CN1857231A - 负载药物和纳米磁性颗粒的可生物降解胶囊的制备方法 - Google Patents
负载药物和纳米磁性颗粒的可生物降解胶囊的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种同时负载药物和纳米磁性颗粒的可生物降解胶囊的制备方法：将水溶性或亲水性药物、改性纳米磁性颗粒和表面活性剂或乳化剂溶解在水中，得分散体系A；将可生物降解高分子物质和有机溶剂混匀，得分散体系B；将表面活性剂或乳化剂与加入到水中，将其分散均匀，得分散体系C；将分散体系A与分散体系B混匀后，再与分散体系C混匀，得复乳体系；将所得复乳体系充分搅拌，形成核/壳结构的载药磁性纳米胶囊。本发明的方法工艺简单、可控，对生产设备要求低。所制得的磁性纳米胶囊的药物包封率高，可达80％左右，具备多效功能，可实施靶向和可控释放，并可采用核磁共振，CT扫描等方法在体外进行实时监控等特性。
Description
技术领域
本发明涉及药品领域中的可生物降解、磁靶向给药和可实施药物体外实时监控的多效纳米胶囊的制备方法，更具体指一种具有核、壳结构的载药的可生物降解的磁性纳米胶囊，载药磁性纳米胶囊的核层由水溶性或亲水性药物与磁性纳米颗粒共同组成，壳层由生物降解高分子材料组成。
背景技术
众所周知，纳米药物的研究是药物研究中一个很有生命力的新方向，药物主要通过包封和吸附等方法载入纳米药物载体中。纳米技术用于药物研究，国外已进行了多年的工作，其粒径范围较宽，多在100～1000nm，称之为纳米粒(纳米球和纳米囊)，较大的则称为微囊或微球。由于纳米药物的粒径比毛细血管直径(6～8μm)还小，因而可比较容易地进入人体的各种组织器官中进行控制释放，大幅提高药物的生物利用度。它还具有许多常规药物所不具有的优点：缓释药物，改变药物在体内的半衰期，延长药物的作用时间；制成导向药物后作为“生物导弹”达到靶向输药至特定器官的目的；在保证药效的前提下，减少药用量，减轻或消除毒副作用；提高药物的稳定性，有利于存储；改变膜运转机制，增加药物对生物膜的透过性，有利于药物透皮吸收及细胞内药效的发挥；增加药物溶解度。
目前，磁性纳米粒子在生物技术领域中的应用前景日益受到人们的关注。磁性纳米粒可以用于临床的磁共振成像，症断各种疾病；磁性纳米粒也可作为磁性介质，与各种载体材料结合，制备成各种不同的磁导向纳米载体，用于疾病治疗，血液细胞分离，纯化DNA，固相克隆基因片断，分析细菌毒素等各个方面。其中用于疾病治疗的磁性载药纳米粒作为抗癌药物载体的研究较多，对治疗乳腺癌，食管癌，膀胱癌，皮肤癌等已经表现出了较大的优势。这种给药***的特点在于可人为控制给药部位，使药物在靶部位蓄积并缓慢释放，达到抑制肿瘤生长乃至消除肿瘤的效果；另一方面，减少非病变部位的药量，从而减少了药物对正常人体组织的破坏作用。但是现在磁性纳米粒的制备主要集中在磁性纳米脂质体(参见专利申请：紫杉醇脂质体及其制备方法，CN200410052196.5)，表面偶联药物的磁性纳米颗粒或磁性纳米颗粒包覆药物(参见专利申请：纳米药物载体的制法，CN02114356.0)等载药体系。这些载药体系均有一些局限，例如磁性纳米脂质在应用中存在低包封率，储存稳定性较低和水溶性药物释放过快等问题；表面偶联药物的磁性纳米颗粒在人体中循环时，表面上的水溶性药物，如多肽，蛋白质等容易被人体中的各种酶所破坏；磁性纳米颗粒包覆药物的载药体系在制备过程中需要加热至100℃以上，不适用于一些易于热分解或热变性的药物。此外，纳米磁性氧化铁用量达到一定程度时，在人体内难以被吸收***，产生一些副作用。同时纳米氧化铁颗粒在体内非常容易被其他正常的细胞吞噬，使药物不能达到患病部位。
纳米可生物降解高分子药物胶囊具有很高的携药量和优良的控释性，但是靶向性较差，难以在体外实时监控。
发明内容
本发明的目的就是要克服上述缺点，提供一种负载药物和纳米磁性颗粒的可生物降解胶囊的制备方法，所制得的纳米胶囊具有多效功能，表现为高的载药量、可实施靶向和可控释放，可采用核磁共振方法(MR)，CT扫描等方法在体外进行实时监控等特性。对治疗疾病、研究药物在体内分布、开发新药提供了一种有效的药物载体。
为达上述目的，本发明的负载药物和磁性颗粒的可生物降解纳米胶囊的制备方法如下：
(1)将800～5000份质量的水溶性或亲水性药物、0.1～80份质量份质量的磁性纳米颗粒和2～30份质量的表面活性剂或乳化剂溶解在100份质量的水中，将其分散均匀，得分散体系A；
(2)将1～80份质量的可生物降解高分子材料和100份质量的有机溶剂混合后，将其分散均匀，得分散体系B；
(3)将0.1～50份质量的表面活性剂或乳化剂与加入到100份质量的水中，将其分散均匀，得分散体系C；
(4)以1∶0.1～30的体积比将所得分散体系A加入到分散体系B中，分散均匀形成水/油型乳液，再以1∶1～10的体积比将此乳液加入到所得分散体系C中，使其分散均匀，得水/油/水型复乳体系；
(5)将所得复乳体系充分搅拌，直到有机溶剂挥发完全，油相中的有机溶剂扩散到水相并挥发，油相中的高分子固化形成纳米粒，将水溶性或亲水性药物和磁性纳米颗粒包覆在里面，形成核/壳结构的载药磁性纳米胶囊。
所述可生物降解高分子物质可以是一种，也可以是两种或多种可生物降解的高分子物质的混合物，不完全实例包括但不限于：聚乳酸、聚乙交酯、乳酸-羟基乙酸共聚物、聚氰基丙烯酸酯、聚氰基丙烯酸烷基酯、聚ε-己内酯及其共聚物，聚酸酐，聚β-羟基戊酸，聚二氧杂环己烷、聚对酞酸乙醋、聚羟基丁二酸、聚羟基丙二酸以及它们的共聚物。
所述亲水性或水溶性药物的不完全实例包括但不限于：是基因、多肽、蛋白质、多核苷酸、遗传物质、肽核酸、染色体、他克莫司(FK506)、阿霉素、丝裂霉素、柔红霉素或紫杉醇，以及其他任何水溶性或亲水性药物。
所述表面活性剂或乳化剂可以是一种物质或几种物质的混合物，其不完全实例包括但不限于：烷基羧酸盐、烷基磺酸盐、烷基硫酸酯盐、烷基磷酸酯盐、季铵盐、烷基吡啶盐、胺盐、聚氧乙烯类化合物、聚乙烯醇、聚乙二醇、亚砜类化合物、氮氧化合物、多元醇类化合物、环氧乙烯-环氧丙烯共聚物、胺基丙酸、咪唑啉、甜菜碱、牛磺酸、卵磷脂、豆磷脂等。
所述有机溶剂是一种溶剂或几种溶剂的混合物，其不完全实例包括但不限于：二甲基甲酰胺、苯、吡啶、二硫化碳、二氯甲烷、二氧六环、甲醇、氯仿、石油醚、四氯化碳、四氢呋喃、乙醇、***、乙酸乙酯、丙酮、醋酸等。
作为优选方案，所述磁性纳米颗粒是纳米超顺磁性四氧化三铁，粒径为5-50nm。为取得更好的效果，可根据药物的特性对纳米氧化铁表面进行相应的亲水性或憎水性改性处理。
作为最佳实施方案，所述水溶性或亲水性药物、磁性纳米颗粒、分散体系A中的表面活性剂或乳化剂、分散体系A中的水、可生物降解高分子材料、有机溶剂、分散体系C中的表面活性剂或乳化剂及分散体系C中的水的质量比为：150～300∶1～60∶0.5～2∶10∶5～50∶200∶5～35∶500。
所述第(5)步骤中，有机溶剂扩散和挥发时的优选温度为15～35℃，优选压力为1.01×105～6.70×10-2帕。
本发明的负载药物的可生物降解型磁性纳米胶囊，由于核/壳复合结构的核层含有磁性纳米颗粒，胶囊具有磁靶向给药的特点，同时具有多效功能，表现为高的载药量、可实施靶向和可控释放，可采用核磁共振方法(MR)，CT扫描等方法在体外进行实时监控等特性。对治疗疾病、研究药物在体内分布、开发新药提供了一种有效的药物载体。由于载药的磁性纳米胶囊的壳层为生物降解高分子物质，胶囊具有在人体内缓释给药的特点；当胶囊的粒径小于100nm时，可穿越血脑屏障。因而尤其适于***等疾病的药物。
本发明的制备方法工艺简单，可控，对生产设备要求低。所制得的磁性纳米胶囊的药物包封率可达80％左右。
具体实施方式
下面再以实施例对本发明加以进一步说明。但实施例不限制本发明的内容。
实施例一
取3ml的3.5％(w/v)聚乙烯醇PVA的水溶液为内水相(即分散体系A)，将30mg卵清蛋白和0.8mg亲水性纳米磁性氧化铁颗粒分散于其中，磁性颗粒粒径为5-50纳米；有机相(即分散体系B)为溶有2.5％(w/v)PLGA的6ml二氯甲烷；外水相(即分散体系C)为搅拌溶解的0.4％(w/v)的PVA 54ml水溶液。将内水相加入到有机相中并在均质机中(9500rpm)使其分散均匀后，再加入到外水相中分散，充分搅拌至有机相完全蒸发，PLGA析出固化成球，将卵清蛋白和磁性四氧化三铁包覆在里面，形成核/壳结构的载药磁性纳米胶囊。
实施例二
取3ml的4.5％(w/v)聚乙烯醇PVA的水溶液为内水相，将45毫克阿霉素和1.2mg纳米磁性四氧化三铁分散于其中，磁性颗粒粒径为5-50纳米；有机相为溶有6％(w/v)PLA的6ml二氯甲烷；外水相为搅拌溶解的0.5％(w/v)的PVA 65ml水溶液。将内水相加入到有机相中并在分散机中(9500rpm)使其分散均匀后，再加入到外水相中分散，充分搅拌蒸发去除有机相，PLA析出固化成球，将阿霉素和磁性四氧化三铁包覆在里面，形成核/壳结构的载药磁性纳米胶囊。
实施例三
取6ml的5％(w/v)的十二烷基磺酸钠水溶液为内水相，将30毫克紫杉醇和1.5mg纳米磁性四氧化三铁分散于其中；有机相为溶有10％(w/v)PLGA的6ml二氯甲烷；外水相为搅拌溶解的0.4％(w/v)的PVA 54ml水溶液。将内水相加入到有机相中并在搅拌机中(9500rpm)使其分散均匀后，再加入到外水相中分散，充分搅拌蒸发去除有机相，PLGA析出固化成球，将紫杉醇和四氧化三铁包覆在里面，形成核/壳结构的载药磁性纳米胶囊。
实施例四
取3ml的4.8％(w/v)聚乙烯醇PVA的水溶液为内水相，将40毫克柔红霉素和1.8mg纳米磁性四氧化三铁分散于其中；有机相为溶有1％(w/v)PLGA的8ml乙酸乙酯和丙酮的混合物；外水相为搅拌溶解的3％(w/v)的十二烷基磺酸钠水溶液50ml。将内水相加入到有机相中并在搅拌机中(9500rpm)使其分散均匀后，再加入到外水相中分散，充分搅拌蒸发去除有机相，PLGA析出固化成球，将柔红霉素和超顺磁性四氧化三铁包覆在里面，形成核/壳结构的载药磁性纳米胶囊。
实施例五
取3ml的3％(w/v)十二烷基硫酸钠水溶液为内水相，将60毫克阿霉素和2.0mg纳米磁性四氧化三铁分散于其中；有机相为溶有1％(w/v)PLGA的6ml丙酮；外水相为搅拌溶解的1％(w/v)的PVA 80ml水溶液。将内水相加入到有机相中并在分散机中(9500rpm)使其分散均匀后，再加入到外水相中分散，充分搅拌蒸发以去除有机相，PLGA析出固化成球，将阿霉素和超顺磁性四氧化三铁包覆在里面，形成核/壳结构的载药磁性纳米胶囊。
Claims (7)
1、一种负载药物和纳米磁性颗粒的可生物降解胶囊的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)将800～5000份质量的水溶性或亲水性药物、0.1～80份质量的表面改性亲水性磁性纳米颗粒和1～50份质量的表面活性剂或乳化剂溶解在100～5000份质量的水中，将其分散均匀，得分散体系A；
(2)将1～80份质量的可生物降解高分子材料和100份质量的有机溶剂混合后，将其分散均匀，得分散体系B；
(3)将0.1～50份质量的表面活性剂或乳化剂与加入到100份质量的水中，将其分散均匀，得分散体系C；
(4)以1∶0.1～30的体积比将所得分散体系A加入到分散体系B中，分散均匀形成水/油型乳液，再以1∶1～10的体积比将此乳液加入到所得分散体系C中，使其分散均匀，得水/油/水型复乳体系；
(5)将所得复乳体系充分搅拌反应直到有机溶剂挥发完全，油相中的有机溶剂扩散到水相并挥发，油相中的高分子固化形成纳米粒，将水溶性或亲水性药物和磁性纳米颗粒包覆在里面，形成核/壳结构的载药磁性纳米胶囊。
2、根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述可生物降解的高分子材料是聚乳酸、聚乙交酯、乳酸-羟基乙酸共聚物、聚氰基丙烯酸酯、聚氰基丙烯酸烷基酯、聚ε-己内酯及其共聚物，聚酸酐，聚β-羟基戊酸，聚二氧杂环己烷、聚对酞酸乙醋、聚羟基丁二酸、聚羟基丙二酸以及它们的共聚物中的一种或任意一种以上的混合物。
3、根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述亲水性或水溶性药物是基因、多肽、蛋白质、多核苷酸、遗传物质、肽核酸、染色体、他克莫司、阿霉素、丝裂霉素、柔红霉素或紫杉醇。
4、根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述表面活性剂或乳化剂是烷基羧酸盐、烷基磺酸盐、烷基硫酸酯盐、烷基磷酸酯盐、季铵盐、烷基吡啶盐、胺盐、聚氧乙烯类化合物、聚乙烯醇、聚乙二醇、亚砜类化合物、氮氧化合物、多元醇类化合物、环氧乙烯-环氧丙烯共聚物、胺基丙酸、咪唑啉、甜菜碱、牛磺酸、卵磷脂、豆磷脂中的一种或一种以上的混合物。
5、根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂是二甲基甲酰胺、苯、吡啶、二硫化碳、二氯甲烷、二氧六环、甲醇、氯仿、石油醚、四氯化碳、四氢呋喃、乙醇、***、乙酸乙酯、丙酮、醋酸中的一种或一种以上的混合物。
6、根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述磁性纳米颗粒是超顺磁性纳米四氧化三铁，粒径为5-50nm。
7、根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述水溶性或亲水性药物、磁性纳米颗粒、分散体系A中的表面活性剂或乳化剂、分散体系A中的水、可生物降解高分子、有机溶剂、分散体系C中的表面活性剂或乳化剂及分散体系C中的水的质量比为：150～300∶1～60∶0.5～2∶10∶5～50∶200
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