Sigma)中裂解。冻/融循环后，将样品超声10秒并在4℃在15,000g离心10分钟。将裂解上清液在液氮上快速冻结并在-80℃储存。在缓冲液(50mM Tris-HCl，pH 7.8，20mM EDTA，25mM NaF，5mM DTT，1％糖原，0.3mM UDP-葡萄糖和0.06μCi的[14C]-UDP-葡萄糖中在0.1或10mM葡萄糖-6-磷酸存在下分析裂解液的糖原合成酶活性。将反应在30℃进行30分钟。将70μL的反应混合物(总体积90μL)转移至GFC 96-孔滤板(底部用箔片密封)中，滤板包含140μL的96％乙醇。将GFC板在冰上孵育1小时并且然后用66％乙醇洗涤。向各孔中，加入100μL液体闪烁体，并利用闪烁计数器(Topcount，HP)测量样品的放射活性。数据表示为相对于对照样品的糖原合成酶活性比值增加的倍数。
实施例10
表2总结了例示的化合物的生物活性。
实施例11
测定了实施例化合物XIV对多种Ser/Thr激酶的固有的抑制常数(Ki)并总结在表3中。
实施例12
实施例化合物XIV增加HEK293、大鼠肌细胞以及小鼠脂肪细胞中的糖原合酶的活性，利用酶的级分速率测定(浓度为0.1和10mM的葡萄糖-6-磷酸酶活性之间的比值)。在HEK293细胞以及脂肪细胞中的激活的实例显示在表4中。
实施例化合物XIV增加HEK293细胞和3T3脂肪细胞中的GS活性。5μM XIV诱导的HEK293细胞中的GS激活可以与40mM LiCl诱导的激活具有可比性。在3T3脂肪细胞中，5μM XIV诱导的激活约2-倍高于由40mMLiCl诱导的激活。
从剂量效应曲线中计算出被评价的三种细胞系中XIV-诱导的糖原合酶的EC50值：EC50(HEK293)＝1.5±0.6μM；EC50(L6肌细胞)＝4.0±1.5μM；EC50(3T3脂肪细胞)＝5.0±2.3μM。
实施例13
化合物XIV的蛋白激酶系列的选择性筛选
包括在选择性筛选中的29种激酶的名称以及在各激酶情形下使用的ATP浓度，在表5中给出。激酶测定按照以前描述的方法进行[35，36]。
1μM的化合物XIV在29-种激酶系列(Dundee University)中进行筛选并且结果显示在下表6中。
化合物XIV对GSK3具有高度选择性。在使用的浓度条件下，只有两种其他的激酶被轻微地抑制(约40％)-JNK和SAPK4。
实施例14
β-联蛋白蓄积以及转录激活
与GSK3抑制有关的一种可能毒性是β-联蛋白的蓄积，后者参与结肠癌[37]和黑素瘤[38]的发展。研究了在激活细胞糖原合酶有效的浓度的实施例化合物XIV对HEK293细胞中β-联蛋白的内源性水平的作用。化合物XIV(高达5μM)没有显著改变细胞β-联蛋白的水平，没有抑制在GSK3-特异性位点S33，37/T41的磷酸化，如图1中所示。
此外，研究了化合物XIV对β-联蛋白-依赖性转录活性，如在基于萤光素酶报告基因测定中测量。在用化合物XIV(高达10μM)处理的HEK293细胞中没有观察到诱导的β-联蛋白转录活性。同时，LiCl诱导大量的β-联蛋白-依赖性萤光素酶活性。这些结果暗示在糖原合酶激活需要的浓度条件下，化合物XIV不抑制β-联蛋白的磷酸化并因此不诱导蛋白的蓄积或其转录活性。
β-联蛋白-LEF/TCF调节的报告基因测定
利用Lipofectamine Plus试剂(GibcobRL)，根据厂商的说明，HEK293细胞用或者β-联蛋白-LEF/TCF-敏感性或β-联蛋白-LEF/TCF-不敏感性报告基因载体(Upstate Biotechnology，Inc.)转染。次天，将细胞胰蛋白酶化，洗涤到无血清的培养基中，计数并且以40,000细胞每孔接种到96-孔板中。在细胞附着之后，将LiCl或GSK-3抑制剂化合物加入到培养基中至需要的浓度。对照细胞为用DMSO溶媒处理的细胞。抑制剂加入16小时后，利用Steady-Glo萤光素酶测定***(Promega)根据厂商的说明分析细胞的萤光素酶活性。
实施例15
口服葡萄糖耐量测试(OGTT)
对于OGTT，使用雄性ZDF fa/fa大鼠(Charles River，USA)，10-11周龄。禁食15小时后，动物经静脉给药5mg/kg受试化合物在给药溶媒中的溶液或给药溶媒(10％DMSO，90％PEG-400)，只在-270和-30分钟给药。在0分钟，大鼠经口强饲2g/kg葡萄糖。在OGTT之前以及之后每15分钟采集血浆样品测定血糖。
化合物XIV显著改善ZDF大鼠中的葡萄糖耐量，该化合物分别降低反应性和绝对性AUC的44和29％。
在不偏离本发明的范围和精神情形下，描述的本发明方面的各种改变和变化对本领域的普通技术人员而言是显而易见的。尽管本发明结合具体的优选的实施方案进行了描述，应该理解为要求保护的本发明不应该过度地限制到所述的具体的实施方案。实际上，对化学领域或相关领域的普通技术人员而言明显的实施本发明的多种修饰都包括在下述权利要求的范围之内。
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表1.实施例化合物
Figure A20058000396000561
Figure A20058000396000571
Figure A20058000396000581
表2.实施例化合物的体外激酶活性以及细胞糖原合酶激活
化合物编号                 激酶抑制IC50(μM) 选择性a -GS活性诱导倍数b
GSK3β CDK2/E CDK2/A CDK1/B1 CDK4/D1
  VII   0.135   ＞1   ＞10   ＞10   ＞10   2.3
  VIII   3.47   NAc   NA   NA   NA   NDd
  IX   1.53   NA   NA   NA   NA   ND
  X   12.2   NA   NA   NA   NA   ND
  XI   15.6   NA   NA   NA   NA   ND
  XIII   0.91   ＞50   ＞100   ＞100   ＞100   1.5
  XIV   0.176   11   ＞50   ＞100   ＞100   63   3.7
  XVI   5.45   ＞1   ＞10   ＞10   ＞10   ND
  XVII   2.91   ＞10   ＞10   ＞10   ＞10   ND
  XXII   0.47   NA   NA   NA   NA   1.5±0.4
  XXIII   0.482   NA   NA   NA   NA   1.35±0.07
  XXIV   0.019   NA   NA   NA   0.96   4.3±0.32
  XXV   0.08   NA   NA   NA   N/A   2.1±0.3
  XXVI   0.164   NA   NA   NA   2.08   5.2±3.2
  XXVII   0.09   NA   ND   ND   ND   1.5±0.4
aIC50(CDK2/E)/IC50(GSK3β)
bHEK293细胞，[化合物]＝5μM
cNA-在初级筛选中没有活性(1μM的时候抑制＜50％)
d没有测定
表3.实施例化合物XIV对GSK相对于CDK的选择性
  酶   Ki(μM)   GSK3的选择性倍数
  GSK3   0.016   -
  CDK2/周期蛋白E   5.5   345
  CDK1/周期蛋白B   ＞100   ＞6,250
  CDK7/周期蛋白H   ＞50   ＞3,125
  CDK4/周期蛋白D1   ＞100   ＞6,250
  CDK2/周期蛋白A   ＞50   ＞3,125
  CDK9/周期蛋白T1   0.5   31
表4.实施例化合物XIV对细胞糖原合酶活性的激活
测试化合物      GS活性诱导倍数
  HEK293细胞   3T3细胞
  10μM XIV   n/d   4.8
  5μM XIV   3.3   3.7
  1μM XIV   1.6   2.5
  0.5μM XIV   1.1   n/d
  0.2μM XIV   n/d   1.1
  0.1μM XIV   0.9   n/d
  对照   1   1
  40mM LiCl   3.7   2
表5.蛋白激酶系列的描述
激酶 全称   筛选[ATP]μM
  AMPK   AMP-活化蛋白激酶   50
  CDK2-周期蛋白A   周期蛋白依赖性激酶2-周期蛋白A复合体   20
  CHK1   关卡激酶-1   20
  CK1   酪蛋白激酶-1   20
  CK2   酪蛋白激酶-2   5
  CSK   C-端Src激酶   20
  DYRK1A   双特异性酪氨酸磷酸化调节激酶1A   50
  GSK3-β   糖原合酶激酶3-β   5
  JNKα1   c-Jun端激酶   20
  LCK   淋巴细胞激酶   50
  MAPK2/ERK2   促***原活化蛋白激酶   50
  MAPKAP-K1a   MAPK-活化蛋白激酶-1a   50
  MAPKAP-K2   MAPK-活化蛋白激酶-2   20
  MKK1   MAPK激酶   5
  MSK1   促***原及应急激活蛋白激酶-1   20
  P70S6K   P70核糖体蛋白S6激酶   20
  PDK1   3-肌醇磷酯-依赖性蛋白激酶-1   20
  PHK   磷酸化酶激酶   20
  PKA   周期蛋白AMP依赖性蛋白激酶   5
  PKB-α   蛋白激酶B   5
  PKC-α   蛋白激酶C   20
  PRAK   P38调节/活化激酶   20
  ROCK-II   Rho-依赖性蛋白激酶   20
  SAPK2a/p38   应激-活化蛋白激酶-2a   50
  SAPK2b/p38-β2   应激-活化蛋白激酶-2b   20
  SAPK3/p38-γ   应激-活化蛋白激酶-3   5
  SAPK4/p38-δ   应激-活化蛋白激酶-4   5
  SGK   血清及糖皮质素活化激酶   20
  NEK6   NIMA家族激酶6   50
表6.实施例XIV(1μM)的激酶选择性筛选
  酶   ％活性
  MKK1   83±4
  MAPK2/ERK2   84±8
  JNK/SAPK1c   56±4
  SAPK2a/p38   84±7
  SAPK2b/p38b2   92±4
  SAPK3/p38g   88±3
  SAPK4/p38d   91±9
  MAPKAP-K1a   60±1
  MAPKAP-K2   86±7
  MSK1   90±6
  PRAK   83±3
  PKA   76±3
  PKCa   76±0
  PDK1   85±5
  PKBδPH   98±1
  SGK   79±4
  p70S6K   91±2
  GSK3b   13±5
  ROCK-II   87±6
  AMPK   82±5
  CHK1   78±4
  CK2   84±1
  PHK   120±7
  Lck   66±5
  CSK   93±8
  CK1   69±1
  DYRK1a   74±8
  NEK6   87±6

Claims (45)

1.式I的化合物，或其可药用盐，
其中：
Z1为N或CH；
Z2和Z3各自独立地为N或CR7；
R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7各自独立地为H、R8或R9；
各R8独立地为烃基；以及
各R9独立地为卤素、NO2、烷氧基、CN、CF3、SO3H、SO2NR10R11、SO2R12、NR13R14、(CH2)aCOOR15、(CH2)bCONR16R17、(CH2)cCOR18或(CH2)dOH；
a、b、c和d各自独立地为0、1、2、3或4；
R10-18各自独立地为H或烷基；
条件是当R1和R2都是H、
Z1为CH；或者
Z2为N；或
Z1为CH且Z2为N的时候；
则所述的化合物不是4-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-嘧啶胺或4-(5-(2-羟基乙基)-4-甲基噻唑-2-基)-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-嘧啶胺。
2.权利要求1的化合物，其中各R8独立地为C1-30烃基，任选包含至多12个选自N、S和O的杂原子，并任选带有至多6个取代基，各取代基独立地选自卤素、NO2、CN、CF3、SO3H、SO2NH2、SO2Me、OH、NH2、COOH和CONH2。
3.权利要求1或2的化合物，其中各R8独立地为烷基、芳基或杂环烷基。
4.权利要求1或2的化合物，其中各R9独立地为卤素、NO2、烷氧基、CN、CF3、SO3H、SO2NH2、SO2Me、OH、NH2、(CH2)aCOOR15、(CH2)dOH、CONH2或COR18。
5.上述权利要求中任一项的化合物，其中：
R1为H、烷基、芳基、(CH2)aCOOR15或OH；
R2为H、(CH2)dOH、(CH2)aCOOR15、COR18或烷基；
R3为卤素、H、烷氧基、杂环烷基、烷基或OH；
R4为H、NH2、OH、烷基、CF3或NO2；以及
R5和R6都为H。
6.上述权利要求中任一项的化合物，其中：
R1为H、Me、Ph、CH2COOMe或OH；
R2为H、(CH2)2OH、COOEt、COMe或Me；
R3为Cl、H、OMe、N-吗啉基、N-吡咯烷基、Me或OH；
R4为H、NH2、OH、Me、CF3或NO2；以及
R5和R6都为H。
7.权利要求1的化合物，其中Z1为CH且Z2和Z3各自独立地为N或CR7。
8.权利要求7的化合物，其中Z2和Z3各自独立地为CR7。
9.权利要求7或8的化合物，其中
R1为烷基或OH；
R2为烷基或COR18；
R3为OH或卤素；并且
Z2和Z3都为CH。
10.权利要求9的化合物，其中R1为Me或OH，R2为COMe或Me，且R3为OH或Cl。
11.权利要求1的化合物，其中Z1为N且Z2和Z3各自独立地为N或CR7。
12.权利要求11的化合物，其中Z2和Z3各自独立地为CR7。
13.权利要求12的化合物，其中：
R1为烷基、芳基、OH或(CH2)aCOOR15；
R2为COR18、H、COOR15或烷基；
R3为卤素、H、OH、烷基或吗啉代；
R4为H、NH2、OH、CF3或NO2；以及
Z2和Z3都为CH。
14.权利要求13的化合物，其中：
R1为Me、Ph、OH或CH2COOMe；
R2为COMe、H、COOEt或Me；以及
R3为卤素、H、OH、烷基或吗啉代。
15.权利要求11的化合物，其中Z2为N且Z3为CR7。
16.权利要求15的化合物，其中：
R1为H、OH或烷基；
R2为H、(CH2)dOH、烷基、(CH2)aCOOR15、COR18；
R3为卤素、烷氧基或杂环烷基；
R4为H或烷基；以及
Z3为CH。
17.权利要求16的化合物，其中：
R1为H、OH或Me；
R2为H、(CH2)2OH、Me、COOEt、COMe；
R3为卤素、OMe或N-吡咯烷基；
R4为H或Me；以及
Z3为CH。
18.权利要求1的化合物，选自下列化合物：
1-{2-[2-(4-氯-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-4-甲基-噻唑-5-基}-乙酮
(4-氯-苯基)-[4-(4-甲基-噻唑-2-基)-嘧啶-2-基]-胺
(4-氯-苯基)-[4-(4-苯基-噻唑-2-基)-嘧啶-2-基]-胺
2-[2-(4-氯-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙基酯
{2-[2-(4-氯-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-噻唑-4-基}-乙酸甲基酯
2-[2-(4-氯-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-4-羟基-噻唑-5-羧酸乙基酯
N-[4-(4，5-二甲基-噻唑-2-基)-嘧啶-2-基]-苯-1，3-二胺
3-[4-(4，5-二甲基-噻唑-2-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚
[4-(4，5-二甲基-噻唑-2-基)-嘧啶-2-基]-(3-三氟甲基-苯基)-胺
(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-[4-(4，5-二甲基-噻唑-2-基)-嘧啶-2-基]-胺
[4-(4，5-二甲基-噻唑-2-基)-嘧啶-2-基]-(3-硝基-苯基)-胺
(6-甲氧基-吡啶-3-基)-(4-噻唑-2-基-嘧啶-2-基)-胺
(6-氯-吡啶-3-基)-(4-噻唑-2-基-嘧啶-2-基)-胺
1-{2-[2-(6-氯-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-4-甲基-噻唑-5-基}-乙酮
[4-(4，5-二甲基-噻唑-2-基)-嘧啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-胺。
(6-氯-吡啶-3-基)-[4-(4，5-二甲基-噻唑-2-基)-嘧啶-2-基]-胺
[4-(4，5-二甲基-噻唑-2-基)-嘧啶-2-基]-(4-吗啉-4-基-苯基)-胺
[4-(4，5-二甲基-噻唑-2-基)-嘧啶-2-基]-(4-甲基-3-硝基-苯基)-胺
4-[4-(4，5-二甲基-噻唑-2-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚
2-[2-(4-氯-苯基氨基)-吡啶-4-基]-5-甲基-噻唑-4-醇
(6-吡咯烷-1-基-比啶-3-基)-(4-噻唑-2-基-嘧啶-2-基)-胺
2-[2-(6-氯-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-4-羟基-噻唑-5-羧酸乙基酯
2-[2-(6-氯-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-5-甲基-噻唑-4-醇
2-[2-(6-氯-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-5-(2-羟基-乙基)-噻唑-4-醇
(6-氯-5-甲基-吡啶-3-基)-(4-噻唑-2-基-嘧啶-2-基)-胺。
19.权利要求1的化合物，选自下列化合物：
2-[2-(4-氯-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-4-羟基-噻唑-5-羧酸乙基酯；
N-[4-(4，5-二甲基-噻唑-2-基)-嘧啶-2-基]-苯-1，3-二胺
3-[4-(4，5-二甲基-噻唑-2-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚
[4-(4，5-二甲基-噻唑-2-基)-嘧啶-2-基]-(3-三氟甲基-苯基)-胺
(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-[4-(4，5-二甲基-噻唑-2-基)-嘧啶-2-基]-胺
(6-甲氧基-吡啶-3-基)-(4-噻唑-2-基-嘧啶-2-基)-胺
(6-氯-吡啶-3-基)-(4-噻唑-2-基-嘧啶-2-基)-胺
[4-(4，5-二甲基-噻唑-2-基)-嘧啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-胺
2-[2-(4-氯-苯基氨基)-吡啶-4-基]-5-甲基-噻唑-4-醇
(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-(4-噻唑-2-基-嘧啶-2-基)-胺
2-[2-(6-氯-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-4-羟基-噻唑-5-羧酸乙基酯
2-[2-(6-氯-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-5-甲基-噻唑-4-醇
2-[2-(6-氯-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-5-(2-羟基-乙基)-噻唑-4-醇
(6-氯-5-甲基-吡啶-3-基)-(4-噻唑-2-基-嘧啶-2-基)-胺。
20.权利要求1的化合物，选自下列化合物：
2-[2-(4-氯-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-4-羟基-噻唑-5-羧酸乙基酯；
(6-甲氧基-吡啶-3-基)-(4-噻唑-2-基-嘧啶-2-基)-胺；以及
(6-氯-吡啶-3-基)-(4-噻唑-2-基-嘧啶-2-基)-胺
2-[2-(4-氯-苯基氨基)-吡啶-4-基]-5-甲基-噻唑-4-醇
(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-(4-噻唑-2-基-嘧啶-2-基)-胺
2-[2-(6-氯-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-4-羟基-噻唑-5-羧酸乙基酯
2-[2-(6-氯-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-5-甲基-噻唑-4-醇
2-[2-(6-氯-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-5-(2-羟基-乙基)-噻唑-4-醇
(6-氯-5-甲基-吡啶-3-基)-(4-噻唑-2-基-嘧啶-2-基)-胺。
21.权利要求1的化合物，其为(6-氯-吡啶-3-基)-(4-噻唑-2-基-嘧啶-2-基)-胺。
22.一种药物组合物，其包括上述权利要求中任一项的化合物并混合有可药用载体、赋形剂或稀释剂。
23.权利要求1-21中任一项的化合物在制备治疗增生性疾病的药物中的用途。
24.权利要求23的用途，其中增生性疾病是癌症或白血病。
25.权利要求23的用途，其中增生性疾病是肾小球肾炎、类风湿性关节炎、牛皮癣或慢性阻塞性肺病。
26.权利要求1-21中任一项的化合物在制备治疗病毒性疾病的药物中的用途。
27.权利要求23的用途，其中病毒性疾病选自人巨细胞病毒(HCMV)、1型单纯疱疹病毒(HSV-1)、1型人免疫缺陷病毒(HIV-1)和水痘-带状疱疹病毒(VZV)。
28.权利要求1-21中任一项的化合物在制备治疗CNS疾病的药物中的用途。
29.权利要求28的用途，其中CNS疾病为阿耳茨海默氏病或双相性精神障碍。
30.权利要求1-21中任一项的化合物在制备治疗脱发症的药物中的用途。
31.权利要求1-21中任一项的化合物在制备治疗中风的药物中的用途。
32.权利要求23-31中任一项的用途，其中所述化合物以足以抑制至少一种PLK酶的量给药。
33.权利要求32的用途，其中PLK酶是PLK1。
34.权利要求23-31中任一项的用途，其中所述化合物以足以抑制至少一种CDK酶的量给药。
35.权利要求34的用途，其中CDK酶为CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK6、CDK7、CDK8和/或CDK9。
36.权利要求23-31中任一项的用途，其中所述化合物以足以抑制aurora激酶的量给药。
37.权利要求1-21中任一项的化合物在制备治疗糖尿病的药物中的用途。
38.权利要求37的用途，其中糖尿病为非胰岛素依赖性糖尿病或II型糖尿病。
39.权利要求37或38的用途，其中所述化合物以足以抑制GSK的量给药。
40.权利要求39的用途，其中所述化合物以足以抑制GSK3β的量给药。
41.权利要求1-21中任一项的化合物在制备治疗炎性疾病或感染性疾病的药物中的用途。
42.权利要求1-21中任一项的化合物在用于鉴别其它候选化合物的测定中的用途，所述候选化合物能够抑制细胞周期蛋白依赖性激酶、aurora激酶、GSK和PLK酶中的一种或多种。
43.权利要求38的用途，其中所述测定是竞争性结合测定。
44.一种制备权利要求1中限定的式I的化合物的方法，所述方法包括将式9化合物与式10化合物反应以形成式I化合物，其中R1-6如权利要求1中定义，
45.一种制备权利要求1中限定的式I的化合物的方法，所述方法包括将式15化合物与式3化合物反应以形成式I化合物，其中R1-6如权利要求1中定义，
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