CN1857664A

CN1857664A - 中风制剂及新的制备方法

Info

Publication number: CN1857664A
Application number: CNA2006100728476A
Authority: CN
Inventors: 刘智谋; 刘露
Original assignee: Beijing Fukangren Bio Pharm Tech Co Ltd
Current assignee: Beijing Fukangren Bio Pharm Tech Co Ltd
Priority date: 2006-04-11
Filing date: 2006-04-11
Publication date: 2006-11-08

Abstract

本发明涉及一种中药组合物及其制备工艺，特别涉及一种用于口眼歪邪，言语不清，半身不遂，四肢麻木，风湿、类风湿性关节炎等的组方及其制备工艺。优选制剂为片剂和胶囊剂等。

Description

中风制剂及新的制备方法

技术领域：

本发明涉及一种治疗中风、风湿及类风湿性关节炎的中药制剂组方及其制备工艺，由黄芪、当归、川芎、桃仁、红花、地龙、丹参、血竭、三七、乳香(制)、没药(制)、琥珀、牛膝、淫羊藿、乌稍蛇(去头尾)、全蝎、僵蚕(炒)、穿山甲(烫)、狗骨(制)、苏合香、冰片、水牛角(浓缩粉)、牛黄、龟甲(醋制)、朱砂、天麻、钩藤、菊花、防风、羌活、白芷、麻黄、葛根、桂枝、细辛、附子(制)、槲寄生、骨碎补(烫)、威灵仙(酒炒)、绵萆解、红参、白术(炒)、茯苓、甘草、胆南星、天竺黄、何首乌(制)、熟地黄、玄参、黄连、大黄(酒制)、沉香、檀香、丁香、草豆蔻、香附(醋制组成及其制备工艺。

背景技术：

中风偏瘫之血阻络证，多发于中老年人。由于年老体弱，正气不足，气血行不畅，导致脑脉痹阻或血溢脑之外，脑髓神机受损而发病。人至中老年，元气逐渐亏虚，脏腑经络功能失调，以致气血运行受阻，血脑络或溢于脑脉之外而成血，导致中风瘫痪。血脉络，经脉失养，故见肢体不用，半身不遂，口舌歪斜，舌体不荣，活动不利，故舌强难言，甚或不能言语。舌质暗，脉沉涩，皆为瘀血之象。治当活血去瘀为主，少佐益气之法，使气旺以助血行。活血化瘀法治中风病，是古今广为应用的有效方法，近年来经过大量的临床观察和实验研究，取得了显著成果，受到了广大医患认可。

中风再造制剂来源于部颁标准中药成方制剂中风再造丸经提取精制而成。中风再造丸是蜜丸，传统蜜丸剂起效缓慢、工艺原始，存在服用量大，服用不便，吸收慢、包装、携带、运输、贮藏也不便等缺点，限制了该药的生产和应用，更限制了其进入国际市场。中风再造制剂采用先进提取工艺，在充分地提取了中药材中的有效部位和有效成分的同时，剔除了大量的杂质，既满足了现代中药高效、剂量小、五方便等特点。由丸剂改为其它制剂后，药物浓度高，体积小便于服用携带，便于储存，稳定性好等优点。方中以全蝎、天麻、僵蚕、地龙、天竺黄、胆南星祛风化痰，通络；乌梢蛇、威灵仙、槲寄生、绵萆解、防风、羌活、白芷、葛根、麻黄、细辛祛风除湿，舒筋活络；川芎、血竭、三七、乳香、没药、穿山甲、大黄活血祛瘀通络；沉香、檀香、丁香、香附、草豆蔻、香附顺气解郁，和中化湿；红参、白术、茯苓、甘草补气，气旺则血行；何首乌、熟地、玄参、龟甲、当归养阴血，补肝肾；附子、桂枝补火温阳；骨碎补、牛膝、淫羊藿、狗骨补肾强筋健骨；牛黄、水牛角、大黄、黄连清心解毒泻火；冰片、苏合香醒脑通窍；朱砂、琥珀重镇安神；诸药相合，共奏祛风化痰，活血通络，益气养血之功。

本发明的目的是提供一种治疗范围广、易接受、易吸收、高效、低剂量、无副作用的中药颗粒、咀嚼片、胶囊剂、浓缩丸、片剂的制备工艺，其制得的药剂可用于主治口眼歪邪，言语不清，半身不遂，四肢麻木，风湿、类风湿性关节炎等。

发明内容：

一种治疗中风病的中药制剂，其特征在于每1000个剂量单位由下述重量配比的原料制成：黄芪20～80份、当归20～80份、川芎20～80份、桃仁10～40份、红花10～40份、地龙10～40份、丹参20～80份、血竭8～32份、三七25～100份、乳香(制)10～40份、没药(制)10～40份、琥珀10～40份、牛膝20～80份、淫羊藿40～160份、乌稍蛇(去头尾)40～160份、全蝎5～20份、僵蚕(炒)10～40份、穿山甲(烫)20～80份、狗骨(制)30～120份、苏合香5～20份、冰片3.5～14份、水牛角(浓缩粉)16～64份、牛黄3.5～14份、龟甲(醋制)10～40份、朱砂10～40份、天麻20～80份、钩藤25～100份、菊花20～80份、防风20～80份、羌活10～40份、白芷20～80份、麻黄20～80份、葛根25～100份、桂枝20～80份、细辛10～40份、附子(制)5～20份、槲寄生25～100份、骨碎补(烫)10～40份、威灵仙(酒炒)25～100份、绵萆解20～80份、红参20～80份、白术(炒)10～40份、茯苓20～80份、甘草20～80份、胆南星20～80份、天竺黄10～40份、何首乌(制)20～80份、熟地黄20～80份、玄参10～40份、黄连20～80份、大黄(酒制)20～80份、沉香10～40份、檀香10～40份、丁香10～40份、草豆蔻20～80份、香附(醋制)10～40份。

优选：

黄芪40份、当归40份、川芎40份、桃仁20份、红花20份、地龙20份、丹参40份、血竭16份、三七50份、乳香(制)20份、没药(制)20份、琥珀20份、牛膝40份、淫羊藿80份、乌稍蛇(去头尾)80份、全蝎10份、僵蚕(炒)20份、穿山甲(烫)40份、狗骨(制)60份、苏合香10份、冰片7.0份、水牛角(浓缩粉)32份、牛黄7.0份、龟甲(醋制)20份、朱砂20份、天麻40份、钩藤50份、菊花40份、防风40份、羌活20份、白芷40份、麻黄40份、葛根50份、桂枝40份、细辛20份、附子(制)10份、槲寄生50份、骨碎补(烫)20份、威灵仙(酒炒)50份、绵萆解40份、红参40份、白术(炒)20份、茯苓40份、甘草40份、胆南星40份、天竺黄20份、何首乌(制)40份、熟地黄40份、玄参20份、黄连40份、大黄(酒制)40份、沉香20份、檀香20份、丁香20份、草豆蔻40份、香附(醋制)20份。

以上组成中，药的重量是以生药计算的，每1份可以是1克，也可以是公斤或吨，如果用克为单位，该配方组成可制成药物制剂1000剂。所述1000剂指，制成的成品药物制剂，如制成胶囊制剂1000粒、片剂1000片、颗粒剂1000g等，作为颗粒剂也可以制成大包装，如100～500袋，具体可以是100袋、125袋、200袋、250袋、500袋等，每袋可作为1次服用剂量。

以上组成，可制成50～1000次服用剂量的制剂，如作为颗粒剂，制成125袋，每次服用1～2袋，共可服用62.5～125次。

以上组成是按重量作为配比的，在生产时可按照相应比例增大或减少，如大规模生产可以以公斤为单位，或以吨为单位，小规模生产也可以以毫克为单位，重量可以增大或者减小，但各组成之间的生药材重量配比的比例不变。

上述配比的中药原料经过本发明的新工艺进行提取加工，得到本发明的制剂的药物活性成分，根据需要加入适宜的赋形剂制成适合药用的任何一种制剂形式，该制剂可以是颗粒剂、浓缩丸、咀嚼片、胶囊剂、片剂、泡腾片、泡腾颗粒。

以上所述本发明的新工艺包括以下步骤：

(1)取地龙、血竭、乳香(制)、没药(制)、琥珀、全蝎、冰片、水牛角(浓缩粉)、牛黄、朱砂、茯苓、天竺黄粉碎成细粉，备用。

(2)取三七、牛膝、淫羊藿、葛根、红参、黄连加乙醇进行回流提取两次，乙醇溶剂用量为药材量的4～10倍，乙醇浓度为50～90％，回流时间0.5～2.0小时。乙醇提取液减压浓缩，得乙醇提取物；提取后的药渣回流乙醇后，加10倍量的水提取一次，提取液滤过，滤液减压浓缩至相对密度1.15～1.22(50℃测)的清膏。

(3)取当归、川芎、防风、羌活、白芷、麻黄、桂枝、细辛、沉香、檀香、丁香、草豆蔻、香附(醋制)4～15倍量的水用蒸馏法提取挥发油，提取时间为4～8小时，挥发油备用，提取液过滤，减压浓缩至相对密度1.15～1.22(50℃测)的清膏，备用。

(4)红花、丹参、菊花于加水温浸(80～90℃)三次，每次加水量为4～10倍，每次温浸时间为10～60分钟，合并温浸液，滤过，滤液减压浓缩至相对密度1.25～1.30(50℃测)的稠膏。

(5)取乌稍蛇(去头尾)、穿山甲(烫)、狗骨(制)、龟甲(醋制)、附子(制)、先加水煎煮2～4小时，再加入黄芪、桃仁、僵蚕(炒)、天麻、钩藤、槲寄生、骨碎补(烫)、威灵仙(酒炒)、绵萆解、白术(炒)、甘草、胆南星、何首乌(制)、熟地黄、玄参、大黄(酒制)加水提取三次，每次加水量为4～10倍，每次提取时间为0.5～3小时，合并提取液，滤过，滤液减压浓缩至相对密度1.15～1.22(50℃测)的清膏，放冷，与提取挥发油后的水提液浓缩清膏及醇提后的水提液浓缩清膏合并，加乙醇使含醇量达50～80％，搅匀，静置8～48小时，取上清液回收乙醇浓缩至相对密度为1.25～1.30(50℃测)的稠膏，干燥，得水提醇沉物。

经过对所述原料进行提取加工，得到各提取物部分，根据需要加入适宜的辅料制成，乙醇提取物、水提取物、水提醇沉物、挥发油和苏合香及冰片合在一起为本发明的制剂的药物活性成分。

所述颗粒剂的制备步骤如下：将上述所得提取物，加入一定量的填充剂、矫味剂、润滑剂，制粒，即得颗粒；胶囊剂的制备步骤如下：将上述所得提取物，与药粉制粒，加入润滑剂填充，即得胶囊剂；咀嚼片的制备方法如下：将上述所得提取物，加入一定量的填充剂、矫味剂、润滑剂，制粒，干燥，压片，即得咀嚼片。

所述的填充剂选自乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、微晶纤维素、甘露醇、预胶化淀粉、山梨醇、木糖醇等中的一种或几种的混合物；所述的矫味剂选自水甜橙粉末香精、麦芽糖醇、糖精钠、蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷、薄荷脑、薄荷油中之一或其中几种的混合物；适宜的润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶等其中的一种或多种。

以下通过实验数据说明本发明的有益效果：

为了证明改变工艺后的临床可行性，我们对该药物进行了其主要药效学、毒理学研究，观察其治疗作用，为临床提供实验依据。

1、对体内静脉血栓形成的影响

大鼠24只随机分为3组，每组8只。除模型组外，分别给药，剂量见表1，给药后2h，动物麻醉，腹部正中切开腹腔，剥离下腔静脉备用。在左肾静脉下方用粗丝线结扎下腔静脉，缝合腹腔，结扎4h后，处死大鼠，打开腹腔，在结扎下方2cm处夹闭管腔，取出瘀血段血管，剖开管腔，取出血栓，放在滤纸上，吸干血液，用微量电子天秤称取血栓湿重(mg)，然后将血栓在室温下放置24h，称取血栓干重(mg)。

结果：与模型组比较，各治疗组大鼠静脉血栓干重、湿重明显减轻(P＜0.05或P＜0.01)，中风再造组血栓干重、湿重均低于步长脑心通组(P＞0.05)，见表1。

表1各组大鼠体内静脉血栓干重与湿重的比较(mg， x±s)

组别	剂量(g/kg)	n	血栓湿重	血栓干重
组别	剂量(g/kg)	n	血栓湿重	血栓干重	模型组中风再造组脑心通组	-0.130.33	888	31.93±4.1119.38±4.88^*△25.96±4.37^	15.02±1.4210.39±1.69^△12.40±2.07^

注：与模型组比较，^*P＜0.05，^**P＜0.01；与脑心通组比较，^△P＜0.05

2、对小鼠凝血时间和凝血酶原时间的影响

选体重为25～30g的昆明种小鼠30只，按性别随机分3组，每组10只，雌雄各半。试验设：对照组，给饮用水；阳性对照组，给脑血康7.2ml/kg(含生药2.16g/kg)；中风再造组(0.26g/kg)。每日给小鼠灌胃1次，连续10d。末次灌胃后1h，用毛细玻璃管***小鼠内眦球后静脉丛，血液注满后取出毛细管平放桌上，每30s折断1次0.5cm的毛细管，观察至出现血丝所经时间为凝血时间。同时摘眼球放出全身血约1.5～2ml，置入加有0.2ml构椽酸钠的离心管内，混合后3000r/min离心10min，取0.1ml血浆加入放有凝血活酶液和氯化钙溶液各0.1ml的试管内，混匀后立即放入37℃水浴中温育，同时开始计时，每隔2～3s观察1次，记录纤维蛋白血凝血时间，即凝血酶原时间，结果见表2。

表2对小鼠凝血时间和凝血酶原时间影响(n＝10， x±s)

组别	剂量(g/kg)	凝血时间(min)	凝血酶原时间(s)
组别	剂量(g/kg)	凝血时间(min)	凝血酶原时间(s)	对照组中风再造组阳性组	-0.262.16	2.7±1.16.2±2.3^4.8±1.7^	29±1161±15^51±13^

注：与对照组比较^*P＜0.01

由表2可见，药物与阳性组可使小鼠凝血时间和凝血酶原时间明显延长。

3、毒理研究

急性毒性试验表明，大鼠灌胃本发明提取物未能测出LD₅₀；

长期毒性试验：大鼠分组，本发明提取物灌胃，每日三次，连注90d，结果，给药组大鼠与对照组大鼠在活动、采食、饮水、体重及实质脏器病理检查和病理组织学等多项观测指标进行检测，试验结果均未发现任何毒副反应；血象及肝肾功能指标与对照组均无明显差异。

本药物的血管刺激性、过敏和溶血试验均呈阴性。

综上所述，本发明制剂，特别是本发明的片剂和胶囊制剂是一种优良的治疗口眼歪邪，言语不清，半身不遂，四肢麻木，风湿、类风湿性关节炎等的药物，且改变制备工艺，能够明显增强其舒筋活血，祛风化痰等临床疗效，加之它的低毒性，长期应用安全，因此，值得临床推广应用。

具体实施方式：

以下通过实施例进一步说明本发明，包括但不限于下列实施例。

实施例1：

中风再造胶囊的制备：

(1)取地龙20g、血竭16g、乳香(制)20g、没药(制)20g、琥珀20g、全蝎10g、冰片7.0g、水牛角(浓缩粉)32g、牛黄7.0g、朱砂20g、茯苓40g、天竺黄20g粉碎成细粉，过筛，得219.2g细粉，备用。

(2)取三七50g、牛膝40g、淫羊藿80g、葛根50g、红参40g、黄连40g加70％的乙醇进行回流提取两次，乙醇用量为8倍量、5倍量，回流时间每次为2.0小时。乙醇提取液减压浓缩，得乙醇提取物；提取后的药渣回流乙醇后，加10倍量的水提取一次，提取液滤过，滤液减压浓缩至相对密度1.15～1.22(50℃测)的清膏。

(3)取当归40g、川芎40g、防风40g、羌活20g、白芷40g、麻黄40g、桂枝40g、细辛20g、沉香20g、檀香20g、丁香20g、草豆蔻40g、香附(醋制)20g加12倍量的水用蒸馏法提取挥发油，提取时间为6小时，挥发油备用，提取液过滤，减压浓缩至相对密度1.15～1.22(50℃测)的清膏，备用。

(4)取红花20g丹参40g、菊花40g加水温浸(80～90℃)三次，加水量分别为8倍量、6倍量、6倍量，温浸时间为45分钟、30分钟、30分钟，合并温浸液，滤过，滤液减压浓缩至相对密度1.25～1.30(50℃测)的稠膏。

(5)取乌稍蛇(去头尾)80g、穿山甲(烫)40g、狗骨(制)60g、龟甲(醋制)20g、附子(制)10g先加5倍量水煎煮3小时，再加入黄芪40g、桃仁20g、僵蚕(炒)20g、天麻40g、钩藤50g、附子(制)10g、槲寄生50g、骨碎补(烫)20g、威灵仙(酒炒)50g、绵萆解40g、白术(炒)20g、甘草40g、胆南星40g、何首乌(制)40g、熟地黄40g、玄参20g、大黄(酒制)40g加水提取三次，加水量为8倍量、6倍量、6倍量，提取时间为2小时、1.5小时、1.5小时，合并提取液，滤过，滤液减压浓缩至相对密度1.15～1.22(50℃测)的清膏，放冷，与提取挥发油后的水提液浓缩清膏及醇提后的水提液浓缩清膏合并，加乙醇使含醇量达50～80％，搅匀，静置8～48小时，取上清液回收乙醇浓缩至相对密度为1.25～1.30(50℃测)的稠膏，干燥，得水提醇沉物。

取乙醇提取稠膏、水提稠膏及水提醇沉后的稠膏加入淀粉15g及原药粉混匀，制粒，干燥，整粒，取挥发油、冰片7.0g及苏合香10g加无水乙醇充分溶解，喷入上述颗粒中，密封24小时，加入2.0g硬脂酸镁混匀，灌装，制成1000粒(0.40g/粒)，包装，即得。

实施例2：

中风再造片的制备：

(1)取地龙20g、血竭16g、乳香(制)20g、没药(制)20g、琥珀20g、全蝎10g、冰片7.0g、水牛角(浓缩粉)32g、牛黄7.0g、朱砂20g、茯苓40g、天竺黄20g粉碎成细粉，过筛，得218.4g细粉，备用。

取乙醇提取稠膏、水提稠膏及水提醇沉后的稠膏加入微晶纤维素15g及原药粉混匀，制粒，干燥，整粒，取挥发油、冰片7.0g及苏合香10g加无水乙醇充分溶解，喷入上述颗粒中，密封24小时，加入2.0g硬脂酸镁混匀，压片，制成1000片(0.41g/片)，包衣，包装，即得。

实施例3：

中风再造丸的制备：

(1)取地龙20g、血竭16g、乳香(制)20g、没药(制)20g、琥珀20g、全蝎10g、冰片7.0g、水牛角(浓缩粉)32g、牛黄7.0g、朱砂20g、茯苓40g、天竺黄20g粉碎成细粉，过筛，得218.9g细粉，备用。

取乙醇提取稠膏、水提稠膏及水提醇沉后的稠膏及原药粉混匀，干燥，粉碎成细粉，混匀；取挥发油、苏合香10g及冰片7.0g加无水乙醇溶解，喷加入上述细粉中，混匀，用水泛丸，干燥，打光，制成1000丸(0.38g/丸)，包装，即得。

Claims

1、一种治疗中风病的中药制剂，其特征在于每1000个剂量单位由下述重量配比的原料制成：黄芪20～80份、当归20～80份、川芎20～80份、桃仁10～40份、红花10～40份、地龙10～40份、丹参20～80份、血竭8～32份、三七25～100份、乳香(制)10～40份、没药(制)10～40份、琥珀10～40份、牛膝20～80份、淫羊藿40～160份、乌稍蛇(去头尾)40～160份、全蝎5～20份、僵蚕(炒)10～40份、穿山甲(烫)20～80份、狗骨(制)30～120份、苏合香5～20份、冰片3.5～14份、水牛角(浓缩粉)16～64份、牛黄3.5～14份、龟甲(醋制)10～40份、朱砂10～40份、天麻20～80份、钩藤25～100份、菊花20～80份、防风20～80份、羌活10～40份、白芷20～80份、麻黄20～80份、葛根25～100份、桂枝20～80份、细辛10～40份、附子(制)5～20份、槲寄生25～100份、骨碎补(烫)10～40份、威灵仙(酒炒)25～100份、绵萆解20～80份、红参20～80份、白术(炒)10～40份、茯苓20～80份、甘草20～80份、胆南星20～80份、天竺黄10～40份、何首乌(制)20～80份、熟地黄20～80份、玄参10～40份、黄连20～80份、大黄(酒制)20～80份、沉香10～40份、檀香10～40份、丁香10～40份、草豆蔻20～80份、香附(醋制)10～40份。

2、权利要求1的复方制剂，其特征在于，每1000个剂量单位由下述重量配比的原料制成：

3、权利要求1或2的任何一项中药制剂，是颗粒剂、浓缩丸、咀嚼片、胶囊剂、片剂、泡腾片、泡腾颗粒。

4、权利要求4的中药制剂，其特征在于，所述提取工艺经过以下步骤制备：

5、权利要求3的中药制剂，经过对所述原料进行提取加工，得到各提取物部分，根据需要加入适宜的辅料制成，乙醇提取物、水提取物、水提醇沉物、挥发油和苏合香及冰片合在一起为本发明的制剂的药物活性成分。

6、权利要求3的中药制剂，其特征在于：所述颗粒剂的制备步骤如下：将上述所得提取物，加入一定量的填充剂、矫味剂、润滑剂，制粒，即得颗粒；胶囊剂的制备步骤如下：将上述所得提取物，与药粉制粒，加入润滑剂填充，即得胶囊剂；咀嚼片的制备方法如下：将上述所得提取物，加入一定量的填充剂、矫味剂、润滑剂，制粒，干燥，压片，即得咀嚼片。

7、权利要求6的中药制剂，其特征在于：所述的填充剂选自乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、微晶纤维素、甘露醇、预胶化淀粉、山梨醇、木糖醇等中的一种或几种的混合物；所述的矫味剂选自水甜橙粉末香精、麦芽糖醇、糖精钠、蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷、薄荷脑、薄荷油中之一或其中几种的混合物；适宜的润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶等其中的一种或多种。