CN1886385A - 苯丙氨酸衍生物的结晶及其制造方法 - Google Patents

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Abstract

用式(I)表示的苯丙氨酸衍生物的结晶，特别是其α型、γ型、ε型、η型、θ型的结晶。这些结晶，保存稳定性或耐湿性优异，是能够耐受工业规模下的制造的物质。

Description

苯丙氨酸衍生物的结晶及其制造方法
技术领域
本发明涉及具有特定结构式的苯丙氨酸衍生物的结晶及其制造方法。特别是涉及其α型、γ型、ε型、η型、θ型结晶。
背景技术
用下述式(I)表示的化合物(以下也称化合物(I))或者其可药用盐具有α4整连蛋白阻断作用，是作为炎症性肠疾病等的治疗药而有用的化合物，虽然报道有可以根据专利文献1的记载进行制造，但是在该公报中关于化合物(I)或者其在可药用盐的“结晶”完全没有公开。
一般在原药保存或者制剂的加工或保存时，在非晶质或非结晶性固体的原药中，对于温度、湿度、空气等环境条件，稳定性差，对于开发高纯度的医药品会形成问题。而且，非晶质或非结晶性固体的原药由于具有吸湿分解性，因而在制剂加工时可以利用的溶剂限于无水物，这也成为使制剂成本上升的重要原因。进而，必须是能够耐受工业规模下制造的物质。
专利文献1：国际公开第02/16329号小册子
发明内容
本发明的目的在于提供作为化合物(I)保存稳定性或耐湿性优异的结晶。
本发明的目的还在于提供作为化合物(I)能够耐受工业规模下制造的结晶。
为了解决上述课题，本发明人等进行了精心研究，结果发现：在探寻化合物(I)或其在可药用盐的晶形的过程中，意外地发现不采用盐的形态的化合物(I)本身在稳定性及结晶性上非常优异，而且与化合物(I)相关的多个晶形中，有5个新的晶形可解决上述课题，从而完成了本发明。
即，本发明如下。
(1)用式(I)表示的化合物的结晶。
(2)上述(1)所述的结晶，其中，结晶为α型、γ型、ε型、η型、θ型。
(3)制造α型结晶的方法，其特征在于：将用式(I)表示的化合物溶解于含有乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、丙酮、二甲亚砜、氯仿中的任意的至少1种的良溶剂，或者乙腈-水的混合溶剂，或者乙腈-二甲基甲酰胺的混合溶剂中之后，通过冷却到0～30℃来使其结晶化。
(4)制造α型结晶的方法，其特征在于：将用式(I)表示的化合物溶解于良溶剂中之后，通过加入不良溶剂而使其结晶化，此时上述良溶剂和上述不良溶剂的组合为二甲亚砜-甲苯、二甲基甲酰胺-***、二甲基甲酰胺-甲苯、氯仿-乙醇、氯仿-甲苯、氯仿-***、二氯甲烷-***、四氢呋喃-水、四氢呋喃-环己烷、丙酮-水、乙腈-水、二甲基甲酰胺-乙腈中的任何一种。
(5)制造α型结晶的方法，其特征在于：将用式(I)表示的化合物混悬于乙腈、乙腈-水的混合溶剂、或者乙腈-二甲基甲酰胺的混合溶剂中的任何一种中，通过在0～40℃下进行搅拌，使其结晶化。
(6)制造γ型结晶的方法，其特征在于：将用式(I)表示的化合物溶解于二甲基甲酰胺中之后，通过冷却到0～30℃来使其结晶化。
(7)制造γ型结晶的方法，其特征在于：将用式(I)表示的化合物溶解于良溶剂中之后，通过加入不良溶剂使其结晶化，此时上述良溶剂与不良溶剂的组合为二甲基甲酰胺-水。
(8)制造ε型结晶的方法，其特征在于：将用式(I)表示的化合物溶解于良溶剂之后，通过加入不良溶剂使其结晶化，与此相对，将上述良溶剂与不良溶剂组合，为二氯甲烷-乙醇、二甲亚砜-***中的任何一种。
(9)制造η型结晶的方法，其特征在于：使用式(I)表示的化合物或用式(I)表示的化合物的盐酸盐溶解于含有氯化氢的碳原子数为1～6的醇溶液中，通过用碱中和其，使其结晶化。
(10)制造θ型结晶的方法，其特征在于：将用式(I)表示的化合物混悬于二甲基甲酰胺-乙腈的混合溶剂、乙腈-水的混合溶剂中的任何一种中，通过在40℃以上进行搅拌，使其结晶化。
附图说明
[图1]表示涉及本发明的新α型结晶的粉末X射线衍射图(横轴表示衍射角2θ[度]；纵轴表示强度[CPS])。
[图2]表示涉及本发明的新γ型结晶的粉末X射线衍射图(横轴表示衍射角2θ[度]；纵轴表示强度[CPS])。
[图3]表示涉及本发明的新ε型结晶的粉末X射线衍射图(横轴表示衍射角2θ[度]；纵轴表示强度[CPS])。
[图4]表示涉及本发明的新η型结晶的粉末X射线衍射图(横轴表示衍射角2θ[度]；纵轴表示强度[CPS])。
[图5]表示涉及本发明的新θ型结晶的粉末X射线衍射图(横轴表示衍射角2θ[度]；纵轴表示强度[CPS])。
[图6]表示与比较例1所示的公知化合物(用式(I)表示的化合物的盐酸盐)相关的粉末X射线衍射图(横轴表示衍射角2θ[度]；纵轴表示强度[CPS])。
[图7]表示α型结晶的红外吸收光谱。
[图8]表示α型、γ型、ε型、η型结晶的DSC图。
[图9]表示α型、γ型、ε型、η型结晶的粉末X射线衍射图的温度变化。
[图10]表示α型、γ型、ε型、η型、θ型结晶的T-G曲线(T：温度℃，G：吉布斯自由能的相对值)。
[图11]表示α型、γ型、ε型结晶的水蒸气吸附等温线(横轴表示相对湿度[％]/100；纵轴表示水分吸附量[％])。
[图12]表示η型结晶的水蒸气吸附等温线(横轴表示相对湿度[％]/100；纵轴表示水分吸附量[％])。
具体实施方式
在下面示出本说明书中的定义或者示例。
“用式(I)表示的化合物”记载于专利文献1的实施例196中。
“结晶”是指在粉末X射线分析中给予特征的衍射图的固体物质，一般是指结晶或结晶性固体。另外，结晶和非晶质(无定形)的混合物也是能够允许的，在这种情况下，可以按实际比例含有结晶。
“α型结晶”是指具有如下特征的结晶：在粉末X射线衍射图中，在示于6.2、10.2、10.7、10.8、14.0、14.4、16.0、16.2、21.7的衍射角(2θ)处示有峰。其特征为：其中，特别是在示于10.7、10.8、14.0、16.2、21.7的衍射角(2θ)处示有峰。
“γ型结晶”是指具有如下特征的结晶：在粉末X射线衍射图中，在示于7.2、8.1、10.3、10.9、14.5、15.1、16.4、17.3、18.3、19.4、23.3的衍射角(2θ)处示有峰。
“ε型结晶”是指具有如下特征的结晶：在粉末X射线衍射图中，在示于5.4、6.9、8.3、10.8、11.1、12.8、16.1、17.7、21.6、23.4、24.5、25.1的衍射角(2θ)处示有峰。
“η型结晶”是指具有如下特征的结晶：在粉末X射线衍射图中，在示于9.7、12.2、12.8、14.9、15.6、16.9、18.5、20.4的衍射角(2θ)处示有峰。
“θ型结晶”是指具有如下特征的结晶：在粉末X射线衍射图中，在示于5.7、10.3、11.5、13.9、16.5、18.5、20.0、21.0的衍射角(2θ)处示有峰。其特征为：其中，特别是在示于11.5、13.9、18.5、20.0、21.0的衍射角(2θ)处示有峰。
在本发明的制造方法中，作为用作原料的化合物(I)，不仅可以采用非晶质(无定形)或非结晶性固体，也可以采用非晶质(无定形)或非结晶性固体来暂时制备结晶，接着，采用所得到的结晶，通过本发明其他制造方法来制造其他结晶。
作为使用的析晶工序，例如，可以举出用冷却法的析晶、用不良溶剂法的析晶、用混悬法的析晶、用中和法的析晶、用浓缩法的析晶，只要是将目标化合物溶解或混悬于析晶溶剂中而进行结晶化的工序就可以实施。另外，析晶时，优选加入晶种(seed)。在冷却析晶中还可以组合不良溶剂析晶。
作为析晶溶剂，只要是通常作为能够使用的析晶溶剂而被知道的溶剂即可，可以是1种，也可以是多种混合溶剂。
作为多种混合溶剂，可以使用适当量混合如下溶剂的混合溶剂：良好溶解目标化合物的溶剂(良溶剂)及在该良溶剂中可以溶解但难以溶解该目标化合物的溶剂(不良溶剂)。另外，可以使用作为良溶剂的多种溶剂、或者作为不良溶剂的多种溶剂。在这种情况下，优选相互均匀混合的一方。
作为“良溶剂”，只要是良好溶解目标化合物(用式(I)表示的化合物)的溶剂就可以使用，例如，可以举出乙腈、四氢呋喃、丙酮、氯仿、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、甲酰胺、二甲亚砜。
作为“不良溶剂”，只要是在上述良溶剂中可以溶解而难以溶解目标化合物(用式(I)表示的化合物)的溶剂就可以使用，例如，可以举出水、醇类(甲醇、乙醇、辛醇等)、醚类(***等)、乙酸酯类(乙酸乙酯等)、烃类(甲苯、环己烷、己烷等)。
“用冷却法的析晶”时，在上述良溶剂、上述良溶剂之间的混合溶剂、或者上述良溶剂和上述不良溶剂的混合溶剂中暂时使其溶解是非常重要的，然后，进行冷却，使目标化合物的析晶。要暂时使其溶解，优选进行加热，作为加热温度，可以举出30℃～溶剂沸点附近的范围。
例如，使α型结晶析出时，优选如下方式：将用式(I)表示的化合物溶解于含有乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、丙酮、二甲亚砜、氯仿中的任意的至少1种的良溶剂，或者乙腈-水的混合溶剂，或者乙腈-二甲基甲酰胺的混合溶剂中之后，通过冷却到0～30℃、优选4～25℃，使其结晶化。
在上述中，乙腈-水的混合溶剂中的乙腈的体积比，优选不足50～100v/v％的范围内，更优选80～90v/v％。
另外，使γ型结晶析出时，优选如下方式：将用式(I)表示的化合物溶解于二甲基甲酰胺中之后，通过冷却到0～30℃、优选4～25℃，使其结晶化。
“用不良溶剂的析晶”时，上述良溶剂和上述不良溶剂的选择及其使用量都是重要的，通过在良溶剂中加入不良溶剂，使目标化合物的结晶析出。使用的溶剂的选择及其使用量，可以用关于溶解性的实验等选择最佳条件。
例如，使α型结晶析出时，将用式(I)表示的化合物溶解于良溶剂中之后，通过加入不良溶剂使其结晶化，此时上述良溶剂和不良溶剂的组合优选为二甲亚砜-甲苯、二甲基甲酰胺-***、二甲基甲酰胺-甲苯、氯仿-乙醇、氯仿-甲苯、氯仿-***、二氯甲烷-***、四氢呋喃-水、四氢呋喃-环己烷、丙酮-水、乙腈-水、二甲基甲酰胺-乙腈中的任何一种。在这些组合中，例如，优选将良溶剂/不良溶剂按1/20～5/1(体积比)使用。
另外，尽管任良溶剂组合，但上述中也包括：通过在上述良溶剂中加入其他良溶剂，使目标化合物的结晶析出。
可以举出如下情况：例如，使α型结晶析出时，将用式(I)表示的化合物溶解于加热下(例如在30～80℃下)的二甲基甲酰胺中，在例如0～80℃下向该溶解液滴加乙腈(相对于二甲基甲酰胺为1～20倍体积，更优选为2～8倍体积)，使其析晶。
使γ型结晶析出时，将用式(I)表示的化合物溶解于良溶剂中之后，通过加入不良溶剂使其结晶化，此时上述良溶剂和不良溶剂的组合优选为二甲基甲酰胺-水。在这种情况下，优选将二甲基甲酰胺/水按50/1～1000/1(体积比)使用。
另外，使ε型结晶析出时，将用式(I)表示的化合物溶解于良溶剂中之后，通过加入不良溶剂使其结晶化，此时上述良溶剂和不良溶剂的组合优选为二氯甲烷-乙醇、二甲亚砜-***中的任何一种。在这些组合中，例如，优选良溶剂/不良溶剂按1/5～1/2(体积比)使用。
作为“用混悬法的析晶”的例子，可以举出如下情况：将用式(I)表示的化合物混悬于乙腈、乙腈-水的混合溶剂、或者乙腈-二甲基甲酰胺的混合溶剂中的任何一种中，通过搅拌使其结晶化。在采用混合溶剂时，优选将乙腈-水、或者乙腈-二甲基甲酰胺按50/50～95/5(体积比)使用。
得到α型结晶时，例如在把乙腈-水(90/10：体积比)作为混悬溶剂使用的情况下，优选将用式(I)表示的化合物的无定形或者结晶(此时的结晶显示各种晶形)混悬于溶剂中，在0～30℃下进行搅拌，通过在0～30℃(例如室温下)下滤出结晶，使其分离。此时，也可以在0～30℃下使目标α型结晶接晶种。
另外，得到α型结晶时，优选如下方式：例如在乙腈-二甲基甲酰胺(80/20：体积比)中，在0～40℃(例如室温下)下，混悬用式(I)表示的化合物的无定形或者结晶(此时的结晶显示各种晶形)，在0～40℃下进行搅拌，通过在0～40℃(例如室温下)下滤出结晶，使其分离。此时，也可以在0～40℃下使目标α型结晶接晶种。
另一方面，得到θ型结晶时，优选如下方式：例如在把乙腈-水(90/10：体积比)作为混悬溶剂使用的情况下，将用式(I)表示的化合物的无定形或者结晶(此时的结晶显示各种晶形)混悬于溶剂中，在40℃以上(例如60℃)进行搅拌，通过在40℃以上(例如60℃)滤出所析出的结晶，使其分离。在这种情况下，最高温度优选设为该溶剂或混合溶剂的沸点以下。此时，也可以在40～60℃下使目标θ型结晶接晶种。
另外，得到θ型结晶时，优选如下方式：例如，在乙腈-二甲基甲酰胺(80/20：体积比)中，混悬用式(I)表示的化合物的无定形或者结晶(此时的结晶显示各种晶形)，在50℃以上(例如60℃)进行搅拌，通过在50℃以上(例如60℃)滤出所析出的结晶，使其分离。在这种情况下，最高温度优选设为该溶剂或混合溶剂的沸点以下。此时，也可以在50～60℃下使目标θ型结晶接晶种。
另外，对于α型结晶和θ型结晶的各溶剂***的饱和溶解度曲线的交点，在乙腈-水(90/10：体积比)中位于30～40℃附近，而在乙腈-二甲基甲酰胺(80/20：体积比)中位于40～50℃附近，在这些温度附近可以得到α型结晶和θ型结晶的混合物。
作为“用中和法的析晶”的例子，可以举出将用式(I)表示的化合物或者用式(I)表示的化合物的盐酸盐溶解于含有氯化氢的低级醇溶液中，通过用碱中和其，使其结晶化。
作为碱，可以举出无机碱(例如氢氧化钠、氢氧化钾)、有机碱(例如三乙胺)等。
作为碳原子数为1～6的醇溶液，例如，可以举出甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、己醇等，其中，优选甲醇、乙醇。
本发明的结晶是原药或制剂的“保存稳定性”或者“耐湿性”优异的结晶，其在为“能够耐受工业规模下制造的”结晶的方面是有用的。
特别是α型结晶在室温下热力学最稳定，因此可以在室温下容易分离，而且吸湿性低，θ型结晶在高温下(50℃以上)热力学最稳定，可以在高温下(50℃以上)容易地分离，η型结晶也在热力学上稳定，γ型结晶和ε型结晶在吸湿性低的方面是有用的。
这些α型、γ型、ε型、η型、θ型结晶中的任何一种晶形都可以在工业规模下制造，其中，α型、θ型结晶在工业规模下的制造方面优选。
下面，进一步具体说明本发明。下面举出实施例进对本发明的结晶制造例行说明，但本发明并不限于这些例子。
实施例
α型结晶的制造：实施例1～23
γ型结晶的制造：实施例24和25
ε型结晶的制造：实施例26和27
η型结晶的制造：实施例28
θ型结晶的制造：实施例29～31
(实施例1)冷却法(α型结晶)
将用专利文献1所述的制造方法制造的用式(I)表示的化合物(非晶质，只要不特别标记，则下同)400mg加入到12ml乙腈中，在70℃下使其加热溶解。将该溶解液冷却到室温(约20～30℃，下同)，将析出的结晶滤出，风干，即得标题结晶240mg。
(实施例2)冷却法(α型结晶)
将用式(I)表示的化合物455mg加入到3ml二氯甲烷中，在40℃下使其加热溶解。将该溶解液冷却到4℃，将析出的结晶滤出，风干，即得标题结晶339mg。
(实施例3)冷却法(α型结晶)
将用式(I)表示的化合物395mg加入到20ml四氢呋喃中，在70℃下使其加热溶解。将该溶解液冷却到室温，将析出的结晶滤出，风干，即得微量的标题结晶。
(实施例4)冷却法(α型结晶)
将用式(I)表示的化合物366mg加入到46ml丙酮中，在50℃下使其加热溶解。将该溶解液冷却到室温，将析出的结晶滤出，风干，即得微量的标题结晶。
(实施例5)冷却法(α型结晶)
将用式(I)表示的化合物2539g(主要含有α型结晶)加入到65.9L乙腈-水(体积比9∶1)中，在68℃下使其加热溶解。将该溶解液冷却到50℃(在中途55℃下接晶种)，在50℃下进行老化2小时。然后，将该析晶液冷却到4℃，搅拌一晚。将结晶滤出，在60℃下进行减压干燥，即得标题结晶2218g(收率88.5％)。
(实施例6)冷却法和不良溶剂法的组合(α型结晶)
将用式(I)表示的化合物(主要含有α型结晶)10.06g加入到200mL乙腈-水(体积比9∶1)中，在75℃下使其加热溶解。将溶解液冷却到60℃，加入α型结晶的晶种，花5小时冷却到10℃，接着将含有结晶的混悬液在10℃以下搅拌一晚。向该混悬液中花1小时滴加121.4mL水，进而在10℃以下进行老化。将结晶滤出，用预先冷却到10℃的乙腈清洗结晶，在50℃下对其进行减压干燥，即得标题结晶9.38g(收率93.8％)。
(实施例7)不良溶剂法(α型结晶)
将用式(I)表示的化合物500mg溶解于1ml二甲亚砜中。向该溶解液加入甲苯16ml，将析出的结晶滤出，风干，即得标题结晶(析出前的溶液温度：室温，以下实施例8～17中也相同)。
(实施例8)不良溶剂法(α型结晶)
将用式(I)表示的化合物400mg溶解于1ml的二甲基甲酰胺中。向该溶解液加入***4ml，将析出的结晶滤出，风干，即得标题结晶。
(实施例9)不良溶剂法(α型结晶)
将用式(I)表示的化合物400mg溶解于1ml的二甲基甲酰胺中。向该溶解液加入甲苯8ml，将析出的结晶滤出，风干，即得标题结晶。
(实施例10)不良溶剂法(α型结晶)
将用式(I)表示的化合物300mg溶解于1.7ml氯仿中。向该溶解液加入乙醇3.4ml，将析出的结晶滤出，风干，即得标题结晶。
(实施例11)不良溶剂法(α型结晶)
将用式(I)表示的化合物300mg溶解于1.7ml氯仿中。向该溶解液加入***2ml，将析出的结晶滤出，风干，即得标题结晶。
(实施例12)不良溶剂法(α型结晶)
将用式(I)表示的化合物300mg溶解于1.7ml氯仿中。向该溶解液加入甲苯3.4ml，将析出的结晶滤出，风干，即得标题结晶。
(实施例13)不良溶剂法(α型结晶)
将用式(I)表示的化合物450mg溶解于3ml二氯甲烷中。向该溶解液加入***4.5ml，将析出的结晶滤出，风干，即得标题结晶。
(实施例14)不良溶剂法(α型结晶)
将用式(I)表示的化合物300mg溶解于18ml四氢呋喃中。向该溶解液加入水15ml，将析出的结晶滤出，风干，即得标题结晶。
(实施例15)不良溶剂法(α型结晶)
将用式(I)表示的化合物300mg溶解于18ml四氢呋喃中。向该溶解液加入环己烷25ml，将析出的结晶滤出，风干，即得标题结晶。
(实施例16)不良溶剂法(α型结晶)
将用式(I)表示的化合物170mg溶解于22ml丙酮中。向该溶解液加入水30ml，将析出的结晶滤出，风干，即得标题结晶。
(实施例17)不良溶剂法(α型结晶)
将用式(I)表示的化合物300mg溶解于15ml乙腈中。向该溶解液加入水5ml，将析出的结晶滤出，风干，即得标题结晶。
(实施例18)不良溶剂法(α型结晶)
向用式(I)表示的化合物2000g(主要含有α型结晶)中加入4.85L二甲基甲酰胺，在71℃下使其加热溶解。在66～75℃的温度下向该溶解液中滴加乙腈19.4L。将其冷却到40℃，在中途的54℃下接种α型结晶，在40℃下进行老化2小时之后，接着花4小时将该析晶液冷却到5℃，搅拌一晚。将结晶滤出，在60℃下进行减压干燥，即得标题结晶1731g(收率83.0％)。
(实施例19)混悬法(α型结晶)
将含有用式(I)表示的化合物54.8g的湿结晶(主要含有水310.5g的非晶质)加入到633mL乙腈中，使其溶解，在25℃下搅拌5.5小时。将析出的结晶通过滤出来分离，在60℃下进行减压干燥，即得标题结晶47.4g(回收率86％)。
(实施例20)混悬法(α型结晶)
将用式(I)表示的化合物32.17g加入到330mL乙腈中，使其溶解，在室温下搅拌6小时。将析出的结晶通过滤出来分离，在60℃下进行减压干燥，即得标题结晶26.67g(回收率83％)。
(实施例21)混悬法(α型结晶)
将用式(I)表示的化合物45.0g加入到112mL的二甲基甲酰胺中，在70℃下使其溶解。将溶液温度保持在65℃以上，向其中滴加乙腈445mL。滴加之后，将该溶解液冷却到10℃，将经自然起晶而得到的结晶滤出，在50℃下进行减压干燥，即得α型结晶和θ型结晶的混合物36.8g(从粉末X射线强度比看，α型/θ型＝约1)(回收率82％)。(急剧冷却使其自然起晶，进而在短时间内滤出，在这种情况下，可以得到α型和θ型的混合物。)
将由此得到的α型结晶和θ型结晶的混合物13.42g加入到含有二甲基甲酰胺30mL和乙腈120mL的溶液中，使其混悬，在40℃下搅拌5小时。接着，花3小时从40℃冷却到10℃，在10℃以下进行老化9小时。将得到的结晶滤出，用40mL乙腈清洗结晶，然后进行减压干燥，即得标题结晶1.63g(回收率87％)。
(实施例22)混悬法(α型结晶)
将用式(I)表示的化合物(α型结晶1.81g和θ型结晶0.99g)加入到60mL的乙腈-水(体积比9∶1)中，在30℃下搅拌4天。此时，为了确认晶形，对一部分混悬液进行1次拉伸(作为结晶，进行0.79g的拉伸)。将结晶滤出，进行减压干燥之后，即得标题结晶1.17g。
(实施例23)混悬法(α型结晶)
将用式(I)表示的化合物(θ型结晶)6.09g加入到120mL的乙腈-水(体积比9∶1)中，在10℃下搅拌24小时。此时，为了确认晶形，对一部分混悬液进行5次拉伸(作为结晶，进行共计3.31g的拉伸)。将结晶滤出，进行减压干燥之后，即得标题结晶1.36g。
(实施例24)冷却法(γ型结晶)
将用式(I)表示的化合物530mg加入到1ml的二甲基甲酰胺中，在70℃下使其加热溶解。将该溶解液冷却到室温，将析出的结晶滤出，风干，即得标题结晶100mg。
(实施例25)不良溶剂法(γ型结晶)
向在实施例20中得到的二甲基甲酰胺滤液中加入极微量的水，将析出的结晶滤出，风干，即得标题结晶(析出前的溶液温度：室温，以下的实施例26～27也相同)。
(实施例26)不良溶剂法(ε型结晶)
将用式(I)表示的化合物450mg溶解于3ml的二氯甲烷中。向该溶液中加入9ml乙醇，将析出的结晶滤出，风干，即得标题结晶。
(实施例27)不良溶剂法(ε型结晶)
将用式(I)表示的化合物500mg溶解于1ml的二甲基甲酰胺中。向该溶液中加入4ml***，将析出的结晶滤出，风干，即得标题结晶。
(实施例28)中和法(η型结晶)
使用式(I)表示的化合物1.02g在室温下溶解于5.0ml的氯化氢-甲醇溶液中。向其中滴加1M氢氧化钠水溶液，将析出的固体滤出，用水清洗结晶，进行减压干燥，即得标题结晶。
(实施例29)混悬法(θ型结晶)
将用式(I)表示的化合物45.0g加入到112mL的二甲基甲酰胺中，在70℃下使其溶解。将溶液温度保持在65℃以上，向其中滴加乙腈445mL。滴加之后，将该溶解液冷却到10℃，将经自然起晶而得到的结晶滤出，在50℃下进行减压干燥，即得α型结晶和θ型结晶的混合物36.8g(从粉末X射线强度比看，α型/θ型＝约1)(回收率82％)。(急剧冷却使其自然起晶，进而在短时间内滤出，在这种情况下，可以得到α型和θ型的混合物。)
接着，将由此得到的用式(I)表示的化合物的α型结晶和θ型结晶的混合物2.01g加入到11mL的乙腈-二甲基甲酰胺(体积比4∶1)中，在60℃下搅拌3小时。将该混悬液的结晶在60下℃滤出，在60下℃进行减压干燥，即得标题结晶1.42g(71％)。
(实施例30)混悬法(θ型结晶)
将用式(I)表示的化合物(主要含有α型结晶的固体)20.04g加入到220mL的乙腈-水(体积比9∶1)中，在61℃下进行加热搅拌。向其中加入θ型结晶1g，接着在60℃下加热24小时。此时，为了确认晶形，对一部分混悬液进行3次拉伸(作为结晶，进行共计8.71g的拉伸)。将结晶在60℃下滤出，进行减压干燥之后，即得标题结晶5.06g。
(实施例31)混悬法(θ型结晶)
将用式(I)表示的化合物(α型结晶2.01g和θ型结晶1.72g)加入到100g的乙腈-水(体积比1∶1)中，在40℃下搅拌95小时。此时，为了确认晶形，对一部分混悬液进行2次拉伸(作为结晶，进行共计1.84g的拉伸)。将结晶在40℃下滤出，进行减压干燥之后，即得标题结晶1.46g。
(分析例1)
粉末X射线衍射图的测定
(1)测定方法及条件
靶：Cu全自动单色器
电压：40kV
电流：40mV
狭缝：发散1/2°
    ：散射1/2°
    ：受光0.15mm
扫描速度：2°/min
2θ范围：3～30°
(2)测定结果
上述α型结晶、γ型结晶、ε型结晶、η型结晶、θ型结晶的粉末X射线衍射图分别示于图1～图5中。
另外，各自主要峰的衍射角(2θ)和强度示于表1～表5中。
表1
α型
  2θ   强度
  6.2   强
  10.2   强
  10.7   强
  10.8   强
  14.0   强
  14.4   强
  16.0   强
  16.2   强
  17.1   中
  17.2   中
  18.4   中
  18.8   中
  20.6   中
  21.7   强
  23.1   中
  27.8   中
  28.1   中
表2
γ型
  2θ   强度
  7.2   中
  8.1   强
  10.3   中
  10.9   中
  14.5   中
  15.1   中
  16.4   中
  17.3   中
  18.3   中
  19.4   中
  20.1   中
  20.7   中
  21.4   中
  23.3   强
  23.9   中
表3
ε型
  2θ   强度
  5.4   中
  6.9   中
  8.3   中
  10.8   强
  11.1   强
  12.8   强
  16.1   中
  16.4   中
  17.7   中
  21.6   强
  23.4   强
  24.5   强
  25.1   强
表4
η型
  2θ   强度
  9.7   强
  12.2   强
  12.8   中
  14.9   中
  15.6   中
  16.9   中
  18.5   强
  20.4   强
表5
θ型
  2θ   强度
  5.7   中
  10.3   中
  11.5   强
  13.9   强
  16.5   中
  18.5   强
  20.0   强
  21.0   强
  21.9   中
  23.0   中
  26.0   中
作为比较例，举出WO02-16329(专利文献1)的实施例196所述的化合物来说明。
(比较例1)
专利文献1的实施例196所述的化合物，其是根据专利文献1的实施例196合成的，使用作为其盐酸盐而获得的物质。
如图6所述，由粉末X射线衍射的结果可知：为非晶质(无定形)。
(分析例2)
红外吸收光谱的测定
(1)测定方法和条件
采用根据日本药典的一般试验法，根据片剂法(溴化钾)，用FT-IR测定红外吸收光谱。
(2)测定结果
将上述α型结晶的红外吸收光谱示于图7中。
(试验例)
用试验例对本发明的效果进行说明。
通过试验例1和试验例2，确认热力学上稳定的晶形；通过试验例3，确认了吸湿性低的晶形。
(试验例1)
示差扫描热量测定(Differential scanning calorimetry：DSC)
(1)测定方法、条件
称取1～7mg上述得到的各种晶形(α型、γ型、ε型、η型)的样品，密封在铝皿内，在下述条件下进行示差扫描热量测定。
对照：空的铝皿
扫描速度：10℃/min
采样时间：0.2sec
范围：50～350℃
(2)测定结果
图8示出上述α型、γ型、ε型、η型结晶的DSC图。
由DSC可观测到：α型、γ型、ε型、η型中的任何一种晶形在265℃附近都有吸热峰。另外，即使用目测观察的熔点测定，α型、γ型、ε型、η型中的任何一种晶形，确认熔点都在257～264℃。
(试验例2)
α型、γ型、ε型、η型的粉束X射线衍射图的温度变化测定
(1)测定方法、条件
采用与上述粉末X射线衍射图测定时相同的条件进行测定。
另外，为了使温度变化，采用温度控制元件，并设定在希望的温度。
(2)测定结果
图9示出上述α型、γ型、ε型、η型、θ型结晶的粉末X射线衍射图的温度变化。
通过使温度变化，即使α型、γ型、ε型、η型中的任何一种晶形都在高温侧形成新的晶形图(相当于本说明书中的θ型结晶)。任何一种晶形都在试验例1中在265℃附近可观察到熔点，这被认为是其θ型的熔点。
可见从α型到θ型的转变温度为230℃～250℃，可见从γ型到θ型的转变温度为160℃～200℃，可见从ε型到θ型的转变温度为150℃～200℃，可见从η型到θ型的转变温度为210℃～230℃。
由上述结果描绘出α型、γ型、ε型、η型、θ型结晶的T-G曲线(T：温度℃，G：吉布斯自由能的相对值)(参见图10)。
由图10可认为：室温下的热力学稳定的晶形为α型，按α型＞η型＞γ型＞ε型＞θ型的顺序。另外，认为在高温范围下发生结晶转变时，生成θ型而稳定地存在。
(试验例3)
结晶的水分吸附量的测定方法(水蒸气吸附等温线的绘制)
(1)结晶的水分吸附量的测定方法和条件
称取上述得到的α型、γ型、ε型结晶各100mg，在50℃下真空干燥一晚之后，在25℃恒温下，用全自动水蒸气吸附测定装置(BELSORP-18：日本BEL公司)测定结晶的水分吸附量(Mitsuikiet al.，J.Agric.Food Chem.，Vol.46，No.9，Page 3528-34，1998年)。
(2)测定结果
图11示出α型、γ型、ε型结晶的水蒸气吸附等温线(在横轴上表示相对湿度[％]/100；在纵轴上表示水分吸附量[％])。
可知α型、γ型、ε型结晶中的任何一种，即使相对湿度为100％，水分吸附量也为2％以下，水分吸附量少，其中，ε型、γ型结晶特别少。
作为参考，图12示出η型结晶的水蒸气吸附等温线(在横轴上表示相对湿度[％]/100；在纵轴上表示水分吸附量[％])。
通过本发明，提供了化合物(I)的原药或制剂的保存稳定性或者耐湿性优异的结晶、或者能够耐受工业规模下的制造的结晶。具有本发明晶形的化合物有α4整连蛋白阻断作用，作为如下疾病的治疗剂或预防剂的有效成分而有用：α4整连蛋白依存性的后续过程与病状相关的炎症性疾病、风湿性关节炎、炎症性肠疾病、全身性红斑狼疮、多发性硬化症、斯耶格伦综合症、哮喘、牛皮癣、过敏、糖尿病、心血管性疾病、动脉硬化症、再狭窄、肿瘤增殖、肿瘤转移、移植排斥中的任何一种。

Claims (19)

1.用式(I)表示的化合物的结晶。
2.如权利要求1所述的结晶，其中，结晶是α型结晶。
3.如权利要求2所述的结晶，其特征在于：在粉末X射线衍射图中，在示于6.2、10.2、10.7、10.8、14.0、14.4、16.0、16.2、21.7的衍射角(2θ)处示有峰。
4.如权利要求1所述的结晶，其中，结晶是γ型结晶。
5.如权利要求4所述的结晶，其特征在于：在粉末X射线衍射图中，在示于7.2、8.1、10.3、10.9、14.5、15.1、16.4、17.3、18.3、19.4、23.3的衍射角(2θ)处示有峰。
6.如权利要求1所述的结晶，其中，结晶是ε型结晶。
7.如权利要求6所述的结晶，其特征在于：在粉末X射线衍射图中，在示于5.4、6.9、8.3、10.8、11.1、12.8、16.1、17.7、21.6、23.4、24.5、25.1的衍射角(2θ)处示有峰。
8.如权利要求1所述的结晶，其中，结晶是η型结晶。
9.如权利要求8所述的结晶，其特征在于：在粉末X射线衍射图中，在示于9.7、12.2、12.8、14.9、15.6、16.9、18.5、20.4的衍射角(2θ)处示有峰。
10.如权利要求1所述的结晶，其中，结晶是θ型结晶。
11.如权利要求10所述的结晶，其特征在于：在粉末X射线衍射图中，在示于5.7、10.3、11.5、13.9、16.5、18.5、20.0、21.0的衍射角(2θ)处示有峰。
12.如权利要求2或3所述的α型结晶的制造方法，其特征在于：将用式(I)表示的化合物溶解于含有乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、丙酮、二甲亚砜、氯仿中的任意的至少1种的良溶剂，或者乙腈-水的混合溶剂，或者乙腈-二甲基甲酰胺的混合溶剂中之后，通过冷却到0～30℃使其结晶化。
13.如权利要求2或3所述的α型结晶的制造方法，其特征在于：将用式(I)表示的化合物溶解于良溶剂之后，通过加入不良溶剂使其结晶化，此时上述良溶剂和上述不良溶剂的组合为二甲亚砜-甲苯、二甲基甲酰胺-***、二甲基甲酰胺-甲苯、氯仿-乙醇、氯仿-甲苯、氯仿-***、二氯甲烷-***、四氢呋喃-水、四氢呋喃-环戊烷、丙酮-水、乙腈-水、二甲基甲酰胺-乙腈中的任何一种。
14.如权利要求2或3所述的α型结晶的制造方法，其特征在于：将用式(I)表示的化合物混悬于乙腈、乙腈-水的混合溶剂、或者乙腈-二甲基甲酰胺的混合溶剂中的任何一种中，通过在0～40℃下进行搅拌使其结晶化。
15.如权利要求4或5所述的γ型结晶的制造方法，其特征在于：将用式(I)表示的化合物溶解于二甲基甲酰胺之后，通过冷却到0～30℃使其结晶化。
16.如权利要求4或5所述的γ型结晶的制造方法，其特征在于：将用式(I)表示的化合物溶解于良溶剂之后，通过加入不良溶剂使其结晶化，此时上述良溶剂和上述不良溶剂的组合为二甲基甲酰胺-水。
17.如权利要求6或7所述的ε型结晶的制造方法，其特征在于：将用式(I)表示的化合物溶解于良溶剂之后，通过加入不良溶剂使其结晶化，此时上述良溶剂和上述不良溶剂的组合为二氯甲烷-乙醇、二甲亚砜-***中的任何一种。
18.如权利要求8或9所述的η型结晶的制造方法，其特征在于：将用式(I)表示的化合物或用式(I)表示的化合物的盐酸盐溶解于含有氯化氢的碳原子数为1～6的醇溶液中，通过用碱将其中和而使其结晶化。
19.如权利要求10或11所述的θ型结晶的制造方法，其特征在于：将用式(I)表示的化合物混悬于二甲基甲酰胺-乙腈的混合溶剂、乙腈-水的混合溶剂中的任何一种中，通过在40℃以上进行搅拌而使其结晶化。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106397543A (zh) * 2010-09-28 2017-02-15 中化帝斯曼制药有限公司荷兰公司 用于分离环六肽的方法

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3440469B2 (ja) 2000-08-18 2003-08-25 味の素株式会社 新規フェニルアラニン誘導体
EP1454898A4 (en) 2001-12-13 2006-12-13 Ajinomoto Kk NEW PHENYL ALANIDE DERIVATIVES
DE60332093D1 (de) * 2002-02-20 2010-05-27 Ajinomoto Kk Neues phenylalaninderivat
EP1595870B1 (en) * 2003-02-20 2015-09-23 Ajinomoto Co., Inc. Process for producing phenylalanine derivative having quinazolinedione skeleton and intermediate for the same
DK1683524T3 (da) 2003-11-14 2011-03-14 Ajinomoto Kk Dispergering på fast form eller medicinsk præparat på fast form af phenyalaninderivat
US7345049B2 (en) * 2003-12-22 2008-03-18 Ajinomoto Co., Inc. Phenylalanine derivatives
EP1916241B1 (en) 2005-06-21 2013-06-12 Ajinomoto Co., Inc. Crystal of phenylalanine derivative, process for producing the same and use thereof
CN101589028B (zh) 2006-11-22 2014-02-19 味之素株式会社 具有喹唑啉二酮骨架的苯丙氨酸衍生物的制备方法及制备中间体
ES2768349T3 (es) 2010-03-29 2020-06-22 Ea Pharma Co Ltd Preparación farmacéutica que comprende un derivado de fenilalanina
EP2993173A1 (en) * 2010-03-29 2016-03-09 Ajinomoto Co., Inc. Crystals of salts of phenylalanine derivatives
JP6580053B2 (ja) * 2014-09-29 2019-09-25 Ｅａファーマ株式会社 潰瘍性大腸炎の治療用医薬組成物
FR3076127B1 (fr) * 2017-12-22 2020-01-03 Commissariat A L'energie Atomique Et Aux Energies Alternatives Pvt detection circuit
CA3115830C (en) 2018-10-30 2023-09-12 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of .alpha.4.beta.7 integrin
AU2019373242B2 (en) 2018-10-30 2023-07-13 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of alpha 4 beta 7 integrin
KR102641718B1 (ko) 2018-10-30 2024-02-29 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 알파4베타7 인테그린 억제제로서의 이미다조피리딘 유도체
CN112969687A (zh) 2018-10-30 2021-06-15 吉利德科学公司 作为α4β7整合素抑制剂的喹啉衍生物
CN114222730A (zh) 2019-08-14 2022-03-22 吉利德科学公司 用于抑制α4β7整合素的化合物

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2707012B2 (ja) * 1991-12-06 1998-01-28 キッセイ薬品工業株式会社 Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−３，３−ジフェニルプロピルアミン塩酸塩の結晶多形およびその製造方法
WO1998039305A1 (en) * 1997-03-05 1998-09-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Crystalline form of a bis 1,2,4-triazole compound
US6191148B1 (en) * 1998-08-11 2001-02-20 Merck & Co., Inc. Omerazole process and compositions thereof
SE9902550D0 (sv) * 1999-07-02 1999-07-02 Astra Ab New crystalline forms
WO2001038329A1 (fr) 1999-11-24 2001-05-31 Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. Cristaux de mirtazapine anhydre et leur procede d'obtention
AU2224901A (en) 1999-12-28 2001-07-09 Ajinomoto Co., Inc. Novel phenylalanine derivatives
WO2001070670A1 (fr) 2000-03-23 2001-09-27 Ajinomoto Co., Inc. Nouveau derive de phenylalanine
JP3440469B2 (ja) 2000-08-18 2003-08-25 味の素株式会社 新規フェニルアラニン誘導体
US20040034057A1 (en) * 2000-09-25 2004-02-19 Akio Imai Process for producing multiform crystal of donepezil hydrochloride
JP4895067B2 (ja) 2000-09-29 2012-03-14 味の素株式会社 新規フェニルアラニン誘導体
JP4164871B2 (ja) 2001-07-26 2008-10-15 味の素株式会社 新規フェニルプロピオン酸誘導体
EP1454898A4 (en) 2001-12-13 2006-12-13 Ajinomoto Kk NEW PHENYL ALANIDE DERIVATIVES
DE60332093D1 (de) * 2002-02-20 2010-05-27 Ajinomoto Kk Neues phenylalaninderivat
EP1595870B1 (en) 2003-02-20 2015-09-23 Ajinomoto Co., Inc. Process for producing phenylalanine derivative having quinazolinedione skeleton and intermediate for the same
DK1683524T3 (da) 2003-11-14 2011-03-14 Ajinomoto Kk Dispergering på fast form eller medicinsk præparat på fast form af phenyalaninderivat
EP3216449A1 (en) 2003-11-14 2017-09-13 EA Pharma Co., Ltd. Oral administration preparation of phenylalanine derivatives
US7345049B2 (en) 2003-12-22 2008-03-18 Ajinomoto Co., Inc. Phenylalanine derivatives
EP1916241B1 (en) 2005-06-21 2013-06-12 Ajinomoto Co., Inc. Crystal of phenylalanine derivative, process for producing the same and use thereof
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106397543A (zh) * 2010-09-28 2017-02-15 中化帝斯曼制药有限公司荷兰公司 用于分离环六肽的方法

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