CN1914149A - 用于治疗处于血栓形成心血管事件危险中的患者的环氧合酶－2为媒的疾病或状况的组合治疗 - Google Patents

用于治疗处于血栓形成心血管事件危险中的患者的环氧合酶－2为媒的疾病或状况的组合治疗 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种用于治疗处于血栓形成心血管事件危险的哺乳动物患者的环氧合酶－2为媒的疾病或状况的方法，其中患者进行阿司匹林治疗以减少血栓形成心血管事件的危险，包括伴随或顺序向患者口服给药有效量的环氧合酶－2选择抑制剂以治疗环氧合酶－2为媒的疾病或状况，和按照结构式(I)的一氧化氮给予性化合物或其药物可接受盐，其中一氧化氮给予性化合物以有效量给药以减少环氧合酶－2选择抑制剂和阿司匹林的组合所引起的胃肠毒性。还包括药物组合物。

Description

用于治疗处于血栓形成心血管事件危险中的 患者的环氧合酶-2为媒的疾病或状况的组合治疗
本发明的背景
环氧合酶-2的选择抑制剂是称作非甾族消炎药物(NSAIDs)的那类药物的子类。NSAIDs具有降低***素诱导的疼痛和与炎症过程有关的的胀大的活性但也具有影响不与炎症过程有关的其它***素-调节过程的活性。因此，高剂量的最普通NSAIDs的使用可产生严厉的副作用，包括危急生命的溃疡，这限制了其治疗潜力。对NSAIDs的一种替换是使用皮质类固醇，后者具有甚至更强烈的副作用，尤其在进行长期治疗时。
以前NSAIDs已被发现通过抑制人花生四烯酸/***素路径中的酶，包括酶环氧合酶(COX)而防止产生***素。COX酶被发现有两种同种型，第一种是COX-1，与生理功能有关，第二种是COX-2，在发炎组织中激发，该发现带来新方法。尽管常规NSAIDs阻断酶的这两种形式，但与炎症有关的可诱导COX-2酶的确认提供一种可行的抑制靶，这样更有效地减少炎症和产生很少和更少的激烈的副作用。已经确定了许多具有作为COX-2抑制剂的活性的化合物，包括rofecoxib(VIOXX)，etoricoxib(ARCOXIATM)，celecoxib(CELEBREX)和valdecoxib(BEXTRATM)，和在该领域中继续许多研究。
许多具有慢性环氧合酶-2为媒的疾病或状况的患者是年长者和因此患血栓形成心血管事件的危险增加，如中风，心肌局部缺血，心肌梗塞，心绞痛，暂时性缺血性发作(TIA；暂时黑蒙)，可逆缺血性神经欠缺，和任何血管床(内脏，肾，主动脉，外周，等)中的任何类似血栓形成事件。另外有证据说明，具有慢性炎症状况，如内风湿关节炎和全身狼疮溃疡病的患者患血栓形成心血管事件的危险增加。理想的是，这些患者接受合适的治疗以减少这些事件的危险，如低剂量阿司匹林治疗。但已经报告，阿司匹林和选择COX-2抑制剂在鼠模型中的共给药与单独的试剂相比导致基本上更严厉的胃损伤。参见Fiorucci等人，胃肠病学，vol.123，pp.1598-1606，2002。因此，COX-2选择抑制剂相对NSAIDS的主要优点可通过相伴使用阿司匹林而抵消。
本发明提供特定种类的1，2-二硝酸酯化合物的组合，它在与选择性环氧合酶-2和阿司匹林共给药时相对没有一氧化氮释放性化合物的环氧合酶-2选择抑制剂和阿司匹林的组合而言意外地提供改进的胃肠安全分布。因此，本发明提供治疗环氧合酶-2为媒的疾病或状况的效力，有效地抑制血小板，因此减少血栓形成心血管事件的危险和可能的肾副作用和同时减少GI溃疡化或流血的危险，相对COX-2抑制剂和低剂量阿司匹林的共给药而言。
本发明的综述
本发明涉及一种用于治疗处于血栓形成心血管事件危险的哺乳动物患者的环氧合酶-2为媒的疾病或状况的方法，其中患者进行阿司匹林治疗以减少血栓形成心血管事件的危险，
包括伴随或顺序向患者口服给药有效量的环氧合酶-2选择抑制剂以治疗环氧合酶-2为媒的疾病或状况，和
按照结构式I的一氧化氮给予性化合物
Figure A20058000326200111
或其药物可接受盐，其中一氧化氮给予性化合物以有效量给药以减少环氧合酶-2选择抑制剂和阿司匹林的组合所引起的胃肠毒性。还包括药物组合物。
本发明的详细描述
本发明包括一种用于治疗处于血栓形成心血管事件危险的人患者的环氧合酶-2为媒的疾病或状况的方法，其中患者进行阿司匹林治疗以减少血栓形成心血管事件的危险，
包括伴随或顺序向患者口服给药有效量的环氧合酶-2选择抑制剂以治疗环氧合酶-2为媒的疾病或状况，和
按照结构式I的一氧化氮给予性化合物
或其药物可接受盐，其中R选自：
Figure A20058000326200122
其中：r和t独立地是0至10，d，e，f和g独立地是0至10；
Ar选自：苯基，萘基，联苯和HET，
X，Y和Z独立地选自：键，-O-，-S(O)k-，-O-C(O)-，-C(O)-O-和-O-C(O)-O-，前提是如果X不是键，那么r不是0，和前提是如果Y不是键，那么不是0，和其中k是0，1或2，每个Ra和Rb独立地选自：(1)氢，(2)卤代，(3)C1-4烷氧基，(4)C1-4烷基硫代，(5)OH，(6)CN，(7)CO2RC和(8)-C0-6-ONO2，和在同一碳原子上的两个Ra基团可结合在一起形成羰基基团；
Rc选自：氢和C1-6烷基；和
HET选自：苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并吡唑基，苯并***基，苯并硫代苯基，苯并唑基，咔唑基，咔啉基，肉啉基，呋喃基，咪唑基，二氢吲哚基，吲哚基，吲哚吖嗪基，吲唑基，异苯并呋喃基，异吲哚基，异喹啉基，异噻唑基，异唑基，萘啶基，氧杂二唑基，唑基，吡嗪基，吡唑基，吡啶并吡啶基，哒嗪基，吡啶基，嘧啶基，吡咯基，喹唑啉基，喹啉基，喹喔啉基，噻二唑基，噻唑基，噻吩基，***基，氮杂环丁烷基，1，4-二烷基，六氢氮杂环庚烷基，哌嗪基，哌啶基，吡咯烷基，吗啉基，硫代吗啉基，二氢苯并咪唑基，二氢苯并呋喃基，二氢苯并硫代苯基，二氢苯并唑基，二氢呋喃基，二氢咪唑基，二氢吲哚基，二氢异唑基，二氢异噻唑基，二氢氧杂二唑基，二氢唑基，二氢吡嗪基，二氢吡唑基，二氢吡啶基，二氢嘧啶基，二氢吡咯基，二氢喹啉基，二氢四唑基，二氢噻二唑基，二氢噻唑基，二氢噻吩基，二氢***基，二氢氮杂环丁烷基，亚甲基二氧基苯甲酰基，四氢呋喃基，和四氢噻吩基，
其中一氧化氮给予性化合物以有效量给药以减少环氧合酶-2选择抑制剂和阿司匹林的组合所引起的胃肠毒性。
本发明的一个实施方案包括以上方法，其中具有结构式I的化合物和环氧合酶-2选择抑制剂伴随给药。
本发明的另一实施方案包括以上方法，其中具有结构式I的化合物和环氧合酶-2选择抑制剂顺序给药。
本发明的另一实施方案包括以上方法，其中环氧合酶-2选择抑制剂选自：rofecoxib，etoricoxib，celecoxib，valdecoxib，lumiracoxib，LAS34475和GW406381。在该实施方案内，本发明包括以上方法，其中环氧合酶-2选择抑制剂是rofecoxib。
本发明的另一实施方案包括以上方法，其中R是
Figure A20058000326200131
其中X是键，每个Ra是氢和Rb是OH。
本发明的另一实施方案包括以上方法，其中R是
Figure A20058000326200132
其中X是-O-C(O)-或-C(O)-O-，每个Ra是氢和Rb是氢和r和t都大于0。
本发明的另一实施方案包括以上方法，其中R是
Figure A20058000326200141
其中Ar是苯基，f和e都是0和Z和Y独立地是-S(O)2-，-O-C(O)-或-C(O)-O-。
本发明的另一实施方案包括以上方法，其中按照结构式I的一氧化氮给予性化合物选自：
Figure A20058000326200142
本发明的另一实施方案包括以上方法，其中R选自
Figure A20058000326200152
其中R1是C1-6烷基和n是1至8。
本发明的另一实施方案包括以上方法，其中血栓形成心血管事件选自：血栓形成或血栓栓塞中风，心肌局部缺血，心肌梗塞，心绞痛，暂时性缺血性发作和可逆缺血性神经欠缺。
本发明的另一实施方案包括以上方法，其中环氧合酶-2为媒的疾病或状况选自：骨关节炎，内风湿关节炎，慢性和急性疼痛，原发性痛经，痛风，僵硬脊椎炎和滑囊炎。
本发明的另一实施方案包括一种药物组合物，其中包含按照结构式I的一氧化氮给予性化合物
或其药物可接受盐，其中R选自：
其中：r和t独立地是0至10，d，e，f和g独立地是0至10；
Ar选自：苯基，萘基，联苯和HET，X，Y和Z独立地选自：键，-O-，-S(O)k-，-O-C(O)-，-C(O)-O-和-O-C(O)-O-，前提是如果X不是键，那么r不是0，和前提是如果Y不是键，那么不是0，和其中k是0，1或2，每个Ra和Rb独立地选自：(1)氢，(2)卤代，(3)C1-4烷氧基，(4)C1-4烷基硫代，(5)OH，(6)CN，(7)CO2RC，(8)-C0-6-ONO2，
Rc选自：氢和C1-6烷基；和ET选自：苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并吡唑基，苯并***基，苯并硫代苯基，苯并唑基，咔唑基，咔啉基，肉啉基，呋喃基，咪唑基，二氢吲哚基，吲哚基，吲哚吖嗪基，吲唑基，异苯并呋喃基，异吲哚基，异喹啉基，异噻唑基，异唑基，萘啶基，氧杂二唑基，唑基，吡嗪基，吡唑基，吡啶并吡啶基，哒嗪基，吡啶基，嘧啶基，吡咯基，喹唑啉基，喹啉基，喹喔啉基，噻二唑基，噻唑基，噻吩基，***基，氮杂环丁烷基，1，4-二烷基，六氢氮杂环庚烷基，哌嗪基，哌啶基，吡咯烷基，吗啉基，硫代吗啉基，二氢苯并咪唑基，二氢苯并呋喃基，二氢苯并硫代苯基，二氢苯并唑基，二氢呋喃基，二氢咪唑基，二氢吲哚基，二氢异唑基，二氢异噻唑基，二氢氧杂二唑基，二氢唑基，二氢吡嗪基，二氢吡唑基，二氢吡啶基，二氢嘧啶基，二氢吡咯基，二氢喹啉基，二氢四唑基，二氢噻二唑基，二氢噻唑基，二氢噻吩基，二氢***基，二氢氮杂环丁烷基，亚甲基二氧基苯甲酰基，四氢呋喃基，和四氢噻吩基，
和环氧合酶-2选择抑制剂以及相结合的药物可接受载体。
本发明的另一实施方案包括以上药物组合物，其中环氧合酶-2选择抑制剂选自：rofecoxib，etoricoxib，celecoxib，valdecoxib，lumiracoxib，LAS34475和GW406381。在该实施方案内，本发明包括以上药物组合物，其中环氧合酶-2选择抑制剂是rofecoxib。另外在该实施方案中，本发明包括以上药物组合物，其中环氧合酶-2选择抑制剂是rofecoxib，其存在量选自12.5mg，25mg和50mg。
本发明还包括一种药物组合物，其中包含选自12.5mg，25mg和50mg的存在量的rofecoxib和具有以下结构式的NO-给予化合物：
Figure A20058000326200171
以及相结合的药物可接受载体。
本发明的另一实施方案包括一种药物组合物，其中包含按照结构式I的一氧化氮给予性化合物
或其药物可接受盐，其中R是
Figure A20058000326200173
X是键，每个Ra是氢和Rb是OH，和环氧合酶-2选择抑制剂以及相结合的药物可接受载体。
本发明的另一实施方案包括一种药物组合物，其中包含按照结构式I的一氧化氮给予性化合物
或其药物可接受盐，其中R是
Figure A20058000326200182
其中X是-O-C(O)-或-C(O)-O-，每个Ra是氢和Rb是氢和r和t都大于0，和环氧合酶-2选择抑制剂以及相结合的药物可接受载体。
本发明的另一实施方案包括一种药物组合物，其中包含按照结构式I的一氧化氮给予性化合物
或其药物可接受盐，其中R是
Figure A20058000326200184
其中Ar是苯基，f和e都是0和Z和Y独立地是S(O)2，-O-C(O)-或-C(O)-O-，和环氧合酶-2选择抑制剂以及相结合的药物可接受载体。
本发明的另一实施方案包括一种药物组合物，其中包含选自以下的一氧化氮给予性化合物：
和环氧合酶-2选择抑制剂以及相结合的药物可接受载体。
本发明的另一实施方案包括一种药物组合物，其中包含按照结构式I的一氧化氮给予性化合物
或其药物可接受盐，其中R是
Figure A20058000326200202
其中R1是C1-6烷基和n是1至8，和环氧合酶-2选择抑制剂以及相结合的药物可接受载体。
本发明的另一实施方案包括一种用于治疗环氧合酶-2为媒的疾病或状况的方法，包括将上述的药物组合物给药。该实施方案包括这样的方法，其中环氧合酶-2为媒的疾病或状况选自：骨关节炎，内风湿关节炎，慢性和急性疼痛，原发性痛经，痛风，僵硬脊椎炎和滑囊炎。该实施方案还包括这样的方法，其中患者处于血栓形成心血管事件的危险和其中患者在进行阿司匹林治疗以减少血栓形成心血管事件的危险。本发明还包括这样的方法，其中心血管事件选自：血栓形成或血栓栓塞中风，心肌局部缺血，心肌梗塞，心绞痛，暂时性缺血性发作和可逆缺血性神经欠缺。
在本发明另一实施方案中，该药物组合物所正给药的患者已由于纤维蛋白血小板栓而患脑的缺血性中风或短暂局部缺血和所述患者正进行约50至约325mg每日一次的阿司匹林治疗。在另一实施方案中，患者患前期心肌梗塞或患不稳定的心绞痛和所述患者正进行约75至约325mg每日一次的阿司匹林治疗。在另一实施方案中，患者患慢性稳定的心绞痛和所述患者正进行约75至约325mg每日一次的阿司匹林治疗。
以下简称具有所给出的含义：
AD-mix-α＝用于非对称Sharpless二羟基化的试剂(市售)
AD-mix-β＝＝用于非对称Sharpless二羟基化的试剂(市售)
DMAP＝4-(二甲基氨基)吡啶
EA＝乙酸乙酯
Hex＝己烷
RT＝室温
THP＝四氢呋喃
术语″治疗慢性环氧合酶-2为媒的疾病或状况″是指治疗或防止任何通过抑制环氧合酶-2酶而治疗或防止的急性或慢性疾病或状况。该术语包括缓减各种状况的疼痛，发热和炎症，包括风湿发热，与流感或其它病毒感染有关的症状，伤风，下腰和颈疼痛，痛经，头痛，偏头风(急性和预防性治疗)，牙痛，扭伤和菌株，肌炎，神经痛，滑膜炎，关节炎，包括内风湿关节炎，退化性关节疾病(骨关节炎)，痛风和僵硬脊椎炎，急性，亚急性和慢性肌骨架疼痛综合症如滑囊炎，烧伤，损伤，和在外科和牙科过程之后的疼痛以及对外科疼痛的优先治疗。另外，该术语包括抑制细胞赘生转化和转移肿瘤生长和因此治疗癌。该术语还包括治疗子宫内膜异位和帕金森氏疾病以及治疗例如可在糖尿病视网膜病和肿瘤血管生成时发生的环氧合酶为媒的增生病症。术语″治疗″不仅包括治疗患者以减轻患者的疾病或状况的体征和症状，而且预防性治疗无症状患者以防疾病或状况的开始或发展。
″血栓形成心血管事件″被定义为已知被血小板聚集，血栓形成，和随后缺血性临床事件所引起的任何突然事件，包括血栓形成或血栓栓塞中风，心肌局部缺血，心肌梗塞，心绞痛，暂时性缺血性发作(TIA；暂时黑蒙)，可逆缺血性神经欠缺，和任何血管床(内脏，肾，主动脉，外周，等)中的任何类似血栓形成事件。
″处于血栓形成心血管事件危险的患者″可容易被本领域熟练技术人员所诊断。例如，这种患者包括已由于纤维蛋白血小板栓而患脑的缺血性中风或短暂局部缺血的这种患者，患前期心肌梗塞或不稳定的心绞痛的那些，和患慢性稳定的心绞痛的那些。用于血栓形成心血管事件的危险度包括高血压，血胆甾醇过多，糖尿病mellitus，慢性肾损害，吸烟，和这种事件的任何以前的个人或家族史。具有一种或多种前述危险度的患者被包括在本发明的范围内。根据本发明处于血栓形成心血管事件的患者将进行阿司匹林治疗以减少心血管事件的危险。术语″阿司匹林治疗以减少心血管事件的危险″在本领域中被充分理解为将低剂量阿司匹林用于这些状况。该药物组合向患者的给药包括自给药和由他人向患者给药。
术语″有效地用于治疗的量″预期表示，该量的药物或药物剂可引起研究人员，兽医，医学医生或其它临床医师所寻求的组织，全身，动物或人的生物或医学响应。该术语还包括防止或减少出现生物或医学事件的危险的药物药物的量，该事件是研究人员，兽医，医学医生或其它临床医师寻求在组织，全身，动物或人中防止的。环氧合酶-2的抑制剂可以最高为NSAIDs的常规剂量水平的剂量水平给药。以下描述用于本发明的具有结构式I的化合物的合适剂量水平。化合物可按照每天一或两次的方式给药。
对于血管指征，阿司匹林通常在剂量约30mg至约1g每日一次下，优选在剂量约80mg至约650mg下给药。
术语″有效地减少环氧合酶-2选择抑制剂和阿司匹林的组合所引起的胃肠毒性的量″是指，该量的具有结构式I的化合物可传送足够的一氧化氮以减少环氧合酶-2选择抑制剂和阿司匹林的组合所引起的胃肠毒性。
合适的剂量水平可由本领域普通技术人员确认，但合适的水平通常约1至约1000mg。
术语″伴随给药″是指将这些试剂基本上同时给药。术语″伴随给药″不仅包括将单个药物剂型中的两种试剂给药，而且包括将其自己的分开的药物剂量配方中的每种活性剂给药。其中使用分开的剂量配方，那么这些试剂可基本上同时，即，同时给药。
术语″顺序给药″是指将这些试剂在分开的交错倍给药。因此，这些试剂可顺序给药使得NO-给予具有结构式I的化合物和COX-2抑制剂的有益的药物作用基本上同时由患者获得。因此，例如，如果COX-2选择抑制剂和NO给予具有结构式I的化合物都在一天一次的基础上给药，那么这两种试剂的顺序给药之间的分离间隔可以是最高相差12小时。
本发明药物组合物包含环氧合酶-2选择抑制剂和具有结构式I的化合物作为活性成分，或药物可接受其盐，和也可包含药物可接受载体和视需要其它治疗成分。术语″药物可接受盐″包括能导致无毒药物可接受盐的碱，包括无机碱和有机碱所制成的盐。衍生自无机碱的盐包括铝，铵，钙，铜，高铁，亚铁，锂，镁，锰盐，亚锰，钾，钠，锌，和类似物。尤其优选的是铵，钙，镁，钾，和钠盐。衍生自药物可接受有机无毒碱的盐包括伯，仲，和叔胺，取代的胺(包括自然存在的取代的胺)，环状胺，和碱性离子交换树脂，如精氨酸，甜菜碱，咖啡因，胆碱，N，N′-二苄基亚乙基二胺，二乙基胺，2-二乙基氨基乙醇，2-二甲基氨基乙醇，乙醇胺，亚乙基二胺，N-乙基吗啉，N-乙基哌啶，葡糖胺，氨基葡萄糖，组氨酸，卡巴胺，异丙基胺，赖氨酸，甲基葡糖胺，吗啉，哌嗪，哌啶，多元胺树脂，普鲁卡因，嘌呤，可可碱，三乙基胺，三甲基胺，三丙基胺，氨丁三醇，和类似物的盐。
如果本发明化合物是碱性的，盐可由得自药物可接受盐的酸(包括无机和有机酸)制成。
这些酸包括乙酸，己二酸，天门冬氨酸，1，5-萘二磺酸，苯磺酸，苯甲酸，樟脑磺酸，柠檬酸，1，2-乙烷二磺酸，乙烷磺酸，亚乙基二胺四乙酸，富马酸，葡庚糖酸，葡萄糖，谷氨酸，氢碘酸，氢溴酸，氢氯酸，羟乙磺酸，乳酸，马来酸，苹果酸，杏仁酸，甲烷磺酸，粘酸，2-萘磺酸，硝酸，草酸，扑酸，泛酸，磷酸，新戊酸，丙酸，水杨基，硬脂酸，琥珀酸，硫酸，酒石酸，p-甲苯磺酸，十一酸，10-十一碳烯酸，和类似物。
术语″环氧合酶-2选择抑制剂″是指，该化合物是环氧合酶-2酶的抑制剂，这可用于治疗例如以上列举的环氧合酶-2为媒的疾病。该活性通过其选择性地抑制环氧合酶-2相对环氧合酶-1的能力而说明。因此，在一种分析中，本发明化合物治疗环氧合酶为媒的疾病的能力可通过测量在花生四烯酸，环氧合酶-1或环氧合酶-2和结构式1的化合物的存在下合成的***素E2(PGE2)的量而说明。IC50值表示与未抑制对照物所得相比将PGE2合成返回至50％所需的抑制剂的浓度。术语″环氧合酶-2选择抑制剂″包括任何形式的化合物，包括盐，水合物和多形体。
具有结构式I的化合物所释放的一氧化氮据信有助于改进胃肠和可能的肾安全分布。因此，本发明提供对慢性环氧合酶-2为媒的疾病或状况的治疗，有效地减少血栓形成心血管事件的危险和可能的肾副作用和同时减少GI溃疡化或流血的危险。因此，患高血压和心血管疾病的患者，可能以及患肾机能不全的患者可相对现用的NSAIDs和环氧合酶-2选择抑制剂而言积极地受益于本发明组合的给药。
本发明组合可用于缓减各种状况的疼痛，发热和炎症，包括风湿发热，与流感或其它病毒感染有关的症状，伤风，下腰和颈疼痛，痛经，头痛，偏头风(急性和预防性治疗)，牙痛，扭伤和菌株，肌炎，神经痛，滑膜炎，关节炎，包括内风湿关节炎，退化性关节疾病(骨关节炎)，痛风和僵硬脊椎炎，急性，亚急性和慢性肌骨架疼痛综合症如滑囊炎，烧伤，损伤，和在外科和牙科过程之后的疼痛以及对外科疼痛的优先治疗。另外，本发明组合可抑制细胞赘生转化和转移肿瘤生长和因此可用于治疗癌。本发明组合也可用于治疗或预防子宫内膜异位和帕金森氏疾病。
本发明组合还通过防止可收缩***素类的合成而抑制***素类诱导的平滑肌收缩和因此可用于治疗痛经，早产和哮喘。
本发明证明可用于替代常规非甾族消炎药物(NSAID′S)，尤其当这些非甾族消炎药物可被禁忌时，例如患者患消化溃疡，胃炎，区域肠炎，溃疡性结肠炎，憩室炎或具有胃肠损害复发历史；GI流血，凝聚病症，包括贫血如血凝血酶原过少，血友病或其它流血问题(包括涉及减少的或损害的血小板功能的那些)；肾疾病(如损害的肾功能)；在外科或摄取抗凝血药之前的那些；和对NSAID诱导的哮喘敏感的那些。
类似地，本发明可用作常规NSAIDs的部分或完全替代，用于其中它们目前与其它试剂或成分共给药的制剂。因此在另一方面，本发明包括用于治疗定义如上的环氧合酶-2为媒的疾病的药物组合物，包括包含环氧合酶-2选择抑制剂和定义如上的具有结构式I的化合物和一种或多种成分如另一止痛药(包括乙酰碘羟苄环己酸或非那西丁；类阿片止痛药，如可待因，芬太尼，氢***酮，左啡诺，哌替啶，***，***，羟考酮，氧基***，右丙氧芬，丁丙诺啡，布托啡诺，地佐辛，纳布啡和喷他佐辛)；增效剂(包括咖啡因)；H2-拮抗剂；氢氧化铝或镁；西甲硅油；减充血剂(包括去氧肾上腺素，苯丙醇胺，伪麻黄碱，羟甲唑啉，ephinephrine，萘甲唑林，赛洛唑啉，丙己君，或左旋-脱氧麻黄碱)；镇咳药(包括可待因，氢可酮，卡拉美芬，喷托维林，或葡聚糖甲吗喃)；利尿药；镇静或非镇静抗组胺；和质子泵抑制剂，如奥美拉唑的药物组合物。为了治疗或预防偏头风，本发明还包括与5-HT激动剂如利扎曲普坦，舒马普坦，佐米曲坦和那拉曲坦的共给药。另外，本发明包括一种治疗环氧合酶为媒的疾病的方法，包括：向需要这些治疗的患者将无毒治疗作用量的结构式I的化合物给药，视需要与一种或多种以上刚列举的这些成分共给药。
本发明组合的活性剂可按照包含常规无毒药物可接受载体，助剂和载体的剂量单元配方口服，局部，不经肠道，通过吸入喷雾或直肠给药。
这里所用的术语不经肠道包括皮下注射，静脉内，肌内，胸骨内注射或浸泡技术。除了治疗温血动物如老鼠，小鼠，马，牛，羊，狗，猫，等，本发明化合物有效地治疗人。
如上所述，用于治疗所定义的环氧合酶-2为媒的疾病的药物组合物可视需要包括一种或多种例举如上的成分。
包含活性成分的药物组合物可以是适用于口服使用的形式，例如，片剂，药片，锭剂，含水或油状悬浮液，可分散的粉末或粒剂，乳液，硬或软胶囊，或糖浆或酏剂。
设计用于口服使用的药物组合物可根据本领域已知用于制造药物组合物的任何方法而制成且这些组合物可包含一种或多种选自增甜剂，香味剂，着色剂和防腐剂的试剂以提供药物雅致的和可口的制剂。片剂包含与适用于制造片剂的无毒药物可接受赋形剂混合的活性成分。这些赋形剂可以是例如，惰性稀释剂，如碳酸钙，碳酸钠，乳糖，钙磷酸盐或磷酸钠；造粒和崩解剂，例如，谷类淀粉，或藻酸；结合剂，例如淀粉，明胶或***胶，和润滑剂，例如硬脂酸镁，硬脂酸或滑石。片剂可以是未涂覆的或它们可通过已知的技术涂覆以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，这样提供较长时间的持续作用。例如，可以采用时间延迟材料如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。它们也可通过描述于U.S.专利4,256,108；4,166,452；和4,265,874的技术涂覆以形成用于控制释放的渗透治疗片剂。
用于口服使用的配方也可作为其中活性成分与惰性固体稀释剂，例如，碳酸钙，磷酸钙或白陶土混合的硬明胶胶囊，或作为其中活性成分与水或油介质，例如花生油，液状石蜡，或橄榄油混合的软明胶胶囊出现。
含水悬浮液包含与适用于制造含水悬浮液的赋形剂混合的活性材料。这些赋形剂是悬浮剂，例如钠羧基甲基-纤维素，甲基纤维素，羟基丙基甲基-纤维素，藻酸钠，聚乙烯基-吡咯烷酮，西黄蓍胶和***胶；分散或润湿剂可以是天然存在的磷脂，例如卵磷脂，或氧化烯与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧基亚乙基硬脂酸酯，或氧化乙烯与长链脂族醇的缩合产物，例如十七亚乙基-氧基鲸蜡醇，或氧化乙烯与衍生自脂肪酸和己糖醇的部分酯的缩合产物如聚氧基亚乙基山梨醇单油酸酯，或氧化乙烯与衍生自脂肪酸和己糖醇酸酐的部分酯的缩合产物，例如聚乙烯脱水山梨醇单油酸酯。含水悬浮液也可包含一种或多种防腐剂，例如乙基，或n-丙基，p-羟基苯甲酸酯，一种或多种着色剂，一种或多种香味剂，和一种或多种增甜剂，如蔗糖，糖精或阿司帕坦。
液体配方包括自乳化药物传输体系和NanoCrystal技术的使用。也可采用环糊精包络物。
油状悬浮液可通过将活性成分悬浮在植物油，例如花生油，橄榄油，芝麻油或椰子油，或矿物油如液状石蜡中而配制。油状悬浮液可包含增稠剂，例如蜂蜡，硬石蜡或鲸蜡基醇。可加入增甜剂如以上所给出的那些，和香味剂以提供可口的口服制剂。这些组合物可通过加入抗氧化剂如抗坏血酸而保存。
适用于通过加入水而制备含水悬浮液的可分散的粉末和粒剂提供与分散或润湿剂，悬浮剂和一种或多种防腐剂相混合的活性成分。合适的分散或润湿剂和悬浮剂由以上刚提及的那些例证。也可存在其它的赋形剂，例如增甜，香味和着色剂。
本发明药物组合物也可以是水包油乳液的形式。油状相可以是植物油，例如橄榄油或花生油，或矿物油，例如液状石蜡或这些的混合物。合适的乳化剂可以是天然存在的磷脂，例如大豆，卵磷脂，和衍生自脂肪酸和己糖醇酸酐的酯或部分酯，例如脱水山梨醇单油酸盐，和所述部分酯与氧化乙烯的缩合产物，例如聚氧基亚乙基脱水山梨醇单油酸盐。乳液也可包含增甜和调味剂。
糖浆和酏剂可用增甜剂，例如甘油，丙二醇，山梨醇或蔗糖配制。这些配方也可包含缓和剂，防腐剂和香味和着色剂。药物组合物可以是无菌可注射含水或油状悬浮液的形式。该悬浮液可根据已知的技术使用以上已被提及的那些合适的分散或润湿剂和悬浮剂配制。无菌可注射制剂也可以是在无毒不经肠道-可接受稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如作为在1，3-丁烷二醇中的溶液。可以使用的可接受载体和溶剂是水，Ringer′s溶液和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的非挥发油常用作溶剂或悬浮介质。为此，可以使用任何温和的非挥发油，包括合成单-或二甘油酯。另外，脂肪酸如油酸可用于制备注射剂。
本发明活性剂也可以栓剂的形式给药，用于药物的直肠给药。这些组合物可通过将药物与在普通温度下是固体但在直肠温度下是液体和因此在直肠中熔化以释放药物的合适的非刺激性赋形剂混合而制备。这些材料是可可油和聚乙二醇。
对于局部使用，采用包含活性剂的膏，软膏，胶冻，溶液或悬浮液，等。(就本申请而言，局部施用应该包括漱口剂和漱液。)本发明药物组合物也可采用吸收增强剂如tween 80，tween 20，维生素E TPGS(d-α-生育酚基聚乙二醇1000琥珀酸盐)和Gelucire。
环氧合酶-2选择抑制剂的剂量水平是本领域已知的。通常，这些剂量水平可相当于约0.01mg至约140mg/kg体重/天(可用于治疗上述状况)，或约0.5mg至约7g/患者/天。例如，炎症可通过给药约0.01至50mg化合物/千克体重/天，或约0.5mg至约3.5g/患者/天，优选2.5mg至1g/患者/天而有效地治疗。
可与载体材料相结合以产生单个剂型的活性成分的量取决于所要治疗的受体和特殊给药模式。例如，预期用于人的口服给药的配方可包含0.5mg至5g的每种活性剂以及相配混的合适和适宜量的载体材料(可以是总组合物的约5至约95％)。剂量单元一般包含约1mg至约500mg活性成分，通常25mg，50mg，100mg，200mg，300mg，400mg，500mg，600mg，800mg，或1000mg。
但可以理解，用于任何特殊患者的特定剂量水平取决于各种因子，包括年龄，体重，一般健康，性别，饮食，给药时间，给药路径，分泌次数，药物组合和正在治疗的特殊疾病的严重性。
具有结构式I的化合物可包含一个或多个非对称中心和可因此作为消旋体和外消旋混合物，单个对映异构体，非对映体混合物和各个非对映体出现。本发明意味着包括结构式I的化合物的所有这些异构体形式。
本文所述的一些化合物包含烯烃双键，和除非另有所述，意味着包括E和Z几何异构体两者。
本文所述的一些化合物可以不同的氢连接点存在，称作互变异构体。这种例子可以是酮和其烯醇形式，称作酮-烯醇互变异构体。各个互变异构体以及其混合物包括在具有结构式I的化合物内。
具有结构式I的化合物可通过，例如，从合适的溶剂，例如甲醇或乙酸乙酯或其混合物中分级结晶而被分离成对映异构体的非对映异构体对。如此得到的对映异构体对可通过常规方式，例如通过使用光学活性酸作为拆分剂而被分离成各个立体异构体。
另外，具有通式I的化合物的任何对映异构体可通过立体特定合成使用具有已知构型的光学纯起始原料或试剂而得到。
本发明还包括一种或多种立体异构体形式，基本上纯的形式或立体异构体的混合物形式的落入结构式I内的化合物。本发明包括所有的这些异构体。
用于确定生物活性的分析
与阿司匹林共给药的本发明组合的胃保护作用可按照以下分析评估。
雄性Wistar鼠(200-250g)在用于实验斋之前斋戒16-18h。阿司匹林，与阿司匹林相结合的rofecoxib(分开计量)，或与rofecoxib和阿司匹林相结合的试验化合物(分开计量)在实验的上午在加药体积1ml/kg(在0.5％甲基纤维素中)下供给。3hr之后，动物通过CO2吸入而安乐死和取出胃，在盐水中漂洗和准备用于成像处理。胃的显微镜图像使用数字照相机拍摄和使用成像软件通过观察者没意识到试验组而测定胃腐蚀胃腐蚀的长度以mm度量和得到每个胃的所有腐蚀的总长度并用作胃损害得分。
该模型还描述于S.Fiorueci，等人，胃肠病学，vol.123，pp.1598-1606，2002和M.Souza，etal.，Am.J.Physiol.Gastrointest.LiverPhysiol.，vol.285，pp.G54-G61，2003。
合成方法
本发明化合物可通过根据以下合成方案合成：
代表性实施例
具有结构式I的化合物例举如下：
实施例1
乙酸5，6-二(硝基氧基)己基酯
步骤1：乙酸5，6-二溴己基酯
在-78℃，向己-5-烯-1-醇(30.9g，309mmol)和DMAP(41.5g，340mmol，1.1equiv)在CH2Cl2(750mL，0.4M)中的溶液加入乙酸酐(32.1mL，340mmol，1.1equiv)。反应在rt下搅拌1h。将产物使用20％EA/Hex经过硅胶塞，得到所需产物(42.7g，产率＝97％)作为无色油。该化合物直接用于溴化。在-78℃，向乙酸己-5-烯-1-基酯(42.7g，300mmol)在CH2Cl2(600mL，0.5M)中的溶液加入溴(330mL，330mmol，1.1equiv)。反应在-78摄氏度下搅拌15min，随后暖至rt。将溶剂蒸发，得到所需产物(89g，产率＝98％)作为黄色油。1H NMR(500MHz，丙酮)：84.38-4.32(m，1H)，4.04(t，2H)，3.95-3.93(m，1H)，3.84-3.80(m，1H)，2.16-2.10(m，1H)，1.98(，3H)，1.90-1.82(m，1H)，1.72-1.62(m，3H)，1.56-1.48(m，1H)。
步骤2：乙酸5，6-二(硝基氧基)己基酯
Figure A20058000326200302
在rt下向乙酸5，6-二溴己基酯(89g，295mmol)在CH3CN(600mL，0.282M)中的溶液加入硝酸银(200g，1180mmol，4equiv)。反应在80摄氏度下搅拌过夜，随后蒸发至无水。将残余物悬浮在EtOAc中，声波处理和滤过硅胶塞和用EA洗涤。产物通过combi闪蒸3×120g硅胶筒使用梯度(0-5％5min，5-55％30min，55-70％EA/Hex 10min)而纯化，得到所需产物(65.2g，产率＝83％)作为黄色油。1H NMR(500MHz，丙酮)：85.52-5.46(m，1H)，5.00(dd，1H)，4.72(dd，1H)，4.05-4.03(m，2H)，1.96(，3H)，1.88-1.84(m，2H)，1.71-1.65(m，2H)，1.60-1.50(m，2H)。
实施例2
二硝酸6-羟基己烷-1，2-二基酯
在0℃，向5，6-二(硝基氧基)己基乙酸酯(31.3g，118mmol)在THF-EtOH(1∶1，0.492M)中的溶液滴加氢氧化钠溶液(2N，126mL，251mmol，2.1equiv)5min。反应在rt下搅拌2h。反应混合物用饱和NaHCO3溶液淬灭和用EA提取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤和蒸发。产物通过combi-闪蒸2×120g硅胶筒使用梯度(0-5％5min，5-55％30min，55-70％EA/Hex 10min)而纯化，得到所需产物(24.5g，产率＝92％)作为浅黄色油。1H NMR(500MHz，丙酮)：85.53-5.47(m，1H)，5.00(dd，1H)，4.72(dd，1H)，3.55(，2H)，3.50(t，1H)，1.88-1.80(m，2H)，1.58-1.51(m，4H)。
实施例3
二硝酸5-羟基戊烷-1，2-二基酯
Figure A20058000326200312
在-78℃，向乙酸戊-4-烯-1-基酯(30g，234mmol)在二氯甲烷(468mL，0.5M)中的溶液加入溴(257mL，257mmol，1.1equiv)。反应在-78摄氏度下搅拌15min随后暖至rt。将反应混合物随后蒸发，得到所需化合物(67g，产率＝99％)，直接用于下一步骤。在rt下，向4，5-二溴乙酸戊酯(75g，260mmol)在乙腈(600mL，0.433M)中的溶液加入硝酸银(177g，1040mmol，4equiv)。反应在80摄氏度下搅拌过夜。溶剂通过蒸发而去除，将粗反应混合物悬浮在EtOAc中，滤过硅胶垫，用EtOAc(1L)洗涤，随后蒸发。所需化合物(65.5g，产率＝99％)作为黄色油而得到和直接用于下一步骤。在0℃，向4，5-二(硝基氧基)乙酸戊酯(26g，103mmol)在THF-EtOH(1∶1，0.468M)中的溶液滴加氢氧化钠溶液(2N，110mL，219mmol，2.1equiv)5min。反应在rt下搅拌2h。将反应混合物用饱和NaHCO3溶液淬灭，稀释和用EtOAc提取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤和浓缩。
产物通过combi-闪蒸120g硅胶筒使用梯度(0-5％5min，5-55％30min，55-70％EA/Hex 10min)而纯化，得到所需产物(11.5g，产率＝53％)作为浅黄色油。1H NMR(500MHz，丙酮)：65.60-5.56(m，1H)，5.06-4.98(m，1H)，4.76(dd，1H)，3.80(t，1H)，3.63(m，2H)，2.00-1.86(m，2H)，1.73-1.67(m，2H)。
实施例4
4-硝基苯甲酸(5R)-5，6-二(硝基氧基)己基酯
Figure A20058000326200321
步骤1：4-硝基苯甲酸己-5-烯-1-基酯
在0℃，向己-5-烯-1-醇(20.0g，200mmol)在CH2Cl2(350mL，0.57M)中的溶液加入三乙基胺(33.7mL，240mmol，1.2equiv)，DMAP(1.22g，10mmol，0.05equiv)并随后4-硝基苯甲酰氯(39g，210mmol，1.05equiv.)。反应在rt下搅拌2h。将反应混合物用饱和NH4C1溶液淬灭和用CH2Cl2提取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤和蒸发。产物通过combi-闪蒸2×120g硅胶筒使用梯度(0-5％5min，5-25％30min，25-40％EA/Hex 10min)而纯化，得到所需产物(35g，产率＝70％)作为浅黄色油。1H NMR(500MHz，丙酮)：88.36(，2H)，8.26(，2H)，5.87-5.79(m，1H)，5.03(，1H)，4.94(，1H)，4.38(t，2H)，2.14(m，2H)，1.84-1.78(m，2H)，1.60-1.54(m，2H)。
步骤2：4-硝基苯甲酸(5R)-5，6-二羟基己基酯
Figure A20058000326200331
在0℃，向AD-mix-β(34g)在t-BuOH-H2O(1∶1，0.077M)中的溶液加入4-硝基苯甲酸己-5-烯-1-基酯(6g，24.07mmol)。反应在0摄氏度下搅拌过夜。反应混合物用250mL EA稀释，通过加入10g焦亚硫酸钠而淬灭和在0摄氏度下搅拌30min。将混合物在rt下搅拌1h，随后用EtOAc提取3次，用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤和蒸发。将化合物用醚重结晶并在冷藏室中搅拌过夜两次，得到3.3g标题化合物作为白色固体(大于99％e.e.，通过Mosher衍生物分析)。1HNMR(500MHz，丙酮)：68.36(，2H)，8.27(，2H)，4.38(t，2H)，3.62-3.54(m，3H)，3.49-3.45(m，1H)，3.41-3.35(m，1H)，1.87-1.77(m，2H)，1.69-1.62(m，1H)，1.59-1.49(m，2H)，1.46-1.40(m，1H)。
步骤3：4-硝基苯甲酸(5R)-5，6-二(硝基氧基)己基酯
Figure A20058000326200341
在-78℃，向硝酸(8mL，178mmol，15.75equiv)在CH2Cl2(20mL，0.565M)中的溶液加入硫酸(2mL，37.5mmol，3.32equiv)并随后加入(5R)-5，6-二羟基己基4-硝基苯甲酸酯(2.5g，8.83mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液。反应在0摄氏度下搅拌2h。将反应混合物倒在冰(约200g)上和用CH2Cl2提取3次。将合并的有机层用水，盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤和蒸发。将产物通过combi-闪蒸120g硅胶筒使用梯度(0-5％5min，5-40％25min，40-70％EA/Hex 10min)而纯化，得到所需产物(3.1g，产率＝91％)作为粘稠黄色油。1H NMR(500MHz，丙酮)：88.35(，2H)，8.26(，2H)，5.56-5.52(m，1H)，5.03(dd，1H)，4.75(dd，1H)，4.41(t，2H)，1.98-1.88(m，4H)，1.76-1.66(m，2H)。
实施例5
4-硝基苯甲酸(5S)-5，6-二(硝基氧基)己基酯
标题化合物通过遵循描述于实施例4的步骤1-3的步骤而制备，只是用于步骤2的试剂AD-mix-β被替换为AD-miX-α。
实施例6
二硝酸(2R)-6-羟基己烷-1，2-二基酯
Figure A20058000326200351
在0摄氏度下，至溶液(5R)-5，6-二(硝基氧基)己基4-硝基苯甲酸酯(3.1g，8.3mmol)在THF-EtOH(1∶1，0.5M)中的溶液滴加氢氧化钠2N(10mL，20mmol，2equiv)5min。反应在rt下搅拌2h。将反应混合物用饱和NaHCO3溶液淬灭和用EtOAc提取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤和蒸发。产物通过combi-闪蒸120g硅胶筒使用梯度(0-5％5min，5-55％30min，55-70％EA/Hex10min)而纯化，得到所需产物(1.51g，产率＝81％)作为无色油。1H NMR(500MHz，丙酮)：65.52-5.48(m，1H)，5.01(dd，1H)，4.72(dd，1H)，3.56-3.50(m，3H)，1.88-1.81(m，2H)，1.54-1.50(m，4H)。
实施例7
二硝酸(2S)-6-羟基己烷-1，2-二基酯
Figure A20058000326200352
标题化合物通过遵循实施例6中的步骤而制备，只是所用的试剂(5R)-5，6-二(硝基氧基)己基4-硝基苯甲酸酯被替换为4-硝基苯甲酸(5S)-5，6-二(硝基氧基)己基酯。
实施例8
二硝酸(2S)-丙烷-1，2-二基酯
在-78℃，向硝酸(200mL)在CH2Cl2(400mL)中的溶液加入硫酸(50mL)并随后加入(2S)-丙烷-1，2-二醇(10g)在CH2Cl2(50mL)中的溶液。反应在0摄氏度下搅拌3h。将反应混合物倒在冰(约1000g)上和用CH2Cl2提取3次。将合并的有机层用水，盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤和蒸发，得到所需产物(18.6g)作为黄色油。1H NMR(500MHz，丙酮)：85.62-5.53(m，1H)，4.94(dd，1H)，4.71(dd，1H)，1.46(，3H)。
实施例9
二硝酸(2R)-丙烷-1，2-二基酯
标题化合物通过遵循实施例8中的步骤而制备，只是所得试剂(2S)-丙烷-1，2-二醇被替换为(2R)-丙烷-1，2-二醇。
本发明的其它例子包括具有结构式II或化合物具有结构式III的化合物：
其中R1是C1-6烷基和n是整数1至8。

Claims (29)

1.一种用于治疗处于血栓形成心血管事件危险的人患者的环氧合酶-2为媒的疾病或状况的方法，其中患者进行阿司匹林治疗以减少血栓形成心血管事件的危险，
包括伴随或顺序向患者口服给药有效量的环氧合酶-2选择抑制剂以治疗环氧合酶-2为媒的疾病或状况，和
按照结构式I的一氧化氮给予性化合物
或其药物可接受盐，其中R选自：
其中：r和t独立地是0至10，e，f和g独立地是0至10；
Ar选自：苯基，萘基，联苯和HET，
X，Y和Z独立地选自：键，-O-，-S(O)k-，-O-C(O)-，-C(O)-O-和-O-C(O)-O-，前提是如果X不是键，那么r不是0，和前提是如果Y不是键，那么不是0，和其中k是0，1或2，每个Ra和Rb独立地选自：(1)氢，(2)卤代，(3)C1-4烷氧基，(4)C1-4烷基硫代，(5)OH，(6)CN，(7)CO2RC，(8)-C0-6-ONO2，和在同一碳原子上的两个Ra基团可结合在一起形成羰基基团；
Rc选自：氢和C1-6烷基；和HET选自：苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并吡唑基，苯并***基，苯并硫代苯基，苯并唑基，咔唑基，咔啉基，肉啉基，呋喃基，咪唑基，二氢吲哚基，吲哚基，吲哚吖嗪基，吲唑基，异苯并呋喃基，异吲哚基，异喹啉基，异噻唑基，异唑基，萘啶基，氧杂二唑基，唑基，吡嗪基，吡唑基，吡啶并吡啶基，哒嗪基，吡啶基，嘧啶基，吡咯基，喹唑啉基，喹啉基，喹喔啉基，噻二唑基，噻唑基，噻吩基，***基，氮杂环丁烷基，1，4-二烷基，六氢氮杂环庚烷基，哌嗪基，哌啶基，吡咯烷基，吗啉基，硫代吗啉基，二氢苯并咪唑基，二氢苯并呋喃基，二氢苯并硫代苯基，二氢苯并唑基，二氢呋喃基，二氢咪唑基，二氢吲哚基，二氢异唑基，二氢异噻唑基，二氢氧杂二唑基，二氢唑基，二氢吡嗪基，二氢吡唑基，二氢吡啶基，二氢嘧啶基，二氢吡咯基，二氢喹啉基，二氢四唑基，二氢噻二唑基，二氢噻唑基，二氢噻吩基，二氢***基，二氢氮杂环丁烷基，亚甲基二氧基苯甲酰基，四氢呋喃基，和四氢噻吩基，
其中一氧化氮给予性化合物以有效量给药以减少环氧合酶-2选择抑制剂和阿司匹林的组合所引起的胃肠毒性。
2.根据权利要求1的方法，其中具有结构式I的化合物和环氧合酶-2选择抑制剂伴随给药。
3.根据权利要求1的方法，其中具有结构式I的化合物和环氧合酶-2选择抑制剂顺序给药。
4.根据权利要求1的方法，其中环氧合酶-2选择抑制剂选自：rofecoxib，etoricoxib，celecoxib，valdecoxib，lumiracoxib，LAS34475和GW406381。
5.根据权利要求4的方法，其中环氧合酶-2选择抑制剂是rofecoxib。
6.根据权利要求1的方法，其中R是
Figure A2005800032620003C1
其中X是键，每个Ra是氢和Rb是OH。
7.根据权利要求1的方法，其中R是
其中X是-O-C(O)-或-C(O)-O-，每个Ra是氢和Rb是氢和r和t都大于0。
8.根据权利要求1的方法，其中R是
Figure A2005800032620004C1
其中Ar是苯基，f和e都是0和Z和Y独立地是S(O)2，-O-C(O)-或-C(O)-O-。
9.根据权利要求1的方法，其中按照结构式I的一氧化氮给予性化合物选自：
Figure A2005800032620005C1
10.根据权利要求1的方法，其中R选自
其中R1是C1-6烷基和n是1至8。
11.根据权利要求1的方法，其中血栓形成心血管事件选自：血栓形成或血栓栓塞中风，心肌局部缺血，心肌梗塞，心绞痛，暂时性缺血性发作和可逆缺血性神经欠缺。
12.根据权利要求1的方法，其中环氧合酶-2为媒的疾病或状况选自：骨关节炎，内风湿关节炎，慢性和急性疼痛，原发性痛经，痛风，僵硬脊椎炎和滑囊炎。
13.一种药物组合物，包含按照结构式I的一氧化氮给予性化合物
或其药物可接受盐，其中R选自：
其中：r和t独立地是0至10，d，e，f和g独立地是0至10；
Ar选自：苯基，萘基，联苯和HET，X，Y和Z独立地选自：键，-O-，-S(O)lc-，-O-C(O)-，-C(O)-O-和-O-C(O)-O-，前提是如果X不是键，那么r不是0，和前提是如果Y不是键，那么不是0，和其中k是0，1或2，
每个Ra和Rb独立地选自：(1)氢，(2)卤代，(3)C1-4烷氧基，(4)C1-4烷基硫代，(5)OH，(6)CN，(7)CO2RC和(8)-C0-6-ONO2，
Rc选自：氢和C1-6烷基；和HET选自：苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并吡唑基，苯并***基，苯并硫代苯基，苯并唑基，咔唑基，咔啉基，肉啉基，呋喃基，咪唑基，二氢吲哚基，吲哚基，吲哚吖嗪基，吲唑基，异苯并呋喃基，异吲哚基，异喹啉基，异噻唑基，异唑基，萘啶基，氧杂二唑基，唑基，吡嗪基，吡唑基，吡啶并吡啶基，哒嗪基，吡啶基，嘧啶基，吡咯基，喹唑啉基，喹啉基，喹喔啉基，噻二唑基，噻唑基，噻吩基，***基，氮杂环丁烷基，1，4-二烷基，六氢氮杂环庚烷基，哌嗪基，哌啶基，吡咯烷基，吗啉基，硫代吗啉基，二氢苯并咪唑基，二氢苯并呋喃基，二氢苯并硫代苯基，二氢苯并唑基，二氢呋喃基，二氢咪唑基，二氢吲哚基，二氢异唑基，二氢异噻唑基，二氢氧杂二唑基，二氢唑基，二氢吡嗪基，二氢吡唑基，二氢吡啶基，二氢嘧啶基，二氢吡咯基，二氢喹啉基，二氢四唑基，二氢噻二唑基，二氢噻唑基，二氢噻吩基，二氢***基，二氢氮杂环丁烷基，亚甲基二氧基苯甲酰基，四氢呋喃基，和四氢噻吩基，
和环氧合酶-2选择抑制剂以及相结合的药物可接受载体。
14.根据权利要求13的药物组合物，其中环氧合酶-2选择抑制剂选自：rofecoxib，etoricoxib，celecoxib，valdecoxib，lumiracoxib，LAS34475和GW406381。
15.根据权利要求14的药物组合物，其中环氧合酶-2选择抑制剂是rofecoxib。
16.根据权利要求15的药物组合物，其中rofecoxib的存在量选自12.5mg，25mg和50mg。
17.根据权利要求16的药物组合物，包含存在量选自12.5mg，25mg和50mg的rofecoxib和具有以下结构式的一氧化氮给予性化合物：
以及相结合的药物可接受载体。
18.根据权利要求13的药物组合物，其中R是
Figure A2005800032620007C2
其中X是键，每个Ra是氢和Rb是OH。
19.根据权利要求13的药物组合物，其中R是
Figure A2005800032620007C3
其中X是-O-C(O)-或-C(O)-O-，每个Ra是氢和Rb是氢和r和t都大于0。
20.根据权利要求13的药物组合物，其中R是
其中Ar是苯基，f和e都是0和Z和Y独立地是S(O)2，-O-C(O)-或-C(O)-O-。
21.根据权利要求13的药物组合物，其中按照结构式I的一氧化氮给予性化合物选自：
Figure A2005800032620008C2
22.根据权利要求13的药物组合物，其中R选自
其中R1是C1-6烷基和n是1至8。
23.一种用于治疗环氧合酶-2为媒的疾病或状况的方法，包括将根据权利要求12的药物组合物给药。
24.根据权利要求23的方法，其中环氧合酶-2为媒的疾病或状况选自：骨关节炎，内风湿关节炎，慢性和急性疼痛，原发性痛经，痛风，僵硬脊椎炎和滑囊炎。
25.根据权利要求23的方法，其中患者处于血栓形成心血管事件的危险和其中患者正进行阿司匹林治疗以减少血栓形成心血管事件的危险。
26.根据权利要求23的方法，其中心血管事件选自：血栓形成或血栓栓塞中风，心肌局部缺血，心肌梗塞，心绞痛，暂时性缺血性发作和可逆缺血性神经欠缺。
27.根据权利要求23的方法，其中患者已由于纤维蛋白血小板栓而患大脑的缺血性中风或短暂局部缺血和所述患者正进行约50至约325mg每日一次的阿司匹林治疗。
28.根据权利要求23的方法，其中患者患前期心肌梗塞或患不稳定的心绞痛和所述患者正进行约75至约325mg每日一次的阿司匹林治疗。
29.根据权利要求23的方法，其中患者患慢性稳定的心绞痛和所述患者正进行约75至约325mg每日一次的阿司匹林治疗。
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