CN1835956A - 酰化和非酰化的咪唑并[2,1－b]－1,3,4,－噻二唑－2－磺酰胺及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新的式(I)化合物，以及涉及式(I)化合物在治疗中枢和外周神经***的神经元疾病以及治疗增殖性疾病如癌症中的用途。

Description

酰化和非酰化的咪唑并[2，1-b]-1，3，4，- 噻二唑-2-磺酰胺及其用途
发明领域
本发明涉及用于治疗中枢和外周神经***的神经元疾病以及用于治疗增殖性疾病如癌症和炎症的咪唑并-噻二唑-磺酰胺化合物。
发明背景
申请人之前说明了由式I表示的所选化合物，
Figure A20048002322200111
式I
其中R1和R2独立地是H或C(1-4)烷基，防止SCG神经元遭受若干神经中毒性损伤，包括NGF退缩(withdrawal)，以及与化疗药物如TaxolTM和顺铂一起进行治疗。与单独用TaxolTM治疗的动物相比(PCT申请号CA02/01942(WO03/051890))，当这些药剂给予用TaxolTM治疗的大鼠时，在给药期间或在给药后两星期，可以观察到该动物的一般健康、体重增加、步态和神经传导得到明显的改善。这类化合物还有助于由于坐骨神经压伤所引起的受损神经元的再生，以及预防视网膜神经节神经元遭受眼中风(ocular stroke)。此外，保护皮质运动神经元免于受到丙二酸酯诱导的死亡(PCT申请号CA02/01942(WO 03/051890))。
由式I表示的其中R1＝R2＝H的所选化合物的其它用途包括杀菌剂(Gadad，A.K.Eur J.Med.Chem.，35(9)，853-857，2000)和碳酸酐酶(CA)抑制剂(Barnish，I.T.，等J.Med.Chem.，23(2)，117-121，1980；Barnish，I.T.等放弃的GB 1464259；Supuran，C，T. Met-Based Drugs 2(6)，331-336，1995)。申请人已经证实，在R1和R2处引入小的烷基显著地降低了这些化合物的CA活性，而保留了它们的体外神经元保护作用(PCT申请号CA02/01942(WO03/051890))。
这类化合物的一个具体例子是5-溴-6-苯基咪唑并[2，1-b]-1，3，4，-噻二唑-2-磺酰胺(R1＝R2＝H，R5＝Br，R6＝Ph，在此缩写为5-Br-6-Ph-ITS)已经表明具有抗增殖活性(Gadad，A.K.India.Arzneim.-Forsch.，49(10)，858-863，1999)。然而，由于在C5上的活泼溴，因此这种化合物不是一种理想的药物。此外，申请人已经证实，这种化合物在微粒体部分中迅速降解，这限制了它的治疗潜力。
前药是药物活性形式的前体，其在体内降解为活性形式。之前，COX-2抑制剂帕瑞考昔钠和塞来考昔已经描述了使用简单的N-C(1-4)酰基磺酰胺作为前药(Talley，J.J.，等J.Med.Chem.2000May 4；43(9)：1661-3和Mamidi，R.N.，等Biopharm.Drug Dispos.2002年10月；23(7)：273-82)。
发明概述
本发明涉及由式I表示的咪唑并[2，1-b]-1，3，4，-噻二唑-2-磺酰胺：
更具体地说，本申请涉及N-酰基磺酰胺，其中R1由酰基表示(式I-b)，以及这些化合物在治疗神经变性疾病和增殖性疾病中的用途。本申请还涉及磺酰胺在治疗增殖性疾病中的用途，其中R1和R2独立地表示H或(C1-4)烷基(式I-a)。
与它们的母体磺酰胺式I-a相比，由式I-b表示的N-酰基磺酰胺表现出不同的溶解度和药物动力学性质。这可以通过具有中性pH的含水可溶性制剂和/或改善的药物动力学进行表征。
式I-b                                                式I-a
由式I-b表示的化合物在体内转化成它们的母体磺酰胺并可以作为该母体磺酰胺的前药。
附图的简要说明
图1表示化合物14、45、39和31对顺铂-诱导的SNCV的减弱的作用。与对照组动物相比，在SNCV方面，用顺铂治疗的大鼠表现出降低的成熟增加。SNCV的这种损失通过用化合物14(10mg/kg)治疗避免了。在30mg/kg下的在外周神经病的这种模型中，N-酰基衍生物45、39和31(3、10和30mg/kg)表现出类似的效力。
发明的详细说明和优选实施方案
本发明的咪唑并[2，1-b]-1，3，4，-噻二唑-2-磺酰胺由式I表示：
Figure A20048002322200131
或其药学上可接受的盐，其中：
R1和R2各自选自：
a)H和C(1-4)-烷基；
b)C(O)R9，其中R9选自取代或未取代的C(1-18)烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基；和
c)C(O)-(CH2)n-(C(O))p-(OCH2CH2)mOR10，其中n＝0-6，p＝0-1，m＝0-22；以及R10是H、取代或未取代的C(1-6)烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基；
d)C(O)-(CHR11)n-NR12R13，其中n＝1-5，R11选自氢、取代或未取代的C(1-8)烷基、取代或未取代的C(1-8)芳烷基、取代或未取代的C(1-8)芳基、取代或未取代的C(1-8)杂芳基，以及R12和R13各自选自氢、取代或未取代的C(1-8)烷基、取代或未取代的C(1-8)芳烷基、取代或未取代的C(1-8)芳基、取代或未取代的C(1-8)杂芳基、取代或未取代的C(1-8)烷基羰基、取代或未取代的C(1-8)芳基羰基、取代或未取代的C(1-8)杂芳基羰基，或其中R12和R13结合形成取代或未取代的5-7员杂环系；
R5选自H、甲基和取代或未取代的苄基；
R6选自：
(i)氟C(1-6)-烷基、取代和未取代的C(6-16)-芳基、取代和未取代的杂芳基、取代和未取代的联苯基、取代和未取代的二苯醚、取代和未取代的香豆素基(coumarinyl)以及金刚烷基(adamantyl)；
其中R5取代基的芳基或杂芳基的环系中的相邻碳原子或R6取代基的芳基、杂芳基、联苯基、二苯醚或香豆素基的环系中的相邻碳原子可以一起被稠合环烷基或杂环烷基环取代，其中环烷基或杂环烷基环可进一步被一个或多个烷基取代，或两个烷基连在一起形成环；
Figure A20048002322200141
                                    环A           环B
其中
X表示化学键、O或S(O)n，其中n＝0、1或2，并且在2、3或4位与环A相连；
环A上的R23选自H、卤素、C(1-8)烷基、C(1-8)烷氧基并且表示高达4个取代；
环B的R24-R28独立地选自H、卤素、C(1-8)烷基、C(1-8)氟烷基、C(1-8)烷氧基，
其中任何两个相邻的R基团可以结合形成稠合芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基环系；以及
                         环A          环B
                                                                 环A             环B
Figure A20048002322200143
             环A             环B
其中
X表示化学键、O或S(O)n，其中n＝0、1或2；
环A上的R23选自H、卤素、C(1-8)烷基、C(1-8)烷氧基并且表示高达4个取代；
其中所述的环A和B的杂芳基环系含有至少一个杂原子并且是取代或未取代的；
环B的R24-R28独立地选自H、卤素、C(1-8)烷基、C(1-8)氟烷基和C(1-8)烷氧基；以及
其中任何两个相邻的R基团可以结合形成稠合芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基环系。
在式I基团的定义中，C(1-8)烷基是指具有1-8个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基和辛基。C(1-8)烷氧基、C(1-8)烷基磺酰基、C(1-8)烷氧基羰基、C(1-8)烷基氨基羰基的C(1-8)烷基部分具有如上面定义的C(1-8)烷基一样的含义。酰基和酰氧基的酰基部分是指具有1-18个碳原子的直链或支链烷酰基，例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、新戊酰基和己酰基，以及如下所述的芳基羰基，或如下所述的杂芳基羰基。芳基、芳基羰基和芳基氨基羰基的芳基部分是指具有6-16个碳原子的基团，例如，但不局限于，苯基、联苯基、萘基或芘基。杂芳基和杂芳基羰基的杂芳基部分含有至少一个选自O、N和S的杂原子，例如，但不局限于吡啶基、嘧啶基、吡咯基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、咪唑基、***基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、噁唑基和吲哚基。芳烷基和芳烷氧基的芳烷基部分具有7-15个碳原子，例如，但不局限于，苄基、苯乙基、二苯甲基和萘甲基。杂芳烷基和杂芳烷氧基的杂芳烷基部分具有7-15个碳原子，例如，但不局限于，吡啶基甲基、喹啉基甲基和异喹啉基甲基。取代的C(1-8)烷基具有1-3个独立的取代基，例如但不局限于羟基、C(1-8)烷氧基、C(1-8)烷硫基、羧基、C(1-8)烷基羰基、硝基、氨基、单-或二-C(1-8)烷基氨基、二氧戊环、二氧己环(dioxane)、二硫戊环和二硫酮。取代的C(1-8)烷基的C(1-8)烷基部分，以及在取代的C(1-8)烷基的取代基中，C(1-8)烷氧基、C(1-8)烷氧基羰基和单-和二-低级烷基氨基的C(1-8)烷基部分具有如上面定义的C(1-8)烷基一样的含义。所述的取代的芳基、取代的杂芳基、取代的芳烷基和取代的杂芳烷基每个具有1-5个独立选择的取代基，例如但不局限于C(1-8)烷基、羟基、C(1-8)烷氧基、羧基、C(1-8)烷氧基羰基、硝基、氨基、单或二-C(1-8)烷基氨基、叠氮基和卤素。在取代基中，所述的C(1-8)烷基、C(1-8)烷氧基、C(1-8)烷基氨基和单-和二-C(1-8)烷基氨基的C(1-8)烷基部分具有如上面定义的C(1-8)烷基一样的含义。与氮原子一起形成的杂环基包括例如但不局限于下列环：吡咯基、哌啶基、哌啶子基、吗啉基、吗啉代、硫代吗啉代、N-甲基哌嗪基、吲哚基和异吲哚基。所述的环烷基部分是指指定碳原子数的环烷基，在结构的任何地方含有一个或多个环，例如环烷基包括环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基、环己基、2-降冰片烷基(norbornyl)、1-金刚烷基等。所述的氟烷基部分是指低级氟烷基，其中如上所定义的相应的C(1-8)烷基的一个或多个氢被氟原子所替代，例如但不局限于CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3和CH2CH2CF3。
所述的取代基优选选自：
1)H、卤素、硝基、氰基、C(1-8)烷基、C(1-8)氟烷基、芳烷基、芳基、杂芳基、C(1-8)烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、叠氮化物(azide)、B(OH)2和金刚烷基；
2)XR19，其中X＝O或S以及R19定义为C(1-8)烷基、羟基、C(1-4)烷氧基、氟烷基、芳基、杂芳基、低级烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、低级烷基氨基羰基和芳基氨基羰基；以及
3)NR14R15，其中R14和R15独立地定义为C(1-8)烷基，或其中R14和R15结合形成烷基或杂烷基环系，
其中所述的C(1-8)烷基、C(1-8)氟烷基、芳烷基、芳基、杂芳基、C(1-8)烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基和C(1-4)烷氧基可进一步被上面所列的取代基1-3所取代。
在此所述的一些化合物含有一个或多个手性中心并因此可以产生非对映异构体和旋光异构体。本发明包括这些可能的非对映异构体以及它们的外消旋的、拆分的和对映体纯的形式及其药学上可接受的盐。
在此所使用的术语″患者″或″病人″可以是指哺乳动物包括人、灵长目动物、马、牛、猪、绵羊、山羊、狗、猫、啮齿类动物等。
本发明的药物组合物以有效量给予患者。有效量是指延迟待治疗特定病症的发病、抑制待治疗特定病症的进展、或同时停止待治疗特定病症的发病或进展、或诊断待治疗特定病症的特定病症或症状所需的数量。
治疗神经障碍的有效量是影响该病症的任何症状或适应症所需的数量，和/或反转、停止或稳定神经元降解和/或细胞消亡(其是待治疗特定病症的原因)所需的数量。通常，治疗神经病和神经性疼痛的有效量是有利地影响神经病和/或神经性疼痛所需的数量。例如，治疗CNS神经变性疾病如阿尔茨海默病的有效量是预防记忆丧失的有效量，但不局限于任何一种症状的改善。类似地，治疗帕金森病或ALS的有效量是有利地影响肌肉机能和/或控制丧失所需的数量，但不局限于任何一种症状的改善。治疗青光眼和黄斑变性的有效量是预防视力丧失的有效量。治疗外周神经病的有效量是预防PNS感觉(sensory)或运动神经功能障碍发生或停止PNS感觉或运动神经功能障碍进展的有效量，但不局限于这些症状或影响。
通常，治疗哺乳动物癌细胞增殖的有效量是影响该病症的任何症状或适应症所需的数量，和/或反转、停止或稳定哺乳动物癌细胞增殖和/或迁移(其是待治疗特定病症的原因)所需的数量，该数量为有利地影响哺乳动物癌细胞体内增殖所需的数量。
当给药患者时，有效量当然取决于待治疗的具体病症；该病症的严重程度；个体患者参数包括年龄、身体状况、大小和体重；联合治疗(concurrenttreatment)；治疗频率；以及给药方式。这些因素对本领域普通熟练技术人员来说是公知的，并且在不需要过多常规实验的情况下就可以确定。通常优选使用最大剂量，也就是说，根据合理的医学判断的最高安全剂量。
多种给药途径是有效的。所选择的具体方式当然将取决于待治疗的具体病症、所选择的具体药物、待治疗病症的严重程度以及治疗效果所需的剂量。一般而言，本发明的方法可以使用任何医学上可接受的给药方式，也就是说可以使用没有引起临床上无法接受的副作用并且能产生有效水平的活性化合物的任何方式。这些给药方式包括经口、直肠、舌下、局部、鼻、经皮、皮内或肠胃外途径。术语″肠胃外″包括皮下、静脉内(IV)、肌内或输液。
可以适当地调节剂量以便获得所需的局部或全身性的药物水平。通常，活性化合物的日口服剂量约为0.01mg/kg每日-1000mg/kg每日。静脉注射剂量预计在约1-1000mg/m2每日的范围内是有效的。在患者对此剂量响应不足的情况下，可以使用更高的剂量(或通过不同的、更局部化的给药途径给予有效的更高剂量)，直到患者耐受性允许的剂量为止。
化合物可以以含水和/或非水溶液的形式给药，溶解或悬浮在药学上可接受的含水和/或非水制剂中，所述制剂通过药学领域公知的任何方法制备。这些含水和/或非水溶液可以含有缓冲剂、共溶剂、稳定剂、表面活性剂、共溶剂和/或成胶囊剂。缓冲液和稳定剂在下面进行描述，共溶剂可以包括HPCD或其它本领域已知的成胶囊共溶剂，PEG等。
通过使用含水可溶性成胶囊剂，可以增加和/或稳定I-a和I-b的药学上可接受的盐的溶解度。成胶囊剂的实例包括环糊精，例如羟丙基环糊精(HPCD)。盐的实例包括有机和无机盐，例如钠盐以及由有机碱形成的盐，例如乙醇胺、二甲氨基乙醇和4-氨基吡啶。典型地，优选使用5-45％wt/volHPCD水溶液(水或盐水)以改善这些化合物在含水介质中的溶解度和/或稳定性。
该组合物可能方便地以单位剂型存在并且可以通过药学领域公知的任何方法进行制备。所有方法都包括将本发明的结合物(conjugates)与构成一种或多种助剂的载体结合在一起的步骤。通常，通过将所述化合物与液体载体、精细粉碎的固体载体或两者均匀和紧密地混合在一起，然后如果需要的话对产品进行成形，这样可以制得所述的组合物。
适于口服给药的组合物可以以单个单位如胶囊、扁囊剂、片剂或锭剂的形式存在，每个含有预定数量的所述活性化合物。其它组合物包括在含水液体或非水液体中的悬浮液如糖浆剂、酏剂或乳剂。
其它给药体系可以包括定时释放、缓释或持续释放给药体系。这些体系可能避免了本发明活性化合物的重复给药，增加了患者和医生的方便性。许多类型的释放给药体系是有效的并且是本领域普通熟练技术人员所已知的。它们包括基于聚合物的体系例如聚乳酸和聚乙醇酸、聚酐和聚己酸内酯；为脂质的非聚合物体系包括甾醇如胆固醇、胆固醇酯和脂肪酸或中性脂如单-、二-和三酸甘油酯；水凝胶释放体系；硅橡胶体系；基于肽的体系；蜡包衣，使用常规粘合剂和赋形剂的压制片，部分熔融的植入物等。此外，可以使用基于泵部件的给药体系，其中一些适宜植入。
还可以使用长期持续释放的植入物。在此所使用的″长期″释放是指构筑并安排植入物以便释放治疗水平的活性组分至少30天，优选60天。长期持续释放的植入物对本领域普通熟练技术人员来说是公知的并且包括上述的一些释放体系。通过将所述的植入物放于接近或直接在肿瘤内，由此作用(affecting)局部化、高剂量的本发明的化合物，这些植入物在治疗实体瘤中特别有用。
当给药时，以药学上可接受的组合物的形式给予本发明的制剂。这些制剂通常可以含有盐、缓冲剂、防腐剂、相容的载体以及任选其它治疗性组分。当在医学中使用时，该盐应该是药学上可接受的，但是非药学上可接受的盐也可以方便地用来制备其药学上可接受的盐，并且也包括在本发明的范围内。这些盐包括，但不局限于，由下列酸制得的那些：盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、马来酸、乙酸、水杨酸、对甲苯磺酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、甲酸、丙二酸、琥珀酸、萘-2-磺酸、苯磺酸等。此外，药学上可接受的盐可以以碱金属或碱土金属盐的形式制得，例如钠、钾或钙盐，或者由本领域已知的有机碱例如，但不局限于二甲氨基乙醇、乙醇胺精氨酸和赖氨酸制得。
适合的缓冲剂包括：磷酸盐缓冲液、乙酸和盐(1-2％W/V)；柠檬酸和盐(1-3％W/V)；磷酸和盐(0.8-2％W/V)；以及本领域已知的其它缓冲剂。
适合的防腐剂包括：苯扎氯铵(benzalkonium chloride)(0.003-0.03％W/V)；氯代丁醇(0.3-0.9％W/V)；对羟苯甲酸酯(0.01-0.25％W/V)和硫柳汞(thimerosak)(0.004-0.02％W/V)，以及本领域已知的其它防腐剂。
适合的载体是药学上可接受的载体。术语药学上可接受的载体是指适于给予人或其它动物的一种或多种相容的固体或液体填料、稀释剂或成胶囊物质。术语″载体″表示有机或无机、天然或合成的组分，所述的活性组分与其混合以便于应用。该药物组合物的组分能够与本发明的分子相互混合，在某种意义上没有显著损害所需药学效果的相互作用。适于口服、皮下、静脉内和肌内给药等的载体制剂是本领域已知的那些。
本发明的化合物可以与其它药物一起给予。此外，本发明包括本发明的化合物I与用于治疗神经变性或增殖性疾病的其它化合物一起同时给药(co-administration)。在神经变性疾病中，这典型地包括但不局限于，COX-2抑制剂、NSAIDS、治疗AD的乙酰胆碱酯酶抑制剂如他克林、doneprizil和rivastigmin，以及治疗PD的左旋多巴，以及治疗糖尿病的ACE抑制剂和胰岛素。在增殖性疾病如癌症中，这典型地包括化疗药物如紫杉醇、顺铂和长春花生物碱。
在由毒剂诱导的外周神经病的情况中，在暴露于所述的毒剂之前、同时(即独立地或以抗癌鸡尾酒的形式)，或暴露于所述的毒剂之后，单独给予化合物I。优选地，化合物I和化学治疗剂每个在有效间隔时间给药，在治疗的重叠时间期间以便防止或恢复至少一部分由神经中毒性试剂或化学治疗剂破坏的神经病学功能。化学治疗剂可以是引起神经毒性的任何化学治疗剂，例如二脱氧肌苷、脱氧胞苷(deoxy cytizine)、D4T、顺铂、依托泊苷、长春新碱、epithilone或其衍生物、或TaxolTM/TaxoterTM及其衍生物，其是诱导神经病的代表性试剂类型。
术语″毒剂″或″神经中毒性试剂″是指通过它的化学作用伤害、损害或抑制神经***成分的活性的物质。这些神经中毒性试剂包括，但不局限于，肿瘤性试剂例如长春新碱、长春碱、顺铂、TaxolTM、D4T或其它抗病毒剂，或二脱氧化合物，例如二脱氧肌苷；醇；金属；涉及职业或环境暴露的工业毒素(industrial toxins)；食物或药物中的杂质；或维生素或治疗药物如抗生素如青霉素或氯霉素的过度剂量，或维生素A、D或B6的超剂量。
在癌症的治疗中，其中由式I表示的化合物被用作前细胞凋亡试剂(pro-apoptotic agents)用于杀死体内癌细胞，化合物I可以单独给药，或在给予其它常规化疗药物之前或同时(即独立地或以抗癌鸡尾酒的形式)给予化合物I，或在用传统化疗药物治疗后给予化合物I，所述的传统化疗药物例如，但不局限于，Taxol、Taxoter、顺铂、长春花生物碱和5-氟尿嘧啶。
实施例
由式I表示的化合物的例子列于下表I中。用于表示取代基的一些缩写如下所示：
Figure A20048002322200211
表1：式I表示的化合物的实例
  化合物   R1   R2   R5   R6
  1   H   H   H   Ph
  2   Na   H   H   Ph
  3   H   H   H   4-F-Ph
  4   Na   H   H   4-F-Ph
  5   H   H   H   4-morph-Ph
  6   Na   H   H   4-morph-Ph
  7   H   H   H   diox-Ph
  8   Na   H   H   diox-Ph
  9   H   H   H   3′-MeO-biPh
Figure A20048002322200241
由式I-a表示的化合物的其它例子列于表2中。
表2：式I-a表示的化合物的实例
Figure A20048002322200242
Figure A20048002322200251
Figure A20048002322200261
Figure A20048002322200281
Figure A20048002322200291
Figure A20048002322200301
Figure A20048002322200331
许多选择的吲哚和联苯衍生物，包括下列化合物：
Figure A20048002322200333
    148；R＝SO2CH3
化合物1的PEG 400-癸二酰胺如下所示：
Figure A20048002322200334
由式I-a表示的化合物的神经保护作用
可使用数种神经中毒性试剂和方案来诱导颈上神经节(SCG)神经元中的细胞凋亡。这些损伤中的一些包括营养载体(例如神经元生长因子(NGF))的退缩(withdrawal)，用神经中毒性化疗药物如TaxolTM、顺铂、长春新碱或长春碱治疗，以及用神经中毒性抗病毒药物治疗。现已发现，由式I表示的所选化合物抑制由上述神经中毒性损伤所诱导的细胞凋亡。
申请人之前已经证实，由式I-a表示的所选化合物(R1和R2选自H和C(1-4)烷基，避免CNS和PNS的神经元遭受各种神经中毒性损伤(PCT申请号CA02/01942(WO 03/051890))。这些损伤包括用抗-NGF抗体、TaxolTM、顺铂和长春新碱体外治疗SCG神经元。表3概括了之前报道的神经保护的子集。
表3：保护SCG神经元免受抗-NGF、Taxol、顺铂和长春新碱诱导的细胞死亡
  化合物   抗-NGF SCGIC50(μM)   Taxol SCGIC50(μM)   顺铂SCGIC50(μM)  长春新碱SCGIC50(μM)
  1   22   7   5  10
  5   22   7
  7   7
  9   3
  11   2
  13   3
  143   7
  144   10
  146   7
  147   7
上面数据表明，式I-a表示的化合物对用各种神经中毒性试剂治疗的神经元的神经保护作用。
一些神经变性疾病与CNS和PNS运动神经元的细胞或功能损失有关。ALS的特征在于由线粒体功能障碍所导致的运动神经元丧失，其可以通过在培养物中向器官型脑切片中加入丙二酸酯进行模拟(mimicked)。在加入药物和丙二酸酯之前，将P1大鼠运动皮质脑切片培养2周。再过两周后，将该切片固定并用SMI-32抗体染色，该SMI-32抗体选择性地对在皮层的层V中发现的运动神经元进行染色。在药物浓度1μM时，化合物13保护80％以上的这些标记的运动神经元(PCT申请号CA02/01942(WO 03/051890))。
在癌症治疗期间，TaxolTM通常引起剂量依赖性外周神经病。当用TaxolTM(9mg/kg在聚氧乙烯蓖麻油和乙醇中)每周治疗两次治疗三周时，斯普拉-道来大鼠表现出化学中毒性的急性症状，其特征在于食欲减少、体重减轻、步态失调(TaxolTM诱导的外周神经病的一般标志)以及一般差的健康(PCT申请号CA02/01942(WO 03/051890))。例如，在十三天内，对照动物平均增加了50g，而TaxolTM治疗的动物没有表现出体重增加。所有TaxolTM治疗的动物形成特征在于′脚尖行走(tip toe walking)′的外周神经病。当该动物在玻璃板上行走时，通过确定由摄像机捕捉的折射光的数量，来分析这种神经病的程度。这种数据用Northern Eclipse软件分析。与对照组动物相比，TaxolTM治疗的动物表现出脚垫与玻璃板接触减少46％。与对照组相比，用化合物1(10mg/kg)治疗导致正常重量增加，外周神经病的严重程度减少；与单独用TaxolTM治疗的动物的46％损失(PCT申请号CA02/01942(WO03/051890))相比，观察到脚垫接触损失23％。
坐骨神经压碎模型是轴突修复和再生的一种代表性模型。所述的坐骨神经用镊子在大腿中部压碎；仅使右腿受伤，左腿作为对照。所述轴突从压碎点到它们的神经分布点死亡。迅速观察到轴突功能的丧失，因为所述动物拖着它们的右腿并且右腿脚趾不再伸展。当该动物恢复使用它们的右腿时，在约28天中观察到痊愈。痊愈的更定量测定包括脚趾在第1和第5个指头间以及第2个和第4个指头间的趾伸展测量，步态分析以及脚趾到损伤部位的电导率(PCT申请号CA02/01942(WO 03/051890))。
大鼠遭受压碎损伤并用赋形剂对照或分别用化合物1和9、化合物2和10的钠盐(1和10mg/kg)进行治疗。当所述动物用化合物治疗时，如上所述测定功能恢复并观察改善的恢复。例如，那些用化合物治疗的动物观察到脚趾伸展增加(PCT申请号CA02/01942(WO 03/051890))。
引起视力丧失的各种疾病与眼间压和眼中风或局部缺血有关。脊神经节(RG)丧失出现在缺血性损伤(ischemic insult)期间和在疾病如糖尿病和青光眼中出现。眼间局部缺血模型包括眼压侵袭性增加，其引起视网膜中央动脉崩溃。视网膜缺血被虹膜(iris)变白和红反射丧失所证实。30分钟后眼间压正常。这种方法在右眼进行，左眼作为对照。通过玻璃体内(intra-vitrial)注射或通过皮下注射10mg/kg化合物1(PCT申请号CA02/01942(WO 03/051890))。RG神经元的健康通过视网膜切片的组织染色和视网膜电流图谱(ERG)记录进行评价。对照动物的组织学表明RG层几乎完全损失，而当动物用化合物1治疗时，表现出健康的RG层。类似地，相对于载体对照组动物，在用化合物治疗的那些动物的ERG中，观察到明显改善。在接受玻璃体内注射的动物和全身性(SC)治疗的那些动物中观察到这种保护作用(PCT申请号CA02/01942(WO 03/051890))。
本申请人在此报道，式I-a表示的化合物保护用顺铂治疗的大鼠免遭形成外周神经病的症状。一些式I-a表示的伯磺酰胺，例如化合物2、6、10、12和14，在外周神经病的这种模型中表现出效力。在本文的后面将给出数据以及进行进一步讨论(参见实施例151和图1)。
式I-a表示的伯磺酰胺的改善制剂
由化合物1、3、5、7、9、11、13和52-140表示的伯磺酰胺具有有限的水溶性(＜0.5mg/mL)。由化合物2、4、6、8、10、12和14表示的化合物1、3、5、7、9和11的钠盐，通过母体磺酰胺与1当量的NaOH处理制备，表现出可接受的水溶性(1-10mg/mL)。使用这些钠盐可以对上述动物模型进行测试(PCT申请号CA02/01942(WO 03/051890))以及使用经皮、静脉内(IV)、腹膜内(IP)、皮下(SC)等给药途径进行各种药物动力学研究。这些溶液的适度溶解度和长期稳定性可能是成问题的，因为所述的化合物常常随时间析出。
如下表4中所示，使用5-45％wt/vol HPCD水溶液(水或盐水)显著地改善了这些Na盐在含水介质中的溶解度和/或稳定性。
表4：Na盐在含水10wt/vol％HPCD中的溶解度改善
化合物   水中的溶解度(mg/mL)   10wt/vol％HPCD水中的溶解度(mg/mL)   HPCD制剂的稳定性(天)
  2   10   20   ＞14
  6   2.3   15   ＞14
  10   -   10   ＞14
  12   1.4   4   ＞14
  14   10   20   ＞14
例如，说明了化合物6在HDPC存在下的溶解度改善。化合物6在水中在2.3mg/mL的浓度下是可溶的。使用含水10wt/vol％HPCD作为共溶剂，溶解度显著增加至＞10mg/mL，在室温下的稳定性＞14天。在化合物2、10、12和14中也观察到相似趋势。这些结果表明，使用HPCD作为共溶剂显著改善了式I-a表示的钠盐的水溶液的溶解度和稳定性。这一点对于表4中的所有化合物都一样，并且在此延伸至化合物53-140。
与溶于水中的化合物相比，式I表示的化合物的HPCD制剂同样表现出改善的药物动力学性质。例如，当通过管饲法以10mg/kg浓度以含水0.5wt/vol％CMC/0.5wt/vol％吐温80TM悬浮液(Cmax＝0.2μg/mL)的形式给药时，化合物1表现出适度的口服生物利用度。化合物2的类似半悬浮液(化合物1的Na盐)提供改善的口服生物利用度，但是，动物间的差异非常大(Cmax＝0.56μg/mL，C1/2＝0.9小时)。
这种改善的制剂使得化合物2可以经皮给药，提供优越的血药(plasmadrug)浓度。当化合物2以10mg/kg SC给药时，观察到极好的血药浓度(Cmax＝2.0μg/mL，C1/2＝0.8小时)。类似地，当以10mg/kg以10wt/vol％HPCD溶液的形式SC给药时，化合物6、8、9、12、11和13表现出良好的药物动力学参数(血浆Cmax＝0.8-3.0μg/mL)。
这种改善的制剂供之前在含水介质中不溶解或不稳定的多种伯磺酰胺进行生物学评价。这种制剂还表示一种药学上可接受的人用制剂，以0-45％wt/vol HPDC浓度，单独使用或与药学领域中已知的其它赋形剂和表面活性剂联合使用。
表2中所列化合物之前已经在PCT申请号CA02/01942(WO 03/051890)中公开。在此包括它们各自的钠盐和HPCD制剂。
伯磺酰胺的抗癌活性
式I-a表示的化合物在许多癌细胞系包括***、肺、成神经细胞瘤和成神经管细胞瘤细胞系中表现出显著的前细胞凋亡活性。式I-a表示的所选化合物表现出良好的微粒体稳定性(参见表5)和治疗潜力。
为了研究式I-a表示的化合物的抗癌潜力，将15N成神经细胞瘤细胞系用化合物治疗，48小时后测定细胞成活力。用化合物1、5、6、11和13(溶于DMSO中)治疗的15N成神经细胞瘤的细胞成活力概括在表5中(参见化合物152)。
表5：化合物1、5、9、11、13和5-Br-6-Ph-ITS的抗癌活性和微粒体稳定性。
  化合物(Na盐)   15N IC50(μM)   微粒体稳定性(1hr)1
  1(2)   20   90％
  5(6)   20   100％
  9(10)   5   74％
  11(12)   2   60％
  13(14)   10   85％
  5-Br-6-Ph-ITS   3   0％
观察显著的构效关系(SAR)。化合物1和5表现出轻度的抗癌作用，IC50约为20μM。在R6处疏水性取代增加将导致前细胞凋亡活性增加3-10倍。化合物9和13分别表现出5和10μM的IC50。相对于母体化合物-化合物1，化合物11的活性表现出10倍增加，IC50为2μM。
由式I-a表示的化合物的神经保护活性和抗癌活性间存在显著相关。是更有效的神经保护试剂的那些化合物，例如化合物9、11和13，同样是更有效的抗癌试剂，反之亦然。
之前报道表明，5-溴-6-苯基咪唑并[2，1-β]1，3，4，-噻二唑-2-磺酰胺(R1＝R2＝H，R5＝Br，R6＝Ph；5-Br-6-Ph-ITS)表现出抗增殖活性(Gadad，A.K.India.Arzneim.-Forsch.，49(10)，858-863，1999)。本申请人在此证实，化合物11比5-Br-6-Ph-ITS更有效。
由式I-a表示的化合物表现出药学上可接受的微粒体稳定性。相反，5-Br-6-Ph-ITS被微粒体部分迅速消耗，表明这种化合物具有有限的临床潜力。因此，由式I-a表示的所选择化合物的用途代表一种治疗各种癌例如但不局限于成神经细胞瘤的新方法。
上述试验证明这些化合物的前细胞凋亡潜力；但是，死亡的细胞仍可能玷污(stain)阳性的(positive)，低估该化合物的总体效力。本申请人现已开发了这些以及其它细胞系的克隆源性(cloneogenic)试验以便进一步证明由式I-a表示的化合物的抗癌效力。在此范例中，将Du 145***、HCT116结肠、15N成神经细胞瘤、IMR32成神经细胞瘤、Daoy成神经管细胞瘤和MDAMB231***细胞(breast cell)各自平铺在板中，并让其增殖48小时。将化合物加入到培养物中并保留24小时，在此期间，化合物和死细胞都从板中洗掉。加入新鲜培养基，将细胞再生长7-10天。剩余的健康细胞繁殖并生成局部化菌落。对这些菌落进行计数并相对于未治疗的对照组确定EC50值。所述结果概括在表6中(参见化合物153)。
表6：化合物1、11和13的克隆源性试验。
细胞系   化合物1的ED50(μM)   化合物11的ED50(μM)   化合物13的ED50(μM)
  Du145(***)   8   8
  HCT116(结肠)   12   1.5
  15N(成神经细胞瘤)   7   0.75
  IMR32(成神经细胞瘤)   0.75
  Daoy(成神经管细胞瘤)   ＞5   1.0
  MDAMB231(***)   ＞5   1.0
当化合物1、11和13在此范例中进行测试时，对于化合物1、11和13的效力等级，观察到相似趋势。化合物1表现出在5-12μM范围内的IC50。通常，化合物11和13比化合物1更有效，其IC50在0.75-8μM的范围内；通常在浓度大于1-5μM下观察不到菌落。这些结果证明了由式I-a表示的所选化合物抵抗各种类型癌细胞的显著的抗癌效力。
与化合物1相比，虽然5-Br-6-Ph-ITS表现出显著的活性，但是它同时伴随线粒体稳定性的急剧损失。化合物1的更疏水性的衍生物，例如化合物9、11和13表现出与5-Br-6-Ph-ITS类似的或更好的细胞活性。这些后者的化合物对癌细胞表现出低微摩尔的、前细胞凋亡活性、稳定性、它们的钠盐的溶解度以及药物动力学，代表药学上可行的治疗各种类型的癌症如但不限于***癌、结肠癌、成神经细胞瘤、成神经管细胞瘤和乳腺癌的化合物。这些癌症在最初位置、肿瘤形态、增殖速率和转移潜力方面都很不同，表明式I-a表示的化合物可用于治疗各种类型的癌症。
表2中所列化合物之前已经在PCT申请号CA02/01942(WO 03/051890)中公开。在此包括它们各自的钠盐，以及化合物141-149表示的那些化合物以及它们的HPCD制剂用于治疗癌症。
N-酰基磺酰胺
式I-a表示的化合物表现出神经保护活性和抗癌活性。这些化合物表现出有限的水溶解度(＜1mg/mL)，然而，它们的钠盐和HPCD制剂在5-25mg/mL的浓度下表现出水溶解度和稳定性。使用HPCD作为共溶剂配制的溶液表现出改善的溶解度和稳定性。所述制剂的pH值通常在7.6-9.2的范围内。药学上可接受的pH值范围约为4.5-8.6。
由式I-b表示的N-酰基磺酰胺可以配制在接近中性pH值(7.4)下。由式I-b表示的化合物表现出良好的药物动力学(PK)曲线并且在体内被脱酰化(裂解)成由式I-a表示的伯磺酰胺。当以相同剂量给药时，游离伯磺酰胺的PK曲线类似于伯磺酰胺的Na-盐。以这种方式，式I-b表示的N-酰基磺酰胺作为式I-a表示的伯磺酰胺的前药给药。
之前已经描述了使用简单的N-乙酰基、N-丙酰基和N-丁酰基磺酰胺作为COX-2抑制剂帕瑞考昔钠和塞来考昔的前药(Talley，J.J.，等J.Med.Chem.2000May 4；43(9)：1661-3和Mamidi，R.N.，等Biopharm.Drug Dispos.2002年10月；23(7)：273-82)。如上所述，所选择的N-酰基磺酰胺在体内转化成相应的伯磺酰胺和羧酸。与相应的伯磺酰胺相比，N-酰基磺酰胺表现出不同的溶解度和药物动力学参数。
公开了式I-a表示的伯磺酰胺的式I-b表示的各种N-酰基磺酰胺衍生物的合成和生物学评价。所选化合物作为化合物15-51概括在表1中。引入一系列N-乙酰基官能团以便控制胃和/或细胞吸收。根据伯磺酰胺的水溶性、亲油性和新陈代谢速度研究N-乙酰基链长。N-酰基部分的长度范围从乙酰基(C2)到棕榈酰基(C16)。N-乙酰基的复杂性从氨基酸衍生物到聚醚的范围。这些基团中间每一个的应用千差万别。短链N-酰基或极性/碱性官能团被用来促进口服和/或经皮给药途径的水溶性。中链至长链N-酰基被用来促进口服和/或经皮/局部给药途径的脂溶性。已知各种二-和三-氨基酸受体在细胞类型如胃和癌细胞系中被用于促进化合物的主动转运。因此，N-酰基部分的变化将影响式I-b表示的化合物的给药、药物动力学和转化率。
式I-b表示的所选N-乙酰基磺酰胺(所述的游离酸)用1当量的NaOH进行脱质子化，得到相应的钠盐。或者，通过将所述的游离酸溶解在已经缓冲至pH为7.4的磷酸盐缓冲盐水(PBS)中，可以原位制备该钠盐。这些溶液的溶解度和稳定性可以通过使用含水可溶解共溶剂如但不局限于HPCD得以改善。通过加入表面活性剂例如PEG400，可进一步改善这种溶解度。通常，将该游离酸悬浮在10wt/vol％HPDC(10g溶于100mL水中)中，然后用0.5MPBS(pH7.4)处理，这样体积比为75∶25。涡流和/或超声波处理1-10分钟，得到一种透明溶液(可能需要过滤颗粒状物质)。对于化合物15，这可以在表7中说明。
表7：化合物15的制剂
  制剂   溶解度(mg/mL)   稳定性
  1000μL 10％HPCD或20％PEG 400   0   -
  1000μL 0.5M PBS   2.5   1-2天
  250μL 0.5M PBS750μL 10％HPCD 10 ＞4周
  250μL 0.5M PBS250μL 10％HPCD500μL 20％PEG 400 25 ＞4周
10wt/vol HPCD-10g HPDC溶于100mL水中。
20vol/vol％PEG 400-2mL PEG 400溶于8mL水中。
化合物15不直接可溶于含水HPDC或PEG 400中，但是在0.5M PBS(pH7.4)中适度可溶。PBS和HPCD的组合(25∶75)将此溶解度增加至10mg/mL。这种溶液的稳定时间大于4周。通过使用如上所述的含水PBS、HPDC和PEG400的组合，可以使溶解度增加2倍。当使用成胶囊剂HPDC时，Na-15的水溶性显著增加，并且这种溶解度可通过使用其它赋形剂如PEG 400进一步增加。
用于溶解式I-b表示的所选化合物的PBS/HPCD(25∶75)的一般方案概括在表8中。
表8：式I-b的化合物在PBS/HPCD溶液中的溶解度
化合物   在10wt/vol HPCD中的溶解度   在10wt/vol HPCD中的稳定性 log P pH
  15   10   ＞4周   2.6   7.4
  16   4   ＞4周   3.67   7.4
  18   10   ＞4周   3.32   7.4
  20   10   ＞4周   1.45   7.4
  22   8   ＞4周   2.26   7.4
  23   5   ＞1周   3.37   7.4
  31   10   ＞4周   2.48   7.4
  32   0   -   2.14   -
  37   10   ＞1周   5.19   7.4
  38   0   -   5.58   -
  39   10   ＞1周   4.85   7.4
  40   5   ＞1周   6.26   7.4
  41   10   ＞1周   4.96   7.4
  42   10   ＞4周   4.35   7.4
  43   5   ＞1周   5.76   7.4
通常，上述N-乙酰基衍生物在10mg/mL的浓度下是可溶解的，而N-丁酰基衍生物在4-5mg/mL的浓度下较少溶解。这种溶解度的减少似乎与N-乙酰基有关，与化合物的log P并没有很好的相关性。化合物32和38使用这种制剂是不溶解的。溶解度不足的原因还不清楚，因为它与化合物的logP没有关系，但是可能是由于丙酰基与HPCD之间弱的相互作用。
通过向该制剂中加入PEG 400，进一步研究化合物38的溶解度。这些结果总结如下。
  制剂   溶解度(mg/mL)
  250μL 0.5M PBS750μL 10％HPCD   0
  250μL 0.5M PBS250μL 10％HPCD500μL 20％PEG 400   4
  250μL 0.5M PBS750μL20％PEG 400   0
  50％PEG 400/乙醇   10
化合物38在二元PBS/HPCD或PBS/PEG 400制剂中是不可溶解的，然而PBS、10％HPCD和20％PEG 400的组合提供了一种浓度为4mg/mL的溶液，其稳定时间超过4周。化合物38在由50∶50PEG 400和乙醇组成的非水制剂中在10mg/mL的浓度下也是可溶的。
化合物31.MeSO3H在10％HPCD中不可溶，但是，它在二甲基乙酰胺(DMAc)中是完全可溶的，其可以用水稀释至25∶75DMAc/水，以得到一种pH为5.4的浓度为5mg/mL的溶液。
TFA盐24和26在水或在10％HPCD中是不可溶的，但是，一旦用PBS/10wt/vol％的HPCD(25∶75)中和，它们在4-5mg/mL的浓度下是可溶的。这些化合物还表示起始原料，用于N-酰基聚-氨基酸侧链的进一步加工。
药学上可接受的有机碱例如，但不局限于，乙醇胺、二甲氨基乙醇和4-氨基吡啶，可以用来对N-酰基磺酰胺进行去质子化，然后得到含水可溶解的制剂。以这种方式，向化合物15在10wt/vol％HPCD中的悬浮液中加入1当量的乙醇胺、二甲氨基乙醇或4-氨基吡啶，将得到浓度为5-10mg/mL的一种透明溶液。
类似地，向悬浮在1mL PEG 400/乙醇(50∶50)中的25mg化合物15或37的悬浮液中加入乙醇胺(20μL)，可以得到一种透明溶液，其可以用水进一步稀释多至5倍而没有析出。
化合物150在醇如乙醇中是易溶的，并且在上述制剂(250μL PBS，250μL 10％HPCD和500μL 20％PEG 400)中在10-20mg/mL的浓度下是可溶的。
因此，由式I-b表示的所公开的化合物和/或它们的有机或无机盐在含水和非水介质中表现出良好的溶解度，药学领域的技术人员清楚地知道它们可以在各种给药途径中使用。
化合物15在肝微粒体存在下使用Cresteil T.，等(Cresteil，T.，等Am.Soc.Pharm.Exper.Therapeutics，2002，30，438-445)所述的方法转化为化合物1。60分钟后观察到超过50％的转化率。当与大鼠原发性肝细胞一起培养时，观察化合物15、37和44转化为它们各自伯磺酰胺1、11和13的转化率。培养90分钟后，观察到化合物15、27和44的转化率分别为6％、18％和12％。
当皮下给予大鼠时，化合物15(10mg/mL)很好地分布(血浆中Cmax＝20μg/mL)。随着1的血浆水平达到0.5-1μg/mL的Cmax，观察到化合物15转化成1。随着1的血浆水平达到3μg/mL的Cmax，观察到化合物16转化为化合物1。随着全血药浓度类似于它们各自的由式I-a表示的伯磺酰胺钠盐，在含水10wt/vol％HPCD中的相同剂量下给药，可观察到表5中所列的所选择化合物的类似的体内转化。
当用化学治疗剂如Taxol和顺铂治疗时，大鼠形成外周神经病的各种症状。由式I-a和I-b表示的化合物阻止了传感器神经传导速度(SNCV)中的顺铂介导的减少。
雄性斯普拉-道来大鼠给药2.5mg/kg顺铂每日，连续给药5天，获得12.5mg/kg的最终累积剂量。最终顺铂注射后的第3天，动物以浓度(3、10和30mg/kg)SC接受化合物。星期一至星期五连续给药，持续三周。药物治疗三周后，在尾巴的尾部神经中通过测定感觉神经传导速度(SNCV)，来确定顺铂对外周神经功能的作用以及所述化合物减弱顺铂作用的能力。刺激电极用来给予每秒一次的2mA脉冲，持续1.5分钟。平均所得化合物的感觉神经作用电势，并由平均响应确定平均响应起始时间。测定两个平均响应时间，第二个与第一个相距20mm。确定两个记录间起始时间的差异并用于计算传导速度。
通常，与对照组动物相比，在SNCV方面，用顺铂治疗的大鼠表现出降低的成熟增加。SNCV的这种损失通过用化合物14(10和30mg/kg)治疗来避免。类似地，化合物2、6、10、12在10-30mg/mg(数据没有给出)下是保护性的。这些化合物的N-酰基衍生物在此模型45、39和31(30mg/kg)中也表现出保护性活性，表明该N-酰基前药在外周神经病的体内模型中被转化并是活性的。因此，由式I-b表示的化合物可用于治疗神经变性疾病例如，但不局限于，外周神经病(参见化合物151和图1)。
式I-b表示的化合物是式I-a表示的伯磺酰胺的新的含水可溶解前药。这些前药可以在体外和体内中裂解以得到所需的伯磺酰胺。由式I-a表示的伯磺酰胺在治疗神经变性疾病(如PCT申请号CA02/01942(WO 03/051890)所举例的那些)中以及在治疗增殖性疾病如在此公开的癌症中表现出治疗潜力。由式I-b表示的新化合物是由式I-a表示的化合物的有效的前药。这些化合物在接近中性的pH下表现出水溶性，表示该伯磺酰胺的可供选择的递药***。由式I表示的化合物可用于治疗神经变性疾病以及增殖性疾病如癌症。
合成步骤
本发明的化合物可以以下列方式制备。
咪唑并[2，1-b]-1，3，4，-噻二唑-2-磺酰胺可以通过2-氨基-1，3，4-噻二唑-5-磺酰胺与各种α-溴代乙酰苯使用已知方法进行缩合(参见PCT申请号CA02/01942(WO 03/051890)及其中的参考文献)而制备。
使用合适的酰酐或酰氯在溶剂如THF中对伯磺酰胺进行酰化，得到所需的N-酰基磺酰胺。
如下所示，所述的磺酰胺与合适保护的α-氨基酸或肽片段使用2-氯-1-甲基吡啶碘化鎓(pyridium iodide)进行偶合，得到所需的N-(2-保护的-氨基)酰基磺酰胺衍生物。
使用合适的试剂进行脱保护，在这种情况下，使用酸如TFA除去Boc基团，得到所述的TFA盐。所得N-(2-氨基)酰基磺酰胺可进一步通过本领域已知的方法进行修饰；在这种情况下与合适的酰氯进行酰化。这种偶合反应与各种活化氨基酸如琥珀酸酯和五氟苯基酯都很好地作用，然而，DIC/HOBt偶合得到较低的收率。在此所述的方法延伸至本领域已知的提供所需N-酰基磺酰胺的所有其它偶合方案，以及本领域已知的使用各种保护基的方案。
使用2-氯-1-甲基吡啶碘化鎓作为偶合剂可以将所述的伯磺酰胺与各种羧酸很好地进行偶合。
化合物1、3、5、7、9、11和13如之前所述(参见PCT申请号CA02/01942(WO 03/051890)及其参考文献)进行制备。
制备由式I-a表示的Na盐的一般方法
化合物2、4、6、8、10、12和14通过将化合物1、3、5、7、9、11和13分别独立地悬浮在3∶2∶1的THF/EtOH/水溶液中，接着加入溶于最少水中的1当量NaOH来制备。30分钟后，在减压下除去挥发物，得到所需的钠盐，如先前描述的(PCT申请号CA02/01942(WO 03/051890))。
化合物15.
将化合物1(500mg，1.8mmol)溶于THF(10mL)中，接着用三乙胺(532μL，3.90mmol)和乙酰氯(140mL，1.96mmol)处理。将所述溶液搅拌16小时，然后加入1M HCl(20mL)。过滤所得固体，用MeOH(3×5mL)研磨，得到白色固体形式的化合物15(95％收率)。
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ8.67(s，1H)，7.89(d，2H)，7.43(t，2H)，7.36(t，1H)，2.00(s，3H).MS(API-ES，正扫描(positive scan)，m/z)M+1＝323.1
化合物16：
化合物16根据化合物15使用丁酸酐进行制备，用MeOH研磨后得到一种白色固体。1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ8.87(s，1H)，
7.89(d，2H)，7.43(t，2H)，7.36(t，1H)，3.38(q，J＝7.8Hz，2H)，1.43(七重峰，J＝7.8z，2H)，1.06(t，J＝7.8Hz，3H).
化合物17：
将化合物15(2.20g，7.92mmol)悬浮在THF(120mL)中，接着用Boc2O(2.03g，9.3mmol)和三乙胺(1.10mL，7.9mmol)处理。将所述溶液搅拌36小时。加入饱和NH4Cl水溶液(5mL)和乙酸乙酯(20mL)，有机层用盐水(2×10mL)洗涤，在无水MgSO4中干燥，过滤，在减压下除去溶剂。所得固体用硅胶色谱提纯，用40∶60的THF/己烷洗脱，得到一种油，将此油在高真空下干燥过夜，得到白色固体形式的化合物17(3.00g)。
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ8.71(s，1H)，7.87(d，J＝8.3Hz，2H)，7.40(m，2H)，7.29(m，1H)，1.24(s，9H).
化合物18：
将化合物15(3.60g，10.0mmol)悬浮在THF(5mL)中，接着用Boc-Gly-OSu(1.60g，16.0mmol)和三乙胺(3.0mL，22.0mmol)处理。将所述溶液搅拌36小时。加入饱和NH4Cl水溶液(5mL)和乙酸乙酯(20mL)，有机层用盐水(2×10mL)洗涤，在无水MgSO4中干燥，过滤，在减压下除去溶剂。所得固体用冷的乙酸乙酯结晶，得到一种灰白色固体(1.80g，41％)。
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ8.67(s，1H)，7.86(s，J＝7.3Hz，2H)，7.40(t，J＝7.3Hz，2H)，7.30(t，J＝7.3Hz，1H)，6.47(br t，1H)，3.45(br d，2H)，1.33(s，3H).
化合物19：
将化合物19(0.39g)悬浮在三氟乙酸(3mL)中，接着加入3滴水。将所得溶液搅拌30分钟，然后在减压下除去挥发物，得到定量收率的化合物19。
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ8.70(s，1H)，7.86(d，J＝7.0Hz，2H)，7.79(br s，1H)，7.40(t，J＝7.0Hz，2H)，7.28(t，J＝7.0Hz，1H)，3.44(m，2H).
化合物22：
将化合物15(360mg，1.0mmol)悬浮在THF(5mL)中，接着用琥珀酸酐(160mg，1.6mmol)和三乙胺(306μL，2.2mmol)处理。所述溶液搅拌过夜。加入饱和NH4Cl水溶液(5mL)和乙酸乙酯(20mL)，有机层用盐水(2×10mL)洗涤，在无水MgSO4中干燥，过滤，在减压下除去溶剂。所得固体用MeOH(10mL)研磨，得到一种灰白色固体(192mg)。
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ8.87(s，1H)，7.88(d，J＝7.4Hz，2H)，7.42(t，J＝7.4Hz，2H)，7.31(t，J＝7.3Hz，1H)，2.54-2.35(m，4H).
化合物23：
使用Boc-Met-OSu代替Boc-Gly-OSu，如化合物18所述来制备化合物23。将粗反应混合物用硅胶色谱提纯，用0-75％MeOH/CH2Cl2线性梯度洗脱，得到白色固体形式的化合物23(280mg)。
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ8.16(s，1H)，7.72(d，J＝7.3Hz，2H)，7.40-7.20(m，3H)，5.61(br s，1H)，4.23(m，1H)，2.63(m，2H)，1.92(s，3H)，1.95-1.90(m，2H)，1.32(s，9H)。
化合物24：
将化合物26悬浮在三氟乙酸(3mL)中，接着加入3滴水。将所得溶液搅拌30分钟，然后在减压下除去挥发物，得到定量收率的化合物24。
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ8.73(s，1H)，7.94(br s，2H)，7.91(d，J＝7.9Hz，2H)，7.38(t，J＝7.1Hz，2H)，7.27(t，J＝7.2Hz，1H)，3.67(br d，1H)，2.60(s，3H)，2.58(m，2H)，2.04(m，2H).LCMS M+1＝412.1.
化合物25：
使用Boc-Pro-OSu代替Boc-Gly-OSu，如化合物18所述来制备化合物25，得到化合物25和1的1.5∶1不可分离的(硅胶或C18色谱)混合物。此粗混合物没有进一步提纯就直接用于下一步中(化合物25)。
化合物26：
将来自化合物25的半粗反应混合物悬浮在三氟乙酸(5mL)中，接着加入3滴水。将所得溶液搅拌30分钟，然后在减压下除去挥发物。所得固体用热乙酸乙酯(10mL)研磨，得到一种灰白色固体形式的化合物26(210mg)。
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ9.01(br s，1H)，8.72(s，1H)，8.30(br s，1H)，7.86(d，J＝7.3Hz，2H)，7.37(t，J＝7.3Hz，2H)，7.27(t，J＝7.3Hz，1H)，4.02(m，1H)，3.11(m，2H)，2.18(m，1H)，1.84(m，3H).
化合物27：
将N，N-二甲基甘氨酸(506mg，4.91mmol)悬浮在CH2Cl2(5mL)中，接着用草酰氯(430mL，4.91mmol)和2滴DMF处理。1小时后，将溶液温热至室温接着搅拌1小时。加入化合物3(450mg，1.55mmol)和三乙胺(1.37mL，9.83mmol)的THF(5mL)溶液，将所得悬浮液搅拌过夜。加入水(10mL)，过滤固体，用水(2×5mL)和乙酸乙酯(2×5mL)洗涤，得到化合物27(267mg)。
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ9.14(br s，1H)，8.70(br s，1H)，7.87(m，2H)，7.24(m，2H)，3.77(s，2H)，2.71(s，6H).MS(API-ES，正扫描(positive scan)，m/z)M+1＝384.1，
化合物28：
通过用乙酐而不是乙酰氯以及催化的DMAP处理化合物5，如化合物15所述那样制备化合物28，用MeOH研磨后得到一种黄色固体。
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ8.79(s，1H)，7.48(s，1H)，7.45(d，J＝8.5Hz，1H)，6.99(d，J＝8.5Hz，1H)，4.14(m，4H)，2.09(m，2H)，2.01(s，3H).MS(API-ES，正扫描(positive scan)，m/z)M+1＝395.1.
化合物29：
通过用2-甲氧基乙酰氯而不是乙酰氯以及催化的DMAP处理化合物5，如化合物15所述制备化合物29，加入饱和NH4Cl水溶液(5mL)和乙酸乙酯(20mL)，有机层用盐水(2×10mL)洗涤，在无水MgSO4中干燥，过滤，在减压下除去溶剂，得到白色固体形式的化合物29。1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ8.74(s，1H)，7.47(s，1H)，7.46(d，J＝8.2Hz，1H)，6.99(d，J＝8.2Hz，1H)，4.13(m，4H)，3.90(s，2H)，2.23(s，3H)，2.10(m，2H).
化合物30：
通过用乙酐而不是乙酰氯以及催化的DMAP处理化合物6，如化合物15所述制备化合物30。加入饱和NH4Cl水溶液(5mL)和乙酸乙酯(20mL)，有机层用盐水(2×10mL)洗涤，在无水MgSO4中干燥，过滤，在减压下除去溶剂，得到一种黄色固体。1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.95(s，3H)，3.14(t，J＝4.3Hz，4H)，3.73(t，J＝4.0Hz，4H)，6.98(d，J＝8.9Hz，2H)，7.75(d，J＝8.8Hz，2H)，8.65(s，1H).
化合物33：
通过用丁酸酐以及催化的DMAP处理化合物6，如化合物15所述制备化合物33。加入饱和NH4Cl水溶液(5mL)和乙酸乙酯(20mL)，有机层用盐水(2×10mL)洗涤，在无水MgSO4中干燥，过滤，在减压下除去溶剂，得到一种黄色固体。1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ8.79(s，1H)，7.48(s，1H)，7.46(d，J＝8.8Hz，1H)，7.00(d，J＝8.8Hz，1H)，4.13(m，4H)，2.25(t，J＝7.0Hz，2H)，2.15(m，2H)，1.48(t，J＝7.0Hz，1H)，1.45(q，J＝7.0Hz，2H)，0.80(t，J＝7.0Hz，3H).
化合物34：
化合物34根据化合物15进行制备，用MeOH研磨后得到一种白色固体。
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ8.92(s，1H)，7.98(d，J＝8.2Hz，2H)，7.75(d，J＝8.2Hz，2H)，7.40-7.20(m，3H)，6.92(d，J＝6.5Hz，1H)，3.92(s，3H)，2.02(s，3H).
化合物35：
化合物34根据化合物15进行制备，使用2-甲氧基乙酰氯代替乙酰氯，用MeOH研磨后得到一种白色固体(95％收率)。
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ8.89(s，1H)，7.96(d，J＝8.4Hz，2H)，7.75(d，J＝8.4Hz，2H)，7.32(m，3H)，6.93(m，1H)，3.91(s，2H)，3.82(s，3H)，3.24(s，3H).
化合物37：
化合物37根据化合物15进行制备，用MeOH研磨后得到一种黄色固体。
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ8.98(s，1H)，8.19-7.90(m，4H)，7.83(d，J＝8.5Hz，2H)，7.72(m，2H)，2.01(s，3H).
化合物40：
化合物40根据化合物15使用丁酸酐进行制备，用MeOH研磨后得到一种白色固体。1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ8.99(s，1H)，8.04(m，4H)，7.84(d，J＝8.3Hz，2H)，7.72(m，2H)，3.38(t，J＝7.3Hz，2H)，1.5(m，2H)，0.81(t，J＝7.7.4Hz，3H).
化合物41：
将化合物11(250mg，0.5mmol)、2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物(140mg，0.55mmol)、DMAP(10mg)和三乙胺(252μL，1.81mmol)悬浮在THF(10mL)中。加入2-(2-甲氧基乙氧基)乙酸(73μL，0.55mmol)，将所得混合物在室温下搅拌3天。所得溶液用乙酸乙酯和水萃取。溶液用1M HCl(10mL)处理，接着用乙酸乙酯(50mL)萃取。分离有机层，在无水MgSO4中干燥，过滤，在减压下除去溶剂。将所得固体用丙酮(105mg)研磨进行提纯。
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ8.79(s，1H)，8.01(m，4H)，7.81(m，2H)，7.05(m，2H)，3.79(s，2H)，3.50(m，2H)，3.42(m，2H)，3.20(s，3H).
化合物42：
化合物42根据化合物41使用2-[-2-(甲氧基乙氧基)乙氧基]乙酸(93mg，0.6mmol)进行制备。通过用甲醇研磨进行提纯，得到一种浅黄色固体。
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ8.61(s，1H0，8.0-7.92(m，4H)，7.78-7.66(m，4H)，3.72(s，3H)，3.72-3.58(m，4H)，3.53(m，2H)，3.29(m，2H).
化合物43：
将化合物15(2.20g，7.92mmol)悬浮在THF(120mL)中，接着用Boc2O(2.03g，9.3mmol)和三乙胺(1.10mL，7.9mmol)处理。将所述溶液搅拌36小时。溶剂在减压下除去，所得固体在乙酸乙酯(200ml)和水(100mL)之间进行分配。有机层用水(2×100mL)、10％柠檬酸(50mL)和水(2×50mL)洗涤，在无水MgSO4中干燥，过滤，在减压下除去挥发物，得到黄色固体形式的化合物43(5.90g，100％收率)。1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ9.00(s，1H)，8.03(m，4H)，7.85(m，2H)，7.72(m，2H)，1.35(s，9H).
化合物44：
化合物44根据化合物15进行制备，用MeOH研磨后得到一种白色固体。
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ8.73(s，1H)，7.88(d，J＝8.2Hz，2H)，7.49(d，J＝8.2Hz，2H)，7.08-7.02(m，4H)，1.90(s，3H).
化合物45：
化合物45根据化合物15使用甲氧基乙酰氯进行制备，用MeOH研磨后得到一种白色固体。1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ8.77(s，1H)，7.90(d，J＝8.2Hz，2H)，7.42(d，J＝8.2Hz，2H)，7.06(m，4H)，3.89(s，2H)，3.22(s，3H).
化合物46：
化合物46根据化合物15使用丁酸酐进行制备，用MeOH研磨后得到一种白色固体。1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ8.80(s，1H)，7.92(d，8.0Hz，2H)，7.45(d，J＝8.0Hz，2H)，7.07(m，4H)，2.20(t，2H)，1.46(q，2H)，0.80(t，3H).
化合物47：
化合物47根据化合物15使用新戊酰氯进行制备，用MeOH研磨后得到一种白色固体。1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ8.74(s，1H)，7.89(d，J＝8.2Hz，2H)，7.42(d，J＝8.0Hz，2H)，7.05(m，4H)，2.13(m，2H)，1.41(m，4H)，1.25-1.08(m，22H)，0.82(br t，3H).
化合物48：
将化合物13(200mg，0.466mmol)悬浮在四氢呋喃(THF)(10mL)中，接着用氯甲酸苄基酯(2.0当量)和三乙胺(2.5当量)处理。将反应混合物加热至回流并搅拌过夜。溶液用1M HCl(10mL)处理，接着用乙酸乙酯(50mL)萃取。分离有机层，在无水MgSO4中干燥，过滤，在减压下除去溶剂。将所得固体用硅胶色谱提纯，使用5-100％EtOAc/己烷梯度(FlashMaster Solo LC)洗脱，得到黄色粉末形式的化合物48(110mg，44％)。
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ8.67(s，1H)，7.90(d，2H，J＝8.9Hz)，7.42(d，2H，J＝8.9Hz)，7.26(m，5H)，7.07(q，4H，J1＝2.1Hz，J2＝8.9Hz)，4.85(s，2H).
化合物49：
将化合物13(300mg，0.7mmol)、2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物(1.5当量)、DMAP(0.15当量)和三乙胺(4当量)悬浮在THF(10mL)中。加入Boc-Val-OH(1.5当量)，接着将混合物加热至回流40分钟。所得溶液用乙酸乙酯和水萃取。溶液用1M HCl(10mL)处理，接着用乙酸乙酯(50mL)萃取。分离有机层，在无水MgSO4中干燥，过滤，在减压下除去溶剂。所得固体用硅胶色谱法进行色谱提纯，使用5-100％EtOAc/己烷梯度(FlashMaster SoloLC)洗脱，得到浅褐色固体形式的化合物49(35mg，8％收率)。
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ8.67(s，1H)，7.90(d，2H，J＝8.9Hz)，7.43(d，2H，J＝8.9Hz)，7.06(d，4H，J＝7.6Hz)，5.97(br d，1H)，3.66(m，1H)，1.34(s，9H)，0.78(q，6H，J1＝6.4Hz，J2＝15.6Hz)
化合物50：
化合物50根据化合物49使用Boc-Phg-OH进行制备，得到一种黄色粉末(118mg，26％收率)。1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ8.67(s，1H)，7.90(d，2H，J＝8.5Hz)，7.43(d，2H，J＝9.2Hz)，7.29(m，5H)，7.07(m，4H)，6.79(br d，1H)，4.90(br d，1H)，1.33(s，9H)
化合物51：
化合物51根据化合物49使用Boc-Arg-OH进行制备。所得固体用硅胶色谱法进行色谱提纯，使用10-50％MeOH/CH2Cl2梯度(FlashMaster Solo LC)洗脱，得到浅褐色固体形式的化合物51(15mg，3％收率)。
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ8.64(s，1H)，7.89(d，2H，J＝8.5Hz)，7.43(d，2H，J＝8.5Hz)，7.07(q，4H，J1＝2.6Hz，J2＝8.7Hz)，6.27(d，1H，J＝8.2Hz)，3.86(m，1H)，3.05(m，2H)，1.71(br s，1H)，1.46(m，4H)，1.35(s，9H)。
化合物53-140：化合物53-140如先前描述的制备(参见PCT申请号CA02/01942(WO 03/051890))。
化合物141-149以类似于在(PCT申请号CA02/01942(WO 03/051890))所述的方式进行制备。
化合物141：
1H NMR(DMSO d6，200MHz)δ8.95(s，1H)，8.73(s，2H)，8.32(d，J＝6.7Hz，1H)，8.02(s，1h)，7.89(d，J＝7.3Hz，1H)，7.45-7.39(m，2H)，3.65(d，J＝6.7Hz，2H)，1.50-1.45(m，2H)，1.31-1.24(m，2H)，0.73(t，J＝7.0Hz，3H)；13C NMR(DMSO d6，50MHz)δ163.9，145.0，140.3，135.1，127.1，124.9，123.7，123.5，121.6，114.9，113.0，111.3.
化合物142：
1H NMR(DMSO d6，200MHz)δ8.88(s，1H)，8.73(s，2H)，8.27(d，J＝6.4Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.66(d，J＝7.9Hz，1H)，7.35-7.17(m，5H)，7.05(s，1H)，7.02(d，J＝6.7Hz，1H)，5.03(s，2H)；13C NMR(DMSO d6，50MHz)δ164.0，145.0，140.4，135.5，130.8，129.0，128.5，127.5，126.8，124.8，124.0，123.4，121.4，114.8，113.1，111.3，58.9.
化合物143：
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ8.95(s，1H)，8.75(s，2H)，8.26-8.21(m，4H)，8.03-7.93(m，3H)，7.45-7.38(m，2H).
化合物144：
1H NMR(DMSO d6，200MHz)δ8.92(s，1H)，8.75(s，2H)，8.35-8.23(m，3H)，8.27(s，1H)，8.07-8.04(m，2H)，7.38(t，J＝7.9Hz，1H)，7.49-7.33(m，2H)；13C NMR(DMSO d6，50MHz)δ164.3，145.2，139.9，137.9，134.7，131.8，130.9，130.2，127.8，125.7，124.4，123.4，121.9，120.3，117.3，113.4，111.9，96.0.
化合物145：
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ8.95(s，1H)，8.75(s，2H)，8.37-8.26(m，6H)，8.02(d，J＝7.3Hz，1H)，7.45-7.37(m，2H).
化合物146：
1H NMR(DMSO d6，200MHz)δ8.93(s，1H)，8.75(s，2H)，8.24(d，J＝8.9Hz，1H)，8.22(s，1H)，8.14-8.07(m，2H)，8.01(d，J＝7.9Hz，1H)，7.46-7.37(m，4H).
化合物147：
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ8.93(s，1H)，8.74(s，2H)，8.25-8.19(m，2H)，7.95-7.92(m，3H)，7.37-7.39(m，2H)，7.05(d，J＝8.2Hz，2H).
化合物148：
1H NMR(DMSO d6，200MHz)δ8.94(s，1H)，8.77(s，2H)，8.32(d，J＝7.0Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.88(d，J＝7.3Hz，1H)，7.46-7.37(m，2H)，3.49(s，3H)；13C NMR(DMSO d6，50MHz)δ164.1，145.1，140.5，134.9，127.3，125.1，123.7，123.6，121.7，115.2，113.2，111.5.
化合物149：
1H NMR(DMSO d6，200MHz)δ8.99(s，1H)，8.74(s，2H)，8.17(s，1H)，7.89(d，J＝6.7Hz，1H)，7.61-7.24(m，5H)，6.94(d，J＝7.3Hz，1H)，3.82(s，3H)；13C NMR(DMSO d6，50MHz)δ189.3，184.9，171.7，170.3，166.5，165.7，158.9，155.1，154.5，151.4，149.2，148.4，144.2，138.2，137.4，136.5.
化合物150：
化合物1(1.50g，4.15mmol)溶于THF(180mL)中，接着用三乙胺(2.52mL，24.9mmol)和癸二酰氯(2.98g，12.4mmol)处理。此混合物搅拌2小时，接着加入PEG 400(5.32g，13.2mmol)。将所述溶液再搅拌1小时，然后加入1M HCl(20mL)和乙酸乙酯(10mL)。有机层用水(2×50mL)洗涤，在无水MgSO4中干燥，过滤，在减压下除去挥发物。所得半固体溶于最低量的甲醇中，通过C18反相色谱提纯，用5-100％的乙腈水梯度洗脱，得到黄色半固体形式的化合物150。1H NMR(200MHz，CD3OD)δ8.52(s，1H)，7.83(m，2H)，7.49-7.30(m，3H)，4.17(m，1H)，3.63(m，14H)，2.40-2.20(m，4H)，1.58(m，5H)，1.40-1.20(m，9H).
实施例：顺铂诱导的神经病的大鼠模型
将雄性斯普拉-道来大鼠(新来时体重200-225g)腹膜内给药2.5mg/kg顺铂每日，连续给药5天，获得12.5mg/kg的最终累积剂量。最终顺铂注射后的第3天，动物以浓度(3、10和30mg/kg)SC接受化合物。星期一至星期五连续给药，持续三周。
药物治疗三周后，在尾部的尾部神经中通过测定感觉神经传导速度(SNCV)，来确定顺铂对外周神经功能的作用以及所述化合物减弱顺铂作用的能力。刺激电极用来给予每秒一次的2mA脉冲，持续1.5分钟。平均所得化合物的感觉神经作用电势，并由平均响应确定平均响应起始时间。测定两个平均响应时间，第二个与第一个相距20mm。确定两个记录间起始时间的差异并用于计算传导速度。
Figure A20048002322200531
合并这些实验的结果，进行ANOVA(方差分析)，接着进行Fisher LSD测试。
实施例：抗癌活性
使用Alamar blue成活力试验测试化合物的抗癌性质。将15N成神经细胞瘤细胞的Daoy人成神经管细胞瘤细胞以5000细胞/孔的密度平铺在96孔板中，并在补充有抗生素和5％胎牛血清的RPMI培养基中进行培养。在培养物中的细胞与化合物一起培养48小时，然后将Alamar blue加入到该培养基中。4小时后，将培养基转入到不透明白板中，在激发535/发射595)处测定转化的alamar blue的荧光。A1导致在成神经管细胞瘤细胞成活力方面的剂量依赖性降低。
实施例：克隆源性试验。
将Du 145***、HCT116结肠、15N成神经细胞瘤、IMR32成神经细胞瘤、Daoy成神经管细胞瘤和MDAMB231***细胞平铺在6孔板中，并让其生长5天。细胞暴露于化合物下24小时，除去培养基并用新鲜培养基替换。细胞在培养物中保持7-10天，然后对菌落计数并相对于非治疗对照组确定EC50值。

Claims (39)

1.式I表示的化合物或其药学上可接受的盐，
其中：
R1选自：
a)C(O)R9，其中R9选自取代或未取代的C(1-18)烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基；和
b)C(O)-(CH2)n-(C(O))p-(OCH2CH2)mOR10，其中n＝0-6，p＝0-1，m＝0-22，以及R10是H、取代或未取代的C(1-6)烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基；
c)C(O)-(CHR11)n-NR12R13，其中n＝1-5，R11选自氢、取代或未取代的C(1-8)烷基、取代或未取代的C(1-8)芳烷基、取代或未取代的C(1-8)芳基、取代或未取代的C(1-8)杂芳基，以及R12和R13各自选自氢、取代或未取代的C(1-8)烷基、取代或未取代的C(1-8)芳烷基、取代或未取代的C(1-8)芳基、取代或未取代的C(1-8)杂芳基、取代或未取代的C(1-8)烷基羰基、取代或未取代的C(1-8)芳基羰基、取代或未取代的C(1-8)杂芳基羰基，或其中R12和R13结合形成取代或未取代的5-7员杂环系；
R2是H；
R5选自H、甲基和取代或未取代的苄基，
R6选自
(i)氟C(1-6)-烷基、取代和未取代的C(6-16)-芳基、取代和未取代的杂芳基、取代和未取代的联苯基、取代和未取代的二苯醚、取代和未取代的香豆素基以及金刚烷基；
其中R5取代基的芳基或杂芳基的环系中的相邻碳原子或R6取代基的芳基、杂芳基、联苯基、二苯醚或香豆素基的环系中的相邻碳原子可以一起被稠合环烷基或杂环烷基环取代，其中环烷基或杂环烷基环可进一步被一个或多个烷基取代，或两个烷基连在一起形成环；
Figure A2004800232220003C1
其中
X表示化学键、O或S(O)n，其中n＝0、1或2，并且在2、3或4位与环A相连；
环A上的R23选自H、卤素、C(1-8)烷基、C(1-8)烷氧基并且表示高达4个取代；
环B的R24-R28独立地选自H、卤素、C(1-8)烷基、C(1-8)氟烷基、C(1-8)烷氧基，
其中任何两个相邻的R基团可以结合形成稠合芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基环系；以及
Figure A2004800232220003C2
其中
X表示化学键、O或S(O)n，其中n＝0、1或2；
环A上的R23选自H、卤素、C(1-8)烷基、C(1-8)烷氧基并且表示高达4个取代；
所述的环A和B的杂芳基环系含有至少一个杂原子并且是取代或未取代的；
环B的R24-R28独立地选自H、卤素、C(1-8)烷基、C(1-8)氟烷基、C(1-8)烷氧基；以及
其中任何两个相邻的R基团可以结合形成稠合芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基环系。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1是C(O)R9，其中R9是C(2-4)烷基。
3.根据权利要求1的化合物，其中R1是C(O)R9，其中R9是C(5-18)烷基。
4.根据权利要求1的化合物，其中R1是C(O)-(CHR11)n-NR12R13。
5.根据权利要求1的化合物，其中R1是C(O)CH2CH2-(-O-CH2CH2-)n-OR10，其中n＝1-6和R10是H或CH3。
6.根据权利要求1的化合物，其中R1是C(O)-(CH2)n-C(O)-(OCH2CH2)mOH，其中n＝2-5和m＝1-22。
7.根据权利要求1的化合物，其中R1是C(O)-(CH2CH2)n-(O)OR10，其中n＝1-8和R10选自H、取代或未取代的C(1-6)烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基。
8.根据权利要求1的化合物，其中R1是C(O)OR10，其中R10是H或CH3。
9.根据权利要求1的化合物，其中R1是C(O)CH2CH2CO2H。
10.根据权利要求1-9中任一项的化合物，其中所述的取代基选自：
1)H、卤素、硝基、氰基、C(1-8)烷基、C(1-8)氟烷基、芳烷基、芳基、杂芳基、C(1-8)烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、叠氮化物、B(OH)2和金刚烷基；
2)XR19，其中X＝O或S以及R19定义为C(1-8)烷基、羟基、C(1-4)烷氧基、氟烷基、芳基、杂芳基、低级烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、低级烷基氨基羰基和芳基氨基羰基；以及
3)NR14R15，其中R14和R15独立地定义为C(1-8)烷基，或其中R14和R15一起形成烷基或杂烷基环系；
其中所述的C(1-8)烷基、C(1-8)氟烷基、芳烷基、芳基、杂芳基、C(1-8)烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基和C(1-4)烷氧基可进一步被所述的取代基1-3所取代。
11.化合物15-51和化合物150。
12.根据权利要求1-11中任一项的化合物，其是以盐的形式包入成胶囊剂中。
13.根据权利要求12的化合物，其中所述的成胶囊剂是环糊精。
14.根据权利要求12的化合物，其中所述的成胶囊剂是羟丙基环糊精(HPCD)。
15.根据权利要求12、13或14的化合物，其中所述的盐选自乙醇胺盐、二甲氨基乙醇盐和4-氨基吡啶盐的盐。
16.根据权利要求12、13或14的化合物，其中所述的盐是钠盐。
17.根据权利要求1-16中任一项化合物的用途，其用于治疗神经变性疾病。
18.根据权利要求17的化合物的用途，其用于诱导轴突生长和/或修复。
19.根据权利要求17的化合物的用途，其用于诱导改变信号转导。
20.根据权利要求17-19中任一项所述的用途，其中所述的神经变性疾病选自阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈病、帕金森病、肌肉萎缩症、糖尿病、HIV、缺血性损伤、急性眼中风或青光眼后的视网膜神经节丧失、由病毒感染引起的神经变性疾病以及由在治疗HIV中使用化学治疗剂引起的神经病。
21.根据权利要求17-19中任一项所述的用途，其中所述的神经变性疾病是眼睛的变性疾病。
22.根据权利要求1-16中任一项化合物的用途，用于治疗增殖性疾病。
23.根据权利要求22的用途，其中所述的增殖性疾病是癌症。
24.根据权利要求23的用途，其中所述的癌症选自***癌、结肠癌、成神经细胞瘤、成神经管细胞瘤和乳腺癌。
25.根据权利要求17-24中任一项的用途，其中所述的化合物与本领域已知的其它化合物一起使用用于治疗所述的疾病。
26.式I表示的化合物的药学上可接受的盐，其包入成胶囊剂中，
Figure A2004800232220005C1
其中：
R1是H或C(1-4)烷基；
R2是H；
R5选自H、甲基和取代或未取代的苄基；
R6选自：
(i)氟C(1-6)-烷基、取代和未取代的C(6-16)-芳基、取代和未取代的杂芳基、取代和未取代的联苯基、取代和未取代的二苯醚、取代和未取代的香豆素基以及金刚烷基；
其中R5取代基的芳基或杂芳基的环系中的相邻碳原子或R6取代基的芳基、杂芳基、联苯基、二苯醚或香豆素基的环系中的相邻碳原子可以一起被稠合环烷基或杂环烷基环取代，其中环烷基或杂环烷基环可进一步被一个或多个烷基取代，或两个烷基连在一起形成环；
Figure A2004800232220006C1
其中
X表示化学键、O或S(O)n，其中n＝0、1或2，并且在2、3或4位与环A相连；
环A上的R23选自H、卤素、C(1-8)烷基、C(1-8)烷氧基并且表示高达4个取代；
环B的R24-R28独立地选自H、卤素、C(1-8)烷基、C(1-8)氟烷基、C(1-8)烷氧基，
其中任何两个相邻的R基团可以结合形成稠合芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基环系；以及
(iv)
Figure A2004800232220007C1
其中
X表示化学键、O或S(O)n，其中n＝0、1或2；
环A上的R23选自H、卤素、C(1-8)烷基、C(1-8)烷氧基并且表示高达4个取代；
所述的环A和B的杂芳基环系含有至少一个杂原子并且是取代或未取代的；
环B的R24-R28独立地选自H、卤素、C(1-8)烷基、C(1-8)氟烷基和C(1-8)烷氧基；以及
其中任何两个相邻的R基团可以结合形成稠合芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基环系。
27.根据权利要求26的化合物，其中所述的成胶囊剂是环糊精。
28.根据权利要求26的化合物，其中所述的成胶囊剂是羟丙基环糊精(HPCD)。
29.根据权利要求26-28中任一项化合物的用途，其用于治疗增殖性疾病。
30.根据权利要求29的用途，其中所述的增殖性疾病是癌症。
31.根据权利要求30的用途，其中所述的癌症选自***癌、结肠癌、成神经细胞瘤、成神经管细胞瘤和乳腺癌。
32.根据权利要求29-31中任一项的用途，其中所述的化合物与本领域已知的其它化合物一起使用用于治疗所述的增殖性疾病。
33.式I表示的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其用于治疗增殖性疾病，
Figure A2004800232220008C1
其中：
R1是H或C(1-4)烷基；
R2是H；
R5选自H、甲基和取代或未取代的苄基；
R6选自：
(i)氟C(1-6)-烷基、取代和未取代的C(6-16)-芳基、取代和未取代的杂芳基、取代和未取代的联苯基、取代和未取代的二苯醚、取代和未取代的香豆素基以及金刚烷基；
其中R5取代基的芳基或杂芳基的环系中的相邻碳原子或R6取代基的芳基、杂芳基、联苯基、二苯醚或香豆素基的环系中的相邻碳原子可以一起被稠合环烷基或杂环烷基环取代，其中环烷基或杂环烷基环可进一步被一个或多个烷基取代，或两个烷基连在一起形成环；
Figure A2004800232220008C2
其中
X表示化学键、O或S(O)n，其中n＝0、1或2，并且在2、3或4位与环A相连；
环A上的R23选自H、卤素、C(1-8)烷基、C(1-8)烷氧基并且表示高达4个取代；
环B的R24-R28独立地选自H、卤素、C(1-8)烷基、C(1-8)氟烷基、C(1-8)烷氧基，
其中任何两个相邻的R基团可以结合形成稠合芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基环系；以及
Figure A2004800232220009C1
其中
X表示化学键、O或S(O)n，其中n＝0、1或2；
环A上的R23选自H、卤素、C(1-8)烷基、C(1-8)烷氧基并且表示高达4个取代；
所述的环A和B的杂芳基环系含有至少一个杂原子并且是取代或未取代的；
环B的R24-R28独立地选自H、卤素、C(1-8)烷基、C(1-8)氟烷基、C(1-8)烷氧基；以及
其中任何两个相邻的R基团可以结合形成稠合芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基环系。
34.根据权利要求33的用途，其中所述的增殖性疾病是癌症。
35.根据权利要求34的用途，其中所述的癌症选自***癌、结肠癌、成神经细胞瘤、成神经管细胞瘤和乳腺癌。
36.根据权利要求33-35中任一项的用途，其中所述的化合物与本领域已知的其它化合物一起使用用于治疗所述的增殖性疾病。
37.根据权利要求2-9中任一项的化合物，其中R1如权利要求2-9中所定义以及R2＝R5＝H以及R6选自下面：
Figure A2004800232220010C1
38.根据权利要求37的化合物的用途，其用于治疗神经变性疾病或增殖性疾病。
39.根据权利要求38的化合物的用途，其中所述的增殖性疾病是癌症。
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