CN1911470A - 一种集成药剂释放功能的植入式微电极、制作方法及应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种集成药剂释放功能的植入式微电极、制作方法及应用，所述的微电极包含功能区域、连线区域和焊接点区域。功能区域同时包含有可实现电刺激或电记录的金属位点结构和实现药剂释放的微池。微电极上金属位点结构和焊接点区域焊接电极之间的连线结构则由基底材料和一层绝缘材料包夹而与外界隔离；微池结构包含至少一个开口，每个开口以纳米孔膜覆盖，并以一层生物可降解聚合物膜密封；微池结构中加工有至少一个对酸性敏感的水凝胶微柱结构，微电极植入体内后通过水凝胶与生理体液接触发生膨胀，将微池中的药剂挤出，达到体内药剂自动释放的目的。用于截断外周神经再生或用作神经假体中的神经－电子接口器件。

Description

一种集成药剂释放功能的植入式微电极、制作方法及应用

技术领域

本发明涉及一种集成药剂释放功能的植入式微电极，属于神经康复、神经生物学领域。

背景技术

神经工程***是目前一个非常活跃且发展迅速的研究领域，比如脑-机接口，神经假体等问题受到越来越多的关注。微电极已成为揭示神经***工作机理、治疗神经疾病和神经康复等方面的重要工具。无论是脑-机接口还是神经假体，通常都是将电极植入动物或患者体内，通过电极加载电信号激励或抑制神经活动以实现功能性电刺激(functional electrical stimulation，FES)，或者利用微电极将神经活动转换为电信号被记录下来进行分析研究。根据作用对象和应用目标的不同，人们陆续研究和开发了多种形式的植入式微电极，目前应用于神经工程***的植入式微电极形式可大致分为箍形微电极、针形阵列微电极、平面阵列微电极和筛形微电极四种。但是无论哪种形式的微电极植入体内后，对神经组织或多或少都会产生损伤，这种损伤可能导致植入失败或一段时间后微电极工作失效[J.N.Turner，et al.“Cerebralastrocyte response to micromachined silicon implants，”Exp.Neurol.，1999，156：33-49.]。这种植入失败或失效一方面可能由于植入的微电极损伤其周围神经细胞，导致其死亡退化，而使得植入的微电极丧失刺激或记录的对象，从而导致植入失败；另一方面即使微电极植入后，其周围神经细胞没有完全损伤，但是由于微电极植入后引发机体的排斥反应，使得长期植入的微电极周围会形成一层鞘状纤维层组织，影响微电极的刺激或记录效果，导致微电极长期工作的稳定性受到影响。因此，由于缺乏长期有效可靠的微电极工作***，至今脑-机接口和神经假体方面的研究难以取得突破性进展。

大量基础研究表明神经生长因子或神经营养因子在神经元的存活、发育、生长、分化、损伤修复、神经再生等过程中起着非常重要的作用，另外也有研究显示抗纤维化因子或抗炎症药剂可有效防止损伤细胞周围形成鞘状纤维组织，但是目前这些研究结果在植入式电极研究中，并未得到重视和应用。

发明内容

本发明的目的在于提供一种集成药剂释放功能的植入式微电极、制作方法及应用。通过在微电极上集成药剂释放功能的结构，一方面可以使得电极植入后自动释放神经营养因子促进因电极植入导致的损伤神经细胞的修复或再生，提高植入的成功率和可行性；另一方面也可以使得电极植入后自动释放抗纤维化因子或抗炎症药剂，防止电极上形成鞘状纤维组织，保持电极工作的长期稳定性；再一方面，也可以通过植入电极后局部释放相关药物，直接作用于神经细胞，利用电极记录分析神经电活动，研究药物对神经组织的作用效果和机理。

本发明提供的一种集成药剂释放功能的植入式微电极至少包含一个功能区域、一个连线区域和一个焊接点区域三部分构成。其中功能区域同时包含有可实现电刺激或电记录的金属位点结构和实现药剂释放的微池结构。功能区域中的金属位点结构和焊接点区域焊接电极由基底材料上溅射金属膜形成，两者之间的连线结构则由基底材料和一层绝缘材料包夹而与外界隔离；功能区域微池结构包含至少一个开口，每个开口以纳米孔膜覆盖，并以一层生物可降解聚合物膜密封；微池结构中加工有至少一个对酸性敏感的水凝胶微柱结构，微电极植入体内后通过水凝胶与生理体液接触发生膨胀，将微池中的药剂挤出，达到体内药剂自动释放的目的。本发明提供的集成药剂释放功能的植入式微电极可广泛应用于神经疾病治疗、神经康复、神经生物学基础研究等领域。

具体地说，由本发明提供的集成药剂释放功能的植入式微电极是由包含至少一个功能区域、一个连线区域和一个焊接点区域。每个功能区域的正面包含多个电信号刺激或记录的金属电极位点和一个参考金属电极位点。每个电信号刺激或记录的金属电极位点的是由一个用于神经纤维穿行再生生长的微孔和其周围用于电信号刺激或记录的导电金属组成，导电金属通过与其相连的导电金属连线与***电路相连，其中导电金属结构通过开口暴露，植入体内后可与其邻近的神经细胞直接接触，导电金属连线结构则以三明治形式包埋在基底材料和绝缘层材料之间。每个功能区域的反面包含多个微池、一个微管道网络和一个储液池。每个微池对应一个微孔，以环状形式环绕微孔，每个微池通过微管道网络与储液池相通。所述的微池中至少包含一种药物或试剂。储液池中有水凝胶微柱结构。每个微池中至少包含一个开口，且和储液池的开口均以一层纳米孔膜和一层生物可降解聚合物膜覆盖，纳米孔膜之上以生物可降解聚合物膜密封。当微电极植入体内后，生物可降解聚合物膜被降解，生理体液通过纳米孔膜扩散至储液池中与水凝胶微柱结构接触使之膨胀，由于水凝胶微柱结构的体积膨胀，使得与储液池相通的各微池中的至少包含一种的药剂或试剂通过纳米孔膜被挤出释放至电极周围的神经细胞周围，达到局部作用的效果。

1)利用湿法或等离子刻蚀在基底材料上制作微孔和微池；

2)通过溅射、Lift-off(剥离)工艺在基底材料上制作金属层；

3)通过光刻在金属层上制作绝缘层；

4)利用光敏性水凝胶前驱体，通过光辐射在微池中加工水凝胶微柱；

5)利用电化学腐蚀铝膜或通过甩涂微孔聚合物膜，于微池上制作纳米孔膜；

6)通过甩涂生物可降解聚合物前驱体，在纳米孔膜上制作生物可降解聚合物膜。

具体而言，首先利用微加工方法在基底材料上加工微电极金属层结构、绝缘层结构和微池结构，基底材料可选用硅、聚酰亚胺、聚二甲基硅氧烷或聚对二甲苯，其厚度可在1微米至1毫米之间变化，微电极金属层材料可选用金、铂、铱或钨，其厚度可在100埃至100微米之间变化，绝缘层材料可选用二氧化硅、氮化硅、聚酰亚胺、聚二甲基硅氧烷或聚对二甲苯，其厚度可在1微米至1毫米之间变化；然后，通过光刻方法以加入交联剂和光引发剂的丙烯酸和甲基丙烯酸β-羟基乙酯混合前驱体为原料，在药剂储液池中加工对酸性条件敏感的水凝胶微柱；之后，在微池结构开口处加工纳米孔膜，纳米孔膜的孔径可在0.1纳米至500纳米之间，纳米孔膜厚度可在100埃至500微米之间变化，并于纳米孔膜之上再覆盖一层生物可降解聚合物膜，生物可降解聚合物膜可选用明胶、葡聚糖、甲壳素、聚乳酸、聚羟基烷基醇酯、聚乙烯醇、聚α-羟基酸酯、聚β-苹果酸酯、聚己内酯、聚羟基丁酸酯、聚羟基戊酸酯、聚3-羟基丁酸-3羟基戊酸、聚乳酸-羟乙酸等聚合物材料制备，其厚度可在1微米至1毫米之间变化，以此形成集成药剂释放功能的植入式微电极。当微电极植入动物或患者体内后，一段时间内微电极每个微池开口处覆盖的生物可降解聚合物膜将被降解而消失，生理体液通过纳米孔缓慢扩散进入储液池和微池，储液池中水凝胶微柱因接触酸性生理体液后缓慢膨胀，使得储液池中预先充满的药剂通过与其相连的微池开口被挤出，自动缓慢释放至微电极周围，作用于微电极周围神经细胞和组织。同时，微电极上的金属位点结构，与现有的各种植入式微电极一样，可通过相连的***电路传导电信号，实现对神经细胞的电刺激或电信号记录。

所述的水凝胶微柱是由丙烯酸和甲基丙烯酸β-羟基乙酯为混合前驱体，加入交联剂和光引发剂后，通过光辐射聚合而成；且水凝胶微柱体接触酸性溶液后会发生体积膨胀。

本发明所提供的集成药剂释放功能的筛形植入式微电极可用于神经与药物作用机理研究、截断外周神经的再生研究以及用作神经假体中的神经--电子接口器件(详见实施例2)。

本发明提供的集成药剂释放功能的植入式微电极与目前常用的植入式微电极相比，能够通过局部神经生长因子或神经营养因子的释放，促进电极植入后，受损神经的康复和再生，大大提高微电极植入成功率；同时也可通过局部抗纤维化药剂的释放，防止电极被纤维化组织包裹，提高微电极工作的稳定性和寿命；另外，本发明提供的微电极还可用于药物与神经作用机理的研究。

附图说明

图1为本发明提供的集成药剂释放功能的筛形植入式微电极结构示意图

图2为图1电信号刺激或记录区域1正面局部放大示意图

图3为图2单个电信号刺激或记录电极位点4局部放大示意图

图4为图1电信号刺激或记录区域1反面局部放大示意图

图5为图4微池结构区域9局部放大示意图

图6为图1电信号刺激或记录区域1局部立体剖面示意图

图7为图1所示的筛形植入式微电极应用于截断外周神经的再生示意图

具体实施方式

下面结合附图以集成药剂释放功能的筛形微电极为例进一步说明本发明的实质特点和显著进步。

实施例1

本发明提供的集成药剂释放功能的植入式微电极如图1所示，包含功能区域1、连线区域2和焊接点区域3。功能区域1正面包含多个电信号刺激或记录金属电极位点4和一个参考金属电极位点5(如图2所示)。每个电信号刺激或记录金属电极位点的结构是由一个用于神经纤维穿行再生生长的微孔6和其周围用于电信号刺激或记录的导电金属结构7组成，导电金属结构7通过与其相连的导电金属连线结构8与***电路相连(如图3所示)，其中导电金属结构7通过开口暴露，植入体内后可与其邻近的神经细胞直接接触，导电金属连线结构8则以三明治形式包埋在基底材料14和绝缘层材料15之间(如图6所示)。功能区域1反面包含多个微池结构9、一个微管道网络10和一个储液池11(如图4所示)。每个微池13对应一个微孔6，以环状形式环绕微孔6，每个微池通过微管道网络10与储液池11相通(如图5所示)。储液池中有水凝胶微柱结构12(如图4所示)。每个微池13的开口和储液池11的开口均以一层纳米孔膜16和一层生物可降解聚合物膜17覆盖(如图6所示)。当微电极植入体内后，生物可降解聚合物膜17被降解，生理体液通过纳米孔膜扩散至储液池中与水凝胶微柱结构12接触使之膨胀，由于水凝胶微柱结构12的体积膨胀，使得与储液池相通的各微池13中的药剂通过纳米孔膜被挤出释放至电极周围的神经细胞周围，达到局部作用的效果。

实施例2

实施例1制备的集成药剂释放功能的筛形植入式微电极应用于截断外周神经的再生及相关研究，其方式为：将集成药剂释放功能的筛形植入式微电极功能区域1通过引导管18固定在截断外周神经的近端神经残梢19和远端神经残梢20之间(如图7所示)，筛形微电极植入固定后，其功能区域微池不断缓慢向周围释放神经生长因子，引导微电极邻近的近端神经残梢19和远端神经残梢20中的神经纤维21生长延伸穿过微孔，并最终形成完整的神经连接，从而实现截断外周神经的再生。完成截断外周神经的再生后，可以通过筛形微电极连线区域2和焊接点区域3将外界电信号传导至筛形微电极功能区域1每个微孔周围的金属电极位点处，刺激或抑制神经电活动；或者通过筛形微电极功能区域1每个微孔周围的金属电极位点将神经电信号沿筛形微电极连线区域2和焊接点区域3传导至***电子记录设备进行记录分析。

Claims (11)

1、一种集成药剂释放功能的植入式微电极，其特征在于：

a)依次由包含至少一个功能区域、一个连线区域和一个焊接点区组成；功能区域的金属位点结构和焊接区焊接电极之间通过包埋在基底材料和绝缘材料之间的金属连线连接；

b)功能区域的正面有多个电信号刺激或记录的金属电极位点和一个参考金属电极位点，功能区域的反面有多个微池结构、一个微管道网络和一个储液池，每个微池对应一个微孔，每个微池通过微管道网络与储液池相通，储液池中有水凝胶微柱，每个微池至少有一个开口，且和储液池的开口均由一层纳米孔膜覆盖，纳米孔膜之上以生物可降解聚合物膜密封。

2、根据权利要求1所述的一种集成药剂释放功能的植入式微电极，其特征在于所述的电信号刺微点或记录的金属电极位点是由一个微孔和导电金属组成，导电金属通过导电金属连线与***电路相连的。

3、根据权利要求1所述的一种集成药剂释放功能的植入式微电极，其特征在于所述的每个微孔对应一个微孔，且以环状形式环绕微孔的。

4、根据权利要求1所述的一种集成药剂释放功能的植入式微电极，其特征在于所述的基底层材料为硅、聚酰亚胺、聚二甲基硅氧烷或聚对二甲苯；基底层厚度在1微米至1毫米之间。

5、根据权利要求1所述的一种集成药剂释放功能的植入式微电极，其特征在于所述的微电极金属层材料为金、铂、铱或钨；金属层厚度在100埃至100微米之间。

6、根据权利要求1所述的一种集成药剂释放功能的植入式微电极，其特征在于所述的微电极绝缘层材料为二氧化硅、氮化硅、聚酰亚胺、聚二甲基硅氧烷或聚对二甲苯；绝缘层厚度在1微米至1毫米之间。

7、根据权利要求1所述的一种集成药剂释放功能的植入式微电极，其特征在于所述的纳米孔膜的孔径在0.1纳米至500纳米之间；纳米孔膜厚度在100埃至500微米之间。

8、根据权利要求1所述的一种集成药剂释放功能的植入式微电极，其特征在于所述的生物可降解聚合物膜为明胶、葡聚糖、甲壳素、聚乳酸、聚羟基烷基醇酯、聚乙烯醇、聚α-羟基酸酯、聚β-苹果酸酯、聚己内酯、聚羟基丁酸酯、聚羟基戊酸酯、聚3-羟基丁酸-3羟基戊酸或聚乳酸-羟乙酸；生物可降解聚合物膜厚度在1微米至1毫米之间。

9、制备如权利要求1-8任一权利要求所述的集成药剂释放功能的植入式微电极的方法，其特征在于：

1)利用湿法或等离子刻蚀在基底材料上制作微孔和微池；

2)通过溅射、剥离Lift-off工艺在基底材料上制作金属层；

3)通过光刻在金属层上制作绝缘层；

4)利用光敏性水凝胶前驱体，通过光辐射在微池中加工水凝胶微柱；

5)利用电化学腐蚀铝膜或通过甩涂微孔聚合物膜，于微池上制作纳米孔膜；

6)通过甩涂生物可降解聚合物前驱体，在纳米孔膜上制作生物可降解聚合物膜。

10、根据权利要求9所述的集成药剂释放功能的植入式微电极的制备方法，其特征在于所述的水凝胶微柱是由丙烯酸和甲基丙烯酸β-羟基乙酯为混合前驱体，加入交联剂和光引发剂后，通过光辐射聚合而成。

11、一种权利要求1的集成药剂释放功能的植入式微电极的应用，其特征在于用于截断外周神经的再生或用作神经假体中的神经--电子接口器件。

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