CN1832746A - 噁唑烷酮－喹啉杂化物抗生素用于治疗炭疽和其它感染的用途 - Google Patents
噁唑烷酮－喹啉杂化物抗生素用于治疗炭疽和其它感染的用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1832746A CN1832746A CN 200480018679 CN200480018679A CN1832746A CN 1832746 A CN1832746 A CN 1832746A CN 200480018679 CN200480018679 CN 200480018679 CN 200480018679 A CN200480018679 A CN 200480018679A CN 1832746 A CN1832746 A CN 1832746A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- oxo
- fluoro
- chemical compound
- alkyl
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 241000193738 Bacillus anthracis Species 0.000 title claims abstract description 24
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 title claims abstract description 16
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 title description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 title description 2
- VRQYUGXGRUGHRB-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxazolidin-2-one;quinoline Chemical compound O=C1NCCO1.N1=CC=CC2=CC=CC=C21 VRQYUGXGRUGHRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 97
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 89
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 68
- -1 methoxyl group Chemical group 0.000 claims description 58
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 47
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 43
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 30
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 26
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 18
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 16
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 15
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 14
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 claims description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 10
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 9
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 7
- 125000002769 thiazolinyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 5
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 3
- WDGCBNTXZHJTHJ-UHFFFAOYSA-N 2h-1,3-oxazol-2-id-4-one Chemical group O=C1CO[C-]=N1 WDGCBNTXZHJTHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 2
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 abstract description 3
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical compound O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 113
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 79
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 238000000034 method Methods 0.000 description 52
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 42
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 39
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 30
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 30
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 25
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 23
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 22
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 19
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 19
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 11
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 10
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 10
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 9
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 9
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 7
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 7
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000011574 phosphorus Chemical group 0.000 description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 6
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 5
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 5
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 229940032049 enterococcus faecalis Drugs 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 5
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- 241000193755 Bacillus cereus Species 0.000 description 4
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 4
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 description 4
- 208000010362 Protozoan Infections Diseases 0.000 description 4
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 description 4
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001647372 Chlamydia pneumoniae Species 0.000 description 3
- 241000606153 Chlamydia trachomatis Species 0.000 description 3
- 241000186216 Corynebacterium Species 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 241000186367 Mycobacterium avium Species 0.000 description 3
- 241000588652 Neisseria gonorrhoeae Species 0.000 description 3
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical group [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000191984 Staphylococcus haemolyticus Species 0.000 description 3
- 241000193990 Streptococcus sp. 'group B' Species 0.000 description 3
- 241001312524 Streptococcus viridans Species 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JBOGIQUTOAXHDO-UHFFFAOYSA-L [B+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.C12=CC(Cl)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 Chemical class [B+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.C12=CC(Cl)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 JBOGIQUTOAXHDO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 229940038705 chlamydia trachomatis Drugs 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940037649 staphylococcus haemolyticus Drugs 0.000 description 3
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 3
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000589291 Acinetobacter Species 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588832 Bordetella pertussis Species 0.000 description 2
- 241000589969 Borreliella burgdorferi Species 0.000 description 2
- 241000589875 Campylobacter jejuni Species 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000193468 Clostridium perfringens Species 0.000 description 2
- 108010065152 Coagulase Proteins 0.000 description 2
- 241001518260 Corynebacterium minutissimum Species 0.000 description 2
- 241000223935 Cryptosporidium Species 0.000 description 2
- 241000186427 Cutibacterium acnes Species 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000520130 Enterococcus durans Species 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 2
- 241000589248 Legionella Species 0.000 description 2
- 208000007764 Legionnaires' Disease Diseases 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028116 Mucosal inflammation Diseases 0.000 description 2
- 201000010927 Mucositis Diseases 0.000 description 2
- 241000187482 Mycobacterium avium subsp. paratuberculosis Species 0.000 description 2
- 241000187478 Mycobacterium chelonae Species 0.000 description 2
- 241000186364 Mycobacterium intracellulare Species 0.000 description 2
- 241000186363 Mycobacterium kansasii Species 0.000 description 2
- 241000186362 Mycobacterium leprae Species 0.000 description 2
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 description 2
- 241000202934 Mycoplasma pneumoniae Species 0.000 description 2
- WBOHXLDSPBIPTP-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethyl-1,8-naphthyridin-4-amine Chemical compound CN(C1=CC=NC2=NC=CC=C12)C WBOHXLDSPBIPTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UKTKPVYZONLFKF-UHFFFAOYSA-N P(OCC1=CC=CC=C1)(OCC1=CC=CC=C1)OCCN(C(C)C)C(C)C Chemical compound P(OCC1=CC=CC=C1)(OCC1=CC=CC=C1)OCCN(C(C)C)C(C)C UKTKPVYZONLFKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 2
- 241000191963 Staphylococcus epidermidis Species 0.000 description 2
- 241000193985 Streptococcus agalactiae Species 0.000 description 2
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000202921 Ureaplasma urealyticum Species 0.000 description 2
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 229960002684 aminocaproic acid Drugs 0.000 description 2
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 2
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N chloramphenicol Chemical compound ClC(Cl)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 2
- 229940097572 chloromycetin Drugs 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 2
- BREOWYZFFYOBCI-UHFFFAOYSA-N diacetyloxyborinic acid Chemical compound CC(=O)OB(O)OC(C)=O BREOWYZFFYOBCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 239000004519 grease Substances 0.000 description 2
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 2
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 2
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- GYFZXROPBLXRNO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-propylheptanoate Chemical compound CCCCCC(CCC)C(=O)OC(C)(C)C GYFZXROPBLXRNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 2
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 2
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 2
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N vancomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N 0.000 description 2
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 2
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 2
- JSLZUBLGGPEVQN-DIPNUNPCSA-N (2r)-4-methyl-2-propan-2-yl-2-[2-[4-[4-[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)ethyl]piperazin-1-yl]butoxy]phenyl]-1,4-benzothiazin-3-one Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CCN2CCN(CCCCOC=3C(=CC=CC=3)[C@@]3(C(N(C)C4=CC=CC=C4S3)=O)C(C)C)CC2)=C1 JSLZUBLGGPEVQN-DIPNUNPCSA-N 0.000 description 1
- BLZXFNUZFTZCFD-IBGZPJMESA-N (2s)-2,6-bis(phenylmethoxycarbonylamino)hexanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CCCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 BLZXFNUZFTZCFD-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 description 1
- JQCSUVJDBHJKNG-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-ethyl Chemical group C[CH]OC JQCSUVJDBHJKNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrrole Natural products C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMBHAQMOBKLWRX-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)O)COC2=C1 HMBHAQMOBKLWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFEYJMWVGVVRBF-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4-nitro-1-phenylmethoxybenzene Chemical compound FC1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 KFEYJMWVGVVRBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGUBQKZSNQWWEV-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-4-phenylmethoxybutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 UGUBQKZSNQWWEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000606750 Actinobacillus Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 241000606125 Bacteroides Species 0.000 description 1
- 241001148536 Bacteroides sp. Species 0.000 description 1
- 241001518086 Bartonella henselae Species 0.000 description 1
- 241001661918 Bartonia Species 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical group [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000180135 Borrelia recurrentis Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- KFOVLDPHWQEOND-UHFFFAOYSA-N CNCN(C)C#N Chemical compound CNCN(C)C#N KFOVLDPHWQEOND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282836 Camelus dromedarius Species 0.000 description 1
- 241000589876 Campylobacter Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 241000193403 Clostridium Species 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588921 Enterobacteriaceae Species 0.000 description 1
- 241000194033 Enterococcus Species 0.000 description 1
- 241000194031 Enterococcus faecium Species 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- 201000000628 Gas Gangrene Diseases 0.000 description 1
- 208000005577 Gastroenteritis Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000606790 Haemophilus Species 0.000 description 1
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 201000008225 Klebsiella pneumonia Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000589242 Legionella pneumophila Species 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000186779 Listeria monocytogenes Species 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000016604 Lyme disease Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 208000010315 Mastoiditis Diseases 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 241000588655 Moraxella catarrhalis Species 0.000 description 1
- 206010071401 Mycobacterium chelonae infection Diseases 0.000 description 1
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 241000588653 Neisseria Species 0.000 description 1
- 241000588650 Neisseria meningitidis Species 0.000 description 1
- 241000231286 Neottia Species 0.000 description 1
- NZKSMHXLVVVDKY-UHFFFAOYSA-N O1[C-]=NC(C1)=O.O1C(NCC1)=O Chemical compound O1[C-]=NC(C1)=O.O1C(NCC1)=O NZKSMHXLVVVDKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010031252 Osteomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 206010033078 Otitis media Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 241000191992 Peptostreptococcus Species 0.000 description 1
- 201000007100 Pharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 206010035717 Pneumonia klebsiella Diseases 0.000 description 1
- 208000005374 Poisoning Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037888 Rash pustular Diseases 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- 208000019802 Sexually transmitted disease Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical class [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010062255 Soft tissue infection Diseases 0.000 description 1
- 241000589973 Spirochaeta Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044248 Toxic shock syndrome Diseases 0.000 description 1
- 231100000650 Toxic shock syndrome Toxicity 0.000 description 1
- 241000589886 Treponema Species 0.000 description 1
- 241000589884 Treponema pallidum Species 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000006374 Uterine Cervicitis Diseases 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 241000588902 Zymomonas mobilis Species 0.000 description 1
- KPVRJEIPIYNFNT-UHFFFAOYSA-L [B+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O Chemical compound [B+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O KPVRJEIPIYNFNT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DSVGQVZAZSZEEX-UHFFFAOYSA-N [C].[Pt] Chemical compound [C].[Pt] DSVGQVZAZSZEEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000606834 [Haemophilus] ducreyi Species 0.000 description 1
- 206010000269 abscess Diseases 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 150000001483 arginine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940065181 bacillus anthracis Drugs 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940092524 bartonella henselae Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001639 boron compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229940097269 borrelia burgdorferi Drugs 0.000 description 1
- XCEUHXVTRJQJSR-UHFFFAOYSA-N bromo(phenyl)phosphane Chemical compound BrPC1=CC=CC=C1 XCEUHXVTRJQJSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 206010008323 cervicitis Diseases 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940075419 choline hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 206010013023 diphtheria Diseases 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 206010014665 endocarditis Diseases 0.000 description 1
- 229940031098 ethanolamine Drugs 0.000 description 1
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 206010017931 gastrointestinal anthrax Diseases 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 208000009449 inhalation anthrax Diseases 0.000 description 1
- 208000023372 inhalational anthrax Diseases 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 239000008011 inorganic excipient Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229950001891 iprotiazem Drugs 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940115932 legionella pneumophila Drugs 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 210000000088 lip Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000008263 liquid aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N nitrogen dioxide Inorganic materials O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008012 organic excipient Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- YLNSNVGRSIOCEU-UHFFFAOYSA-N oxiran-2-ylmethyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC1CO1 YLNSNVGRSIOCEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000008300 phosphoramidites Chemical class 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 239000011505 plaster Substances 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 229940055019 propionibacterium acne Drugs 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 208000029561 pustule Diseases 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930185107 quinolinone Natural products 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012066 reaction slurry Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000013223 septicemia Diseases 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 description 1
- 206010040872 skin infection Diseases 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229940076156 streptococcus pyogenes Drugs 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000001117 sulphuric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 235000012976 tarts Nutrition 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ROVTUJRZGCDHDL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-ethylheptanoate Chemical compound CCCCCC(CC)C(=O)OC(C)(C)C ROVTUJRZGCDHDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRFSWDBNKHNGGA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-hydroxyazepane-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCC(O)CC1 CRFSWDBNKHNGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNRDFZBLWSYXJS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-methylideneazepane-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCC(=C)CC1 FNRDFZBLWSYXJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMLBUVZPRKXMOX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-oxoazepane-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCC(=O)CC1 PMLBUVZPRKXMOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044008 tonsillitis Diseases 0.000 description 1
- 230000008359 toxicosis Effects 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 208000000143 urethritis Diseases 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- 239000000304 virulence factor Substances 0.000 description 1
- 230000007923 virulence factor Effects 0.000 description 1
Abstract
本发明涉及化合物用于治疗炭疽及其它感染的用途，在所述化合物中喹诺酮和噁唑烷酮药效团通过在生理条件下稳定的连接基而化学性地被连接在一起。
Description
本发明描述了化合物用于治疗炭疽和其它感染的用途，在所述化合物中喹诺酮和噁唑烷酮(oxazolidinone)药效团通过在生理条件下稳定的连接基而化学性地被连接在一起。
炭疽是由产芽孢杆菌炭疽杆菌(Bacillus anthracis)引起的急性感染性疾病。炭疽最常发生于野生和驯养的低等脊椎动物(牛、绵羊、山羊、骆驼、羚羊及其它草食动物)中，但当人接触感染的动物或感染动物的组织时炭疽也可发生在人中。炭疽的病原体炭疽杆菌是大的革兰氏阳性不动产芽孢杆菌。炭疽杆菌的三个致病因子是水肿毒素、致死毒素和荚膜抗原。人炭疽有三种主要的临床类型：皮肤炭疽、呼吸道炭疽和胃肠道炭疽。如果不治疗，所有类型的炭疽都可引起败血症和死亡。由于认为炭疽是可用于生物战的潜在活性剂，近来炭疽已成为相当的兴趣所在。
本发明提供式(I)的化合物用于治疗炭疽和其它感染的用途或其药理学可接受的盐、溶剂合物、水合物或制剂：
其中
A是直接键、NH、O、S、SO、SO2、SO2NH、PO4、-NH-CO-NH-、-CO-NH-、-CO-、-CO-O-、-NH-CO-O-、-O-Z-亚杂环烷基、亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚杂烷基、亚芳基、杂亚芳基、亚环烷基、亚杂环烷基、烷基亚芳基或杂芳基亚烷基或者是这些原子或基团中的两个或多个的组合；
L选自以下基团：
X是CR5或N；
Y是CR6或N；
U是F或Cl；
Z是C1-4亚烷基、C2-4亚烯基、C2-4亚炔基或C1-4亚杂烷基，其中所有基团都可以被一个或多个羟基或氨基取代；
n是0、1、2或3；
R1是H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、烷基或杂烷基；
R2是H、F或Cl；
R3是H、烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷基芳基或杂芳基烷基，其中所有基团都可以被一、二或更多个卤素原子如F或Cl取代；
R4是杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷基芳基或杂芳基烷基；
R5是H、F、Cl、OH、NH2、烷基或杂烷基，或者
如果R3不是H且R5不是H、F、OH、NH2或Cl，R3和R5可以经亚烷基、亚烯基或亚杂烷基连接，或者可以是亚环烷基或亚杂环烷基的一部分；
R6是H、F、Cl或OMe；
R8是C1-6杂烷基或杂芳基烷基。
应理解，本申请的式(I)、(II)或(III)的某些化合物可以具有互变异构形式，其在下面的描述中可能只具体提及或描述一种，它们可以具有不同的几何异构体(它们通常被表示为顺式/反式异构体，或者更通常被表示为(E)和(Z)异构体)或者作为一个或多个手性碳原子的结果的不同旋光异构体(它们通常在顺序或R/S***下命名)。此外，一些化合物可以表现出同质多晶。所有这些互变异构形式、几何或旋光异构体(以及外消旋物和非对映异构体)和同质多晶形式都包括在本发明中。
术语烷基指含有1-10，优选1-6个碳原子的饱和或不饱和(即烯基和炔基)直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、2，2-二甲基丁基、正辛基；乙烯基、丙烯基(烯丙基)、异丙烯基、正戊基、丁烯基、异戊二烯基或己-2-烯基；乙炔基、丙炔基或丁炔基。本文定义的任何烷基均可以被一、二或更多个取代基，例如F、Cl、Br、I、NH2、OH、SH或NO2取代。
术语烯基和炔基指含有2-10，优选2-6个碳原子的不饱和直链或支链烷基(具有一、二或更多个双键和/或三键，烯基优选具有一或两个双键，而炔基优选具有一或两个三键)，例如乙烯基、丙烯基(烯丙基)、异丙烯基、正戊烯基、丁烯基、异戊二烯基或己-2-烯基；乙炔基、丙炔基或丁炔基。本文定义的任何烯基或炔基均可以被一、二或更多个取代基，例如F、Cl、Br、I、NH2、OH、SH或NO2取代。
术语杂烷基指本文中定义的烷基，其中一个或多个碳原子被氧、氮、磷或硫原子替代，例如烷氧基如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基或叔丁氧基，烷氧基烷基如甲氧基甲基、乙氧基甲基、1-甲氧基乙基、1-乙氧基乙基、2-甲氧基乙基或2-乙氧基乙基，烷氨基如甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、二甲氨基或二乙氨基，烷硫基如甲硫基、乙硫基或异丙硫基，或氰基。它也可以指含有酮基的上述基团之一。术语杂烷基进一步指衍生自羧酸或羧酸酰胺的基团如乙酰基、丙酰基、乙酰氧基、丙酰氧基、乙酰氨基或丙酰氨基，羧烷基如羧甲基、羧乙基或羧丙基，羧烷基酯，烷硫基羧氨基，烷氧基亚氨基，烷氨基硫代羧氨基或烷氧羰基氨基。本文定义的杂烷基可以被一、二或更多个取代基，例如F、Cl、Br、I、NH2、OH、SH或NO2取代。
术语环烷基指具有一、二或更多个环，具有3-14个碳环原子，优选5或6-10个碳环原子的饱和或部分不饱和(具有一、二或更多个双键和/或三键)环状基团，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢化萘、环戊烯基或环己-2-烯基。本文定义的任何环烷基均可以被一、二或更多个取代基例如F、Cl、Br、I、OH、NH2、SH、N3、NO2、烷基如甲基或乙基、杂烷基如甲氧基、甲氨基、二甲氨基、氰化物或其中R7是氢的式-OR7的基团、其中R9是氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基而其中R10是氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基的式PO3R9 2或SO3R10的基团或带有至少一个OH、NH2、SO3R10、PO3R9 2或COOH基团的杂烷基取代。
术语杂环烷基指本文定义的环烷基，其中一、二或更多个碳环原子被一、二或更多个氧、氮、磷或硫原子或S(O)1-2基团替代，例如哌啶子基、吗啉代或哌嗪基(piperazino)基团，优选这种基团含有1或2个氮原子。
术语芳基指具有5-14个碳环原子，优选5或6-10个碳环原子的具有一、二或更多个环的芳环基，例如苯基或萘基。本文定义的任何芳基均可以被一、二或更多个取代基，例如F、Cl、Br、I、OH、NH2、SH、N3、NO2、烷基如甲基或乙基、杂烷基如甲氧基、甲氨基、二甲氨基或氰化物取代。
术语杂芳基指本文定义的芳基，其中一、二或更多个环碳原子被氧、氮、硼、磷或硫原子替代，例如吡啶基、咪唑基、吡唑基、喹啉基、异喹啉基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、1，2，3-***基、1，2，4-***基、噁二唑基、噻二唑基、吲哚基、吲唑基、四唑基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基。
术语芳基烷基、烷基芳基和杂芳基烷基、杂烷基芳基指同时或分别包含芳基、杂芳基以及烷基和/或杂烷基和/或环烷基和/或杂环烷基的基团。
本发明优选的实施方案是用于治疗炭疽的式(I)的化合物或其药理学可接受的盐、溶剂合物、水合物或制剂，其中
A是键、NH、O、S、SO、SO2、SO2NH、PO4、-NH-CO-NH-、-CO-NH-、-CO-、-CO-O-、-NH-CO-O-、亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚杂烷基、亚芳基、杂亚芳基、亚环烷基、亚杂环烷基、烷基亚芳基或杂芳基亚烷基或者是这些原子或基团中的两个或多个的组合；
L是
X是CR5或N；
Y是CR6或N；
U是F或Cl；
n是0、1、2或3；
R1是H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、烷基或杂烷基；
R2是H、F或Cl；
R3是H、烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷基芳基或杂芳基烷基；
R4是杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷基芳基或杂芳基烷基；
R5是H、F、Cl、OH、NH2、烷基或杂烷基，或者
如果R3不是H且R5不是H、F、OH、NH2或Cl，R3和R5可以经亚烷基、亚烯基或亚杂烷基连接，或者可以是亚环烷基或亚杂环烷基的一部分；
R6是H、F、Cl或OMe。
本发明优选和/或有利的实施方案是从属权利要求的主题。
优选式(I)的化合物，其中R1是H或NH2(特别是H)。
进一步优选式(I)的化合物，其中R2是H或F(特别是F)。
更优选式(I)的化合物，其中R3是乙基、2-丙基、C3-C6环烷基、苯基或吡啶基。所有这些基团均可以被一、二或更多个氟原子或氨基取代。
更优选式(I)的化合物，其中R3是环丙基。
进一步优选式(I)的化合物，其中R3和R5一起形成式-O-CH2-N(Me)-或-O-CH2-CH(Me)-的桥。这里，手性中心的优选立体化学为最终化合物中给出S构型的立体化学。
进一步优选式(I)的化合物，其中R4为式-NHCOCH＝CH芳基、-O杂芳基(特别为-氧杂-3-噁唑基)、-NHSO2Me、-NHCOOMe、NHCS2Me、NHCSNH2、-NHCSOMe或-NHCOMe的基团。
特别优选式(I)的化合物，其中R4为乙酰氨基。
进一步优选式(I)的化合物，其中根据顺序命名***，噁唑烷酮环的C-5的绝对构型是(S)。
更优选式(I)的化合物，其中R5是H、F、Cl或可以被一、二或三个氟原子取代的甲氧基或CF3基。
进一步优选式(I)的化合物，其中X是N或CH。
进一步优选式(I)的化合物，其中Y是N或CF(特别是CF)。
进一步优选式(I)的化合物，其中n为0。
进一步优选式(I)的化合物，其中A是键。
进一步优选式(I)的化合物，其中A是下式的基团
其中
基团B是NH、O、S、SO、SO2、SO2NH、可以被一、二或更多个氟原子取代的亚烷基或可以被一、二或更多个氟原子取代和/或在任选地存在的氮原子上被烷基或酰基取代的亚杂烷基；
基团D彼此独立地是具有1、2、3或4个氮原子的任选地anellated的亚杂环烷基，所述亚杂环烷基各自可以被一、二或更多个氟原子取代和/或各自可以在一、二、三或四个氮原子上被烷基或酰基取代；
基团E彼此独立地是NH、O、S、SO、SO2、SO2NH、可以被一、二或更多个氟原子取代的亚烷基或可以被一、二或更多个氟原子取代和/或在任选地存在的氮原子上被烷基或酰基取代的亚杂烷基；
基团G彼此独立地是具有1、2、3或4个氮原子的任选地anellated的亚杂环烷基，所述亚杂环烷基各自可以被一、二或更多个氟原子取代和/或各自可以在一、二、三或四个氮原子上被烷基或酰基取代；
基团K是NH、O、S、SO、SO2、SO2NH、可以被一、二或更多个氟原子取代的亚烷基或可以被一、二或更多个氟原子取代和/或在任选地存在的氮原子上被烷基或酰基取代的亚杂烷基；且m＝1、2、3或4。
更优选式(I)的化合物，其中A是含有2、3或4个杂原子(优选O、N和S)的亚环烷基或烷基亚环烷基，其可以被一、二或更多个氟原子取代，并且氮原子可以被烷基或酰基取代。
进一步优选式(I)的化合物，其中A选自下列基团，其可以进一步被一、二或更多个氟原子取代，或者被可以被一、二或更多个氟原子取代的烷基取代，且其中氨基可以被烷基或酰基取代：
更优选式(I)的化合物，其中A是式-V-W-的基团，其中V是直接键或式NH、O、S、SO、SO2、SO2NH、PO4、-NH-CO-NH-、-CO-NH-、-CO-、-CH2-、-CO-O-、-(CH2)1-3-O-、-CH＝CH-C(O)-或-NH-CO-O-的基团，而W是具有4-7个环原子的杂环烷基或具有4-7个环原子且烷基链中含有1-4个碳原子的烷基杂环烷基；所有这些基团均可以被1、2、3或4个氟原子、甲基或甲氧基取代。
进一步优选式(I)的化合物，其中A是下式的基团
其中V是式NH、O、S、SO、SO2、SO2NH、PO4、-NH-CO-NH-、-CO-NH-、-CO-、-CH2-、-CO-O-、-(CH2)1-3-O-、-CH＝CH-C(O)-或-NH-CO-O-的基团；a是0、1、2、3或4；b是0、1、2、3或4；c是0、1、2、3或4且1、2、3或4个氢原子可以被F、甲基或甲氧基取代。
更优选本文描述的化合物，其中V是NH、O、S、SO或SO2。
特别优选本文描述的化合物，其中V是O或NH，a是0或1，b是1或2且c是1或2。
更优选本文描述的化合物，其中A是式OCH2Het的基团，其中Het是具有4、5、6或7个环原子的任选取代的亚杂环烷基。
本发明另一个优选的实施方案是式(II)的化合物或其药理学可接受的盐、溶剂合物、水合物或制剂：
其中
L选自以下基团：
X是CR5或N；
Y是CR6或N；
Z是C1-4亚烷基、C2-4亚烯基、C2-4亚炔基或C1-4亚杂烷基，其中所有基团都可以被一个或多个羟基或氨基取代；
b是1、2或3；
c是1、2或3；
R1是H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、烷基或杂烷基；
R2是H、F或Cl；
R3是H、烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷基芳基或杂芳基烷基，其中所有这些基团均可以被一、二或更多个卤素原子如F或Cl取代；
R5是H、F、Cl、OH、NH2、烷基或杂烷基，或者
如果R3不是H且R5不是H、F、OH、NH2或Cl，R3和R5可以经亚烷基、亚烯基或亚杂烷基连接，或者可以是亚环烷基或亚杂环烷基的一部分；
R6是H、F、Cl或OMe；
R7是氢、式PO3R9 2或SO3R10的基团或带有至少一个OH、NH2、SO3R10、PO3R9 2或COOH基团的杂烷基，其中R9是氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基，而其中R10是氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基；
R8是C1-6杂烷基或杂芳基烷基。
进一步优选式(II)的化合物，其中R1是H。
进一步优选式(II)的化合物，其中R2是F或H。
更优选式(II)的化合物，其中R3是乙基、2-丙基、C3-C6环烷基、苯基或吡啶基。所有这些基团均可以被一、二或更多个氟原子或氨基取代。
更优选式(II)的化合物，其中R3是环丙基。
进一步优选式(II)的化合物，其中R3和R5一起形成式-O-CH2-N(Me)-或-O-CH2-CH(Me)-的桥。这里，手性中心的优选立体化学为最终化合物中给出S构型的立体化学。
更优选式(II)的化合物，其中R7是氢、式PO3H2、SO3R10、PO3R9 2、CH2OPO3H2或COCH2CH2COOH的基团，其中R9是氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基，而其中R10是氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基或者与其连接的氧一起形成天然氨基酸的酯或其衍生物(例如二甲基甘氨酸(dimethyl aminoglycine))。
进一步优选式(II)的化合物，其中R8为式-CH2NHCOCH＝CH芳基、-CH2O杂芳基(特别为-氧杂-3-噁唑基)、-CH2NHSO2Me、-CH2NHCOOMe、-CH2NHCS2Me、-CH2NHCSNH2、-CH2NHCSOMe或-CH2NHCOMe的基团。
特别优选式(II)的化合物，其中L具有如下的结构：
更优选式(II)的化合物，其中R5是H、F、Cl或可以被一、二或三个氟原子取代的甲氧基。
进一步优选式(II)的化合物，其中X是N或CH。
进一步优选式(II)的化合物，其中Y是CH。
进一步优选式(II)的化合物，其中Z是CH2或CH2CH2。
特别优选式(III)的化合物
其中Z是-CH2或-CH2-CH2；X是CH、N或C-OMe且R3是环丙基或X是CR5且R5和R3一起形成式-O-CH2-CH(Me)-的桥，其中手性中心的优选立体化学为最终化合物给出S构型的立体化学且b、c和R7与如上定义相同。
本发明还分别涉及式(I)、(II)或(III)的化合物的药理学可接受的盐或溶剂合物和水合物，以及组合物和制剂。本发明描述了生产含有这些化合物的药学有用的制剂(agent)的方法，以及这些化合物用于生产药学有用的制剂的用途。
根据本发明的药物组合物含有至少一种式(I)、(II)或(III)的化合物作为活性剂，以及任选载体和/或稀释剂和/或助剂。任选地，根据本发明的药物组合物也可以含有另外的已知抗生素。
式(I)的足够碱性的化合物和式(II)或(III)的化合物的药理学可接受的盐的实例为生理学可接受的无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸的盐；或者是有机酸如甲磺酸、对甲苯磺酸、乳酸、乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、琥珀酸、富马酸、马来酸和水杨酸的盐。此外，式(I)的足够酸性的化合物可以形成碱金属或碱土金属的盐，例如钠、钾、锂、钙或镁盐；铵盐；或有机碱盐，例如甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙二胺、乙醇胺、胆碱氢氧化物、甲葡胺、哌啶、吗啉、三-(2-羟基乙基)胺、赖氨酸或精氨酸盐，所有这些盐也是式(II)或(III)的盐的进一步实例。式(I)、(II)或(III)的化合物可以被溶剂化，尤其是被水合。水合可以发生在制备过程中，或作为最初无水的式(I)、(II)或(III)的化合物的吸湿性的结果而发生。式(I)、(II)或(III)的化合物含有不对称碳原子，并且可以以非手性化合物、非对映异构体混合物、对映异构体混合物或旋光纯化合物存在。
本发明还涉及由式(I)、(II)或(III)的化合物和至少一种药理学可接受的可以在生理条件下脱去的保护基组成的前药，所述保护基如本文所定义的烷氧基、芳烷氧基、酰基、酰氧甲基(如新戊酰氧甲基)、2-烷基、2-芳基或2-芳烷氧羰基-2-亚烷基乙基或酰氧基，如乙氧基、苄氧基、乙酰基或乙酰氧基，特别是对于式(I)的化合物，对于羟基(ROH)，为硫酸酯、磷酸酯(ROPO3或ROCH2OPO3)或氨基酸酯。特别优选其中R7是H的式(II)或(III)的化合物的羟基前药。
如上所述，含有式(I)、(II)或(III)的化合物、它们的溶剂合物、盐或制剂的治疗有效的制剂也包括在本发明的范围内。一般而言，式(I)、(II)或(III)的化合物将通过使用本领域已知的公知和可接受的模式单独或与任何其它治疗剂组合给予。这种治疗有效的制剂可以通过下列途径之一给予：口服，例如以片剂、糖锭剂、包衣片剂、丸剂、半固体剂、软或硬胶囊剂，例如软和硬明胶胶囊、水或油溶液、乳剂、混悬剂或糖浆的形式给予，胃肠外，包括静脉内、肌内和皮下注射，例如以可注射的溶液或悬浮液给予，直肠如栓剂，通过吸入或吹入给予，例如以散剂制剂，以微晶或以喷雾剂(例如液体气雾剂)给予，经皮，例如经经皮递送***(TDS)，如含有活性成分的硬膏剂，或者鼻内。对于这种片剂、丸剂、半固体剂、包衣片剂、糖锭剂和硬胶囊，如明胶胶囊的生产，可以将治疗有效的产品与药学惰性的无机或有机赋形剂如乳糖、蔗糖、葡萄糖、明胶、麦芽、硅胶、淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐、干燥的脱脂乳等混合。对于软胶囊的生产，可以使用赋形剂如植物油、石油、动物油或合成油、蜡、脂肪、多元醇。对于液体溶液剂、乳剂或混悬剂或糖浆的生产，可以使用例如，水、醇、盐水溶液、葡萄糖水溶液、多元醇、甘油、脂质、磷脂、环糊精、植物油、石油、动物油或合成油作为赋形剂。特别优选为脂质，更优选为磷脂(优选天然来源的；特别优选粒径在300-350nm之间的)，优选在磷酸盐缓冲盐水中(pH＝7-8，优选7.4)。对于栓剂，可以使用，例如植物油、石油、动物油或合成油、蜡、脂肪和多元醇作为赋形剂。对于气雾剂制剂，可以使用适于该目的的压缩气体，例如氧、氮和二氧化碳。药学有用的制剂还可以含有用于保存、稳定的添加剂，例如UV稳定剂、乳化剂、甜味剂、芳香剂、改变渗透压的盐、缓冲剂、包衣添加剂和抗氧化剂。
每个患者的每日剂量约为1mg至约4000mg，特别是约50mg-3g通常被本领域技术人员采用，本领域技术人员将理解，剂量也将取决于哺乳动物的年龄、状况以及被治疗或预防的疾病种类。每日剂量可以一次给予，或者可以分成几次给予。平均一次剂量可以约为50mg、100mg、250mg、500mg、1000mg和2000mg。
本发明还涉及治疗哺乳动物、鱼类或鸟类的选自如下疾病：细菌感染和原虫感染和与细菌感染或原虫感染有关的疾病的方法，其包括给予所述哺乳动物、鱼类或鸟类含有式(I)、(II)或(III)的化合物和另一种抗生素的组合物，其中所述化合物与另一种抗生素的量一起在治疗所述疾病中为治疗有效的。在进一步的实施方案中，本发明的化合物可以在给予另一种抗生素之前、同时或之后给予。合适的其它抗生素的实例包括但不限于β-内酰胺类、万古霉素、氨基糖苷类、喹诺酮类、氯霉素、四环素类和大环内酯类。
如本文所用，除非另外说明，术语“治疗”意指逆转、缓解、抑制该术语适用的疾病或病症的进展或预防其发生。如本文所用，术语“治疗”指上面刚刚定义的“治疗”的行为。
如本文所用，除非另外说明，术语或短语“感染”、“细菌感染”、“原虫感染”和“与细菌感染或原虫感染有关的疾病”包括如下所述：与肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)、卡他摩拉菌(Moraxella catarrhalis)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、粪肠球菌(Enterococcusfaecalis)、屎肠球菌(E.faecium)、铅黄肠球菌(E casselflavus)、表皮葡萄球菌(S epidermidis)、溶血葡萄球菌(S.haemolyticus)或消化链球菌属(Peptosfreptococcus spp.)感染有关的肺炎、中耳炎、鼻炎、支气管炎、扁桃体炎和乳突炎；与化脓性链球菌(Streptococcuspyogenes)、C和G组链球菌、白喉杆菌(Corynebacferium diphtheriae)或溶血放线杆菌(Acfinobacillus haemolyticum)感染有关的咽炎、风湿热和肾小球肾炎；与肺炎支原体(Mycoplasma pneumoniae)、嗜肺军团菌(legionella pneumophila)、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌或肺炎衣原体(Chlamydia pneumoniae)感染有关的呼吸道感染；由金黄色葡萄球菌、溶血葡萄球菌、粪肠球菌、屎肠球菌、耐久肠球菌(E.durans)，包括对已知抗菌药物例如但不限于β-内酰胺类、万古霉素、氨基糖苷类、喹诺酮类、氯霉素、四环素类和大环内酯类耐受的菌种感染引起的血液和组织感染包括心内膜炎和骨髓炎；与金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌(即表皮葡萄球菌、溶血葡萄球菌等)、化脓性链球菌、无乳链球菌(Streptococcus agalactiae)、C-F组链球菌(微小菌落链球菌(minute colony streptococci))、草绿色链球菌(viridansstreptococci)、微小棒状杆菌(Corynebacterium minutissimum)、梭状芽孢杆菌属(Closfridium spp.)或汉氏巴尔通氏体(Bartonellahenselae)感染有关的无并发症的皮肤和软组织感染和脓肿和产缛热；与金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌属或肠道球菌属感染有关的无并发症的急性尿道感染；尿道炎和***；与沙眼衣原体(Chlamydia trachomatis)、杜氏嗜血杆菌(Haemophilus ducreyi)、***(Treponema pallidurn)、解脲尿枝原体(Ureaplasmaurealyticum)或淋病奈瑟氏球菌(Neiserria gonorrheae)感染有关的性传播性疾病；与金黄色葡萄球菌(食物中毒和中毒性休克综合征)或A、B和C组链球菌感染有关的中毒性疾病；与幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori)感染有关的溃疡；与回归热螺旋体(Borreliarecurrentis)感染有关的全身性发热综合征；与布氏疏螺旋体(Borreliaburgdorferi)感染有关的莱姆病；与沙眼衣原体、淋病奈瑟氏球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎球菌、化脓性链球菌、流感嗜血杆菌或利斯特氏菌属感染有关的结膜炎、角膜炎和泪囊炎(decrocystitis)；与鸟分枝杆菌(Mycobacterium avium)或胞内分枝杆菌(Mycobacteriumintracellulare)感染有关的播散性鸟分枝杆菌复合群(MAC)疾病；由结核分枝杆菌(Mycobacferium tuberculosis)、麻风分枝杆菌(M.leprae)、副结核分枝杆菌(M.paratuberculosis)、堪萨斯分枝杆菌(M.kansasii)或龟分枝杆菌(M.chelonei)引起的感染；与空肠弯曲杆菌属(Campylobacter jejuni)感染有关的胃肠炎；与隐孢子虫属(Cryptosporidium spp.)感染有关的肠内原生虫病；与草绿色链球菌感染有关的牙源性感染；与百日咳杆菌(Bordetella pertussis)感染有关的持续性咳嗽，与产气荚膜梭菌(Clostridium perfringens)或类杆菌属(Bacteroides spp.)感染有关的气性坏疽；和与幽门螺旋杆菌或肺炎衣原体感染有关的动脉粥样硬化或心血管疾病。
优选式(I)、(II)或(III)的化合物用于治疗由革兰氏阴性菌如大肠杆菌(E.coli)、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)及其它肠杆菌科、流感嗜血杆菌、卡他摩拉菌、不动杆菌属(Acinetobacter spp.)、嗜麦芽糖寡养单胞菌(stenothrophomonas maltophilia)、淋病奈瑟氏球菌、脑膜炎奈瑟氏球菌(Neisseria menigitidis)、幽门螺旋杆菌、弯曲杆菌属、支原体属(Mycoplasma spp.)和嗜肺军团菌或革兰氏阳性菌如蜡样芽孢杆菌(Bacillus cereus)、炭疽杆菌、肺炎链球菌、棒状杆菌属(Corynebacterium spp.)、痤疮棒状杆菌(Propionibacteriumacne)和单核细胞增生性利斯特菌(Listeria monocytogenes)介导的感染的用途。
以下参照实施例更详细地描述本发明。这些实施例只是意在举例说明而不应被解释对本发明的任何限制。这些实施例根据在WO03032962、WO03031443、US 60/530,822和C.Hubschwerlen等，Med.Chem.2003，11，2313-2319中所述的方法合成。
式(II)和(III)的化合物可以根据以下反应路线来合成：
反应条件：
步骤1：CH2Cl2，KOH(50％)，3h，室温；97％。步骤2：H2，Pt/C，20h，室温；然后Z-Cl，丙酮/水，NaHCO3，12h，室温，98％。步骤3：n-BuLi，-60℃，24h，80％。步骤4：MsCl，三乙胺，CH2Cl2；100％。步骤5：NaN3，在DMF中，90℃，cat.Bu4NI，5h，90％。步骤6：H2，Pd(OH)2，THF，MeOH，24h，然后AcOH，Ac2O，室温，2h，70％。步骤7：DMF，NaH，70℃，12h，75％。步骤8：H2，Pd(OH)2，MeOH，THF，24h，室温，100％。步骤9：N-甲基吡咯烷酮，1-环丙基-7-氯-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘醇-3-羧酸(可商购)，TMS-Cl，Hünig碱或K2CO3，80℃，5h，80％。
实施例
实施例1：7-(4-{4-[5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸：
实施例2：9-(4-{4-[5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-8-氟-3-甲基-6-氧代-2，3-二氢-6H-1-氧杂-3a-氮杂-非那烯(phenalene)-5-羧酸：
实施例3：7-((3R，S)-3-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基氨基甲酰基}-哌嗪-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸：
实施例4：7-[(3R)-3-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基氨基}-吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-1-羧酸：
实施例5：7-(4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-6-氟-1-(5-氟-吡啶-2-基)-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸：
实施例6：7-(4-{(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基}-2-氟-苯基)-哌嗪-1-基)-1-(2，4-二氟-苯基)-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸：
实施例7：7-(4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-1-环丙基-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸：
实施例8：9-(4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-8-氟-3-甲基-6-氧代-2，3-二氢-6H-1-氧杂-3，3a-二氮杂-非那烯-5-羧酸：
实施例9：7-{(3RS)-3-[({4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-乙基-氨基)甲基]-哌嗪-1-基}-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸：
实施例10：7-(4-{[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸：
实施例11：7-{4-[2-(4-{4-[5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-乙基]-哌嗪-1-基}-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸：
实施例12：7-[4-(4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸：
实施例13：7-[(3R，4R)和(3S，4S)-3-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-4-氨甲基-吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸：
实施例14：7-{4-[2-(4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-哌嗪-1-基}-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-喹诺酮-3-羧酸：
实施例15：7-(3-{4-[5(S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基氨基}-氮杂环丁烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸：
实施例16：7-[(3R)-3-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基氨基}-吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸：
实施例17：7-[(3R，4S)和(3S，4R)-3-(4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟苯基}-哌嗪-1-羰基)-4-氨甲基-吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉羧酸：
实施例18：7-[(3R，4S)和(3S，4R)-3-(4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}哌嗪-1-羰基)-4-氨甲基-吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸：
实施例19：7-(4-{5-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-吡啶-2-基}-1-哌嗪-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸：
实施例20：7-(4-{5-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸：
实施例21：7-[(3R)-3-(4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸：
实施例22：1-环丙基-6-氟-7-(4-{2-氟-4-[(5R)-5-(甲磺酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-苯基}-哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸：
实施例23：7-(4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基氨基}-哌啶-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸：
实施例24：1-环丙基-6-氟-7-(4-{2-氟-4-[(5S)-5-(甲氧基硫代羰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-苯基}-哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]-萘啶-3-羧酸：
实施例25：1-环丙基-6-氟-7-(4-{2-氟-4-((5S)-5-(甲基硫烷基硫代羰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基}-哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸：
实施例26：1-环丙基-6-氟-{4-[2-氟-4-{(5S)-2-氧代-5-硫脲基甲基-噁唑烷-3-基}-苯基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸：
实施例27：7-(4-{4-[5(S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基}-哌啶-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸：
实施例28：7-(4-{4-[5(S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基}-哌啶-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸：
实施例29：7-(4-{4-[5(S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基硫烷基}-哌啶-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸：
实施例30：7-(4-{4-[5(S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基硫烷基}-哌啶-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸：
实施例31：7-(4-{4-[5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯甲酰基}-哌嗪-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸：
实施例32：1-环丙基-6-氟-7-{4-[2-氟-4-(5-胍基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸：
实施例33：7-(4-{4-[5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯亚硫酰基}-哌啶-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸：
实施例34：7-(3-{4-[5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基}-氮杂环丁烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸：
将于2ml N-甲基-吡咯烷-2-酮中的100mg N-{(5S)-3[4-(氮杂环丁烷-3-氧基)-3-氟--苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-乙酰胺(MW：323.32，0.31mmol)、73mg 7-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸(MW：282.66，0.25mmol)、0.066ml三甲基氯硅烷(MW：108.64，d＝0.859，0.51mmol)和0.108ml三乙胺(MW：101.19，d＝0.726，0.77mmol)悬浮液在搅拌下于微波炉中150℃下加热7分钟。蒸发N-甲基-吡咯烷-2-酮，残余物经色谱法纯化。收率：55mg，30％。MS：570.5(M+H)+，方法ESI+。分子量＝570。
实施例35：7-(3-{4-[5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基}-吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸：
将于2ml N-甲基-吡咯烷-2-酮中的185mg N-{(5S)-3-[-3-氟-4{3-(S)-(吡咯烷-3-氧基)}-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-乙酰胺(337.35，0.55mmol)、141mg 7-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸(MW：282.66，0.5mmol)、0.126ml三甲基氯硅烷(MW：108.64，d＝0.859，1mmol)和0.209ml三乙胺(MW：101.19，d＝0.726，1.5mmol)悬浮液在搅拌下于微波炉中150℃下加热7分钟。蒸发N-甲基-吡咯烷-2-酮，残余物经色谱法纯化。分子量＝584；收率：140mg，48％；MS：584.5(M+H)+，方法ESI+。
实施例36：7-(3-{4-[5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基}-吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸：
实施例37：7-(4-{4-[5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-哌啶-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸
实施例38：7-(4-{4-[5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-哌啶-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸：
实施例39：9-(3-{4-[5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基}-吡咯烷-1-基)-8-氟-3-甲基-6-氧代-2，3-二氢-6H-1-氧杂-3a-氮杂-非那烯-5-羧酸：
实施例40：9-(4-{4-[5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基}-哌啶-1-基)-8-氟-3-甲基-6-氧代-2，3-二氢-6H-1-氧杂-3a-氮杂-非那烯-5-羧酸：
实施例41：9-(3-{4-[5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基}-哌啶-1-基)-8-氟-3-甲基-6-氧代-2，3-二氢-6H-1-氧杂-3a-氮杂-非那烯-5-羧酸：
实施例42：7-(3-{4-[5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基}-吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸：
实施例43：9-(3-{4-[5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基}-吡咯烷-1-基)-8-氟-3-甲基-6-氧代-2，3-二氢-6H-1-氧杂-3a-氮杂-非那烯-5-羧酸：
实施例44：9-(3-{4-[5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基}-氮杂环丁烷-1-基)-8-氟-3-甲基-6-氧代-2，3-二氢-6H-1-氧杂-3a-氮杂-非那烯-5-羧酸：
实施例45：9-(4-{4-[5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基硫烷基}-哌啶-1-基)-8-氟-3-甲基-6-氧代-2，3-二氢-6H-1-氧杂-3a-氮杂-非那烯-5-羧酸：
实施例46：7-(3-{4-[5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸：
将于2ml N-甲基-吡咯烷-2-酮中的179mg N-{(5S)-3-[3-氟-4-[3-(RS)-(吡咯烷-3-基甲氧基)]-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-乙酰胺(MW：351.38，0.55mmol)、141mg 7-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸(MW：282.66，0.5mmol)、0.128ml三甲基氯硅烷(MW：108.64，d＝0.859，1.0mmol)和0.200ml三乙胺(MW：101.19，d＝0.726，1.5mmol)悬浮液在搅拌下于微波炉中150℃下加热7分钟。蒸发N-甲基-吡咯烷-2-酮，残余物经色谱法纯化。收率：241mg，81％。MS：598.5(M+H)+，方法ESI+。分子量＝598。
实施例47：9-(3-{4-[5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-吡咯烷-1-基)-8-氟-3-甲基-6-氧代-2，3-二氢-6H-1-氧杂-3a-氮杂-非那烯-5-羧酸：
将于2ml N-甲基-吡咯烷-2-酮中的179mg N-{(5S)-3-[3-氟-4-[3-(RS)-(吡咯烷-3-基甲氧基)]-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-乙酰胺(MW：351.38，0.55mmol)、140mg 9，10-二氟-2，3-二氢-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并噁嗪-6-羧酸(MW：281.21，0.5mmol)、0.128ml三甲基氯硅烷(MW：108.64，d＝0.859，1.0mmol)和112mg 1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(MW：112.18，1.0mmol)悬浮液在搅拌下于微波炉中150℃下加热7分钟。蒸发N-甲基-吡咯烷-2-酮，残余物经结晶法纯化。收率：161mg，52％。MS：613.5(M+H)+，方法ESI+。分子量＝613。
实施例48：9-(4-{4-[5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-哌啶-1-基)-8-氟-3-甲基-6-氧代-2，3-二氢-6H-1-氧杂-3a-氮杂-非那烯-5-羧酸：
实施例49：7-[4-(3-{4-[5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基}-丙基)-哌啶-1-基]-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸：
实施例50：9-[4-(3-{4-[5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基}-丙基)-哌啶-1-基]-8-氟-3-甲基-6-氧代-2，3-二氢-6H-1-氧杂-3a-氮杂-非那烯-5-羧酸：
实施例51：7-(4-{4-[5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基}-氮杂环庚烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸：
实施例52：9-(4-{4-[5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基}-氮杂环庚烷-1-基)-8-氟-3-甲基-6-氧代-2，3-二氢-6H-1-氧杂-3a-氮杂-非那烯-5-羧酸：
实施例53：7-[4-(2-{4-[(5S)-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基}-乙基)-哌啶-1-基]-1-环丙基-6-氟4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸：
将于2ml N-甲基-吡咯烷-2-酮中的100mg N-{(5S)-3-[3-氟-4-[4-(哌嗪-4-基-乙氧基)]-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-乙酰胺(MW：379.43，0.263mmol)、68mg 7-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸(MW：282.66，0.239mmol)、0.060ml三甲基氯硅烷(MW：108.64，d＝0.859，0.47mmol)和0.1ml三乙胺(MW：101.19，d＝0.726，0.71mmol)悬浮液在搅拌下于微波炉中150℃下加热7分钟。蒸发N-甲基-吡咯烷-2-酮，残余物经色谱法纯化。收率：30mg，20％。MS：626.5(M+H)+，方法ESI+。分子量＝626。
实施例54：9-[4-(2-{4-[5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基}-乙基)-哌啶-1-基]-8-氟-3-甲基-6-氧代-2，3-二氢-6H-1-氧杂-3a-氮杂-非那烯-5-羧酸：
实施例55：7-[3(R，S)-(2-{4-[(5S)-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基}-乙基)-吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸：
将于3ml N-甲基-吡咯烷-2-酮中的120mg N-{(5S)-3-[3-氟-4-[4(R，S)-4-(哌嗪-4-基-乙氧基)]-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-乙酰胺(MW：365.40，0.33mmol)、85mg 7-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3羧酸(MW：282.66，0.3mmol)、0.075ml三甲基氯硅烷(MW：108.64，d＝0.859，0.6mmol)和0.127ml三乙胺(MW：101.19，d＝0.726，0.9mmol)悬浮液在搅拌下于微波炉中150℃下加热7分钟。蒸发N-甲基-吡咯烷-2-酮，并将残余物溶于二氯甲烷中。用水和盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发滤液。将残余物溶于乙酸乙酯中，将所得无色固体过滤并干燥。收率：159mg，86％。分子量612。
实施例56：9-[3-(2-{4-[5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基}-乙基)-吡咯烷-1-基]-8-氟-3-甲基-6-氧代-2，3-二氢-6H-1-氧杂-3a-氮杂-非那烯-5-羧酸：
实施例57：7-(3-{4-[5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸：
将于2ml N-甲基-吡咯烷-2-酮中的176mg N-{(5S)-3-[3-氟-4-[3-(RS)-(吡咯烷-3-基甲氧基)]-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-乙酰胺(MW：351.38，0.5mmol)、205mg 7-氯-6-氟-1-环丙基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-carboxylatoboron二乙酸酯(MW：409.56，0.5mmol)和0.341ml N-乙基二异丙胺(MW：129.25，d＝0.755，2mmol)悬浮液在搅拌下于微波炉中150℃下加热7分钟。蒸发N-甲基-吡咯烷-2-酮，残余物经色谱法和在乙醇中结晶来纯化。收率：120mg，40％。MS：597.5(M+H)+，方法ESI+。分子量＝597。
实施例58：7-[3-(2-{4-[5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基}-乙基)-吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸：
实施例59：7-(3-{4-[5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-吡咯烷-1-基)-1-环丙基-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸：
将于2ml N-甲基-吡咯烷-2-酮中的100mg N-{(5S)-3-[3-氟-4-[3-(RS)-(吡咯烷-3-基甲氧基)]-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-乙酰胺(MW：351.38，0.284mmol)、115mg 1-环丙基-7-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-carboxylatoboron二乙酸酯(MW：405.14，0.284mmol)和0.097ml N-乙基二异丙胺(MW：129.25，d＝0.755，0.57mmol)悬浮液在搅拌下于微波炉中150℃下加热7分钟。蒸发N-甲基-吡咯烷-2-酮，残余物经色谱法和在乙醇中结晶来纯化。收率：40mg，23％。MS：609.5(M+H)+，方法ESI+。分子量＝609。
实施例60：7-(3-{4-[5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基}-吡咯烷-1-基)-6-氟-1-(4-羟基-苯基)-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸：
实施例61：7-(3-{4-[5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸：
实施例62：7-[4-(2-{4-[5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-苯基}-2-氧代-乙基)-哌嗪-1-基]-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸：
实施例63：7-(3(S)-{4-[5(S)-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸：
将于15ml N-甲基-吡咯烷-2-酮中的737mg N-{(5S)-3-[3-氟-4-[3-(S)-(吡咯烷-3-基甲氧基)]-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-乙酰胺(MW：351.38，2.1mmol)、566mg 7-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3羧酸(MW：282.66，2mmol)、0.505ml三甲基氯硅烷(MW：108.64，d＝0.859，4mmol)和0.840ml三乙胺(MW：101.19，d＝0.726，6mmol)悬浮液在搅拌下于微波炉中150℃下加热2小时。蒸发N-甲基-吡咯烷-2-酮，并将残余物溶于二氯甲烷中。用水和盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发滤液。将残余物通过在乙醇和二氯甲烷混合物中结晶来纯化。收率：972mg，81％。MS：598.5(M+H)+，方法ESI+。分子量598。
实施例64：7-(3(R)-{4-[5(S)-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸：
将于30ml N-甲基-吡咯烷-2-酮中的1.228g N-{(5S)-3-[3-氟-4-[3-(R)-(吡咯烷-3-基甲氧基)]-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-乙酰胺(MW：351.38，3mmol)、1.054g 7-氯-6-氟-1-环丙基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-carboxylatoboron二乙酸酯(MW：409.56，3mmol)和2ml N-乙基二异丙胺(MW：129.25，d＝0.755，12mmol)悬浮液在搅拌下于微波炉中150℃下加热2小时。蒸发N-甲基-吡咯烷-2-酮，并将残余物溶于二氯甲烷中。用0.1N HCl和盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤后蒸干滤液。将残余物溶于温乙酸乙酯中，滤出晶体(DCl)。将固体在乙醇中结晶。收率：728mg，41％。MS：597.5(M+H)+，方法ESI+。分子量597。
实施例65：7-[4-(2-{4-[5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基}-亚乙基)-哌啶-1-基]-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸：
实施例66：7-(3-{4-[5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-氮杂环丁烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸：
将于2ml N-甲基-吡咯烷-2-酮中的179mg N-{(5S)-3-[4-(氮杂环丁烷-3-基甲氧基)-3-氟--苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-乙酰胺(MW：337.35，0.31mmol)、100mg 7-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸(MW：282.66，0.25mmol)、0.134ml三甲基氯硅烷(MW：108.64，d＝0.859，1.059mmol)和0.197ml三乙胺(MW：101.19，d＝0.726，1.41mmol)悬浮液在搅拌下于微波炉中150℃下加热7分钟。蒸发N-甲基-吡咯烷-2-酮，残余物经色谱法纯化。收率：82mg，40％。MS：583.5(M+H)+，方法ESI+。分子量＝584。
实施例67：7-(2-{4-[5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-1-氧杂-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸：
实施例68：7-(3-{4-[5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基}4-甲氧基-吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]-萘啶-3-羧酸：
实施例69：7-(3(R)-{4-[5(S)-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸：
将于2ml N-甲基-吡咯烷-2-酮中的150mg N-{(5S)-3-[3-氟-4-[3-(R)-(吡咯烷-3-基甲氧基)]-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-乙酰胺(MW：351.38，0.42mmol)、100mg 7-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸(MW：282.66，0.35mmol)、0.147ml三甲基氯硅烷(MW：108.64，d＝0.859，1.16mmol)和0.216ml三乙胺(MW：101.19，d＝0.726，1.54mmol)悬浮液在搅拌下于微波炉中150℃下加热7分钟。蒸发N-甲基-吡咯烷-2-酮，残余物经色谱法纯化。收率：150mg，60％。MS：598.5(M+H)+，方法ESI+。分子量598。
实施例70：7-[4-(2-{4-[5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基}-乙基)-哌啶-1-基]-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸：
实施例71：7-(3-{4-[5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基}-哌啶-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸：
将于2ml N-甲基-吡咯烷-2-酮中的100mg N-{(5S)-3-[3-氟-4-{3-(RS)-哌啶-3-氧基}-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}乙酰胺(MW：351.38，0.28mmol)、67mg 7-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3羧酸(MW：282.66，0.23mmol)、0.060ml三甲基氯硅烷(MW：108.64，d＝0.859，0.47mmol)和0.10ml三乙胺(MW：101.19，d＝0.726，0.71mmol)悬浮液在搅拌下于微波炉中150℃下加热7分钟。蒸发N-甲基-吡咯烷-2-酮，残余物经色谱法纯化。收率：60mg，42％。MS：598.5(M+H)+，方法ESI+。
实施例72：7-(4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-4-羟基-哌啶-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸：
步骤1：(4-苄氧基-3-氟-苯基)-氨基甲酸苄酯：
在室温和常压下搅拌于350ml乙酸乙酯中的34.9g 1-苄氧基-2-氟-4-硝基-苯(WO 03064413)(MW：247.28，141mmol)和340mg 5％活性炭载铂溶液。用HPLC监测反应，20小时后反应结束。用玻璃纤维滤纸过滤催化剂，并减压下将滤液蒸发至干。将油状残余物溶于500ml丙酮中，并用250ml饱和碳酸氢钠溶液和17.5g碳酸氢钠(MW：84.01，208mmol)处理。将混合物冷却至5℃，滴入26.08g氯甲酸苄酯(MW：170.59，152mmol)处理。在室温下搅拌2小时，并用TLC(己烷/乙酸乙酯3∶1)监测反应。蒸发丙酮，用500ml水稀释残余物，并滤出固体。用500ml水洗涤晶体，并干燥。收率：48.05g，95.8％。MS：352.5(M+H)+，350.8，(M-H)-。方法ESI+，ESI-。
步骤2：(5R)-3-(4-苄氧基-3-氟-苯基)-5-羟甲基-噁唑烷-2-酮：
将于30ml无水四氢呋喃中的17.5g(4-苄氧基-3-氟-苯基)-氨基甲酸苄酯(MW：351.38，50mmol)的搅拌溶液用干冰/丙酮浴冷却至-78℃。滴入于正己烷中的22.8ml 2.3M正丁基锂(52.5mmol)溶液，并将反应混合物在-78℃下搅拌15分钟。加入7.92g R(-)-缩水甘油基丁酸酯(MW：144.17，60mmol)，使反应物暖至室温。用HPLC监测反应，用饱和氯化铵溶液终止反应，并用100ml乙酸乙酯稀释。用200ml水和200ml盐水洗涤有机层。用硫酸镁干燥有机层，过滤，并减压下蒸发滤液。将残余物在200ml 1/1-乙酸乙酯/己烷混合物中结晶。收集固体，在150ml 9/1乙酸乙酯/二氯甲烷混合物中重结晶。收集无色晶体并干燥。收率：10.4g，65.5％。MS：318.1(M+H)+。方法ESI+。
步骤3：(5S)-5-叠氮甲基-3-(4-苄氧基-3-氟-苯基)-噁唑烷-2-酮：
在搅拌和10℃下用4.32g甲磺酰氯(MW：114.55，37.82mmol)处理于300ml二氯甲烷中的10g(5R)-3-(4-苄氧基-3-氟-苯基)-5-羟甲基-噁唑烷-2-酮(MW：317.32，31.51mmol)和4.78g三乙胺(MW：101.19，47.26mmol)溶液。将反应物在室温下搅拌1小时，用TLC(乙酸乙酯∶己烷1∶1)监测反应。用100ml水终止反应，并用100ml盐水洗涤有机层。用硫酸镁干燥有机层，过滤，减压下蒸发滤液。将残余物溶于100ml二甲基甲酰胺中，加入5.12g叠氮化钠(MW：65.01，78.7mmol)和催化量的四丁基碘化铵。将悬浮液在90℃下搅拌过夜。用HPLC监测反应。减压下蒸发二甲基甲酰胺，将残余物溶于200ml二氯甲烷中，依次用100ml水和100ml盐水洗涤有机层。用硫酸镁干燥二氯甲烷溶液，过滤，减压下蒸发滤液。将残余物在150ml 1/1乙酸乙酯∶己烷的混合物中结晶。收集晶体得到灰白色固体。收率：10.4g，97％。MS：343.1(M+H)+-。方法：ESI+。
步骤4：N-[(5S)-{3-(3-氟-4-羟基-苯基)}-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-乙酰胺：
在室温和氢气下将于400ml 1∶1甲醇∶乙酸乙酯混合物中的10.4g(5S)-5-叠氮甲基-3-(4-苄氧基-3-氟苯基)噁唑烷-2-酮(MW：342.33，30.38mmol)和1.5g 10％活性炭载钯悬浮液搅拌两日。用玻璃纤维滤纸滤除催化剂，减压下蒸发滤液。将残余物溶于100ml乙酸中，用3.72g乙酸酐(MW：102.09，36.45mmol)处理。减压下蒸发溶剂，将残余物在1∶1乙酸乙酯∶己烷的混合物中结晶，得到灰白色固体。收率：6.76g，83％。MS：269.4(M+H)+，267.3，(M-H)-。方法ESI+，ESI-。
步骤5：4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-4-羟基-哌啶-1-羧酸苄酯
在100℃下将于150ml二甲基甲酰胺中的22.72g 1-氧杂-6-氮杂-螺[2.5]辛烷-6-羧酸苄酯(WO 9803507)(MW：247.29，92mmol)、21.45g N-[(5S)-{3-(3-氟-4-羟基-苯基)}-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-乙酰胺(MW：268.246，80mmol)和16.58g碳酸钾(MW：138.20，120mmol)悬浮液搅拌7小时。用TLC(二氯甲烷/甲醇9∶1)监测反应。减压下蒸发二甲基甲酰胺，将残余物溶于600ml 9∶1二氯甲烷/甲醇混合物中。用400ml水和400ml盐水洗涤有机层。用硫酸镁干燥有机层，过滤，用250ml乙酸乙酯稀释滤液。减压下浓缩混合物至终体积为400ml。将浆状物在室温下搅拌过夜。滤出晶体，依次用150ml乙酸乙酯和100ml戊烷洗涤。收率：31.65g，76.7％。MS：516.8(M+H)+，方法ESI+。
步骤6：N-[{(5S)-3[3-氟-4-(4-羟基-哌啶-4-基-甲氧基)-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}]-乙酰胺：
在氢气下将于310ml甲醇和150ml乙酸乙酯中的31g4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟苯氧基甲基}-4-羟基-哌啶-1-羧酸苄酯(MW：515.54，60.13mmol)和2.5g 10％活性炭载钯悬浮液搅拌4小时。用TLC(乙酸乙酯)监测反应。用300ml甲醇稀释反应浆状物，暖至40℃，用玻璃纤维滤纸滤除催化剂。将滤液浓缩至150ml，用300ml乙酸乙酯稀释，再浓缩至200ml。加入200ml***，在搅拌下将悬浮液冷却至0℃。收集固体，干燥。收率：21.6g，94.3％。MS：382.6(M+H)+，方法ESI+。
步骤7：7-(4-{[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-4-羟基-哌啶-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸：
在搅拌下将于1ml N-甲基-吡咯烷-2-酮中的71mg 7-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-[1，8]萘啶-3-羧酸(MW：282.66，0.25mmol)、95mg N-[{(5S)-3[3-氟-4-(4-羟基-哌啶-4-基甲氧基)-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}]-乙酰胺(MW：381.40，0.25mmol)、102mg三乙胺(MW：101.19，1.0mmol)和81mg三甲基氯硅烷(MW：108.64，0.75mmol)悬浮液在80℃下加热5小时。用TLC(二氯甲烷∶甲醇9∶1)监测反应。蒸发N-甲基-吡咯烷-2-酮，将残余物溶于20ml 9∶1二氯甲烷∶甲醇混合物中，依次用10ml 0.1N盐酸水溶液和20ml盐水洗涤所得溶液。用硫酸镁干燥有机层，过滤并蒸发滤液。将残余物溶于10ml 9∶1二氯甲烷∶甲醇混合物中，用20ml乙酸乙酯稀释。收集沉淀的固体，得到灰白色固体。减压下蒸发母液得到第二批产物。收率：100mg，64％。MS：628.8(M+H)+，626.8(M-H)-。方法ESI+，ESI-。
实施例73：7-(4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-4-膦酰氧基-哌啶-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸：
步骤1：7-[4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-4-(二-苄氧基-磷酰氧基)-哌啶-1-基]-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸：
用138mg二苄基N，N-二异丙基氨基亚磷酸酯(phosphoramidite)(MW：345.42，0.4mmol)处理于1ml二氯甲烷中的125mg7-(4-{[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-4-羟基-哌啶-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸(MW：627.60，0.2mmol)和42mg四唑(MW：70.05，0.6mmol)悬浮液。原始悬浮液缓缓变得澄清。将溶液在室温下搅拌2小时，并用TLC(二氯甲烷/甲醇9∶1)监测。将反应混合物冷却至0℃，用于二氯甲烷中的0.6ml 0.5M间氯过苯甲酸溶液处理。将混合物在室温下搅拌2小时，用20ml二氯甲烷稀释。有机层依次用20ml饱和碳酸氢钠水溶液和20ml盐水洗涤，用硫酸镁干燥。将浆状物过滤，减压下蒸发滤液。残余物经硅胶色谱纯化，用9/1二氯甲烷/甲醇混合物作为洗脱液，得到灰白色固体。收率：158mg，89％。MS：889.3(M+H)+，887.0(M-H)-。方法ESI+，ESI-。
步骤2：7-(4-{4-[(5S)-(5-乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-4-膦酰氧基-哌啶-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸：
在室温和氢气下将于20ml 6/3/1二氯甲烷/甲醇/水混合物中的158mg 7-[4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-4-(二-苄氧基-磷酰氧基)-哌啶-1-基]-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸(MW：887.84，0.177mmol)和20mg 20％活性炭载氢氧化钯悬浮液搅拌3小时。用玻璃纤维滤纸滤除催化剂。减压下蒸发溶剂，将残余物溶于10ml甲醇中。用20ml水稀释该溶液，同时有白色固体析出。收集固体，干燥。收率：85mg，68％。MS：709.0(M+H)+，706.5(M-H)-。方法ESI+，ESI-。
实施例74：7-[4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-4-(2，6-二氨基-己酰氧基)-哌啶-1-基]-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸：
步骤1：4-{4-[(5S)-(5-乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-4-羟基-哌啶-1-羧酸叔丁酯：
与实施例72步骤5相似，通过使于30ml二甲基甲酰胺中的3.83g 1-氧杂-6-氮杂-螺[2.5]辛烷-6-羧酸叔丁酯(WO 0204462)(MW：213.28，18mmol)、4.02g N-[(5S)-{3-(3-氟-4-羟基-苯基)}-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-乙酰胺(MW：268.246，15mmol)和3.1g碳酸钾(MW：138.20，22.5mmol)反应。收率：4.89g，67％。MS：482.6(M+H)+，方法ESI+。
步骤2：4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-4-(2，6-二-苄氧羰基氨基-己酰氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯：
在室温和搅拌下用115mg N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基-碳二亚胺盐酸盐(MW：191.70，0.6mmol)处理于2ml二氯甲烷中的96mg4-{4-[5-(5S)-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-4-羟基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(MW：481.52，0.2mmol)、195mg Z-Lys(Z)-OH(MW：414.46，0.4mmol)和49mg 4-二甲氨基吡啶(MW：122.17，0.4mmol)悬浮液。将反应混合物搅拌过夜。用20ml乙酸乙酯稀释混合物，有机层依次用10ml 1N盐酸水溶液、20ml水和20ml盐水洗涤。用硫酸镁干燥有机层，过滤，蒸发滤液至干。残余物经硅胶色谱纯化，用9/1二氯甲烷/甲醇混合物作为洗脱液，得到无色粘稠油状物。收率：150mg，88％。MS：878.8(M+H)+，方法ESI+。
步骤3：2，6-二-苄氧羰基氨基-己酸4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-哌啶-4-基酯盐酸盐：
将200mg 4-{4-[5-(5S)-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-4-(2，6-二-苄氧羰基氨基-己酰氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(MW：977.97，0.22mmol)溶于于甲醇中的4ml 1.25M无水盐酸中。将反应物在40℃下搅拌2小时，减压下蒸馏除去溶剂，得到灰白色固体。收率：178mg，定量。MS：778.8(M+H)+，方法ESI+。
步骤4：7-[4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}4-(2，6-二-苄氧羰基氨基-己酰氧基)-哌啶-1-基]-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸：
与实施例72步骤7相似，使用于1ml N-甲基-吡咯烷-2-酮中的62mg 7-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-[1，8]萘啶-3-羧酸(MW：282.66，0.25mmol)、178mg 2，6-二-苄氧羰基氨基-己酸4-{4-[5-(5S)-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-哌啶-4-基酯盐酸盐(MW：814.31，0.22mmol)、90mg三乙胺(MW：101.19，0.88mmol)和48mg三甲基氯硅烷(MW：108.64，0.44mmol)。收率：94mg，42％。MS：1025.3(M+H)+，方法ESI+。
步骤5：7-[4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-4-(2，6-二氨基-己酰氧基)-哌啶-1-基]-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸：
在室温和氢气下将于20ml 6/3/1二氯甲烷/甲醇/水混合物中的94mg 7-[4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-4-(2，6-二-苄氧羰基氨基-己酰氧基)-哌啶-1-基]-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸(MW：1024.05，0.091mmol)和20mg 20％活性炭载氢氧化钯悬浮液搅拌4小时。用玻璃纤维滤纸滤去催化剂。减压下蒸发溶剂，将残余物溶于10ml甲醇中。将溶液用20ml水稀释，同时有白色固体析出。收集固体，干燥。收率：29mg，43％。MS：757.0(M+H)+，755.2，方法ESI+，ESI-。
实施例75：琥珀酸单[4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-1-(6-羧基-8-环丙基-3-氟-5-氧代-5，8-二氢-[1，8]萘啶-2-基)-哌啶-4-基]酯：
步骤1：琥珀酸4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-1-叔丁氧羰基-哌啶-4-基酯苄酯：
与实施例74步骤2相似，在室温和搅拌下用1.3g N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基-碳二亚胺盐酸盐(MW：191.70，6.8mmol)处理于10ml二氯甲烷中的825mg 4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基-甲基}-4-羟基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(MW：481.52，1.71mmol)、1.07g琥珀酸单苄酯(MW：208.21，5.14mmol)和0.63g 4-二甲氨基吡啶(MW：122.17，5.1mmol)。收率：820mg，70％。MS：673.3(M+H)+，方法ESI+。
步骤2：琥珀酸4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-哌啶-4-基酯苄酯：
将820mg琥珀酸4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-1-叔丁氧羰基-哌啶-4-基酯苄酯(MW：671.72，1.23mmol)溶于4ml三氟乙酸中。将反应混合物在室温下搅拌1小时。蒸发溶剂，将残余物溶于30ml 9/1二氯甲烷/甲醇混合物中，有机层依次用30ml饱和碳酸氢钠水溶液和30ml盐水洗涤。用硫酸镁干燥有机层，过滤，减压下蒸发滤液。残余物经硅胶色谱纯化，用含2％三乙胺的95/5二氯甲烷/甲醇混合物作为洗脱液。收率：420mg，60％。MS：572.7(M+H)+，方法ESI+。
步骤3：琥珀酸4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-1-(6-羧基-8-环丙基-3-氟-5-氧代-5，8-二氢-[1，8]萘啶-2-基)-哌啶-4-基酯苄酯：
与实施例72步骤7相似，使用于2ml N-甲基-吡咯烷-2-酮中的113mg 7-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-[1，8]萘啶-3-羧酸(MW：282.66，0.4mmol)、230mg琥珀酸4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-哌啶-4-基酯苄酯(MW：571.60，0.4mmol)、161mg三乙胺(MW：101.19，1.6mmol)和87mg三甲基氯硅烷(MW：108.64，0.8mmol)。收率：25mg，7.6％。MS：819(M+H)+，817.8，方法ESI+，ESI-。
步骤4：琥珀酸单[4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-1-(6-羧基-8-环丙基-3-氟-5-氧代-5，8-二氢-[1，8]萘啶-2-基)-哌啶-4-基]酯：
与实施例74步骤5相似，使用于20ml 1/1四氢呋喃/甲醇混合物中的22mg琥珀酸4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-1-(6-羧基-8-环丙基-3-氟-5-氧代-5，8-二氢-[1，8]萘啶-2-基)-哌啶-4-基酯苄酯(MW：817.80，0.026mmol)和2mg 20％活性炭载氢氧化钯。收率：16mg，81％。MS：729(M+H)+，727(M+H)-，方法ESI+，ESI-。
实施例76：7-(4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-4-羟基-哌啶-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸：
用67.81g 7-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸硼二乙酸酯复合物(boron diacetate complex)(MW：410.57，0.165mol)处理于300ml N-甲基-吡咯烷-2-酮中的60g N-[{(5S)-3[3-氟-4-(4-羟基-哌啶-4-基甲氧基)-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}]-乙酰胺(C18H24FN3O5，MW：381.40，0.157mol)和26.87ml乙基二异丙胺(MW：129.25，0.157mol)溶液，并将混合物在80℃下搅拌5小时。减压下蒸发N-甲基-吡咯烷-2-酮，将残余物溶于300ml甲醇中。在10℃下向该溶液中鼓入无水氯化氢，持续30分钟。将该溶液在室温下搅拌，同时有黄色固体析出。用HPLC监测硼复合物向游离酸的转化。用300ml乙酸乙酯稀释混合物。过滤固体，用100ml 8/2乙酸乙酯/甲醇和100ml乙酸乙酯洗涤。将黄色固体干燥得到86.4g黄色固体。在40℃下，将该固体溶于200ml二甲亚砜中，在搅拌下将该黄色溶液加入1000ml水中。收集黄色固体，用水洗涤，干燥。收率：73g，74.5％。MS：627.8(M+H)+，625.8(M+H)-，方法ESI+，ESI-。
实施例77：7-[4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-4-(二-苄氧基-磷酰氧基)-哌啶-1-基]-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸：
在室温和搅拌下用于20ml二氯甲烷中的31.8g二苄基二异丙基氨基亚磷酸酯(MW：345.42，92.15mmol)溶液处理于700ml二氯甲烷中的35g 7-(4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-4-羟基-哌啶-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸(MW：626.61，55.85mmol)和6.45g四唑(MW：70.05，92.15mmol)悬浮液。用TLC(二氯甲烷/甲醇9∶1)监测反应。将反应物搅拌1小时，并在0℃下用200ml 1N盐酸水溶液和100ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤混合物。水层再用200ml二氯甲烷洗涤。合并有机层，浓缩至500ml，在室温下用13.2ml 70％过氧化氢叔丁基(MW：90.12，95mmol)水溶液处理。将反应物搅拌30分钟，用500ml二氯甲烷稀释，有机层用200ml 1N盐酸水溶液和300ml盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥，过滤，减压下蒸发滤液。将残余物溶于400ml二氯甲烷中，用400ml正己烷稀释。将混合物浓缩(300mbar，浴温40℃)至体积为400ml。将粘稠油状物轻轻倒出并溶于400ml回流甲醇中。将该溶液减压下浓缩至300ml，在室温下搅拌过夜。将浆状物冷却至0℃，收集固体。收率：27.60g，55.6％。MS：888.3(M+H)+，885.8(M+H)-，方法ESI+，ESI-。
实施例78：7-(4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-4-膦酰氧基-哌啶-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸：
将27g 7-[4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-4-(二-苄氧基-磷酰氧基)-哌啶-1-基]-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸(MW：886.85，30.44mmol)悬浮于600ml乙腈中，用于乙酸中的53ml 33％无水氢溴酸溶液处理。将该黄色悬浮液用150ml乙酸稀释并加热至45℃。用HPLC/MS监测反应，3小时后反应结束。将该粘稠悬浮液在搅拌下加入1.5L水中。收集灰白色晶体，用300ml水、150ml乙醇和150ml***洗涤。将固体悬浮于1.3L水中，用35ml(35mmol)1M氢氧化钠水溶液处理。固体溶解后，将棕黄色溶液用15g活性炭处理并过滤。用三批200ml 95/5二氯甲烷/甲醇混合物萃取滤液。水层用40ml 1M HCl溶液处理，通过搅拌使产物结晶。收集固体，干燥。收率：17.3g，80.4％。MS：609.7(M+H)+，607.8(M+H)-，方法ESI+，ESI-。
实施例79：7-(4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-4-羟基-哌啶-1-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸：
与实施例76相似，使用于1ml N-甲基-吡咯烷-2-酮中的114mgN-[{(5S)-3[3-氟-4-(4-羟基-哌啶-4-基甲氧基)-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基-甲基}]-乙酰胺(MW：381.40，0.3mmol)、127mg 1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸二乙酰基硼酸酯(Sakurai，Nobuhiro；Sano，Mitsuharu；Hirayama，Fumihiro；Kuroda，Tsuyoshi；Uemori，Satoru；Bioorg.Med.Chem.Lett.；8；16；1998；2185-2190)(MW：423.137，0.3mmol)和38mg乙基二异丙胺(MW：129.25，0.3mmol)。收率：137mg，69.5％。MS：658.2(M+H)+，655.8(M+H)-，方法ESI+，ESI-。
实施例80：7-(4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-4-羟基-哌啶-1-基)-1-环丙基-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3羧酸
与实施例76相似，使用于2ml N-甲基-吡咯烷-2-酮中的114mgN-[{(5S)-3[3-氟-4-(4-羟基-哌啶-4-基甲氧基)-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基-甲基}]-乙酰胺(MW：381.40，0.3mmol)、121mg 1-环丙基-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-carboxylatoboron二乙酸酯(WO 03032962)(MW：405.15，0.3mmol)和77mg乙基二异丙胺(MW：129.25，0.6mmol)。收率：117mg，61.2％。MS：639.8(M+H)+，637.5(M+H)-，方法ESI+，ESI-。
实施例81：9-(4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-4-羟基-哌啶-1-基)-8-氟-3-甲基-6-氧代-2，3-二氢-6H-1-氧杂-3a-氮杂-非那烯-5-羧酸：
在80℃下将于1ml N-甲基-吡咯烷-2-酮中的140mg 9，10-二氟-2，3-二氢-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并噁嗪-6-羧酸(MW：281.22，0.5mmol)、191mg N-[{(5S)-3[3-氟-4-(4-羟基-哌啶-4-基甲氧基)-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基-甲基}]-乙酰胺(MW：381.40，0.5mmol)和129mg乙基二异丙胺(MW：129.25，1mmol)溶液搅拌24小时。减压下蒸发溶剂。将残余物溶于甲醇中，用于甲醇中的10ml 1.2M无水盐酸溶液处理。蒸发甲醇，将残余物溶于乙酸乙酯中。收集固体，在二氯甲烷/乙醇混合物中结晶两次。收率：88mg，27％。MS：643.7(M+H)+，641.5(M+H)-，方法ESI+，ESI-。
实施例82：7-(3-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-3-羟基-吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸：
步骤1：1-氧杂-5-氮杂-螺[2.4]庚烷-5-羧酸苄酯：
用2.16g碳酸氢钠(MW：84.01，26.28mmol)和2.47g 80％间氯过氧苯甲酸(MW：172.57，11.48mmol)处理于5ml二氯甲烷中的3-亚甲基-吡咯烷-1-羧酸苄酯(WO 9624593)溶液。将反应混合物在室温下搅拌3小时。用20ml饱和亚硫酸钠溶液和45ml二氯甲烷稀释反应混合物。有机层依次用30ml饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。用硫酸镁干燥有机层。残余物经硅胶色谱(1/1乙酸乙酯/正己烷)纯化，得到灰白色固体。收率：440mg，57％。MS：234.1(M+H)+，方法ESI+。
步骤2：3-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-3-羟基-吡咯烷-1-羧酸苄酯：
用83mg氢化钠处理于2ml二甲基甲酰胺中的420mgN-[(5S)-{3-(3-氟-4-羟基-苯基)}-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-乙酰胺(MW：268.246，1.56mmol)溶液。在室温下将该悬浮液搅拌1小时。加入于1ml DMF中的440mg 1-氧杂-5-氮杂-螺[2.4]庚烷-5-羧酸苄酯(MW：233.26，1.88mmol)溶液，将混合物在70℃下搅拌3小时。减压下蒸发二甲基甲酰胺，残余物经硅胶色谱(含1％氨的95/5二氯甲烷/甲醇混合物)纯化，得到灰白色粉末。收率：630mg，80％。MS：502.5(M+H)+，方法ESI+。
步骤3：N-{(5S)-3-[3-氟-4-(3-羟基-吡咯烷-3-基-甲氧基)-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-乙酰胺：
在氢气下将于20ml 1/1乙酸乙酯/甲醇混合物中的660mg3-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-3-羟基-吡咯烷-1-羧酸苄酯(MW：501.51，1.31mmol)和20mg 10％活性炭载钯悬浮液搅拌12小时。用玻璃纤维滤纸过滤催化剂，减压下蒸发滤液，得到无色油状物。收率：400mg，83.2％。MS：368.4(M+H)+，方法ESI+。
步骤4：7-(3-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-3-羟基-吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸：
与实施例72步骤7相似，使用于2ml N-甲基-吡咯烷-2-酮中的39mg 7-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-[1，8]萘啶-3-羧酸(MW：282.66，0.24mmol)、99mg N-{(5S)-3-[3-氟-4-(3-羟基-吡咯烷-3-基甲氧基)-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-乙酰胺(MW：367.38，0.24mmol)、101mg三乙胺(MW：101.19，1.0mmol)和80mg三甲基氯硅烷(MW：108.64，0.75mmol)。收率：70mg，46％。MS：614.7(M+H)+，612.7(M+H)-，方法ESI+，ESI-。
实施例83：7-(3-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-3-羟基-吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸：
与实施例76相似，使用于2ml N-甲基-吡咯烷-2-酮中的106mgN-{(5S)-3-[3-氟-4-(3-羟基吡咯烷-3-基甲氧基)-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基-甲基}-乙酰胺(MW：367.38，0.29mmol)、119mg(7-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸硼二乙酸酯复合物(MW：410.57，0.29mmol)和75mg乙基二异丙胺(MW：129.25，0.58mmol)。收率：19mg，11％。MS：613.5(M+H)+，611.5(M+H)-，方法ESI+，ESI-。
实施例84：7-(3-14-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-3-羟基-吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸：
与实施例76相似，使用于2ml N-甲基-吡咯烷-2-酮中的143mgN-{(5S)-3-[3-氟-4-(3-羟基-吡咯烷-3-基甲氧基)-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基-甲基}-乙酰胺(MW：367.38，0.39mmol)、165mg 1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉-羧酸二乙酰基硼酸酯(MW：423.137，0.39mmol)和100mg乙基二异丙胺(MW：129.25，0.78mmol)。收率：143mg，57％。MS：643.7(M+H)+，641.7(M+H)-，方法ESI+，ESI-。
实施例85：7-(3-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-3-羟基-吡咯烷-1-基)-1-环丙基-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3羧酸：
与实施例76相似，使用于1ml N-甲基吡咯烷-2-酮中的48mgN-{(5S)-3-[3-氟-4-(3-羟基-吡咯烷-3-基甲氧基)-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基-甲基}-乙酰胺(MW：367.38，0.13mmol)、53mg 1-环丙基-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-carboxylatoboron二乙酸酯(MW：405.15，0.13mmol)和33mg乙基二异丙胺(MW：129.25，0.26mmol)。收率：41mg，50％。MS：625.8(M+H)+，623.8(M+H)-，方法ESI+，ESI-。
实施例86：9-(3-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-3-羟基-吡咯烷-1-基)-8-氟-3-甲基-6-氧代-2，3-二氢-6H-1-氧杂-3a-氮杂-非那烯-5-羧酸：
与实施例81相似，使用于2ml N-甲基-吡咯烷-2-酮中的110mg9，10-二氟-2，3-二氢-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并噁嗪-6-羧酸(MW：281.22，0.39mmol)、143mg N-{(5S)-3-[3-氟-4-(3-羟基-吡咯烷-3-基甲氧基)-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-乙酰胺(MW：367.38，0.39mmol)和100mg乙基二异丙胺(MW：129.25，0.78mmol)。收率：103mg，42％。MS：629.8(M+H)+。方法ESI+。
实施例87：7-(4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-4-羟基-氮杂环庚烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸：
步骤1：4-亚甲基-氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯：
在-78℃下用于正己烷(2.8mmol)中的1.22ml 2.3M正丁基锂溶液处理于20ml四氢呋喃中的1g甲基三苯基溴化鏻(MW：357.22，2.79mmol)溶液。在-78℃下将反应混合物搅拌10分钟，然后在0℃下搅拌1小时。将黄色悬浮液冷却至-78℃，并用于10ml四氢呋喃中的595mg 4-氧代-氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯(WO 2000044376)(MW：213.279，2.78mmol)溶液处理。将反应混合物在室温下搅拌1.5小时。用30ml饱和氯化铵水溶液使反应混合物终止反应，用30ml乙酸乙酯稀释。有机层依次用30ml水和30ml盐水洗涤，用硫酸镁干燥并过滤。减压下蒸发滤液，残余物经硅胶色谱(环己烷∶乙酸乙酯1∶1)纯化。收率：487mg，83％。NMR(CDCl3)：1.35ppm(s，9H，叔丁基)；1.6ppm(m，2H，-CH2-)，2.14ppm(m，2H)，2.33ppm(m，2H)；3.29ppm(m，4H，N-CH2)；4.67ppm(m，2H，乙烯基-CH2)。
步骤2：1-氧杂-6-氮杂-螺[2.6]壬烷-6-羧酸叔丁酯：
与实施例82步骤1相似，使用于5ml二氯甲烷中的4-亚甲基-氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯(MW：211.307，1.73mmol)、1.16g碳酸氢钠(MW：84.01 13.8mmol)和1.36g 80％间氯过氧苯甲酸(MW 172.57，6.05mmol)。收率：250mg，63％。MS：228.8(M+H)+，127.8(M-(CH3)3COCO)，方法ESI+。
步骤3：4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-4-羟基-氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯：
与实施例72步骤5相似，使用于150ml二甲基甲酰胺中的247mg 1-氧杂-6-氮杂-螺[2.6]壬烷-6-羧酸叔丁酯(MW：227.31，1.08mmol)、296mg N-[(5S)-{3-(3-氟-4-羟基-苯基)}-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-乙酰胺(MW：268.246，80mmol)和228mg碳酸钾(MW：138.20，1.65mmol)。收率：334mg，62％。MS：496.8(M+H)+，440.8(M-C(CH3)3+H)+，方法ESI+。
步骤4：N-{(5S)-3-[3-氟-4-(4-羟基-氮杂环庚烷-4-基甲氧基)-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-乙酰胺：
在35℃下将在于甲醇中的3ml 1.25M无水盐酸溶液中的334mg4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-4-羟基-氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯(MW：495.55，0.674mmol)溶液搅拌四小时。减压下蒸发溶剂。将残余物溶于4ml水中，水层用饱和碳酸氢钠溶液中和至pH 7。蒸发水，将残余物溶于30ml 9/1二氯甲烷/甲醇混合物中。过滤不溶盐，将滤液蒸发至干，得到灰白色固体。收率：266mg，定量，MS：395.8(M+H)+，440.6(M+HCOO-)，方法ESI+，ESI-。
步骤5：7-(4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-4-羟基--氮杂环庚烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸：
与实施例76相似，使用于2ml N-甲基-吡咯烷-2-酮中的150mgN-{(5S)-3-[3-氟-4-(4-羟基-氮杂环庚烷-4-基甲氧基)-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基-甲基}-乙酰胺(MW：395.43)和98mg乙基二异丙胺(MW：129.25，0.758mmol)、163mg(7-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸硼二乙酸酯复合物(MW：410.57，0.397mmol)。收率：70mg，28.8％。MS：641.7(M+H)+，方法ESI+。
实施例88：7-(4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-4-羟基-氮杂环庚烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸：
与实施例72步骤7相似，使用于1ml N-甲基吡咯烷-2-酮中的98mg 7-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-[1，8]萘啶-3-羧酸(MW：282.66，0.348mmol)、138mg N-{(5S)-3-[3-氟-4-(4-羟基-氮杂环庚烷-4-基甲氧基)-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-乙酰胺(MW：395.43，0.348mmol)、140mg三乙胺(MW：101.19，1.39mmol)和113mg三甲基氯硅烷(MW：108.64，1.04mmol)。收率：150mg，77％。MS：642.7(M+H)+，640.7(M+H)-，方法ESI+，ESI-。
所测试的化合物针对炭疽杆菌的几种菌株的MIC低于0.03μg/ml。
Claims (27)
1.式(I)的化合物或其药理学可接受的盐、溶剂合物、水合物或制剂用于治疗炭疽的用途：
其中
A是键、NH、O、S、SO、SO2、SO2NH、PO4、-NH-CO-NH-、-CO-NH-、-CO-、-CO-O-、-NH-CO-O-、-O-Z-亚杂环烷基、亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚杂烷基、亚芳基、杂亚芳基、亚环烷基、亚杂环烷基、烷基亚芳基或杂芳基亚烷基或者是这些原子或基团中的两个或多个的组合；
L选自以下基团：
X是CR5或N；
Y是CR6或N；
U是F或Cl；
Z是C1-4亚烷基、C2-4亚烯基、C2-4亚炔基或C1-4亚杂烷基，其中所有基团都可以被一个或多个羟基或氨基取代；
n是0、1、2或3；
R1是H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、烷基或杂烷基；
R2是H、F或Cl；
R3是H、烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷基芳基或杂芳基烷基，其中所有这些基团均可以被一、二或更多个卤素原子如F或Cl取代；
R4是杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷基芳基或杂芳基烷基；
R5是H、F、Cl、OH、NH2、烷基或杂烷基，或者
如果R3不是H且R5不是H、F、OH、NH2或Cl，R3和R5可以经亚烷基、亚烯基或亚杂烷基连接，或者可以是亚环烷基或亚杂环烷基的一部分；
R6是H、F、Cl或OMe；
R8是C1-6杂烷基或杂芳基烷基。
2.根据权利要求1的化合物的用途，其中R1是H。
3.根据权利要求1或2的化合物的用途，其中R2是F或H。
4.根据前述权利要求之任一项的化合物的用途，其中R3是乙基、2-丙基、C3-C6环烷基、苯基或吡啶基，其中所有这些基团均可以被一、二或更多个氟原子或氨基取代。
5.根据前述权利要求之任一项的化合物的用途，其中R3是环丙基。
6.根据前述权利要求之任一项的化合物的用途，其中R3和R5一起形成式-O-CH2-N(Me)-或-O-CH2-CH(Me)-的基团。
7.根据前述权利要求之任一项的化合物的用途，其中R4是乙酰氨基。
8.根据前述权利要求之任一项的化合物的用途，其中根据顺序命名***，噁唑烷酮环的C-5的绝对构型是(S)。
9.根据前述权利要求之任一项的化合物的用途，其中X是N或CH。
10.根据前述权利要求之任一项的化合物的用途，其中Y是CF或CH。
11.根据前述权利要求之任一项的化合物的用途，其中n为0。
12.根据权利要求1-11之任一项的化合物的用途，其中A是下式的基团
其中
基团B是可以被一、二或更多个氟原子取代的亚烷基、O、S、SO、SO2、SO2NH基或可以被一、二或更多个氟原子取代和/或在任选地存在的氮原子上被烷基或酰基取代的亚杂烷基；
基团D彼此独立地是具有1、2、3或4个氮原子的任选地anellated的亚杂环烷基，所述亚杂环烷基各自可以被一、二或更多个氟原子取代和/或各自可以在一、二、三或四个氮原子上被烷基或酰基取代；
基团E彼此独立地是可以被一、二或更多个氟原子取代的亚烷基、O、S、SO、SO2、SO2NH基或可以被一、二或更多个氟原子取代和/或在任选地存在的氮原子上被烷基或酰基取代的亚杂烷基；
基团G彼此独立地是具有1、2、3或4个氮原子的任选地anellated的亚杂环烷基，所述亚杂环烷基各自可以被一、二或更多个氟原子取代和/或各自可以在一、二、三或四个氮原子上被烷基或酰基取代；
基团K是可以被一、二或更多个氟原子取代的亚烷基、O、S、SO、SO2、SO2NH基或可以被一、二或更多个氟原子取代和/或在任选地存在的氮原子上被烷基或酰基取代的亚杂烷基；且m＝1、2、3或4。
13.根据权利要求1-11之任一项的化合物的用途，其中A是式-V-W-的基团，其中V是直接键或式NH、O、S、SO、SO2、SO2NH、PO4、-NH-CO-NH-、-CO-NH-、-CO-、-CH2-、-CO-O-、-(CH2)1-3-O-、-CH＝CH-C(O)-或-NH-CO-O-的基团，而W是具有4-7个环原子的杂环烷基或具有4-7个环原子且烷基链中有1-4个碳原子的烷基杂环烷基；所有这些基团均可以被1、2、3或4个氟原子、甲基或甲氧基取代。
14.根据权利要求1-11之任一项的化合物的用途，其中A是下式的基团
其中
V是式NH、O、S、SO、SO2、SO2NH、PO4、-NH-CO-NH-、-CO-NH-、-CO-、-CH2-、-CO-O-、-(CH2)1-3-O-、-CH＝CH-C(O)-或-NH-CO-O-的基团；a是0、1、2、3或4；b是0、1、2、3或4；c是0、1、2、3或4且1、2、3或4个氢原子可以被F、甲基或甲氧基取代。
15.根据权利要求13或14的化合物的用途，其中V是NH、O、S、SO或SO2。
16.根据权利要求13或14的化合物的用途，其中V是O或NH；a是0或1；b是1或2而c是1或2。
17.根据权利要求1-11之任一项的化合物的用途，其中A选自下列基团，其可以被一、二或更多个氟原子取代，或者被可以被一个或多个氟原子取代的烷基取代，且其中氨基可以被烷基或酰基取代：
18.根据权利要求1-6和8-10之任一项的化合物或其药理学可接受的盐、溶剂合物、水合物或制剂用于治疗炭疽的用途，其中所述化合物由式(II)代表：
其中
L选自如下基团：
b是1、2或3；
c是1、2或3；
R7是氢、式PO3R9 2或SO3R10的基团或带有至少一个OH、NH2、SO3R10、PO3R9 2或COOH基团的杂烷基，其中R9是氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基，而其中R10是氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基；
X、Y、Z、R1、R2、R3、R5、R6、R8和R3与R5之间的可能的连接如上所定义。
19.根据权利要求18的化合物的用途，其中R7是氢或式SO3H、PO3H2、PO3(CH2C6H5)2、CH2OPO3H或COCH2CH2COOH的基团，或者与其连接的氧一起形成天然氨基酸的酯或其衍生物。
20.根据权利要求18或19的化合物的用途，其中R8为式-CH2NHCOCH＝CH芳基、-CH2O杂芳基、-CH2NHSO2Me、-CH2NHCOOMe、-CH2NHCS2Me、-CH2NHCSNH2、-CH2NHCSOMe或-CH2NHCOMe的基团。
21.根据权利要求18-20之任一项的化合物的用途，其中L是下式的基团：
22.根据权利要求18-21之任一项的化合物的用途，其中R5是H、F、Cl或可以被一、二或三个氟原子取代的甲氧基。
23.根据权利要求18-22之任一项的化合物的用途，其中Z是CH2或CH2CH2。
24.含有前述权利要求之任一项的化合物和任选载体和/或助剂和/或稀释剂的药物组合物用于治疗炭疽的用途。
25.含有前述权利要求之任一项的化合物和至少一种药理学可接受的保护基的前药用于治疗炭疽的用途。
26.前述权利要求之任一项的化合物、药物组合物或前药用于生产治疗炭疽的药物的用途。
27.前述权利要求之任一项的化合物、药物组合物或前药用于治疗感染的用途。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US46694503P | 2003-04-30 | 2003-04-30 | |
| US60/466,945 | 2003-04-30 | ||
| US60/530,822 | 2003-12-18 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1832746A true CN1832746A (zh) | 2006-09-13 |
| CN100544719C CN100544719C (zh) | 2009-09-30 |
Family
ID=36994616
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNB2004800186791A Expired - Fee Related CN100544719C (zh) | 2003-04-30 | 2004-04-06 | 噁唑烷酮-喹啉杂化物抗生素用于制备治疗炭疽和其它感染的药物中的用途 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN100544719C (zh) |
| ZA (1) | ZA200509147B (zh) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101583617B (zh) * | 2006-11-24 | 2012-08-29 | 埃科特莱茵药品有限公司 | 4-(2-氧基-噁唑烷-3-基）-苯氧基甲基衍生物抗菌剂 |
| CN101535305B (zh) * | 2006-11-10 | 2013-09-18 | 埃科特莱茵药品有限公司 | 5-羟基甲基-噁唑烷-2-酮衍生物 |
| CN102239152B (zh) * | 2008-10-27 | 2014-10-29 | 田边三菱制药株式会社 | 新型酰胺衍生物及其作为药物的用途 |
| CN105246476A (zh) * | 2013-05-28 | 2016-01-13 | 莫弗凯姆联合化学股份公司 | 含噁唑烷酮-喹诺酮的联合疗法在治疗细菌感染中的应用 |
| CN105338972A (zh) * | 2013-05-28 | 2016-02-17 | 莫弗凯姆联合化学股份公司 | 用于胃肠外治疗或预防细菌性疾病的噁唑烷酮-喹诺酮杂合物抗菌剂 |
| WO2017177828A1 (zh) * | 2016-04-12 | 2017-10-19 | 李靖 | 新型噁唑烷酮-氟喹诺酮衍生物及用途 |
-
2004
- 2004-04-06 CN CNB2004800186791A patent/CN100544719C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-04-06 ZA ZA200509147A patent/ZA200509147B/en unknown
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101535305B (zh) * | 2006-11-10 | 2013-09-18 | 埃科特莱茵药品有限公司 | 5-羟基甲基-噁唑烷-2-酮衍生物 |
| CN101583617B (zh) * | 2006-11-24 | 2012-08-29 | 埃科特莱茵药品有限公司 | 4-(2-氧基-噁唑烷-3-基）-苯氧基甲基衍生物抗菌剂 |
| CN102239152B (zh) * | 2008-10-27 | 2014-10-29 | 田边三菱制药株式会社 | 新型酰胺衍生物及其作为药物的用途 |
| CN105246476A (zh) * | 2013-05-28 | 2016-01-13 | 莫弗凯姆联合化学股份公司 | 含噁唑烷酮-喹诺酮的联合疗法在治疗细菌感染中的应用 |
| CN105338972A (zh) * | 2013-05-28 | 2016-02-17 | 莫弗凯姆联合化学股份公司 | 用于胃肠外治疗或预防细菌性疾病的噁唑烷酮-喹诺酮杂合物抗菌剂 |
| CN105246476B (zh) * | 2013-05-28 | 2019-11-15 | 莫弗凯姆联合化学股份公司 | 含噁唑烷酮-喹诺酮的联合疗法在治疗细菌感染中的应用 |
| WO2017177828A1 (zh) * | 2016-04-12 | 2017-10-19 | 李靖 | 新型噁唑烷酮-氟喹诺酮衍生物及用途 |
| CN107286182A (zh) * | 2016-04-12 | 2017-10-24 | 李靖 | 新型噁唑烷酮‑氟喹诺酮衍生物及用途 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA200509147B (en) | 2007-03-28 |
| CN100544719C (zh) | 2009-09-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1101380C (zh) | 作为法尼基转移酶抑制剂的4－巯基吡咯烷衍生物 | |
| CN1104427C (zh) | 法呢基蛋白转移酶的三环抑制剂 | |
| CN101065385A (zh) | 治疗微生物感染的利福霉素衍生物 | |
| CN1036193C (zh) | 7-未取代的或取代的氨基-5-氮杂螺(2，4)庚烷的制法 | |
| CN1209127A (zh) | 三环酰胺类用于抑制g－蛋白功能及治疗增生疾病 | |
| CN1898238A (zh) | 噁唑烷酮－喹诺酮杂化物抗生素 | |
| CN1088711C (zh) | 头孢烯化合物及含该化合物的医药 | |
| CN1639135A (zh) | N－芳基－2－噁唑烷酮－5－酰胺及其衍生物和它们作为抗菌剂的用途 | |
| CN1630655A (zh) | 双重作用抗生素 | |
| CN1659178A (zh) | 6、11二环红霉素衍生物 | |
| CN1126997A (zh) | 红霉素的新型衍生物，其制备方法及作为药物的应用 | |
| CN1556797A (zh) | 取代的异噁唑化合物及其作为抗生素的应用 | |
| CN1221534C (zh) | 取代的8－芳基喹啉磷酸二酯酶－4抑制剂 | |
| CN101039935A (zh) | 新型哌啶抗生素 | |
| CN1238770A (zh) | 为法呢基蛋白转移酶抑制剂的三环抗肿瘤化合物 | |
| CN1675189A (zh) | 苯并噻唑衍生物的新用途 | |
| CN1511152A (zh) | 作为pdf抑制剂的n-甲酰基羟胺类化合物 | |
| CN1103769C (zh) | 三环胺衍生物 | |
| CN1095068A (zh) | 二环胺衍生物 | |
| CN1434810A (zh) | 作为抗菌剂的哌啶氧基和吡咯烷氧基苯基噁唑烷酮 | |
| CN1832746A (zh) | 噁唑烷酮－喹啉杂化物抗生素用于治疗炭疽和其它感染的用途 | |
| CN1041202C (zh) | 一种具有药物活性的喹诺酮羧酸衍生物 | |
| CN1113064C (zh) | 顺式取代氨基环丙烷衍生物 | |
| CN1173971C (zh) | 环烷基取代的氨甲基吡咯烷衍生物 | |
| CN1237169A (zh) | 用于抑制g－蛋白功能并用于治疗增生性疾病的三环化合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| CI02 | Correction of invention patent application |
Correction item: Priority Correct: 2003.12.18 US 60/530,822 False: Lack of priority second Number: 37 Page: The title page Volume: 22 |
|
| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: PRIORITY; FROM: MISSING THE SECOND ARTICLE OF PRIORITY TO: 2003.12.18 US 60/530,822 |
|
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20090930 |