CN1868997A - 一种制备(s)－(－)－2－氯丙酸酯和(r)－(+)－2－氯丙酸的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种制备(S)－(－)－2－氯丙酸酯和(R)－(+)－2－氯丙酸的方法，所述的方法是以式(I)所示的外消旋2－氯丙酸酯在pH6.0～8.0的反应介质中、在质量为外消旋2－氯丙酸酯3.0～30％的猪胰脂肪酶存在下，于15～50℃下进行选择性水解反应2～24小时，反应液经分离得到式(II)所示的(S)－(－)－2－氯丙酸酯和式(III)所示的(R)－(+)－2－氯丙酸；本发明所述的制备(S)－(－)－2－氯丙酸酯和(R)－(+)－2－氯丙酸方法具有反应工艺简单，所用的猪胰脂肪酶催化剂易得、价廉，反应的选择性高、生产成本低等特点，是一种环境友好的制备(S)－(－)－2－氯丙酸酯和(R)－(+)－2－氯丙酸的方法，具有广阔应用前景。
Description
(一)技术领域
本发明涉及一种制备(S)-(-)-2-氯丙酸酯和(R)-(+)-2-氯丙酸的方法。
(二)背景技术
2-氯丙酸(酯)是合成农药、染料和医药的重要原料，它的应用涉及国民经济的许多部门和人们的日常生活，是一种重要的精细化工产品。特别是(S)-(-)2-氯丙酸(酯)是合成高效、低毒的芳氧基丙酸类除草剂的关键中间体，如它可用于合成(R)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸(酯)中间体、精禾草灵、精唑禾草灵、精吡氟禾草灵等。
目前，(S)-(-)-2-氯丙酸(酯)和(R)-(+)-2-氯丙酸(酯)的制备方法有：(1)化学拆分法；(2)生物酶法拆分；(3)色谱拆分法；(4)不对称合成法等。例如：JP 06013736提供了一种以光学活性的1-(1-萘基)乙胺为拆分试剂在异丙醇中拆分外消旋2-氯丙酸。JP 01168638提供了一种以光学活性的缬氨酸为拆分试剂化学拆分2-氯丙酸，得到(R)-2-氯丙酸(收率为11％和对映体过量为96.7％)。JP 061172846提供了一种以光学活性2-芳基-2-异丙基乙胺作为拆分试剂拆分了外消旋2-氯丙酸，得到(S)-(-)-2-氯丙酸(收率为24.2％和对映体过量为83.2％)。DE 4328231提供了一种水解酶(Pseudomonas Lipase)催化水解2-氯丙酸酯，使(S)-2-氯丙酸酯水解生成(S)-2-氯丙酸。JP 61111699提供了一种由微生物(如芽孢杆菌和葡萄球菌属)产生的水解酶不对称水解2-氯丙酸甲酯或乙酯来制备光学活性的2-氯丙酸。US 4601987提供了一种在有机溶剂中假丝酵母脂肪酶不对称酯化拆分外消旋2-卤代丙酸，如4.34g 2-氯丙酸、2g假丝酵母脂肪酶和11.0mL正丁醇加入到400mL正己烷溶液中，30℃下剧烈搅拌，反应14.5h，2-氯丙酸转化率达到68％，反应液经减压蒸馏分离，得到1.33g(S)-(-)-S-2-氯丙酸(对映体过量为95％)。EP 396447提供了一种以青霉菌和白地霉产生的脂肪酶为催化剂，2-氯丙酸乙酯与异丁醇进行不对称酯交换得(S)-2-氯丙酸异丁酯(对映体过量为68％)。US5049676提供了一种以D-乳酸甲酯为原料在二甘醇二甲醚中经SOCl2氯化得(R)-2-氯丙酸甲酯，其收率为62.3％(对映体过量为90％)。Ugo等人提供了一种先合成光学纯的2-甲磺酰丙酸酯，再与三氯化铝反应制备光学纯的2-氯丙酸酯(Tetrahedron Letters，1989，34：4555)。Koppenhoefer等人提供了一种以(S)-2-氯丙醇为原料制备(S)-2-氯丙酸(Org.Synth.，1988，66：160)。
上述方法中，化学拆分法制备光学纯2-氯丙酸(酯)时，往往需要化学计量的光学纯拆分试剂，且光学纯拆分试剂较为昂贵，拆分收率相对较低，使生产成本较高；不对称合成光学纯2-氯丙酸(酯)时，均需使用手性原料；生物酶法拆分2-氯丙酸(酯)制备光学纯2-氯丙酸(酯)具有反应条件温和、后处理简单等优点，但生物酶催化剂的来源和种类的不同显著影响拆分效果，为获取高光学纯度的2-氯丙酸(酯)光学异构体，其拆分收率往往较低。色谱拆分法主要采用在环糊精或环糊精衍生物手性柱上分离2-氯丙酸(酯)光学异构体，这些方法主要用于分析检测。
(三)发明内容
为解决现有技术中2-氯丙酸(酯)制备的上述不足，本发明提供了一种工艺简单、转化率高、选择性高、三废量少、生产成本低的制备(S)-(-)-2-氯丙酸酯和(R)-(+)-2-氯丙酸的方法。
为达到发明目的本发明采用的技术方案是：
一种制备(S)-(-)-2-氯丙酸酯和(R)-(+)-2-氯丙酸的方法，所述的方法是以式(I)所示的外消旋2-氯丙酸酯在pH6.0～8.0的反应介质中、在质量为外消旋2-氯丙酸酯3.0～30％的猪胰脂肪酶存在下，于15～50℃下进行选择性水解反应2～24小时，反应液经分离得到式(II)所示的(S)-(-)-2-氯丙酸酯和式(III)所示的(R)-(+)-2-氯丙酸；
式(I)、(II)中，R为含1～4个碳原子的烷基。
所述反应介质为磷酸缓冲液。
所述R为下列之一：①-CH3、②-CH2CH3、③-CH2CH2CH3、④-CH(CH3)2、⑤-CH2CH2CH2CH3、⑥-CH2CH2(CH3)2。
所述猪胰脂肪酶用量为外消旋2-氯丙酸酯质量的5.0～20％。
所述反应在pH6.8～7.6的磷酸盐缓冲液中进行。
所述反应在20～35℃下进行。
所述水解反应时间为4～14小时。
所述反应液分离方法如下：将反应液离心分离后，溶液用二氯甲烷萃取，有机层经无水硫酸钠干燥后、减压蒸馏脱除有机溶剂得(S)-(-)-2-氯丙酸酯；水层酸化至pH小于等于1.0后用二氯甲烷萃取，有机层经无水硫酸钠干燥后、减压蒸馏脱除有机溶剂后得(R)-(+)-2-氯丙酸。
具体的，所述方法如下：将外消旋2-氯丙酸酯溶于pH7.2的0.1mol/L的磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲液中，加入质量为2-氯丙酸酯10～20％的猪胰脂肪酶，于30℃搅拌反应6～8小时，反应液离心分离后，溶液用二氯甲烷萃取，有机层经无水硫酸钠干燥后、减压蒸馏脱除有机溶剂得到(S)-(-)-2-氯丙酸酯。水层酸化至pH小于等于1.0后用二氯甲烷萃取，，有机层经无水硫酸钠干燥后、减压蒸馏脱除有机溶剂后得到(R)-(+)-2-氯丙酸，所述外消旋2-氯丙酸酯为2-氯丙酸甲酯、或2-氯丙酸乙酯、或2-氯丙酸丙酯、或2-氯丙酸正丁酯。
本发明所述的制备(S)-(-)-2-氯丙酸酯和(R)-(+)-2-氯丙酸方法具有反应工艺简单，所用的猪胰脂肪酶催化剂易得、价廉，反应的选择性高、生产成本低等特点，是一种环境友好的制备(S)-(-)-2-氯丙酸酯和(R)-(+)-2-氯丙酸的方法，具有广阔应用前景。
(四)具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：
实施例1～4：
在500mL烧瓶中加入一定量的外消旋2-氯丙酸酯，250mL 0.1mol/L磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲溶液(pH＝7.2)，猪胰脂肪酶1.0g，于30℃搅拌反应一定时间。反应结束后，离心分离除去猪胰脂肪酶，反应液用二氯甲烷萃取，有机层经无水硫酸钠干燥后、减压蒸馏脱除有机溶剂得(S)-(-)-2-氯丙酸酯；水层酸化至pH小于等于1.0后用二氯甲烷萃取，有机层经无水硫酸钠干燥后、减压蒸馏脱除有机溶剂后得(R)-(+)-2-氯丙酸。其产物得量和对映体过量值测定结果列于表1。
表1：不同2-氯丙酸酯的拆分结果
| 实施例 | 底物 | 反应时间(h) | (S)-(-)-2-氯丙酸酯 | (R)-(+)-2-氯丙酸 | |||
| 种类 | 重量(g) | 得量(g) | e.e./％ | 得量(g) | e.e./％ | ||
| 1 | 2-氯丙酸甲酯 | 6.13 | 6 | 3.18 | 81.3 | 2.95 | 87.4 |
| 2 | 2-氯丙酸乙酯 | 6.83 | 6 | 3.65 | 74.9 | 3.18 | 85.8 |
| 3 | 2-氯丙酸丙酯 | 7.53 | 6 | 4.34 | 60.1 | 3.19 | 81.9 |
| 4 | 2-氯丙酸正丁酯 | 8.23 | 8 | 4.24 | 87.2 | 3.99 | 92.6 |
实施例5：
在500mL烧瓶中加入8.23g外消旋2-氯丙酸丁酯，250mL 0.1mol/L磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲溶液(pH＝7.2)，猪胰脂肪酶1.0g，于25℃搅拌反应14小时。反应结束后，离心分离除去猪胰脂肪酶，反应液用二氯甲烷萃取，有机层经无水硫酸钠干燥后、减压蒸馏脱除有机溶剂得(S)-(-)-2-氯丙酸丁酯3.9g(收率为94.8％，对映体过量值为89％)。
实施例6：
在500mL烧瓶中加入4.12g的外消旋2-氯丙酸丁酯，250mL 0.1mol/L磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲溶液(pH＝7.2)，猪胰脂肪酶1.0g，于30℃搅拌反应10小时。反应结束后，离心分离除去猪胰脂肪酶，反应液用二氯甲烷萃取，有机层经无水硫酸钠干燥后、减压蒸馏脱除有机溶剂(S)-(-)-2-氯丙酸丁酯1.7g(收率为82.5％，对映体过量值为88.6％)。
实施例7：
在500mL烧瓶中加入16.5g的外消旋2-氯丙酸酯，250mL 0.1mol/L磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲溶液(pH＝7.2)，猪胰脂肪酶1.0g，于30℃搅拌反应6小时。反应结束后，离心分离除去猪胰脂肪酶，反应液用二氯甲烷萃取分离后，水层酸化至pH小于等于1.0后用二氯甲烷萃取，有机层经无水硫酸钠干燥后、减压蒸馏脱除有机溶剂后得到(R)-(+)-2-氯丙酸4.4g(收率为53.3％，对映体过量值为91％)。
实施例8：
在500mL烧瓶中加入8.23g的外消旋2-氯丙酸酯，250mL 0.1mol/L磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲溶液(pH＝7.2)，猪胰脂肪酶1.5g，于30℃搅拌反应4小时。反应结束后，离心分离除去猪胰脂肪酶，反应液用二氯甲烷萃取分离后，水层酸化至pH小于等于1.0后用二氯甲烷萃取，有机层经无水硫酸钠干燥后、减压蒸馏脱除有机溶剂后得到(R)-(+)-2-氯丙酸3.2g(收率为77.8％，对映体过量值为91％)。
Claims (9)
1.一种制备(S)-(-)-2-氯丙酸酯和(R)-(+)-2-氯丙酸的方法，其特征在于所述的方法是以式(I)所示的外消旋2-氯丙酸酯在pH6.0～8.0的反应介质中、在质量为外消旋2-氯丙酸酯3.0～30％的猪胰脂肪酶存在下，于15～50℃下进行选择性水解反应2～24小时，反应液经分离得到式(II)所示的(S)-(-)-2-氯丙酸酯和式(III)所示的(R)-(+)-2-氯丙酸；
式(I)、(II)中，R为含1～4个碳原子的烷基。
2.如权利要求1所述的制备(S)-(-)-2-氯丙酸酯和(R)-(+)-2-氯丙酸的方法，其特征在于所述反应介质为磷酸缓冲液。
3.如权利要求2所述的制备(S)-(-)-2-氯丙酸酯和(R)-(+)-2-氯丙酸的方法，其特征在于所述R为下列之一：①-CH3、②-CH2CH3、③-CH2CH2CH3、④-CH(CH3)2、⑤-CH2CH2CH2CH3、⑥-CH2CH2(CH3)2。
4.如权利要求3所述的制备(S)-(-)-2-氯丙酸酯和(R)-(+)-2-氯丙酸的方法，其特征在于所述猪胰脂肪酶用量为外消旋2-氯丙酸酯质量的5.0～20％。
5.如权利要求2所述的制备(S)-(-)-2-氯丙酸酯和(R)-(+)-2-氯丙酸的方法，其特征在于所述反应在pH6.8～7.6的磷酸盐缓冲液中进行。
6.如权利要求2所述的制备(S)-(-)-2-氯丙酸酯和(R)-(+)-2-氯丙酸的方法，其特征在于所述反应在20～35℃下进行。
7.如权利要求2所述的制备(S)-(-)-2-氯丙酸酯和(R)-(+)-2-氯丙酸的方法，其特征在于所述水解反应时间为4～14小时。
8.如权利要求1所述的制备(S)-(-)-2-氯丙酸酯和(R)-(+)-2-氯丙酸的方法，其特征在于所述反应液分离方法如下：将反应液离心后用二氯甲烷萃取，有机层经无水硫酸钠干燥后、减压蒸馏脱除有机溶剂得(S)-(-)-2-氯丙酸酯；水层酸化至pH小于等于1.0后用二氯甲烷萃取，有机层经无水硫酸钠干燥后、减压蒸馏脱除有机溶剂后得(R)-(+)-2-氯丙酸。
9.如权利要求1所述的制备(S)-(-)-2-氯丙酸酯和(R)-(+)-2-氯丙酸的方法，其特征在于所述方法如下：将外消旋2-氯丙酸酯溶于pH7.2的0.1mol/L的磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲液中，加入质量为2-氯丙酸酯10～20％的猪胰脂肪酶，于30℃搅拌反应6～8小时，反应液离心后用乙酸乙酯萃取，有机层经分离得到(S)-(-)-2-氯丙酸酯，水层酸化后用乙酸乙酯萃取，水层经分离得到(R)-(+)-2-氯丙酸，所述外消旋2-氯丙酸酯为2-氯丙酸甲酯、或2-氯丙酸乙酯、或2-氯丙酸丙酯、或2-氯丙酸正丁酯。
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