CN1883469B - 一种含有维生素a和维生素e的眼用微乳及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种含有维生素A和维生素E的眼用微乳制剂及其制备方法。该微乳制剂由维生素A或其衍生物、维生素E或其衍生物、油相、乳化剂、增粘剂、甘油、抑菌剂、pH调节剂、纯化水配制，经剪切-高压均质工艺制备而成。本发明微乳制剂外观呈半透明且有淡蓝色乳光，pH值为5.0-9.0，乳滴平均粒径小于100nm。本品可用于缓解干眼症状，并具有对眼部无刺激性及毒副作用，制剂质量稳定等优点。

Description

一种含有维生素A和维生素E的眼用微乳及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种眼用微乳，确切的说是含有维生素A和维生素E的眼用微乳及其制备方法。
背景技术
干眼症是眼科门诊常见的疾病之一。主要表现为眼部有异物感，烧灼感和一般的眼部不适。这些不适被典型地描述为刮擦感，眼干，疼痛，沙粒感，刺痛感或烧灼感。
干眼症的治疗通常是选用人工泪液进行替代治疗，即用仿制的人工泪液在眼球表面形成新的结构正常的泪液膜，从而解除上述的各种不适症状。
目前，眼科临床上使用的人工泪液或类似人工泪液的药物有：利奎芬眼液、泪然眼液、优乐沛人工泪液、优乐沛凝胶、1％甲基纤维素、1％硫酸软骨素、润舒滴眼液等，这些药物通常是由添加了适宜高分子增粘剂的等渗溶液制成。使用后，可以暂时缓解眼部的干燥症状。但由于其成分主要为水性溶液，在眼表铺展后，容易迅速蒸发，因此，每日需要多次使用，给临床使用带来不便。另外，长期反复使用这类人工泪液，容易使眼表的脂质层流失或被破坏，可能会进一步加重“脂质层异常型干眼症患者”的症状。
而眼用微乳避免了以上药物存在的弊端，眼用微乳是粒径优选在10nm～100nm之间，乳滴大小分布均匀，外观透明或半透明，经热压灭菌或离心也不会分层的热力学稳定的一种特殊乳剂，它具有与生理泪液膜更加接近的性状和组成，这主要包括：
(1)乳剂中的连续相(水)有助于增加泪膜水液层的含水量，增加泪液与角膜表面的粘液层的相互作用，进一步润湿眼角膜。
(2)乳剂中使用高纯度的油，眼部使用后可避免制剂对眼睛产生不良的刺激反应，增加眼部的耐受性，在角膜的表面形成脂质层起到稳定泪膜、防止水性泪液挥发的作用。
(3)乳化剂和/或助乳化剂的使用，在泪液膜表面发生迅速变化，原有的脂质膜破裂，新的脂质膜形成，同时能降低泪液的表面张力，使泪液迅速铺展于眼角膜表面。
(4)乳剂组成的特点，有利于延长泪液膜在干眼表面的滞留时间，避免了频繁给药的麻烦。
鉴于微乳的以上优点，我们研制了含有维生素A(或其衍生物)和维生素E(或其衍生物)的眼用微乳。目前，国内已有含有这两种成分的眼用凝胶专利，无菌可滴眼用凝胶制剂及其制备方法(授权公开号号CN 1090476C)。与微乳相比，凝胶剂虽然也能通过增加药物在眼部的滞留时间发挥药效，然而同样存在药物水溶液蒸发的现象，需要频繁给药，并且粘度相对较大，病人的舒适感不佳，在药物的角膜透过性方面也不及微乳理想。因此开发一种含有维生素A(或其衍生物)和维生素E(或其衍生物)的眼用微乳是有意义的。
发明内容
鉴于微乳的以上优点，我们开发了含有维生素A和维生素E的眼用微乳。此微乳是由维生素A或其衍生物、维生素E或其衍生物、油相、乳化剂、增粘剂、甘油、抑菌剂、pH调节剂、纯化水按比例配制，经剪切-高压均质工艺制备而成，外观呈半透明且有淡蓝色乳光，pH值为5.0-9.0，乳滴平均粒径可小于100nm。其中各成分的组成如下(以1000ml微乳制剂中的含量计)：
维生素A或其衍生物            1.0g-20.0g
维生素E或其衍生物            1.0g-20.0g
油相                         0.0g-30.0g
乳化剂                       0.3g-50.0g
增粘剂                       0.0g-1.0g
甘油                         23.0g-30.0g
抑菌剂                       0.0g-0.5g
pH值调节剂                   适量
其它稳定剂(如EDTA)           适量
纯化水                       适量
其中的活性成分是维生素A和维生素E，维生素A又名视黄醇，是一种脂溶性维生素，视黄醇酯、视黄醇磷酸醛、视黄醛、视黄酸及视黄酸酯都是维生素A的活性衍生物。VA对于维持正常的视功能及免疫***具有重要作用。维生素A缺乏可导致泪腺腺体(包括粘液膜和浆液膜部分)萎缩、角膜上皮及结膜干燥而引起干眼症。
含有维生素A和维生素E的眼药组合物对于保护眼睛特别是人类的眼睛在防止紫外辐射和臭氧防护方面是十分有用的，本发明中维生素A包括维生素A本身、视黄醇酯例如维生素A乙酸酯、维生素A棕榈酸酯等，视黄酸及视黄酸酯例如视黄酸甲酯等。优选维生素A乙酸酯和维生素A棕榈酸酯。
维生素E包括维生素E本身，即α-生育酚，生育酚的异构体及其外消旋体，例如外消旋的DL-α-生育酚，光学纯的和/或外消旋的α-生育酚的酯例如DL-α-生育酚乙酯，琥珀酸酯和/或烟酸酯，α-生育酚的特殊衍生物例如D-α-生育酚酰基聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)等。优选为α-生育酚乙酸酯、TPGS。
除此之外，上述配方中溶剂为纯化水；油相采用蓖麻油、中链甘油三酸酯、肉豆寇酸异丙酯、橄榄油、花生油、矿物油等；乳化剂采用聚山梨酯、泊洛沙姆、卖泽、苄泽、卵磷脂、脂肪酸山梨坦、聚氧乙烯蓖麻油缩合物等中的一种或一种以上，优选为卵磷脂；增粘剂可采用纤维素衍生物例如甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素；丙烯酸盐或甲基丙烯酸盐如聚丙烯酸或乙基丙烯酸盐、聚天然产物诸如明胶以及其他合成产物诸如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯甲基醚、聚环氧乙烷等，优选交联的聚丙烯酸诸如中性的聚羧乙烯(Carbopol)；防腐剂包括季铵盐例如苯扎氯铵，氯苄羟乙铵或多聚季铵盐(polyquats)，硫代水杨酸的烷基汞盐、对羟基苯甲酸酯、醇类，胍衍生物，优选为季铵盐、烷基汞盐和对羟基苯甲酸酯。
其特点在于采用剪切-高压均质工艺，操作步骤为将油相、乳化剂、甘油在60℃条件下混合均匀，然后加入适量纯化水，剪切乳化得到初乳，进而用高压均质机均质，随后用增粘剂调节粘度到2.6-3.5cp；再用pH值调节剂调节pH至5.0-9.0；最后加入处方量抑菌剂，用纯化水补至足量，制得的产品用0.45μm的微孔滤膜过滤，灌装，即得。
上述方法的关键工艺是用高压均质机对剪切乳化得到的初乳进行均质，高压均质的均质压力应大于等于60,000kPa，均质时间为0.2-10小时。用剪切-高压均质工艺制备的微乳制剂，乳滴平均粒径应小于500nm，优选平均粒径在100nm以下，形成微乳体系。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但不限制本发明。
实施例1：
处方组成：
维生素A棕榈酸酯        12g
维生素E                10g
大豆卵磷脂             10g
中链三酸甘油酯          20g
卡波姆              0.05g
甘油                26g
氢氧化钠            适量
苯扎氯铵            0.05g
纯化水              适量
制成                1000ml
制备方法：按照处方组成称取各组分，将维生素A棕榈酸酯、维生素E、大豆卵磷脂、中链三酸甘油酯和甘油在60℃条件下混合均匀，然后加入适量纯化水，剪切乳化得到初乳，进而用高压均质机均质(压力约100,000kPa，均质1小时)，随后用卡波姆水溶液调节粘度到2.6-3.5cp；再用氢氧化钠溶液调节到pH5.0-9.0；随后，加入处方量苯扎氯铵，用纯化水补至1000ml，制得的产品用0.45μm的微孔滤膜过滤，灌装，即得。经测定所得的微乳平均粒径为87nm，多分散系数PI值为0.201，微乳放置6个月后，13000rpm离心不分层。
实施例2：
处方组成：
维生素A棕榈酸酯                12g
维生素E                        10g
泊洛沙姆188                    15g
卡波姆                         0.05g
甘油                           26g
氢氧化钠                       适量
苯扎氯铵                       0.05g
纯化水                         适量
制成                           1000ml
制备方法：按照处方组成称取各组分，将维生素A棕榈酸酯、维生素E和甘油在60℃条件下混合均匀，然后加入适量纯化水(将处方量的泊洛沙姆188溶于其中)，剪切乳化得到初乳，进而用高压均质机均质(压力约100,000kPa，均质1小时)，随后用卡波姆水溶液调节粘度到2.6-3.5cp；再用氢氧化钠溶液调节到pH5.0-9.0；随后，加入处方量苯扎氯铵，用纯化水补至1000ml，制得的产品用0.45μm的微孔滤膜过滤，灌装，即得。制得的微乳经测定平均粒径为72nm，多分散系数为0.213，微乳放置6个月后13000rpm离心不分层。
实施例3：
处方组成：
维生素A棕榈酸酯                    12g
维生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯        10g
卡波姆                             0.05g
甘油                               26g
氢氧化钠                           适量
苯扎氯铵                           0.05g
纯化水                             适量
制成                               1000ml
制备方法：按照处方组成称取各组分，将维生素A棕榈酸酯、维生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯和甘油在60℃条件下混合均匀，然后加入适量纯化水，剪切乳化得到初乳，进而用高压均质机均质(压力约150,000kPa，均质1小时)，随后用卡波姆水溶液调节粘度到2.6-3.5cp；再用氢氧化钠溶液调节到pH5.0-9.0；随后，加入处方量苯扎氯铵，用纯化水补至1000ml，制得的产品用0.45μm的微孔滤膜过滤，灌装，即得。制得的微乳经测定平均粒径为69nm，多分散系数为0.189，微乳放置6个月后13000rpm离心不分层。
实施例4：
处方组成：
维生素A棕榈酸酯                12g
维生素E                        10g
肉豆寇酸异丙酯                 4.7g
聚山梨坦20                     40g
聚山梨酯20                     40g
卡波姆                         0.05g
甘油                           26g
氢氧化钠        适量
苯扎氯铵        0.05g
纯化水          适量
制成            1000ml
制备方法：按照处方组成称取各组分，将维生素A棕榈酸酯、维生素E、肉豆蔻酸异丙酯、聚山梨坦20、聚山梨酯20和甘油在60℃条件下混合均匀，然后加入适量纯化水，剪切乳化得到初乳，进而用高压均质机均质(压力约150,000kPa，均质1小时)，随后用卡波姆水溶液调节粘度到2.6-3.5cp；再用氢氧化钠溶液调节到pH5.0-9.0；随后，加入处方量苯扎氯铵，用纯化水补至1000ml，制得的产品用0.45μm的微孔滤膜过滤，灌装，即得。制得的微乳经测定平均粒径为55nm，多分散系数为0.192，微乳放置6个月后13000rpm离心不分层。
实施例5：
处方组成：
维生素A棕榈酸酯                12g
维生素E                        10g
聚山梨酯80                     7.5g
卡波姆                         0.05g
甘油                           26g
氢氧化钠                       适量
纯化水                         适量
制成                           1000ml
制备方法：按照处方组成称取各组分，将维生素A棕榈酸酯、维生素E、聚山梨酯80和甘油在60℃条件下混合均匀，然后加入适量纯化水，剪切乳化得到初乳，进而用高压均质机均质(压力约150,000kPa，均质1小时)，随后用卡波姆水溶液调节粘度到2.6-3.5cp；再用氢氧化钠溶液调节到pH5.0-9.0；随后，用纯化水补至1000ml，制得的产品用0.45μm的微孔滤膜过滤，热压灭菌，灌装，即得。制得的微乳经测定平均粒径为78nm，多分散系数为0.218，微乳放置6个月后13000rpm离心不分层。
实施例6：
处方组成：
维生素A棕榈酸酯            12g
维生素E                    10g
聚山梨酯80                 7g
甘油                       27g
氢氧化钠                   适量
苯扎氯铵                   0.05g
纯化水                     适量
制成                       1000ml
制备方法：按照处方组成称取各组分，将维生素A棕榈酸酯、维生素E、聚山梨酯80和甘油在60℃条件下混合均匀，然后加入适量纯化水，剪切乳化得到初乳，进而用高压均质机均质(压力约150,000kPa，均质1小时)，再用pH值调节剂调节到pH5.0-9.0；随后，加入处方量苯扎氯铵，用纯化水补至1000ml，制得的产品用0.45μm的微孔滤膜过滤，灌装，即得。制得的微乳经测定平均粒径为82nm，多分散系数为0.205，微乳放置6个月后13000rpm离心不分层。

Claims (3)

1.一种含有维生素A和维生素E的眼用微乳，其组成为以1000ml微乳制剂中的含量计：
维生素A       1.0g-20.0g
维生素E       1.0g-20.0g
油相          0.0g-30.0g
乳化剂        0.3g-50.0g
增粘剂        0.0g-1.0g
甘油          23.0g-30.0g
抑菌剂        0.0g-5.0g
pH值调节剂    适量
稳定剂        适量
纯化水        适量；
其中油相为中链甘油三酸酯或肉豆寇酸异丙酯，其中的乳化剂为大豆卵磷、泊洛沙姆188、聚山梨坦20、聚山梨酯20或聚山梨酯80，其中的增粘剂为卡波姆，其中的抑菌剂为苯扎氯铵，其中的pH值调节剂为氢氧化钠。
2.一种如权利要求1所述的眼用微乳，其特点在于：其中的维生素A为维生素A棕榈酸酯。
3.一种如权利要求1所述的眼用微乳，其特点在于：其中的维生素E为维生素E或维生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯。
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