CN1898566A - 基于能量转移的光学纳米线生物传感器 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及利用纳米线(1)的光学性质来检测生物分子(2)。采用纳米线(1)的优点在于结合受体分子(3)的高的比表面积(1a)以及取决于大小的光学性质,这是因为载流子的强量子约束,即具有不同直径的纳米线(1)显示不同的颜色。所提出的换能机制基于生物分子(2)和纳米线(1)之间(或者反过来)的能量转移。优选地,靶生物分子(2)是发光生物分子(2),或者所述生物分子(2)用染料标记,以用于淬灭纳米线(1)的发光。
Description
本发明涉及用于检测生物化学或生物分子的存在和/或量以及生化或生物或化学分析的方法和装置。
微阵列或生物芯片的引入正在使DNA(脱氧核糖核酸)、RNA(核糖核酸)和蛋白质的分析发生巨大变化。应用例如是人类基因分型(例如在医院或者通过个体医生或护士)、细菌筛选、生物和药理研究。
生物芯片也称作生物传感器芯片、生物微芯片、基因芯片或DNA芯片,其最简单的形式是在基片上附着大量不同的探针分子,如果完全匹配的话,在芯片的明确限定区域可以结合(bind)待分析的分子或分子片段。例如,DNA分子片段结合一个唯一的互补DNA(c-DNA)分子片段。可以检测到结合反应的发生,例如通过采用与待分析的分子结合的荧光标记物。这提供在短的时间内并行分析少量的许多不同分子或分子片段的能力。一个生物芯片可以容纳对1000或更多个不同分子片段的化验。预期在即将到来的十年内,由于例如人类基因组计划之类的工程以及对基因和蛋白质功能的随访研究,所以通过采用生物芯片而变得可用的信息的有用性将迅速增长。
然而在目前例如可以从Affymetrix购买得到的第一代生物芯片中,基片仅仅具有支撑功能,在以后的换代产品中,预期基片包含实施一些或全部检测和控制功能(例如测量温度和pH)的电子器件。这具有以下优点:
-它使得不需要采用昂贵且大的光学检测***,
-它提供了进一步增加探针分子的面密度的可能性,
-它提高了速度和精度,
-它减少了所需的测试体积量,以及
-它减少了劳动成本。
当生物芯片提供用于诊断的廉价的方法而不考虑地点(不仅在医院,还可以在其他存在个体医生和/或护士的地方)时,以及当生物芯片的使用导致疾病治疗的总成本下降时,生物芯片将成为大众产品。
近来已经提出了基于纳米线的纳米传感器,以用于高灵敏度和选择性地检测生物和化学物种(species)。纳米线用作场效应晶体管(FET)结构中的化学栅极。分子结合于纳米线的表面可以导致载流子(carrier)在纳米线“体积”中损耗或累积,以及所伴随的纳米线导电性的改变可以进行电子测量。
在Yi Cui,Qingqiao Wei,Hongkun Park和Charles M.Lieber的“Nanowire nanosensors for highly sensitive and selective detection ofbiological and chemical species(用于高灵敏度和选择性地检测生物和化学物种的纳米线纳米传感器)”,Science 293,1289(2001)中显示,具有功能化表面的掺硼的硅纳米线可以用于检测pH、皮摩水平的蛋白质抗生蛋白链菌素以及Ca2+。在该文献所描述的第一方面中,通过用3-氨丙基三乙氧基硅烷(APTES)修饰(modify)氧化硅表面来提供能够承受质子化作用和去质子化作用的表面,从而将硅纳米线(SiNW)固态FET转化为pH纳米传感器,其中表面电荷的变化可以对SiNW化学地选通。在另一方面,通过用生物素将SiNW功能化来对生物分子传感器进行研究。利用该生物传感器,有可能研究良好表征的生物素-抗生蛋白链菌素的配体-受体结合。上述文献中的纳米传感器能够高灵敏度和选择性地实时检测蛋白质。而且,在另一例子中,通过将调钙蛋白固定在SiNW装置上以用于检测Ca2+离子,产生了Ca2+传感器,Ca2+离子在激活例如肌肉收缩、蛋白分泌、细胞死亡之类的生物过程中是重要的。
如上所述的纳米传感器在采用纳米线作为化学栅极材料时具有一些缺点。这些缺点涉及纳米线和组件的接触、以及纳米线相对于接触结构的定位。而且,CHEM-EFT(化学敏感场效应晶体管)在灵敏度/特异性方面具有一些内在问题。在分析物中存在的带电生物分子将影响栅极的带电状态,从而对能够达到的灵敏度/特异性加以限制。
本发明的目的是提供一种用于检测生物、生化和/或化学物种的灵敏且有选择性的方法和装置。
上述目的是通过根据本发明的方法和装置实现的。一方面,本发明涉及利用纳米线的光学性质来检测生物分子。所提出的换能机制基于生物分子和纳米线之间的能量转移。
本发明提供一种用于检测例如在分析物中的分子的装置,并根据所述检测输出信号。所述装置包括至少一个具有一个表面和光学性质的纳米线。所述至少一个纳米线的表面具有至少一个能够选择性地结合分子的结合位点(site)。所述装置进一步包括光电检测器,用于在分子选择性地结合在表面上时检测纳米线的光学性质以及用于输出信号。
在本发明的一个实施例中,所述光电检测器可以是光电晶体管。然而,所述光电检测器还可以是例如任何合适的光电检测器,例如光电二极管、光电阴极或光电导体。
选择性结合的分子可以是例如生物分子或生物有机体。在本发明的实施例中,所述生物分子可以是具有第一发光光谱的发光生物分子。
根据本发明的一方面,所述纳米线可以具有第二发光光谱。纳米线可以是这样的,即第一发光光谱不同于第二发光光谱。而且,所述至少一个纳米线可以包括活化离子。
在本发明的实施例中,所述选择性结合的分子可以用染料标记。
而且,根据本发明的装置可以包含纳米线阵列。在一个实施例中,至少第一纳米线可以用至少一个第一结合位点来修饰,以及至少第二纳米线可以用至少一个第二结合位点来修饰。所述第一和第二结合位点可以结合不同的分子。这样,有可能用相同的传感器装置同时检测一个以上的分子。而且,所述装置可以包括至少两个具有不同尺寸的纳米线。
在本发明的一个实施例中,所述至少一个纳米线可以分散在液体中以形成悬浮液。所述至少一个纳米线的悬浮液可以滴加沉积(drop-deposited)到表面上。
在另一实施例中,所述至少一个纳米线可以生长在表面上。该表面例如可以是晶体表面,其是外延生长所需要的。
而且,所述至少一个纳米线可以生长在多孔基质中。
本发明此外提供一种用于检测分子的方法。该方法利用至少一个纳米线的光学性质。在根据本发明的方法中,在分子和至少一个纳米线之间或反过来的能量转移确定了至少分子的存在,或者如果需要,确定存在的分子的量。在一个实施例中,能量转移可以发生在具有第一发光光谱的发光生物分子和具有第二发光光谱的至少一个纳米线之间。根据本发明,第一发光光谱可以不同于第二发光光谱。所述生物分子可以用具有适当波长的光来激发。在另一实施例中,能量转移可以发生在具有发光的至少一个纳米线和标记分子的染料之间,由此纳米线的发光被淬灭。在本发明的又一实施例中,所述染料或标记物可以用于将能量转移至纳米线。
在生物和化学物种的光电检测中采用纳米线具有几个优点。第一,高的比表面积可用于结合受体分子,例如酶、抗体或适体(aptamere)。第二个优点是取决于大小的光学性质,这是因为载流子的强量子约束,即具有不同直径的纳米线显示不同的颜色。第三,光学检测方法避免了已知的基于电的纳米线传感器的接触问题。
而且,与例如量子点相比,纳米线相对易于处理。在纳米技术领域,正在开发很多低成本的方法以制备具有受控方式的纳米线阵列的表面。
通过以下的详细描述并结合附图,本发明的这些和其它特点、特征以及优点将变得显而易见,所述附图通过举例的方式说明了本发明的原理。该描述仅仅是为了举例而给出的,而不限制本发明的范围。以下引用的参考数字是指附图。
图1是根据本发明第一实施例的检测方法的示意图。
图2是根据本发明第二实施例的检测方法的示意图。
图3是根据本发明一个实施例的装置的示意图。
在不同的图中,相同的参考数字是指相同或相似的元件。
将相对于特定实施例并参考某些附图来描述本发明,但本发明并不限于此,而是仅仅由权利要求书来限定。所描述的附图仅仅是示意性的,并且是非限制性的。在附图中,出于说明的目的,一些元件的尺寸可能被夸大了,并且没有按照比例绘制。在术语“包括”用于本说明书和权利要求书时,它并不排除其他的元件或步骤。在涉及单数名词时使用不定冠词或定冠词例如“a”或“an”、“the”时,这还包括该名词的复数形式,除非另有明确说明。
本发明提供一种用于检测分析物例如生物、生化或化学物种的方法和装置。在本说明书中,所述分析物将进一步被称为生物分子,其仅仅作为用于本发明的适当分析物的例子。可以结合至基质的任何生物分子都可能应用在本申请中。例子是:
-核酸:DNA,RNA:具有或不具有修饰的双链或单链或DNA-RNA杂种或DNA-蛋白质复合物。核酸阵列是公知的。
-具有或不具有修饰的蛋白质或肽,例如抗体、DNA或RNA结合蛋白质、酶、受体、激素、信号蛋白质。近来,已经发表了具有完整酵母蛋白组的表格(grid)。
-寡糖或多糖或糖。
-小分子,例如本身交联至基质或通过间隔分子连接至基质的抑制剂、配体。
本发明的方法利用纳米线的光学性质来检测分析物例如生物分子的存在。在根据本发明的方法中所提出的换能机制基于分析物例如生物分子和纳米线之间(或反过来)的能量转移。
纳米技术或有时称作分子制造是研究极小装置的设计和制造的工程学分支,所述极小装置例如是在物质的分子或大分子水平上建立的电子电路和机械装置。对于可以制造在半导体晶片或芯片上的部件数量存在限制。传统上,电路是通过所谓的自顶向下的方法即通过层的顺序沉积和蚀刻而制造的。可选择地,也有可能采用所谓的自底向上的方法和自组装技术来构造纳米尺寸标度的装置,所述自底向上的方法使用象碳纳米管、纳米线等的部件。这样,可以制造具有新功能(源自电子约束效应)的装置。根据本发明,焦点是能够由导电或半导体材料制造的纳米线。这些纳米线的纵横比通常在100或更多的数量级(例如10000),而例如杆和柱(它们通过自顶向下的方法来生产)的纵横比通常是10至最大100。为了观察取决于大小的电子约束效应,纳米线的半径通常必须小于激子的玻尔半径,即20nm。
可以通过例如所谓的气-液-固(VLS)生长方法长出纳米线,所述方法采用具有例如金颗粒作为催化生长中心的表面,参见XiangfengDuan和Charles,M.Lieber在Advanced Materials 12,298(2000)的文章。可以以这种方式合成大量的二元和三元III-V,II-VI,IV-IV族元素,例如GaAs,GaP,GaN,InP,GaAs/P,InAs/P,ZnS,ZnSe,CdS,CdSe,ZnO,SiGe等。可以由催化剂金颗粒的大小大致地控制纳米线的直径。如果需要,可以通过光化学蚀刻对纳米线的直径进行细调,由此在蚀刻过程中通过入射光的波长来确定纳米线的直径。就基于纳米线的传感器而言,传感面积相对于该体积非常大,即在纳米线上可得到大量的结合位点来实现能量转移。在相应的专利申请EP03104900.0中公开了一种制造一组具有所需线直径(d)的半导体纳米线的可选方法,所述专利申请通过引用而结合于此。所述可选方法包括以下步骤:
-提供一组预先制备的半导体纳米线(10’),至少一个预先制备的半导体纳米线的线直径(d’)大于所需的线直径(d),以及
-通过蚀刻减少所述至少一个预先制备的纳米线(10’)的直径,该蚀刻通过电磁辐射来诱发,所述电磁辐射被所述至少一个预先制备的纳米线(10’)吸收,选择所述电磁辐射的最小波长,以使当所述至少一个预先制备的纳米线达到所需的线直径(d)时,所述至少一个预先制备的纳米线的吸收显著降低。
在图1所示的本发明的第一实施例中将描述利用纳米线1的光学性质来检测分析物的第一选择。纳米线1的表面1a利用至少一个受体3来修饰。受体3可以是例如由生物分子限定的表面,该表面具体而言识别和结合待检测的分析物。这种生物分子可以例如是聚合物、酶、抗体或适体。
在第一实施例中,在例如生物分子2的靶发光分析物和纳米线1或存在于纳米线1中的活化离子(图1中未示出)之间的能量转移提供了一种检测手段。所述靶发光生物分子2可以用合适的第一波长的光来激发。当靶发光生物分子2结合在纳米线1的表面1a上的受体3时,它可以将其能量转移至纳米线1或在纳米线1中的活化离子。通过该能量转移,纳米线1于是以第二波长发出辐射。根据从待检测的靶发光生物分子2向纳米线1的能量转移,以及由此根据由纳米线1发出的辐射,可以检测到靶生物分子的存在。此外,还可以定量测量靶生物分子2的量,例如根据所发出的光的量。可以选择活化离子或纳米线1的直径,以使纳米线1的特征发光光谱与靶生物分子2的发光波长相比以不同的波长出现,即使得第一和第二波长不同。这样可以实现高灵敏度。
本发明的该实施例的优点在于,不需要对分析物进行标签或标记,因此可以达到皮摩(pM=10-12M)或甚至更小数量级的灵敏度。
纳米线1的表面1a可以具备一个或多个受体3,在一个纳米线上的所有受体3均相同,但是对于不同的纳米线1而言受体3不同。这样,可以产生不同组的纳米线1-受体3,每组与特定靶生物分子2检测功能相联系,并具有特定的小光谱带的发光光谱,该发光光谱可选择地对于不同组的纳米线1-受体3是不同的,例如根据相应纳米线1的直径。利用不同组的纳米线1-受体3使得有可能使用本发明的方法来同时定性和定量地检测不同的分析物。
在附图中未表示的本发明的另一实施例中,可以实现平行检测器,其包括纳米线1的阵列,如上所述,该阵列中的至少两个纳米线具备不同的受体3。在该情况下,不同组的纳米线1具有不同的特定小光谱带的发光光谱。这种纳米线阵列可以例如通过采用阳极氧化铝基片制成。阳极氧化在铝表面上产生多孔氧化铝膜,其具有***化的紧密排列的六角形纳米孔,参见Bandyopadhyay等人,Nanotechnology7,360(1996)。在这些孔中可以生长纳米线,正如由例如C.R.Martin在Chem.Mater.8,1739(1996)中所示。在沉积纳米线之后,可以通过湿化学蚀刻来选择性除去所述多孔氧化铝模板。
在该实施例中,有可能在同一测量过程中在不同的波长处检测到不同的靶生物分子2,因为通过测量基于纳米线的阵列的单个发光光谱,可以同时检测一系列生物分子2。在所测量的光谱上,对应于多个所结合的分析物的多个峰将是可见的。峰的高度是每个分析物存在量的量度,因此是浓度的量度。
在图2所示的本发明的另一实施例中,采用另一种能量转移的方式来检测生物分子4。此处,能量转移基于靶生物分子4使纳米线1的发光淬灭。
正如在第一实施例中,纳米线1的表面1a由至少一个受体3来修饰。所述受体3具体而言识别待检测的靶生物分子4。受体3可以是例如酶、抗体或适体。在该实施例中,生物分子4可以选择性地用染料5标记,所述染料5可以是例如非荧光淬灭剂,例如从Molecular Probes可得到的QSY 7,QSY 9,QSY 21,QSY 35。纳米线1具有特征发光光谱。当标记的生物分子6结合至特定位点或在纳米线1的表面1a上的受体3时,它使纳米线1的发光淬灭。如已经提到的,对生物分子4进行标记仅仅是可选的。然而,当生物分子4用染料5标记时,淬灭是最有效的。在后一情况下,施主(纳米线)的发射光谱与受主(染料)的吸收光谱之间优选存在明显的重叠,进一步的细节参见P.T.Tran,E.R.Goldman,G.P.Anderson,J.M.Mauro和H.Mattoussi,Phys.Stat.Sol.B 229,427(2002)。
与第一实施例类似,还有可能用不同受体对不同纳米线1的表面1a进行修饰,从而产生不同组的纳米线-受体组合。每组纳米线-受体组合与特定的靶生物分子2检测功能相联系,并且可选地具有特定小光谱带的发光光谱,例如取决于纳米线1的直径。这样,可以通过使用不同组的纳米线-受体组合来使用本发明的方法检测不同的分析物。
再次,可以在该实施例中采用纳米线1的阵列。通过用不同的受体对纳米线1的表面1a进行修饰,例如当采用具有变化直径以及由此具有不同光致发光光谱的纳米线1时,可以同时检测不同的靶生物分子4。
本发明的方法和装置的优点在于,通过采用纳米线以及光学方法例如发光,不再需要现有技术中要求的复杂装置构造以及纳米线的接触。利用本发明的方法,可以避开与生物分子自发光相关的灵敏度问题。
各种另外的基于纳米线的生物传感器的实施例被包括在本发明的范围内。例如,纳米线1可以用于均质溶液/悬浮液中。具有不同大小例如直径以及涂覆有不同受体3的纳米线1可以分散在液体中以形成悬浮液,就溶剂类型、pH而言,所述液体与待检测的分析物相容。在所述悬浮液中可以添加分析物并充分混合。从纳米线1的发光光谱的改变可以得出分析物中不同靶生物分子的存在。
而且,在另一实施例中,纳米线1可以直接生长在表面上。根据基片的晶体特性,纳米线的生长可以是随机的,即相对于基片表面,纳米线没有优选的取向,或者在外延生长的情况下,纳米线可以被特别地定向。
在又一实施例中,纳米线1可以生长在多孔氧化铝基质中。在生长之后,可以通过蚀刻来选择性地除去基质材料,留下垂直于基片排列的纳米线的致密阵列。
而且,纳米线1可以固定于基片上以形成2D型检测器,或者固定于成形的基片上以形成3D型检测器。因此,在一个实施例中,纳米线1的悬浮液可以滴加沉积在表面上。这样,在表面上形成随机的纳米线网络,其可以用作传感器。
在本发明的另一实施例中,提供了包括纳米线1的装置10来检测分子2,4。图3中所示的装置10包括光电检测器11、滤光器12和至少一个纳米线1,所述纳米线可以用至少一个受体3来修饰。应该注意到,图3仅仅出于易于解释该实施例的目的,并且它不是对本发明的限制。
在可以包括井(well)或凹槽14的半导体基片13上形成光电检测器11。在该实施例中,光电导体11可以例如是光电晶体管。然而,也可以采用其它类型的光电检测器11,例如光电阴极、光电二极管或光电导体。在光电检测器11的顶部放置滤光器12。根据本发明,对具有特定颜色或波长的光可以采用特定的滤光器12。这样,只有具有相关波长的光才可以通过滤光器12,而所有其它干扰光均可被除去。
在滤光器12的顶部可以沉积纳米线1。纳米线1可以例如从纳米线1的悬浮液滴加沉积至滤光器12。如上述的实施例已经讨论的,纳米线1可以用受体3来修饰。再次,纳米线1可以用相同受体3或不同受体3来修饰。
在图3所示的一个实施例中,待检测的分子可以是发光生物分子2。所述发光生物分子2可以用具有合适的第一波长的光来激发。当发光生物分子2结合至受体3时,它可以将其能量转移至纳米线1或纳米线1中的活化离子。通过所述能量转移,纳米线1于是以第二波长发出辐射。以第二波长所发出的辐射通过滤光器12,并且然后可以被光电检测器11检测到。光电检测器11的信号输出可以是发光生物分子2的存在的指示。还可以从例如发出的光量来对靶生物分子2的量进行定量测量。在另一实施例中(图3中未示出),待检测的分子4可以用染料5标记。纳米线1可以具有特征发光光谱。当标记的生物分子6结合至特定位点或在纳米线1的表面1a上的受体3时,它使纳米线1的发光淬灭。纳米线1所淬灭的发光可以通过特定的滤光器12,并且然后被光电检测器11检测到。再次,光电检测器11的输出可以是分子4的存在的指示。还有可能对分子4进行定量检测。纳米线1发光的淬灭程度可以是分子4存在量的量度。
在本发明的又一实施例中,装置10可以包括2个光电检测器11,它们的顶部均具有一个滤光器12,所述滤光器可以彼此相同或不同,在滤光器上沉积有纳米线1。通过采用不同的滤光器,即对具有其它波长的光敏感的滤光器,所述装置10可以在两个不同频率下操作,因此可以同时确定不同的分子2,4。
应当理解,尽管对于根据本发明的装置已经讨论了优选实施例、特定结构和构造以及材料,但是在不偏离本发明的范围和精神的情况下,可以在形式和细节上做出各种变化或修改。
Claims (21)
1.一种装置,包括:至少一个具有表面(1a)并具有光学性质的纳米线(1),所述表面(1a)具备至少一个能够选择性结合分子(2,4)的结合位点(3);以及光电检测器(12),用于在所述分子(2,4)选择性结合至表面(1a)时检测纳米线(1)的光学性质以及用于输出信号。
2.根据权利要求1所述的装置,其中所述光电检测器(12)是光电晶体管。
3.根据权利要求1或2所述的装置,其中所述分子(2,4)是生物分子。
4.根据权利要求3所述的装置,其中所述生物分子是具有第一发光光谱的发光生物分子。
5.根据权利要求1至4中任何一项所述的装置,其中所述至少一个纳米线(1)具有第二发光光谱。
6.根据权利要求5所述的装置,其中所述纳米线(1)是这样的,即第一发光光谱不同于第二发光光谱。
7.根据权利要求1至6中任何一项所述的装置,其中所述至少一个纳米线(1)此外包括活化离子。
8.根据权利要求1至3中任何一项所述的装置,其中所述分子(2,4)用染料(5)来标记。
9.根据前面权利要求中任何一项所述的装置,其中所述装置包括纳米线(1)的阵列。
10.根据前面权利要求中任何一项所述的装置,其中至少第一纳米线(1)用至少一个第一结合位点(3)来修饰,以及至少第二纳米线(1)用至少一个第二结合位点(3)来修饰,所述第一和第二结合位点(3)结合彼此不同的分子(2,4)。
11.根据前面权利要求中任何一项所述的装置,其中至少两个纳米线(1)具有不同的大小。
12.根据前面权利要求中任何一项所述的装置,其中所述至少一个纳米线(1)分散在液体中以形成悬浮液。
13.根据权利要求12所述的装置,其中将所述至少一个纳米线(1)的悬浮液滴加沉积到表面上。
14.根据权利要求1至11中任何一项所述的装置,其中所述至少一个纳米线(1)生长在表面上。
15.根据权利要求1至11中任何一项所述的装置,其中所述至少一个纳米线(1)生长在多孔基质中。
16.根据权利要求1至15中任何一项所述的装置,其中所述装置是用于检测分析物(2,4)的纳米线传感器,其中所述至少一个结合位点(3)能够选择性结合分析物(2,4),其中所述纳米线(1)的光学性质用于分析物(2,4)的检测。
17.一种用于检测分子(2,4)的方法,其中所述方法利用了至少一个纳米线(1)的光学性质,以及其中在所述分子(2,4)和所述至少一个纳米线(1)之间或者反过来的能量转移至少确定所述分子(2,4)的存在。
18.根据权利要求17所述的方法,其中能量转移发生在具有第一发光光谱的发光生物分子(2)和具有第二发光光谱的所述至少一个纳米线(1)之间,所述第一发光光谱不同于所述第二发光光谱。
19.根据权利要求18所述的方法,其中发光生物分子(2)利用具有适当波长的光来激发。
20.根据权利要求17所述的方法,其中能量转移发生在具有发光的至少一个纳米线(1)与标记所述分子(2,4)的染料(5)之间,由此所述纳米线(1)的发光被淬灭。
21.根据权利要求17至20中任何一项所述的方法,其中所述分子(2,4)是分析物,以及在所述分析物与所述至少一个纳米线(1)之间或者反过来的能量转移确定所述分析物(2,4)的存在和/或量。
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2004
- 2004-12-07 CN CN 200480038320 patent/CN1898566A/zh active Pending
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20070117 |