CN1835919A - (－)－2－{[2－(4－羟基苯基)乙基]－硫基}－3－[4－(2－{4－[(甲基磺酰基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸的胺盐及其在药物中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及(－)－2－{[2－(4－羟基苯基)乙基]－硫基}－3－[4－(2－{4－[(甲基磺酰基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸的叔－丁基胺盐、哌嗪盐、胆碱盐、三(羟基甲基)甲基胺盐、赖氨酸盐或金刚烷基胺盐，其制备方法，其在治疗临床病症中的用途包括伴有或不伴有胰岛素抗性和其他代谢综合征指征的脂质紊乱(异常脂血症)，及含有其的药用组合物。

Description

(-)-2-{[2-(4-羟基苯基)乙基]-硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺酰基) 氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸的胺盐及其在药物中的用途
发明领域
本发明涉及(-)-2-{[2-(4-羟基苯基)乙基]-硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺酰基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸的叔-丁基胺盐、哌嗪盐、胆碱盐、三(羟基甲基)甲基胺盐、赖氨酸盐或金刚烷基胺盐，其制备方法，其在治疗临床病症包括伴有或不伴有胰岛素抗性和其他代谢综合征症状的脂代谢紊乱(异常脂血症)中的用途，及含有其的药用组合物。
发明背景
包括II型糖尿病在内的代谢综合征是指一系列症状，包括伴有高胰岛素血症的胰岛素抗性；可能的II型糖尿病；动脉型高血压；向心(内脏)性肥胖；表现为以升高的VLDL(极低密度脂蛋白)、低密度LDL微粒和降低的HDL(高密度脂蛋白)浓度和降低的纤维蛋白溶解为典型特征的脂蛋白水平紊乱的异常脂血症。
近来流行病学研究表明具胰岛素抗性的个体心血管疾病发病率和死亡率的危险性极高，特别是患心肌梗死和中风。II型糖尿病中动脉粥样硬化相关病症导致高达80％的总死亡率。
临床医学中，已经意识到需要增加代谢综合征病人的胰岛素敏感性并因此纠正被认为加速动脉粥样硬化进程的异常脂血症。然而，目前没有被普遍接受的能清楚定义药物治疗适应症的诊断。
共同未决的PCT申请号PCT/GB02/05743公开了式A的化合物
Figure A20048002314600051
其中R1代表氯、氟或羟基，也代表其光学异构体及其外消旋体，及其药学上可接受的盐、前体药物、溶剂化物及其选择性PPARα调节剂的结晶形式(PPARs(过氧化物酶体增殖子活化受体)综述，参见T.M.Willson等，J Med Chem 2000，Vol 43，527)。这些化合物在治疗胰岛素抗性相关的病症有效。PCT/GB02/05743未公开特定的式A化合物的药学上可接受的盐。此外，没有提供涉及如何制备式A化合物的晶体形式，特别是其盐的信息。其中R1代表羟基的化合物的(-)对映异构体在本申请中作为游离酸制备。然而，该化合物为一种类似糖浆稠度的粘稠油状物且因而不适于药用制剂中使用。因此需要具有适于药用制剂中使用的物理特性和化学特性的该化合物的固体形式。已经试过许多盐但大部分或不能形成固态或是具低玻璃化转变温度的无定形。具有适于药用制剂特性的盐至今还没有被发现。
在药物组合物的制剂中，成为可被方便处理和加工的形式对于药物是重要的。不仅从获得商业上可行的生产方法来说，而且从后续生产包含活性化合物的药用组合物来说都非常重要。
进一步的，在制造药用组合物中，重要的是，对患者给药后提供可靠的、可重复的和恒定的的血浆药物浓度概况。
化学稳定性、固态稳定性和活性成分的“储存期限”也是非常重要的因素。药物和含有其的组合物应优选在评价期间(appreciableperiod of time)能被有效储存，活性成分的物理化学特征没有显出明显的变化(例如其化学组合物、密度、吸水性和溶解性)。
此外，能够提供尽可能化学纯的药物形式也是重要的。
技术人员将了解如果药物可容易的以稳定的形式例如稳定的晶体形式获得，就可以提供易于处理、易于制备适当的药用制剂和更可靠溶解度概况的药物的典型优点。
发明描述
本发明提供了(-)-2-{[2-(4-羟基苯基)乙基]-硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺酰基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸的叔-丁基胺盐、哌嗪盐、胆碱盐、三(羟基甲基)甲基胺盐、赖氨酸盐或金刚烷基胺盐。
本发明尤其提供了(-)-2-{[2-(4-羟基苯基)乙基]-硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺酰基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸的叔-丁基胺盐、哌嗪盐、胆碱盐、三(羟基甲基)甲基胺盐。
将理解本发明包括一种上述盐或超过一种上述盐的任何组合。
我们已经发现本发明的某些化合物具可被制为结晶形式的优点。
本发明进一步的方面提供了大体上结晶形式的本发明化合物。
尽管我们已经发现超过80％晶体形式的本发明化合物是可能生产的，但“大体上结晶”包括超过20％，优选超过30％并更优选超过40％(例如超过50％、60％、70％、80％或90％的任一个)的晶体。
本发明的进一步的方面也提供了部分晶体形式的本发明化合物。对于“部分晶体”，包括5％或5％-20％的晶体。
技术人员使用X射线粉末衍射(XRPD)可测定结晶度程度(％)。也可使用其他技术，例如固态NMR、FT-IR、拉曼光谱、差示扫描量热法和微量热法。
与PCT/GB02/05743中公开的化合物比较，本发明化合物尤其是本发明的晶体化合物可有提高的稳定性。
本文中术语“稳定性”包括化学稳定性和固态稳定性。
“化学稳定性”包括在正常储存条件下，本发明化合物可能以分离的形式，或者以与药学上可接受的载体、稀释剂或者赋形剂(例如，以口服剂型比如片剂，胶囊等)组成混合物而提供的制剂形式存在，且化学降解或者分解程度不显著。
“固态稳定性”包括在正常储存条件下，本发明化合物可能以分离的形式，或者以与药学上可接受的载体、稀释剂或者赋形剂(例如，以口服剂型比如片剂，胶囊等)组成混合物而提供的制剂形式存在，且固态转化(例如结晶、重结晶、固态相变、水合作用、脱水作用、溶剂化作用或者去溶剂化作用(solvatisation or desolvatisation)程度不显著。
“正常贮存条件”的实例包括：负80℃到正50℃的温度(优选0℃-40℃并更优选室温比如15℃-30℃)，0.1巴-2巴的压力(优选大气压)，相对湿度5％-95％(优选10％-60％)，和/或暴露于460勒克斯紫外/可见光下，持续长时间段(即大于等于六个月)。在这种贮存条件下，可发现本发明化合物少于15％，更优选少于10％，并特别少于5％的化学降解/分解，或固态转化。技术人员将了解上述提及的温度、压力和相对湿度的上限及下限代表正常贮存条件的极限，在通常储存期间将不会经历这些极限条件的某些组合(例如50℃和0.1巴的压力)。
在溶剂***存在或不存在的情况下可能使式A化合物的盐结晶(例如，在超临界条件下，从熔化状态下结晶或者升华得到)。然而，我们优选的是从适当的溶剂***中结晶。
本发明进一步的方面提供了一个制备本发明化合物结晶的方法，包括从适当的溶剂***中使本发明化合物结晶。
结晶温度和结晶时间依赖于将要用于结晶的盐、溶液中盐的浓度，和所用的溶剂***。
也可通过标准技术起始和/或影响结晶作用，例如本发明结晶化合物的适当的晶种存在或不存在下。
使用X射线粉末衍射(XRPD)法例如在下文所述的方法可容易的鉴定本发明化合物的不同晶形。
为了确保不存在其它晶形下制备特定的晶形，优选在其它晶体形式的晶核和/或晶种大体上完全不存在下通过用所需晶体的晶核和/或晶种进行结晶。可制备适当的化合物晶种，例如通过从适当盐的部分溶液慢速蒸发溶剂。
本发明化合物可使用本领域技术人员已熟知的技术例如倾析、过滤或者离心分离。
化合物可使用标准技术干燥。
可使用本领域技术人员熟知的技术有效的进一步纯化本发明化合物。例如可通过从适当的溶剂***重结晶去除杂质。重结晶适当的温度和所需时间依赖于溶液中盐的浓度和所用的溶剂***。
如果本发明化合物被结晶或重结晶，可以提高所得盐的化学和/或固态稳定性，正如前文所述。
与先前技术的已知化合物相比，本发明化合物具有更有效、毒性更低、作用时间更长、活性范围更广、效能更强大、副作用更少、更易被吸收，和/或药动学特征更佳(比如口服生物利用度更高和/或清除率更低)的优点，和/或具有其它有利的药理学、物理学或者化学特征。本发明化合物的更进一步的优点是其比先前技术中已知化合物给药频率更低。
本发明化合物也具有可提供改善的易于处理的形式的优点。进一步的，本发明化合物具有可以以改善的化学和/或固态稳定性的形式生产的优点(包括例如更低吸水性)。因此，本发明化合物可稳定的储存更长期限。
本发明化合物也可具有高产率、高纯度、快速、方便和低成本结晶的优点。
这些盐具有作为药物的活性，具体说这些盐是PPARα的选择性激动剂，即其对于PPARα的半数有效量至少比针对PPARγ的低十倍，其中半数有效量的测定和计算如本文后面的分析方法所述。这些化合物为有效的并具有选择性。
本领域技术人员将理解本说明书中出现的(-)表示当使用实验部分所述的条件和浓度测量时酸有负旋光度。应当理解假如盐的绝对构型和(-)-母体酸的构型相同，本发明的盐可有(+)旋光度。
也将理解本发明化合物可以溶剂化形式例如水合形式存在，也可以未溶剂化的形式存在。不言而喻，本发明包括所有这种溶剂化形式和未溶剂化形式。
制备方法
本发明化合物可以通过以下所述制备。然而，本发明不限于这些方法。
可以在惰性的溶剂比如乙醇、甲醇、异丙醇、乙酸乙酯、甲苯或其混合物或者是乙醇或甲醇或异丙醇和水的混合物中，温度范围0℃-100℃，通过(-)-2-{[2-(4-羟基苯基)乙基]-硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺酰基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸与适当的胺如叔-丁基胺、哌嗪、胆碱、三(羟基甲基)甲基胺、赖氨酸或金刚烷基胺反应制备盐并分离固体盐。盐可通过冷却反应溶液并任选向溶液加入所需产物的晶种和/或浓缩溶液分离。任选通过向惰性溶剂中的产物溶液添加抗溶剂分离产物。可以通过本领域技术人员已知的方法例如过滤或离心收集固体。可如实施例中所述制备(-)-2-{[2-(4-羟基苯基)乙基]-硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺酰基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸。
术语“惰性溶剂”指不与起始原料、试剂、中间体或产物以对所需产物的产率有不利影响的方式反应的溶剂。
本发明的另一方面提供了在乙醇中通过(-)-2-{[2-(4-羟基苯基)乙基]-硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺酰基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸和叔-丁基胺反应并分离产物获得的化合物。尤其使用当量的(equivalent)叔-丁基胺。
本发明的另一方面提供了在乙酸乙酯中通过(-)-2-{[2-(4-羟基苯基)乙基]-硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺酰基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸和哌嗪反应并分离产物获得的化合物。尤其使用当量的哌嗪。
本发明的另一方面提供了在甲苯中通过(-)-2-{[2-(4-羟基苯基)乙基]-硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺酰基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸和哌嗪反应并分离产物获得的化合物。尤其使用当量的哌嗪。
本发明的另一方面提供了在惰性溶剂中通过(-)-2-{[2-(4-羟基苯基)乙基]-硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺酰基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸和胆碱反应并分离产物获得的化合物。尤其使用当量的胆碱。
本发明的另一方面提供了在惰性溶剂例如乙醇和/或丙酮中通过(-)-2-{[2-(4-羟基苯基)乙基]-硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺酰基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸和三(羟基甲基)甲基胺反应并分离产物获得的化合物。尤其使用当量的三(羟基甲基)甲基胺。
本发明的另一方面提供了在惰性溶剂例如乙醇、甲醇和异丙酮或水或其混合物中通过(-)-2-{[2-(4-羟基苯基)乙基]-硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺酰基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸和赖氨酸反应并分离产物获得的化合物。尤其使用当量的赖氨酸。
本发明的另一方面提供了在惰性溶剂中通过(-)-2-{[2-(4-羟基苯基)乙基]-硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺酰基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸和金刚烷基胺反应并分离产物获得的化合物。尤其使用当量的金刚烷基胺。本发明也提供下列实施方案。
通过X射线粉末衍射模式鉴定(-)-2-{[2-(4-羟基苯基)乙基]-硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺酰基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸叔-丁基胺盐，其特征为d值峰(peaks with d-values)为10.1、5.9、5.3.4.66和4.09。
(-)-2-{[2-(4-羟基苯基)乙基]-硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺酰基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸叔-丁基胺盐大体上具有如图B公开的XRPD模式。
通过X射线粉末衍射模式鉴定(-)-2-{[2-(4-羟基苯基)乙基]-硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺酰基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸的哌嗪盐，其特征为d值峰为12.2、5.2、4.67、4.23和3.99。
(-)-2-{[2-(4-羟基苯基)乙基]-硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺酰基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸的哌嗪盐大体上具有如图A公开的XRPD模式。
通过X射线粉末衍射模式鉴定(-)-2-{[2-(4-羟基苯基)乙基]-硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺酰基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸的三(羟基甲基)甲基胺盐，其特征为d值峰为14.7、7.4、4.8、4.3和3.7。
(-)-2-{[2-(4-羟基苯基)乙基]-硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺酰基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸的三(羟基甲基)甲基胺盐大体上具有如图C公开的XRPD模式。
通过X射线粉末衍射模式鉴定(-)-2-{[2-(4-羟基苯基)乙基]-硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺酰基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸赖氨酸盐，其特征为d值峰为5.4、5.0、4.5、4.3和4.0。
(-)-2-{[2-(4-羟基苯基)乙基]-硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺酰基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸的赖氨酸盐大体上具有如图D公开的XRPD模式。
通过X射线粉末衍射模式鉴定(-)-2-{[2-(4-羟基苯基)乙基]-硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺酰基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸的赖氨酸盐，其特征为d值峰为21.3、12.9、7.7、7.1和4.7。
((-)-2-{[2-(4-羟基苯基)乙基]-硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺酰基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸赖氨酸盐大体上具有如图E公开的XRPD模式。
药物制剂
本发明化合物通常以药学上接受的剂型以药物制剂形式通过口服、胃肠外、静脉内、肌内、皮下或者以其他的可注射的方式、口腔、直肠、***、经皮和/或鼻道、和/或经吸入的方式给药。根据病症和需治疗的患者及给药途径，组合物可以不同的剂量给药。
本发明化合物在人的药物治疗中适当的每日剂量大约是0.0001-100mg/kg体重，优选0.001-10mg/kg体重。
特别优选的口服制剂为可通过本领域技术人员已知的方法制备的片剂或胶囊，提供活性化合物的剂量范围为0.5mg-500mg，例如1mg、3mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg和250mg。
本发明进一步的方面提供了包括药学上可接受的赋形剂、稀释剂和/或载体的混合物中本发明化合物的药物制剂。
药理学性质
本发明化合物适用于预防和/或治疗与先天或诱导产生的对胰岛素敏感性降低(胰岛素抗性)和联合代谢紊乱(也称为代谢综合征)有关的临床病症。这些临床病症包括但不限于，全身性肥胖、腹部肥胖、动脉型高血压、高胰岛素血症、高血糖症、II型糖尿病和特征性出现胰岛素抗性的异常脂血症(dyslipidaemia)。异常脂血症也称为致动脉粥样硬化脂蛋白症，特征为中度升高的非酯化的脂肪酸、升高的极低密度脂蛋白(VLDL)甘油三酯丰富的微粒、高载脂蛋白B水平、伴随有低载脂蛋白AI微粒水平的低高密度脂蛋白(HDL)水平，及在小的、致密的、低密度脂蛋白(LDL)微粒、表型B存在下的高的载脂蛋白B水平。
本发明化合物预期适用于治疗患有并发或混合异常脂血症或者各种程度的高甘油三酯血症，和伴有或不伴有其它的代谢综合征的指征的饭后异常脂血症患者。
由于其具有抗异常脂血症和抗炎的特性，使用本化合物治疗预期能降低伴有动脉粥样硬化的心血管病的发病率和死亡率。心血管病病症包括导致心肌梗死、充血性心力衰竭、脑血管疾病和下肢的外周动脉供血不足的各种内脏大血管病变。因为其使胰岛素敏感的作用，该化合物也预期能阻止或延迟代谢综合征引起的II型糖尿病和妊娠糖尿病的发展。因此，可预期延迟糖尿病中伴发有慢性异常脂血症的长期并发症的发展，比如预期可延迟导致肾脏病、视网膜损害和下肢外周血管病的大血管病变。此外，该化合物适用于治疗心血管***以外的伴有或不伴有胰岛素抗性的多种病症，比如***、肥胖、肿瘤和包括神经变性疾病比如轻微的认知缺损、阿尔茨海默病、帕金森病、多发性硬化症的炎症性疾病状态。
本发明化合物预期适用于控制患有II型糖尿病患者的血糖水平。
本发明提供了治疗或预防异常脂血症、胰岛素抗性综合征和/或代谢性疾病(如上述定义)的方法，包括给予需要的哺乳动物(尤其是人类)的本发明化合物。
本发明提供了一种治疗或预防II糖尿病的方法，包括使用有效剂量的本发明化合物治疗需要其的哺乳动物(尤其是人类)
本发明进一步的方面提供了本发明化合物作为药物的用途。
本发明进一步的方面提供了本发明化合物在制造用于治疗胰岛素抗性和/或代谢障碍的药物上的用途。
联合治疗
本发明化合物可联合另一种适用于治疗伴有动脉粥样硬化发展和进展的紊乱诸如高血压、高脂血症征、异常脂血症、糖尿病和肥胖等的治疗药物。本发明化合物可与另一降低LDL∶HDL比率的治疗药物联用，或者与引起循环中LDL胆固醇的水平降低的药物联用。对糖尿病患者，本发明化合物也可与治疗与大血管病变有关的并发症的治疗药物联用。
本发明化合物可以与其它治疗方法一起用于代谢性综合征或II型糖尿病及其相关并发症，包括双胍类药物，例如二甲双胍、苯乙双胍和丁二双胍，胰岛素(合成胰岛素类似物、糊精)和口服抗高血糖药(分为膳食葡萄糖调节剂和α-糖苷酶抑制剂)。α-糖苷酶抑制剂的实例为阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇。膳食葡萄糖调节剂的实例为瑞格列奈或那格列奈。
本发明的另一方面，式I的化合物或者其药学上可以接受的盐可以和PPAR调节剂联合使用。PPAR调节剂包括但不限于PPARα和/或γ和/或δ激动剂，或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或其前体药物。本领域已熟知适当的PPARα和/或γ激动剂、其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或其前体药物。这些包括公开于以下的化合物：WO 01/12187、WO 01/12612、WO 99/62870、WO 99/62872、WO 99/62871、WO 98/57941、WO01/40170、WO 04/000790、WO 04/000295、WO 04/000294、WO03/051822、WO 03/051821、WO 02/096863、WO 03/051826、WO02/085844、WO 01/040172、J Med Chem，1996，39，665，Expert Opinionon Therapeutic Patents，10(5)，623-634(尤其是在专利申请634页的所列出的化合物)和J Med Chem，2000，43，527，其通过引用结合到本文中。特别是PPARα和/或γ和/或δ激动剂指的是muraglitazar(BMS298585)、rivoglitazone(CS-011)、netoglitazone(MCC-555)、balaglitazone(DRF-2593，NN-2344)、氯贝丁酯、非诺贝特、苯扎贝特、吉非贝齐、环丙贝特、吡格列酮、罗格列酮、AVE-0847、AVE-8134、CLX-0921、DRF-10945、DRF-4832、LY-518674、LY-818、LY-929,641597、GW-590735、GW-677954、GW-501516、MBX-102、ONO-5129、KRP-101、R-483(BM131258)、TAK-559或TAK-654。特别是PPARα和/或γ和/或δ激动剂指的是tesaglitazar((S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲基磺酰基-羟苯基}乙氧基)苯基]丙酸)及其药学上可接受的盐。
此外，本发明化合物可以联合磺酰脲药物使用，例如格列美脲、格列本脲(glyburide)、格列齐特、格列吡嗪、格列喹酮、chloropropamide、甲苯磺丁脲、醋酰己脲、格列吡脲、氨磺丁脲、格列波脲、格列派特、格列噻唑、glibuzole、格列己脲、格列嘧啶、格列平脲、苯磺丁脲、格列环脲(tolcylamide)和妥拉磺脲。优选的磺酰脲为格列美脲或格列本脲(glyburide)。更优选的磺酰脲为格列美脲。本发明包括本发明化合物与一种、两种或多种联合部分所述现存的治疗联合给药。本领域已知治疗II型糖尿病及相关并发症的其它现存治疗剂量，并被管理部门例如FDA批准使用及可在FDA出版的Orange Book找到。由于联用的益处，可使用可选择的更低剂量。本发明也包括本发明化合物与降低胆固醇药物的联用。本申请中降低胆固醇药物指包括但不限于HMG-CoA还原酶(3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶)的抑制剂。适当的HMG-CoA还原酶抑制剂为他汀类，选自阿托伐他汀、柏伐他汀、西立伐他汀、达伐他汀、氟伐他汀、伊伐他汀、洛伐它汀、美伐他汀、nicostatin、nivastatin、普伐他汀和辛伐他汀，或其药学上可接受的盐，尤其钠盐或钙盐、或溶剂化物、或这类盐的溶剂化物。特别的他汀类为阿托伐他汀、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或其前体药物。更特别的他汀类是阿托伐他汀钙盐。然而，特别优选的他汀类为以下化学名的化合物，(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)-氨基]-嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸，[也称为(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[N-甲基-N(甲基磺酰基)-氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸]或其药学上可接受的盐或其溶剂化物，或这类盐的溶剂化物。欧洲专利申请公开号EP-A-0521471和Bioorganic andMedicinal Chemistry，(1997)，5(2)，437-444公开了化合物(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)-氨基]-嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸及其钙盐与其钠盐。这一新近的他汀类目前按其属名称为罗苏伐他汀。
在本申请中，术语“降胆固醇药”(“cholesterol-lowering agent”)也包括HMG-CoA还原酶的抑制剂的化学修饰物，例如酯、前体药物和活性或无活性的代谢物。
本发明也包括本发明化合物与胆汁酸螯合剂的联用，例如考来替泊、考来烯胺、考来胶。
本发明也包括本发明化合物与回肠的胆汁酸转运***的抑制剂(IBAT inhibitor)的联用。
已经描述了具有IBAT抑制活性的适当的化合物，已描述的化合物的实例参见：WO 93/16055、WO 94/18183、WO 94/18184、WO96/05188、WO 96/08484、WO 96/16051、WO 97/33882、WO 98/07449、WO 98/03818、WO 98/38182、WO 99/32478、WO 99/35135、WO98/40375、WO 99/35153、WO 99/64409、WO 99/64410、WO 00/01687、WO 00/47568、WO 00/61568、WO 00/62810、WO 01/68906、DE19825804、WO 00/38725、WO 00/38726、WO 00/38727、WO 00/38728、WO 00/38729、WO 01/68906、WO 01/66533、WO 02/32428、WO02/50051、EP 864 582、EP489423、EP549967、EP573848、EP624593、EP624594、EP624595和EP624596，且这些专利申请的内容已通过引用而结合到本文中。
进一步的，具有IBAT抑制活性的适当的化合物描述于：WO94/24087、WO 98/56757、WO 00/20392、WO 00/20393、WO 00/20410、WO 00/20437、WO 01/34570、WO 00/35889、WO 01/68637、WO02/08211、WO 03/020710、WO 03/022825、WO 03/022830、WO03/022286、WO 03/091232、WO 03/106482、JP 10072371、US 5070103、EP 251 315、EP 417 725、EP 869 121、EP 1 070 703和EP 597 107，且这些专利申请的内容已通过引用而结合到本文中。
本发明中使用的适当的IBAT抑制剂的特别种类为苯并硫杂(benzothiepines)类，WO 00/01687、WO 96/08484和WO 97/33882的权利要求，特别权利要求1中描述的化合物通过引用而结合到本文中。其它IBAT抑制剂适当的种类为1，2-苯并硫杂氮杂(benzothiazepines)类，1，4-苯并硫杂氮杂类和1，5-苯并硫杂氮杂类。IBAT抑制剂更适当的种类为1，2，5-苯并硫杂二氮杂(benzothiadiazepines)类。
特别适当的具有IBAT抑制活性的化合物为(3R，5R)-3-丁基-3-乙基-1，1-二氧桥(dioxido)-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫杂氮杂-8-基β-D-吡喃葡萄糖苷糖醛酸(glucopyranosiduronic acid)(EP 864 582)。其它适当的IBAT抑制剂包括下面之一：
1)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-1′-苯基-1′-[N′-(羧甲基)氨基甲酰基]甲基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫杂氮杂；
2)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(羧甲基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫杂氮杂；
3)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N{(R)-1′-苯基-1′-[N′-(2-磺基乙基)氨基甲酰基]甲基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫杂氮杂；
4)1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N{(R)-1′-苯基-1′-[N′-(2-磺基乙基)氨基甲酰基]甲基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫杂氮杂；
5)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N{(R)-α-[N′-(2-磺基乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫杂氮杂；
6)1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-磺基乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫杂氮杂；
7)1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-羧乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫杂氮杂；
8)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N{(R)-α-[N′-(2-羧乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫杂氮杂；
9)1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(5-羧戊基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫杂氮杂；
10)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-羧乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫杂氮杂；
11)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{α-[N′-(2-磺基乙基)氨基甲酰基]-2-氟苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫杂氮杂；
12)1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(R)-(2-羟基-1-羧乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫杂氮杂；
13)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(R)-(2-羟基-1-羧乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫杂氮杂；
14)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-{N[(R)-α-(N′-{(R)-1-[N″-(R)-(2-羟基-1-羧乙基)氨基甲酰基]-2-羟基乙基}氨基甲酰基)苄基]氨基甲酰基甲氧基}-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫杂氮杂；
15)1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{α-[N′-(羧甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫杂氮杂；
16)1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{α-[N′-((乙氧基)(甲基)磷酰基-甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫杂氮杂；
17)1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-{N-[(R)-α-(N′-{2-[(羟基)(甲基)磷酰基]乙基}氨基甲酰基)苄基]氨基甲酰基甲氧基}-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫杂氮杂；
18)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N{(R)-α-[N′-(2-甲硫基-1-羧乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫杂氮杂；
19)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-{N-[(R)-α-(N′-{2-[(甲基)(乙基)磷酰基]乙基}氨基甲酰基)-4-羟基苄基]氨基甲酰基甲氧基}-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫杂氮杂；
20)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-{N-[(R)-α-(N′-{2-[(甲基)(羟基)磷酰基]乙基}氨基甲酰基)-4-羟基苄基]氨基甲酰基甲氧基}-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫杂氮杂；
21)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[(R)-N′-(2-甲基亚磺酰-1-羧乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫杂氮杂；
22)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲氧基-8-[N{(R)-α-[N′-(2-磺基乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫杂氮杂；
23)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-羧基-2-甲硫基-乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂；
24)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-(R)-羟基丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂；
25)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-甲基丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂；
26)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧丁基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂；
27)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧丙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂；
28)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂；
29)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-(R)-羟基丙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂；
30)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(2-磺基乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂；
31)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂；
32)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-羧基-2-甲硫基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂；
33)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-{(S)-1-[N-((S)-2-羟基-1-羧乙基)氨基甲酰基]丙基}氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂；
34)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-甲基丙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂；
35)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂；
36)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R/S)-α-{N-[1-(R)-2-(S)-1-羟基-1-(3，4-二羟基苯基)丙-2-基]氨基甲酰基}-4-羟基苄基)氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂；
37)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2，3，4，5，6-五羟基己基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂；和
38)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{[(R)-α-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2，3，4，5，6-五羟基己基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或其前体药物。
本发明的另外的进一步方面提供了联合治疗，其包含与有效量的任选与药学上可接受的稀释剂或载体一起的本发明化合物，同时、依次或单独给予一种或多种选自下列的药物：
CETP(胆固醇酯转移蛋白)抑制剂，例如WO 00/38725第7页22行-第10页17行中引用和描述的抑制剂，其通过引用而结合到本文中；
胆固醇吸收拮抗剂例如β-丙内酰胺类(azetidinones)如SCH 58235和US 5,767,115中描述的，其通过引用而结合到本文中；
MTP(微粒体转移蛋白)抑制剂例如Science，282，751-54，1998描述的抑制剂，其通过引用而结合到本文中。
烟酸衍生物包括缓慢释放和结合产物，例如烟酸(尼克酸)、氧甲吡嗪和戊四烟酯；
植物甾醇化合物例如stanols；
丙丁酚；
ω-3脂肪酸例如复方ω-3不饱和脂肪酸(OmacorTM)；
抗肥胖症化合物例如奥利司他(EP 129,748)和***(GB2,184,122和US 4,929,629)；
抗高血压化合物例如血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、肾上腺素能(andrenergic)阻滞剂、α-肾上腺素能阻滞剂、β-肾上腺素能阻滞剂例如美托洛尔、混合的α/β-肾上腺素能阻滞剂、肾上腺素能***、钙通道阻滞剂、AT-1阻滞剂、促尿食盐***药(saluretic)、利尿剂或血管扩张剂；
CB1拮抗剂或反向激动剂例如WO 01/70700和EP 65635所述；
阿斯匹林；
黑色素浓缩激素(melanin concentrating hormone)(MCH)拮抗剂；
PDK抑制剂；或
核受体调节剂例如LXR、FXR、RXR和RORα；
或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或其前体药物，
任选与药学上可接受的稀释剂或载体共同给予温血动物，例如需要这种药物治疗的人。
可与本发明化合物联用的特别的ACE抑制剂或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或其前体药物包括活性代谢物，包括但不限于下列化合物：阿拉普利、alatriopril、莫维普利钙、血管紧张肽转化酶抑制肽、贝那普利、盐酸贝那普利、贝那普利拉、氯化苯甲酰、卡托普利、卡托普利-半胱氨酸、卡托普利-谷胱甘肽、西那普利、ceranopril、西罗普利、西扎普利、西拉普利拉、地拉普利、地拉普利-阿达林(delapril-diacid)、依那普利、依那普利拉、enapril、表卡托普利(epicaptopril)、foroxymithine、fosfenopril、fosenopril、fosenopril sodium、福辛普利、福辛普利钠、福辛普利拉、fosinoprilicacid、glycopril、血衍***-4、伊屈普利、咪达普利、吲哚普利、吲哚普利拉、赖苯普利、赖诺普利、lyciumin A、lyciumin B、mixanpril、莫昔普利、莫昔普利拉、莫维普利、muracein A、muracein B、muraceinC、喷托普利、培哚普利、培哚普利拉、pivalopril、匹伏普利、喹那普利、盐酸喹那普利、喹普利拉、雷米普利、雷米普利拉、螺普利、盐酸螺普利、螺普利拉、spiropril、spiropril hydrochloride、替莫普利、盐酸替莫普利、替普罗肽、群多普利、群多普利拉、乌替普利、扎比普利、扎普利拉、佐芬普利和佐芬普利拉。本发明使用的优选的ACE抑制剂是雷米普利、雷米普利拉、赖诺普利、依那普利和依那普利拉。更优选使用的ACE抑制剂是雷米普利和雷米普利拉。
与本发明化合物联用的优选的血管紧张素II拮抗剂、其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或其前体药物包括但不限于下列化合物：坎地沙坦、坎地沙坦西酯、氯沙坦、缬沙坦、依贝沙坦、他索沙坦、替米沙坦和依普沙坦。特别优选的本发明使用的血管紧张素II拮抗剂或其药学上可接受的衍生物是坎地沙坦和坎地沙坦西酯。
因此在本发明另外的特征中，提供了用于治疗温血动物比如需要这种治疗的人的II型糖尿病及其相关并发症的方法，包括给予所述动物有效量的本发明化合物并同时、依次或者单独给予有效量的联用部分描述的一种其它化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或其前体药物。
因此在本发明另外的特征中，提供了用于治疗温血动物比如需要这种治疗的人的高脂血症情况的方法，包括给予所述动物有效量的本发明化合物并同时、依次或者单独给予有效量的联用部分描述的一种其它化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或其前体药物。
本发明更进一步的方面提供了一种药物组合物，其包含与药学上可接受的稀释剂或载体结合的本发明化合物和一种联用部分描述的其它化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或其前体药物。
本发明更进一步的方面提供了一种药盒，其包含本发明化合物和一种联用部分描述的其它化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或其前体药物。
本发明更进一步的方面提供的药盒包含：
a)第一单位剂量(first unit dosage)形式的本发明化合物；
b)一种联用部分描述的其它化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或其前体药物；第二单位剂量(second unitdosage)形式；和
c)意指含有上述第一和第二剂量形式的包装物。
本发明更进一步的方面提供的药盒包含：
a)第一单位剂量形式的本发明化合物与药学上可接受的稀释剂或载体；
b)一种联用部分描述的其它化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或其前体药物；第二单位剂量形式；和
c)意指含有上述第一和第二剂量形式的包装物。
本发明另外的特征提供了本发明的本发明化合物和一种联用部分描述的其它化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或其前体药物在制造用于治疗温血动物例如人的代谢综合征或者II型糖尿病及其并发症的药物上的用途。
本发明另外的特征提供了本发明化合物和一种联用部分描述的其它化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或其前体药物在制造用于治疗温血动物例如人的高脂血症情况的药物上的用途。
本发明更进一步的方面提供了一种联合治疗，包括给予温血动物例如需要这种治疗的人的有效量的任选与药学上可接受的稀释剂或载体结合的本发明化合物，并同时、依次或者单独给予有效量的任选与药学上可接受的稀释剂或载体结合的联用部分描述的一种其它化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或其前体药物。
实验
在Varian Mercury 300或Varian UNITYplus 400、500或600分光计上进行1H NMR和13C NMR测定，各自在1H的300、400、500和600MHz频率与各自在13C的75、100、125和150MHz频率下操作。测定根据δ刻度(δ)做出。
除非另有说明，用溶剂作为内标以ppm为单位给出化学位移。
不使用任何内标，对根据标准方法制备的样品使用各种狭缝进行X射线粉末衍射(XRPD)分析。使用的标准方法实例在下列文献中描述过：Giacovazzo，C.等(1995)，Fundamentals of Crystallography，Oxford University Press；Jenkins，R.和Snyder，R.L.(1996)，Introduction to X-Ray Powder Diffractometry，John Wiley和Sons，NewYork；Bunn，C.W.(1948)，Chemical Cfystallography，Clarendon Press，London；或Klug，H.P.和Alexander，L.E.(1974)，X-ray DiffractionProcedures，John Wiley和Sons，New York。使用Cu-射线在SiemensD5000衍射计或Philips X′Pert MPD进行X射线分析。下图中X轴是2-θ而Y轴是强度。
根据标准方法例如Hohne，G.W.H.等(1996)，Differential ScanningCalorimetry，Springer，Berlin中描述的实例，使用Mettler DSC820、Mettler DSC820E或Perkin Elmer DSC 7仪器进行差示扫描量热法(DSC)。
使用Mettler Toledo TGA850、Mettler Toledo TG851或者PerkinElmer TGA 7仪器进行热重量分析(TGA)。所用的斜率(ramp rate)是10℃/min。
技术人员将了解通过本文描述和/或根据下列实施例的类似方法可制备本发明化合物的晶体形式，并可显示与本文公开的大体上相同的XRPD衍射模式和/或DSC和/或TGA热分析图。通过“大体上相同”XRPD衍射模式和/或DSC和/或TGA热分析图，我们包括自相关模式和/或热分析图(允许试验误差)确定形成的大体上相同晶形的例子。提供时，DSC起始温度可在±5℃(例如±2℃)范围内变化，而XRPD距离值在最后小数位上可在±2范围内变化。技术人员将了解因为各种原因包括例如优选的定向测定大体上相同的晶形时XRPD强度可以变化。
在Varian Mercury 300或Varian UNITYplus 400、500或600分光计进行1H NMR和13C NMR测定，各自在1H的300、400、500和600MHz频率及13C的75、100、125和150MHz频率。测定根据δ刻度(δ)做出。
除非另有说明，用溶剂作为内标以ppm为单位给出化学位移。
缩写
IPA        丙-2-醇
DMSO       二甲基亚砜
EtOAc     乙酸乙酯
DMF        N，N-二甲基甲酰胺
THF        四氢呋喃
MeCN      乙腈
MeOH      乙醇
TFA        三氟乙酸
NH4OAc    醋酸铵
NMR缩写
t          三重峰
s          单峰
d          双峰
q          四重峰
m          多重峰
bs         宽单峰
XRPD缩写
XRPD     X射线粉末衍射
d-value  晶格中连续的平行hkl位面的间距
  强度(rel％)   定义
  25-10010-253-101-3   vs(非常强)s(强)m(中等)w(弱)
TGA  热重量分析
DSC  差示扫描量热法
实施例
原材料制备
2-{[2-(4-羟基苯基)乙基]-硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺酰基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸
(i)2-氯-3-[4-(2-羟基乙基)苯基]丙酸甲酯
2-(4-氨基苯基)乙醇(11g，81mmol)和32ml浓HCl溶解在丙酮中并冷却到0℃。逐滴加入亚硝酸钠(5.6g，81mmol)的水溶液(20ml)。保持温度在0℃以下。一小时后，(＜0℃)下加入丙烯酸甲酯(70g，808mmol)和CuI(1.6g，8mmol)。反应混合物室温下搅拌过夜。
蒸发溶剂并加入水。用乙酸乙酯抽提水相三次，合并有机相并用水洗涤三次，在减压下干燥(MgSO4)并蒸干。使用比例为65∶35的乙酸乙酯和庚烷作为洗脱液通过快速层析纯化粗品。通过制备型HPLC(使用梯度的CH3CN/5％CH3CN-含有0.1M NH4OAc的水相作为洗脱液)进一步纯化得到9.7g油状的产物(产率49％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：2.84(t，3H)，3.15(dd，1H)，3.35(dd，1H)，3.75(s，3H)，3.84(t，3H)，4.43(t，1H)，7.17(d，4H)
(ii)3-(4-{2-[4-(苄基氧基)苯氧基]乙基}苯基)-2-氯丙酸甲酯
在氮气下，向2-氯-3-[4-(2-羟基乙基)苯基]丙酸甲酯(2.1g，8.5mmol)和4-(苄基氧基)酚(1.7g，8mmol)的甲苯(20ml)溶液中加入三苯基膦(2.4g，9mmol)。溶液加热到55℃并加入偶氮二甲酸二异丙基酯(1.8g，9mmol)。反应混合物55℃下搅拌过夜。
使混合物冷却并减压下蒸发溶剂。使用比例为80∶20的庚烷和乙酸乙酯作为洗脱液通过快速层析纯化粗品得到2.28g无色晶体所需产物(产率61％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：3.05(t，2H)，3.16(dd，1H)，3.36(dd，1H)，3.75(s，3H)，4.12(t，2H)，4.45(t，1H)，5.01(s，2H)，6.82(m，2H)，6.90(m，2H)，7.13-7.27(m，4H)，7.29-7.47(m，5H).
iii)2-氯-3-{4-[2-(4-羟基苯氧基)乙基]苯基}丙酸甲酯
3-(4-{2-[4-(苄基氧基)苯氧基]乙基}苯基)-2-氯丙酸甲酯(1.0g，2.4mmol)和二甲基硫醚(0.9g，14mmol)溶解在60ml CH2Cl2中。向搅拌的溶液逐滴加入三氟化硼合***(2.0g，14mmol)。反应混合物室温下搅拌两天。加入另一当量的(0.4g，2.87mmol)三氟化硼合***并继续搅拌过夜。
加水。分离各相并用CH2Cl2抽提水相两次。合并有机相，洗涤(水、盐水)，干燥(Na2SO4)并在减压下蒸发。通过制备型HPLC使用梯度的CH3CN/5％CH3CN-含有0.1M NH4OAc的水相进一步纯化得到0.55g油状的所需产物(产率49％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：3.04(t，2H)，3.16(dd，1H)，3.35(dd，1H)，3.75(s，3H)，4.10(t，2H)，4.40(t，1H)，6.75(m，4H)，7.12-7.29(m，4H).
(iv)2-氯-3-[4-(2-{4-[甲基磺酰基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸甲酯
2-氯-3-{4-[2-(4-羟基苯氧基)乙基]苯基}丙酸甲酯(334mg，1.0mmol)和三乙基胺(303mg，3.0mmol)溶解在20ml二氯甲烷中并在氮气下冷却到-20℃。逐滴加入甲磺酰氯(114mg，1.0mmol)。使混合物冷却到室温。2小时后加入二氯甲烷，洗涤混合物(水、盐水)，干燥(Na2SO4)并在减压下蒸发得到394mg纯产物(产率96％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：3.02-3.11(m，5H)，3.15(dd，1H)，3.35(dd，1H)，3.74(s，3H)，4.14(t，2H)，4.44(t，1H)，5.29(s，2H)，6.88(d，2H)，7.14-7.25(m，6H).
(v)2-({2-[4-(苄基氧基)苯基]乙基}硫基)-3-[4-(2-{4-[(甲基磺酰基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸甲酯
2-[4-(苄基氧基)苯基]乙硫醇(334mg，1.4mmol)、2-氯-3-[4-(2-{4-[(甲基磺酰基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸甲酯(394mg，0.95mmol)和碳酸钾(189mg，1.4mmol)溶解在14ml无水DMF，在氮气下在室温下搅拌过夜。
在减压下蒸发溶剂并将残余物溶于甲苯。洗涤有机相(水、盐水)，干燥(MgSO4)并蒸发。通过制备型HPLC使用梯度的CH3CN/5％CH3CN-含有0.1M NH4Oac的水相进一步纯化得到477mg所需产物(产率75％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：2.76-2.89(m，4H)，2.95(dd，1H)，3.09(m，5H)，3.20(dd，1H)，3.53(m，1H)，3.70(s，3H)，4.15(t，2H)，5.06(s，2H)，6.91(m，4H)，7.07-7.24(m，8H)，7.31-7.48(m，5H).
(vi)2-{[2-(4-羟基苯基)乙基]硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺酰基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸甲酯
向2-({2-[4-(苄基氧基)苯基]乙基}硫基)-3-[4-(2-{4-[(甲基磺酰基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸甲酯(477mg，0.8mmol)和15ml二氯甲烷的溶液中加入二甲基硫醚(239mg，3.8mol)和三氟化硼合***(545mg，3.8mmol)。搅拌18小时后加水到反应中。分离各相并用二氯甲烷抽提水相两次。合并有机相，干燥(MgSO4)并在减压下蒸发。得到油状274mg的所需产物(产率67％)。
1MR(400MHz，CDCl3)：2.70-2.85(m，4H)，2.91(dd，1H)，3.05(t，2H)，3.10(s，3H)，3.17(dd，1H)，3.49(m，1H)，3.68(s，3H)，4.13(t，2H)，6.72(d，2H)，6.87(d，2H)，6.99(d，2H)，7.10-7.22(m，6H)
(vii)2-{[2-(4-羟基苯基)乙基]硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺酰基)氧基]-苯氧基}乙基)苯基]丙酸
2-{[2-(4-羟基苯基)乙基]硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺酰基)氧基]苯氧基}-乙基)苯基]丙酸甲酯(105mg，0.2mmol)溶于6.5ml比例为7∶1的THF和水的混合物并冰浴冷却。加入氢氧化锂(9.4mg，0.4mmol)。在室温下搅拌24小时后加水到反应混合物中。在减压下蒸发THF且残余物用1M的盐酸酸化。用乙酸乙酯抽提水相(×3)，合并有机相，洗涤(水、盐水)，干燥(MgSO4)并蒸发。粗品使用制备型HPLC(洗脱液：CH3CN/5％CH3CN-含有0.1M NH4Oac的水相)纯化得到74mg油状的所需产物(产率97％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：2.68-2.95(m，5H)，3.05(t，2H)，3.10(s，3H)，3.17(dd，1H)，3.47(m，1H)，4.12(t，2H)，6.70(d，2H)，6.86(d，2H)，6.97(d，2H)，7.12-7.21(m，6H).
13CNMR(100MHz，CDCl3)：33.8，35.1，35.5，37.2，37.3，48.1，69.3，115.6，115.8，123.3，129.3，129.4，129.9，132.3，136.2，136.9，142.8，154.4，158.0，177.2.
(viii)(-)-2-{[2-(4-羟基苯基)乙基]-硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺酰基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸
使用手性色谱将(-)-2-{[2-(4-羟基苯基)乙基]-硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺酰基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸的外消旋体分成其对映异构体。Chiralpak AD JDB01+AS003(336×100mm i.d.)和乙醇/甲酸100/0.01％作为流动相。外消旋体(9g)溶于乙醇并注入柱中。收集首个洗脱峰并紫外检测。得到产物(4.1g)的对映异构体的纯度大于99％。将旋光对映异构体溶于甲醇使浓度为0.64g/100ml，发现旋光度为[α]20 D＝-33°。在20℃使用589nm的钠谱线(sodium line)测定旋光度。
1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.17-7.22(6H，m)，6.99(2H，d)，6.94(2H，d)，6.69(2H，d)，4.17(2H，t)，3.46(1H，t)，3.16(3H，s)，3.13(1H，dd)，3.05(2H，t)，2.69-2.88(5H，m).
实施例1
(-)-2-{{2-(4-羟基苯基)乙基]-硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺酰基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸叔-丁基胺盐
室温下(-)-2-{[2-(4-羟基苯基)乙基]硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺酰基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸(125mg)溶于乙醇(0.5ml)。加入叔-丁基胺(1eq.，26μl)。大约40-50分钟后结晶开始。浆状物放置过夜。然后，加入较多的乙醇(0.5ml)并放置30分钟。最后过滤出晶体并用乙醇(0.2ml)洗涤，并在空气中干燥1小时。产物是白色无水结晶粉末(98mg)，其相应的产率大约68％。
实施例2
(-)-2-{[2-(4-羟基苯基)乙基]-硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺酰基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸哌嗪盐
室温下(-)-2-{[2-(4-羟基苯基)乙基]硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺酰基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸(125mg)溶于乙酸乙酯(0.5ml)。缓慢加入哌嗪(1摩尔当量)的乙酸乙酯溶液。过滤收集产物得到(-)-2-{[2-(4-羟基苯基)乙基]-硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺酰基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸哌嗪盐。
实施例3
(-)-2-{[2-(4-羟基苯基)乙基]硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺酰基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸哌嗪盐
重复实施例2但是使用甲苯作为溶剂得到(-)-2-{[2-(4-羟基苯基)乙基]硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺酰基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸哌嗪盐。
实施例4
25℃下，边搅拌边向(-)-2-{[2-(4-羟基苯基)乙基]硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺酰基)氧基]-苯氧基}乙基)苯基]丙酸(1.96g，1.0当量)的乙醇溶液(20ml)逐滴加入三(羟基甲基)甲基胺(459.6mg)的乙醇(40ml)溶液。溶液搅拌过夜然后蒸发24小时。白色固体结晶。这种白色固体在丙酮中浆化24小时然后溶剂蒸发至干。所得结晶白色固体是单多晶型的(-)-2-{[2-(4-羟基苯基)乙基]硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺酰基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸三(羟基甲基)甲基胺，1.0∶1.0盐。
实施例5
25℃下，边搅拌边向(-)-2-{[2-(4-羟基苯基)乙基]硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺酰基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸(1.82g，1.0当量)的乙醇溶液(20ml)逐滴加入无水(L)-赖氨酸(515.0mg)的乙醇/甲醇(60ml，40∶20)溶液。溶液搅拌过夜然后蒸发24小时。白色固体结晶。即为定名为为形态1(-)-2-{[2-(4-羟基苯基)乙基]硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺酰基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸赖氨酸，1.0∶1.0盐。
形态1(40mg)在25℃IPA/水(1.17ml IPA，0.18ml水)浆化三天然后过滤出色固体并风干。这种白色固体定名为形态2(-)-2-{[2-(4-羟基苯基)乙基]硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺酰基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸赖氨酸，1.0∶1.0盐。
实施例6
在圆底烧瓶中，(-)-2-{[2-(4-羟基苯基)乙基]-硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺酰基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸(0.42g，0.81mmol)溶于乙酸乙酯(10ml)。金刚烷基胺(0.123g，0.81mmol)溶于少量的二氯甲烷(2ml)且溶液加到圆底烧瓶中。
在室温下缓慢蒸发溶剂直至剩余四分之一的溶剂。通过过滤分离结晶并在真空下干燥得到0.25g，产率46％的(-)-2-{[2-(4-羟基苯基)乙基]-硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺酰基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸金刚烷基胺盐。
性质
1)(-)-2-{[2-(4-羟基苯基)乙基]-硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺酰基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸哌嗪盐性质的实施例
DSC显示吸热作用的外推始点温度约是105℃。TGA显示24-95℃间重量损耗约0.4％w/w。用更纯样品重复DSC分析得到更高熔点。用XRPD分析(-)-2-{[2-(4-羟基苯基)乙基]硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺酰基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸哌嗪盐的晶体(通过上面实施例和/或其他方法得到)，结果如下表和图A所示。
图A，(-)-2-{[2-(4-羟基苯基)乙基]硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺酰基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸哌嗪盐的XRPD模式
  d值 (埃)   强度 (rel)
  20.6   w
  12.2   s
  10.3   w
  6.8   m
  6.1   w
  5.4   w
  5.3   m
  5.2   s
  4.86   m
  4.67   s
  4.60   w
  4.37   m
  4.29  w
  4.23  s
  4.06  w
  3.99  m
  3.57  w
  3.45  w
  3.12  w
2)(-)-2-{[2-(4-羟基苯基)乙基]-硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺酰基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸叔-丁基胺盐性质的实施例
DSC显示吸热作用的外推始点温度约123℃。TGA显示25-80℃间重量损耗约0.5％w/w及80-125℃间重量损耗约2.5％w/w。用更纯样品重复DSC分析得到更高熔点。用XRPD分析(-)-2-{[2-(4-羟基苯基)乙基]硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺酰基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸叔-丁基胺盐的晶体(通过上面实施例和/或其他方法得到)，结果如下表和图B所示。
图B，(-)-2-{[2-(4-羟基苯基)乙基]-硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺酰基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸叔-丁基胺盐的XRPD模式
Figure A20048002314600341
  d值 (埃)   强度 (rel)
  12.6   w
  10.6   m
  10.1   vs
  8.0   w
  7.8   w
  6.1   w
  6.0   w
  5.9   s
  5.3   vs
  5.04   w
  4.86   w
  4.66   s
  4.38   w
  4.29   m
  4.20   w
  4.09  s
  4.04  w
  3.99  m
  3.92  m
  3.89  w
  3.81  w
  3.73  w
  3.59  w
  3.44  m
  3.36  m
  3.27  m
  3.10  w
  2.93  w
  2.88  w
  2.79  w
  2.24  w
图C、D和E的标准XRD测定条件
于30rpm旋转样品以提高计数统计。通过“长精细聚焦铜管(copperlong-fine focus tube)”在40kV和40mA、X射线波长-1.5418下操作产生X射线。使用标准闪烁检测器获得各个样品的数据。准直X射线源通过设置在V20(20mm路径长度)自动变量辐射狭缝(Automatic Variable Divergence Slit)且反射线直接通过2mm的防散射狭缝和0.2mm的检测狭缝。在θ-θ模式中，在2°-40°2θ范围内，各个样品暴露4秒/0.02°2θ增量(连续扫描模式)。各个样品的N.B.运行时间为2小时6分钟40秒。注意二级索勒缝隙(the secondary sollerslit)放置在适当的位置。
3)(-)-2-{[2-(4-羟基苯基)乙基]-硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺酰基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸三(羟基甲基)甲基胺盐性质的实施例
DSC：
DSC吸热作用始点温度＝115℃
TGA：
重量损耗25-100℃＝0.1％w/w
重量损耗100-165℃＝0.2-％w/w
图C，(-)-2-{[2-(4-羟基苯基)乙基]-硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺酰基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸三(羟基甲基)甲基胺盐的XRPD模式
d值         强度
(埃)        (rel)
14.7        vs
7.4         vs
6.0         vs
5.8         s
5.0         vs
4.8        vs
4.4        s
4.3        vs
4.0        s
3.9        s
3.7        vs
4)(-)-2-{[2-(4-羟基苯基)乙基]-硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺酰基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸赖氨酸盐性质的实施例
形态1
DSC：
DSC吸热作用始点温度＝155℃
TGA：
重量损耗25-100℃＝0.6％w/w
重量损耗100-165℃＝＜0.1％w/w
图D，(-)-2-{[2-(4-羟基苯基)乙基]硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺酰基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸赖氨酸盐形态1的XRPD模式
d值        强度
(埃)       (rel)
5.4        vs
5.0        vs
4.5        vs
4.3        vs
4.1        vs
4.0        vs
3.7        vs
3.6        vs
形态2
DSC：
DSC吸热作用始点温度＝159℃
TGA：
重量损耗25-100℃＝0.5％w/w
重量损耗100-165℃＝0.2％w/w
图E，(-)-2-{[2-(4-羟基苯基)乙基]硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺酰基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸赖氨酸盐形态2的XRPD模式
d值             强度
(埃)            (rel)
21.3            vs
12.9            vs
7.7             vs
7.1             vs
4.7             vs
42              vs
生物活性
WO03/051821中描述的试验证明了本发明化合物的活性。

Claims (14)

1.一种(-)-2-{[2-(4-羟基苯基)乙基]-硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺酰基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸的叔-丁基胺盐、哌嗪盐、胆碱盐、三(羟基甲基)甲基胺盐、赖氨酸盐或金刚烷基胺盐。
2.权利要求1的盐，该盐选自(-)-2-{[2-(4-羟基苯基)乙基]-硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺酰基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸的叔-丁基胺盐、哌嗪盐、胆碱盐或三(羟基甲基)甲基胺盐。
3.权利要求1的盐，该盐为叔-丁基胺盐。
4.权利要求1的盐，该盐为哌嗪盐。
5.权利要求1的盐，该盐为胆碱盐。
6.权利要求1的盐，该盐为三(羟基甲基)甲基胺盐。
7.权利要求1的盐，该盐为赖氨酸盐。
8.权利要求1的盐，该盐为金刚烷基胺盐。
9.权利要求1-8中任一项的盐，该盐可为溶剂化物、水合物、溶剂化物/水合物的混合物、去溶剂化物或脱水化物。
10.一种药用制剂，该制剂包含与药学上可接受的赋形剂、稀释剂和/或载体混合的权利要求1-9中任一项的化合物。
11.一种治疗或预防伴有或不伴有胰岛素抗性的脂质紊乱即异常脂血症的方法，该方法包括给予需要其的哺乳动物权利要求1-9中任一项的化合物。
12.权利要求1-9中任一项的化合物在制造治疗伴有或不伴有胰岛素抗性的脂质紊乱即异常脂血症的药物上的用途。
13.一种治疗或预防II型糖尿病的方法，该方法包括给予需要其的哺乳动物有效量的权利要求1-9中任一项的化合物。
14.一种药用组合物，该药用组合物包含权利要求1-9中任一项的化合物和与其联用的适用于治疗伴有动脉粥样硬化的发展和进展的紊乱例如高血压、高脂血症、异常脂血症、糖尿病和肥胖症的另一种治疗药物。
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