CN1820001A - 经取代的杂环二芳基胺类似物 - Google Patents

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T·允
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Abstract

本发明涉及一种如通式I的经取代的杂环二芳基胺类似物，式I其中X，Y和Z独立地为N或任选取代的C，而其它变量如说明书中所述。所述化合物为可用于调节体外或体内特定受体活性的配位体，且尤其有利于对人类、经驯化的陪伴动物及家畜中与病理上受体活化相关的病症进行治疗。本发明涉及药学组合物与使用所述药学组合物治疗所述疾病的方法，即使用所述用于受体定位研究的配位体的方法。

Description

经取代的杂环二芳基胺类似物
技术领域
本发明总的说来是涉及经取代的杂环二芳基胺类似物，该类似物为辣椒素受体(capsaicin receptor)的调节剂，以及涉及所述化合物治疗与辣椒素受体活化相关的病症的用途。本发明进一步涉及用所述化合物做为侦测和定位辣椒素受体的探针(probe)。
背景技术
痛觉或伤害性刺激(nociception)是由一群特化感觉神经元的周边末稍所介导的，称为伤害性受体(nociceptor)。各种不同物理和化学刺激会引起哺乳动物所述神经元的活化，从而导致潜在伤害刺激的认知。然而不适当或过度活化伤害性受体会造成衰弱性急性或慢性疼痛。
神经性疼痛是涉及无刺激存在的疼痛讯号传导，一般起因于神经***的伤害。大多数情况下，认为该疼痛的发生是周边和中枢神经***的敏化作用，随后导致周边***初期伤害(例如，通过直接伤害或全身性疾病)。神经痛一般有灼热、刺痛感且其强度持续，并且有时该神经痛在引发该神经痛的初期伤害或疾病期间更能使人衰弱。
已存在的神经痛治疗方式大部分效果不明显。***类(opiates)如***，为强而有力的止痛药，但由于有害的副作用使其使用受限，所述副作用为例如造成生理上的成瘾和戒断特性以及呼吸抑制、性情改变和降低肠蠕动并伴随便秘、恶心、呕吐，及内分泌和自律神经***的改变。另外，神经痛对于常用的***类止痛药疗法经常是无反应的，或仅部分有反应。使用N-甲基-D-天门冬胺酸拮抗剂克他明或α(2)-类肾上腺素促效剂氯压定，可减轻急性或慢性疼痛，并使***消耗量降低，但因其副作用使这些药剂具有不佳的耐受性。
以辣椒素进行局部治疗一直用来治疗慢性或急性疼痛，包括神经痛的治疗。辣椒素为来自茄科植物(包括辛辣椒)的刺激性物质，似乎选择性地作用于被视为介导疼痛的小径传入神经纤维(A-δ和C纤维)上。辣椒素反应特性为持续活化在周边组织中的伤害性受体，然后使周边伤害性受体对一或多个刺激脱敏。在动物研究中，辣椒素显现了通过打开钙和钠的阳离子选择性通道而触发C纤维膜去极化的作用。
具有相同类香草醇(vanilloid)部分的辣椒素结构类似物也可引起相似的反应。一种所述类似物为树胶脂毒素(RTX)，其为大戟科植物的天然产物。类香草醇受体(VR)这一术语是用来描述辣椒素及其相关刺激化合物的神经细胞膜辨识位置。辣椒素反应会被另一类辣椒素类似物，辣椒平(capsazepine)竞争性地抑制(进而拮抗)，也可被非选择性阳离子通道阻断剂钌红(ruthenium red)抑制。这些结合至VR的拮抗剂的亲和力不超过中度(一般Ki值不小于140μM)。
大鼠和人类的类香草醇受体是从背根神经节细胞克隆出来的。已经鉴别出来的第一类型类香草醇受体已知为类香草醇受体1型(VR1)，术语“VR1”和“辣椒素受体”在本文可交换使用来指称大鼠和/或人类中的此类型受体，以及哺乳动物的同源系。VR1在痛觉上所扮演的角色已通过使用缺乏该受体的小鼠来证实，该小鼠没有表现出类香草醇所引发的疼痛行为，且对热和发炎的反应减弱。VR1为具有开启阈值的非选择性阳离子通道，该阈值对应于高温、低pH和辣椒素受体促效剂时会降低。例如，该通道通常在大于45℃的温度下打开。所述辣椒素受体通道开启后会伴随发炎肽的释放，进而增加疼痛反应，该发炎肽是来自于表达该受体的神经元及其邻近神经元。在经辣椒素初期活化后，辣椒素受体经由磷酸化作用通过cAMP依赖型蛋白激酶而进行快速的脱敏化作用。
VR1促效剂类香草醇化合物一直用为局部麻醉剂是由于其对周边组织中的伤害性受体具有脱敏化的能力。然而，促效剂的应用本身可能会导致灼热痛，进而限制其治疗上的使用。最近，有报导指出VR1拮抗剂，包括非类香草醇化合物，也有助于疼痛的治疗(参见PCT国际申请案公开号WO 02/08221，其于2002年1月31日公开)。
因此，能与VR1发生反应但不引起VR1促效剂类香草醇化合物初期痛觉的化合物为理想的用于慢性和急性疼痛(包括神经痛)治疗的化合物。此受体的拮抗剂可特别用于疼痛和下列病症的治疗，所述病症例如暴露于催泪瓦斯、发痒及诸如尿失禁和膀胱过动症(overactivebladder)的尿道疾病。本发明可满足此类需求，并具有其它相关优点。
发明内容
本发明提供能调节VR1活化的化合物，并优选能抑制VR1活化的化合物。在某些方法，本文提供的化合物为如具有通式I的经取代的杂环二芳基胺类似物：
Figure A20048001972500481
式I
或其药学可接受的形式。在通式I中：
Ar1和Ar2是独立地选自苯基、萘基和5-至10-元芳族杂环，其中每一个可任选地经取代，或更优选地用0至4个如下取代基来取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、氨基、羟基、硝基、-COOH、氨基羰基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6烷基醚、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C6烷酰基、C3-C6烷酮、C1-C6羟基烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氰基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6烷基磺酰基、单-和二-(C1-C6烷基)磺酰氨基、单-和二-(C1-C6烷基)氨基羰基、单-和二-(C1-C6烷基)氨基C0-C4烷基及(4-至8-元杂环烷基)C0-C4烷基；
X、Y和Z独立地为任选取代的碳(优选为CRx)或N；优选地，X、Y和Z中的至少一个为N；
Rx在每种情况下独立地选自氢、卤素、任选取代的C1-C6烷基、氨基或氰基；
R3选自：
(i)氢、羟基、卤素或C1-C6卤代烷基；
(ii)C1-C6烷基、(C3-C8环烷基)C0-C4烷基、苯基C0-C4烷基或吡啶基C0-C4烷基；或
(iii)具有下面通式的基团：
Figure A20048001972500491
或
Figure A20048001972500492
其中
L为单一共价键或C1-C6亚烷基；
R5与R6为：
(a)独立地选自氢、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C2-C8烷酰基、(C3-C8环烷基)C0-C4烷基、(3-至7-元杂环烷基)C0-C4烷基、苯基C0-C6烷基、吡啶基C0-C6烷基或与L结合形成5-至7-元杂环烷基的基团；或
(b)相互结合形成5-至7-元杂环烷基；及
R7为C1-C8烷基、(C3-C8环烷基)C0-C4烷基、C1-C8烯基、C2-C8烷酰基、苯基C0-C6烷基、吡啶基C0-C6烷基或与L结合形成5-至7-元杂环烷基的基团；
其中(ii)与(iii)各自被任选取代，优选用0至4个取代基取代，这些取代基独立地选自卤素、氰基、氨基、羟基、酮基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6烷基醚、C1-C6烷氧基、C2-C6烷酰基、C1-C6卤代烷基，单-和二-(C1-C6烷基)氨基、苯基、5-至6-元杂芳基或4-至8-元杂环烷基，其中每一个苯基、杂芳基和杂环烷基用0至2个二级取代基取代，所述二级取代基独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷基；以及
R4代表0至2个独立地选自酮基(oxo)、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基的取代基。
在某些方面，本文所述的VR1调节剂在辣椒素受体结合试验中显现出不大于1微摩尔浓度(micromolar)、100纳摩尔浓度(nanomolar)、50纳摩尔浓度、10纳摩尔浓度或1纳摩尔浓度的Ki，和/或在测定辣椒素受体拈抗剂活性的试验中具有不大于1微摩尔浓度、100纳摩尔浓度、50纳摩尔浓度、10纳摩尔浓度或1纳摩尔浓度的EC50或IC50值。
在某些实施方案中，本文所述的VR1调节剂为VRI拮抗剂，且在辣椒素受体活化的体外试验中显示出没有可检测的促效剂活性。
在某些方面，本文所述的VR1调节剂用可检测的标记物(例如，放射性标记或荧光标记物)予以标记。
在某些方面，本文所述的VR1调节剂及其药学上可接受的形式用可检测的标记物(例如，放射性标记或荧光标记物)予以标记。
在某些方面，本发明进一步提供包括至少一种如本文所述的VR1调节剂(亦即本文所提供的化合物或其药学上可接受的形式)及生理上可接受的载体或赋形物的药学组合物。
在其它方面，本发明提供了降低细胞辣椒素受体钙传导的方法，所述方法包括将表达辣椒素受体的细胞(例如神经元)与辣椒素受体调节量的至少一种如本文所述的VR1调节剂接触。这种接触可发生在体内或体外。
本发明进一步提供抑制类香草醇配位体与辣椒素受体结合的方法。在这些方面，这种抑制发生于体外。所述方法包括在足以可检测地抑制类香草醇配位体结合至辣椒素受体的条件和用量下，使辣椒素受体与至少一种如本文所述的VR1调节剂接触。在其它此类方面上，所述辣椒素受体是在患者体内。此类方法包括在足以体外可检测地抑制类香草醇配位体结合至表达克隆的辣椒素受体的细胞的用量下，使患者体内表达辣椒素受体的细胞与至少一种如本文所述的VR1调节剂接触，从而在患者体内抑制类香草醇配位体结合至患者辣椒素受体。
本发明进一步提供用于治疗患者对辣椒素受体调节敏感的病症的方法，所述方法包括对患者给药辣椒素受体调节量的至少一种如本文所述的VR1调节剂。
在其它方面，本发明提供治疗患者疼痛的方法，包括对患疼痛的患者给药辣椒素受体调节量的至少一种如本文所述的VR1调节剂。
本发明进一步提供用于治疗痒、尿失禁、膀胱过动、咳嗽及/或打嗝的方法，所述方法包括对患有一或多种前述症状的患者给药辣椒素受体调节量的至少一种如本文所述的VR1调节剂。
本发明进一步提供促使肥胖患者减重的方法，包括对肥胖患者给药辣椒素受体调节量的至少一种如本文所述的VR1调节剂。
另外，本发明进一步提供用于测定试样中辣椒素受体存在与否的方法，所述方法包括：(a)在容许VR1调节剂结合至辣椒素受体的条件下，使试样与如本文所述的VR1调节剂接触；及(b)检测与辣椒素受体结合的VR1调节剂的浓度。
本发明亦提供经包装的药学制剂，包括：(a)装于容器中的如本文所述的药学组合物；及(b)使用该组合物治疗对辣椒素受体调节作用敏感的一或多种症状，例如疼痛、痒、尿失禁、膀胱过动、咳嗽、打嗝及/或肥胖症的说明书。
在另一方面，本发明提供制备本发明所公开的化合物(包括中间产物)的方法。
参照下文详细说明后，本发明的上述及其它方面将更为清楚明白。
具体实施方式
详细说明如上文所述，本发明提供经取代的杂环二芳基胺类似物。这类调节剂可用于体内或活体外调节(优选为抑制)各种情况下的辣椒素受体活性。
术语
本文中化合物通常使用标准命名法予以描述。对于具有不对称中心的化合物，应理解为将(除非特别指明)所有光学异构体及其混合物涵盖在内。另外，具有碳-碳双键的化合物可存在Z-与E-型，除非特别指明，否则化合物的所有异构体型均涵盖于本发明范围内。当某一化合物以多种互变异构体存在时，所述化合物并不受限于任一特定的互变异构体，更确切为意欲涵盖所有互变异构体。本文中某些化合物是使用含有变量(例如，R1-R4、A、B、Z)的通式进行叙述的。除非特别指明，否则所述通式中每个变量皆独立地界定为任何不同的变量，且在通式中出现超过一次以上的任何变量于每次出现时均各自独立地界定。
本文所使用的术语“经取代的杂环二芳基胺类似物”一词涵盖所有通式I的化合物，以及本文所提供的其它通式的化合物(包括任何对映体、消旋体与立体异构体)及所述化合物在药学上可接受的形式。例如，核心环 为吡啶基、嘧啶基或三嗪基(例如，
Figure A20048001972500521
或
Figure A20048001972500522
其中每一个都如本文所述为任选取代的)的化合物是明确地包括在经取代的杂环二芳基胺类似物的定义中的。
本文所述的化合物的“药学上可接受的形式”为药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、结晶形式、多态异构物(polymorph)、螯合物、非共价络合物、酯类、晶笼化合物类及这些化合物的前物(prodrug)。本文所使用的药学上可接受的盐为酸式或碱式盐，这些盐通常为此技术领域中认为是适用于与人类或动物组织接触，而无过度毒性、刺激性、过敏反应或其它问题或并发症的盐。此种盐类是包括碱性残基如胺的无机和有机酸盐，及酸性残基诸如羧酸的碱金属或有机盐。特定的药学上的盐包括，但不限于例如盐酸、磷酸、氢溴酸、苹果酸、乙醇酸、反丁烯二酸、硫酸、胺磺酸、对胺苯磺酸、甲酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸(mathanesumfonic)、苯磺酸、乙烷二磺酸、2-羟基乙磺酸、硝酸、苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、硬脂酸、柳酸、麸胺酸、抗坏血酸、双羟萘酸、琥珀酸、马来酸、丙酸、羟基马来酸、氢碘酸、苯基乙酸、烷酸如乙酸、HOOC-(CH2)n-COOH，其中n为0至4，等等酸的盐。同样地，药学上可接受的阳离子包括，但不限于，钠、钾、钙、铝、锂与铵。在本技术领域具有通常知识者可进一步知道本文提供的化合物的药学上可接受的盐，包括由Remington’sPharmaceutical Sciences，17th ed.，Mack Publishing Company，Easton，PA，p.1418(1985)所列举的那些。通常，药学上可接受的酸式或碱式盐可利用任何已知的化学方法，从含碱性或酸性部分的母化合物合成得到。简言的，这种盐可通过使所述化合物的游离酸或碱形式与化学计量的合适的碱或酸在水或有机溶剂或二者的混合物中反应来制备；通常，优选为使用非水性介质，例如***、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。
“前药”是一种化合物，其可能不完全满足本文提供的化合物的结构需求，然而在将其给药到患者后，即在活体内经修饰而产生通式I化合物或本文所提供的其它通式化合物。例如，前物可为本文所提供的化合物的酰基化衍生物。前物包括这样的化合物：所述化合物中的羟基、胺或硫氢基与任何基团结合，当给药至哺乳动物对象后，所述基团就裂解而分别形成游离羟基、氨基或硫氢基。前驱药物的实施例包括，但不限于，本文所提供化合物中的醇与胺官能团的乙酸盐、甲酸盐及苯甲酸盐衍生物。本文提供的化合物的前物可通过修饰存在化合物中的官能基而予以制备，其中所述修饰经裂解而成为母化合物。
本文所用的术语“烷基”是指直链或支状的饱和脂肪族烃。烷基包含具有1至8个碳原子(C1-C8烷基)、1至6个碳原子(C1-C6烷基)及1至4个碳原子(C1-C4烷基)的基团，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、异戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基及3-甲基戊基。“C0-C4烷基”是指键或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；“C0-C6烷基”是指单一共价键(C0)或C1-C6烷基；“C0-C8烷基”是指单一共价键或C1-C8烷基。在本文某些例子中，烷基的取代基会具体地指明，例如“氰基C1-C4烷基”是指具有至少一个CN取代基的C1-C4烷基。术语“亚烷基”意指二价烷基。也就是说，亚烷基为键结至另外两个非氢残基的烷基，诸如在二氯甲烷(Cl-CH2-Cl)中的一个碳原子的亚甲基。
同样地，“烯基”是指直链或支链烯基。烯基是包括分别具有2至8个、2至6个或2至4个碳原子的C2-C8烯基、C2-C6烯基及C2-C4烯基，例如乙烯基、烯丙基或异丙烯基。“炔基”是指具有一或多个不饱和碳-碳键且其中至少一个为三键的直链或支链炔基。炔基包括分别具有2至8个、2至6个或2至4个碳原子的C2-C8炔基、C2-C6炔基及C2-C4炔基。
“环烷基”为所有环元均为碳的饱和环状基团，例如环丙基、环丁基、环戊基及环己基。若经取代，环的任何碳原子都可键结到任何指定的取代基上，所述取代基例如，卤素、氰基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基或C2-C8烷酰基。
“环烷基”为所有环元均为碳的饱和环状基团，例如环丙基、环丁基、环戊基及环己基。特定环烷基为C3-C7环烷基，其中所述环含有3至7个环元。
本文所用的“烷氧基”意指经由氧桥连接的如上所述的烷基。烷氧基包含分别具有1至6个或1至4个碳原子的C1-C6烷氧基及C1-C4烷氧基。特定的烷氧基为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基及3-甲基戊氧基。
同样地，“烷硫基”是指经由硫桥连接的如上所述的烷基、烯基或炔基。优选的烷氧基及烷硫基为那些烷基经由杂原子桥连接的基团。
“烷磺酰基”是指具有通式-(SO2)-烷基的基团，其中硫原子为连接点。烷磺酰基包括分别具有1至6个或1至4个碳原子的C1-C6烷磺酰基及C1-C4烷磺酰基。甲基磺酰基为一代表性的烷磺酰基。
“烷基磺酰氨基”是指具有通式-(SO2)-N(R)2的基团，其中硫原子为连接点，且各个R独立地为氢或烷基。术语“单-或二-(C1-C6烷基)磺酰氨基”是指该基团中一个R为C1-C6烷基，而另一个R为氢或独立地选自C1-C6烷基。
本文所用的术语“酮基(oxo)”是指酮(keto)(C＝O)基团，作为非芳族碳原子取代基的酮及会使-CH2-转变成-C(＝O)-。应该明白，如果以酮基对芳族碳原子进行取代，会破坏其芳香性。
术语“烷酰基”是指呈线型或分支型排列的酰基(例如，-(C＝O)-烷基)，其是经由酮基的碳连接。烷酰基是包括分别具有2至8个、2至6个或2至4个碳原子的C2-C8烷酰基、C2-C6烷酰基及C2-C4烷酰基。“C1烷酰基”是指-(C＝O)-H，其(与C2-C8烷酰基一起)由“C1-C8烷酰基”一词所涵盖。乙酰基为C2烷酰基。
“烷酮”为酮基，其中碳原子呈线型或分支型烷基排列。“C3-C8烷酮”、“C3-C6烷酮”与“C3-C4烷酮”分别是指具有3至8、6或4个碳原子的烷酮。举例而言，C3烷酮具有-CH2-(C＝O)-CH3结构。
同样地，“烷基醚”是指线型或分支型醚取代基。烷基醚基团包括分别具有2至8、6或4个碳原子的C2-C8烷基醚、C2-C6烷基醚及C2-C4烷基醚基团。举例而言，C2烷基醚具有-CH2-O-CH3结构。
“烷氨基”是指通式为-NH-烷基或-N(烷基)(烷基)的二级或三级胺，其中各烷基可以相同或不同。此类基团包括，例如，单-及二-(C1-C8烷基)氨基，其中每一个烷基可以相同或不同且可含1至8个碳原子，以及单-及二-(C1-C6烷基)氨基与单-及二-(C1-C4烷基)氨基。
“烷氨基烷基”是指经由烷基连接的烷氨基(即通式为-烷基-NH-烷基或-烷基-N(烷基)(烷基)的基团)，其中每一个烷基独立地选定。此类基团包括，例如，单-及二-(C1-C8烷基)氨基C1-C8烷基、单-及二-(C1-C6烷基)氨基C1-C6烷基与单-及二-(C1-C4烷基)氨基C1-C4烷基，其中各烷基相同或不同。“单-或二-(C1-C6烷基)氨基C0-C6烷基”是指经由直接键结或C1-C6烷基连接的单-或二-(C1-C6烷基)氨基。下列为代表性的烷氨基烷基：
“氨基羰基”一词是指酰氨基(即-(C＝O)NH2)。“单-或二-(C1-C8烷基)氨基羰基”是其中一或两个氢原子被C1-C8烷基置换的氨基羰基。若两个氢原子均被如此置换，则所述C1-C8烷基可为相同或不同。
“卤素”一词是指氟、氯、溴及碘。
“卤代烷基”是被1或多个卤原子取代的支链、直链或环状烷基(例如，“C1-C8卤代烷基”具有1至8个碳原子；“C1-C6卤烷基”基团具有1至6个碳原子)。卤代烷基的实施例包括，但不限于，单-、二-或三-氟甲基；单-、二-或三-氯甲基；单-、二-、三-、四或五氟乙基；单-、二-、三-、四或五氯乙基；及1，2，2，2-四氟-1-三氟甲基-乙基。典型的卤代烷基为三氟甲基及二氟甲基。术语“卤代烷氧基”是指经由氧桥连接的如上文定义的卤代烷基。“C1-C8卤代烷氧基”具有1至8个碳原子。
那些不是介于两个字母或符号间的破折号(-)是用于指示取代基的连接点。例如，-CONH2是经由碳原子连接。
本文所用的“杂原子”为氧、硫或氮。
“杂环烷基”为饱和的环状基，其中至少一个环原子为杂原子。杂环烷基包括，例如，吗啉基、硫代吗啉基及四羟基吡喃基。
“碳环”或“碳环状基团”包括完全由碳-碳键形成的至少一个环(本文称为碳环状环)，而不包含杂环。除非特别指示，否则碳环内的各碳环状环可为饱和的、部分饱和的或芳香族的。碳环通常具有1至3个稠合环、侧环(pendant ring)或螺环；特定具体实施例中的碳环具有一个环或两个稠合环。典型地，每个环含有3至8个环元(即C3-C8)；在特定实施方案中则列举出C5-C7环。包括稠合环、侧环或螺环的碳环一般含有9至14个环元。特定代表性碳环为环烷基(即包含饱和和/或部分饱和环的基团，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、金刚烷基、十氢-萘基、八氢-茚基，及上述任何基团的部分饱和变体，例如环己烯基)，和芳族基团(即含有至少一个芳族碳环的基团，例如，苯基、苯甲基、萘基、苯氧基、苯甲酰氧基(benzoxyl)、苯基乙酰基(phenylethanonyl)、芴基、2，3-二氢化茚基及1，2，3，4-四氢-萘基)。存在于碳环状环内的碳原子当然可进一步键结至一或二个氢原子和/或任何各种环取代基，诸如氢、卤素、氢基、硝基、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-炔基、C1-C8烷氧基、C2-C8烷基醚、C3-C8烷酮、C1-C8烷硫基、氨基、单-或二-(C1-C8烷基)氨基、C3-C7环烷基C0-C4烷基、卤素C1-C8烷基、卤素C1-C8烷氧基、氨基C1-C8烷基、羟基C1-C8烷基、C1-C8烷酰基、C1-C8烷氧基羰基、-COOH、-C(＝O)NH2、单-或二-(C1-C8烷基)碳酰氨基、-S(O2)NH2、和/或单-或二-(C1-C8烷基)磺酰氨基。
本文列举的特定碳环包括C6-C10芳基C0-C6烷基(即此基团中的含有至少一个芳族环的碳环是经由直接键结或C1-C6烷基连接的)。此类基团包括，例如，苯基与茚满基，以及上述两基团中任一基团经由C1-C6烷基(优选经由C1-C4烷基)连接的基团。经由直接键结或烷基连接的苯基可指定为苯基C0-C6烷基(例如，苯甲基、1-苯基-乙基、1-苯基-丙基和2-苯基-乙基)。
“杂环”或“杂环基”具有1至3个稠合环、侧环或螺环，其中至少一个为杂环状环(即一或多个环原子为杂原子，其余环原子为碳)。典型地，杂环状环含有1至4个杂原子；在特定实施方案中，每一个杂环状环具有1或2个杂原子。各杂环状环通常含有3至8个环元(特定实施方案中列举出具有5至7个环元的环)，及含有稠合环、侧出环或螺环的杂环典型地含有9至14个环元。杂环任选地以各种取代基在氮和/或碳原子取代，所述取代基为例如上文针对碳环描述的取代基。除非特别指示，否则杂环可为杂环烷基(即每一个环为饱和或部分饱和)或杂芳基(即该基团内至少一个环为芳族环)。杂环基一般可经由任何环或取代基原子来连接，只要结果能得到稳定化合物。N-连接的杂环基经由成份氮原子连接。“杂环C0-C8烷基”是经由直接键结或C1-C8烷基连接的杂环基。(3-至10-元杂环)C1-C6烷基是经由C1-C6烷基连接的具有3至10环元的杂环。
杂环基是包括，例如，吖啶基、全氢吖庚因基(azepanyl)、吖辛因基(azocinyl)、苯并咪唑基、苯并咪唑啉基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并***基咔唑基、苯并四唑基、NH-咔唑基、咔啉基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、噌啉基、十氢喹啉基、二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃、二氢异喹啉基、二氢四氢呋喃基、1，4-二噁-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基、二噻嗪基、呋喃基、呋呫基、咪唑啉基、咪唑啶基、咪唑基、吲唑基、吲哚烯基(indolenyl)、吲哚啉基、吲嗪基、吲哚基、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异吲唑基、异吲哚啉基、异吲哚基、异噻唑基、异噁唑基、异喹啉基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、噁唑啶基、噁唑基、啡啶基、啡啉基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡噁噻基、啡噁嗪基、2，3-二氮杂萘基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、喋啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并咪唑基、吡啶并噁唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啶基、吡咯啶酮基、吡咯啉基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹噁啉基、喹咛环基(quinuclidinyl)、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基、噻二嗪基、噻二唑基、噻嗯基、噻唑基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、苯硫基、硫代吗啉基及其中硫原子经氧化的变体、三嗪基、呫吨基及以上述1至4个的取代基所取代的上述任何基团。
本文所用的“取代基”是指与所关注分子内的原子共价结合的分子基团。举例而言，“环取代基”可为与作为环元的原子(优选为碳或氮原子)共价结合的基团，例如卤素、烷基、卤代烷基或本文论及的其它基团。术语“取代”是指以如上所述的取代基置换分子结构中的氢原子，且未超出该指定原子的价数，及由该取代产生的具化学稳定性的化合物(即可经分离、特性鉴定、及生物活性测试的化合物)。
“任选取代”的基团指未经取代的，或在一或多个可用位置，典型地为1、2、3、4或5个位置，以除了氢以外的一或多个合适基团(彼等可相同或不同)取代的基团。所述任选取代基包括，例如，羟基、卤素、氰基、硝基、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8烷氧基、C2-C8烷基醚、C3-C8烷酮、C1-C8烷硫基、氨基、单-或二-(C1-C8烷基)氨基、C1-C8卤代烷基、C1-C8卤代烷氧基、C1-C8烷酰基、C2-C8烷酰基氧基、C1-C8烷氧羰基、-COOH、-CONH2、单-或二-(C1-C8烷基)氨基羰基、-SO2NH2，和/或单-或二-(C1-C8烷基)磺酰氨基，以及碳环与杂环基。任选取代也可用“0至X个取代基取代”一词表示，其中X为可能取代基的最大数目。特定的任选取代的基团用0至2、3或4个独立地选定的取代基取代(即未经取代或达到所述最大数目的取代基取代)。
术语“VR1”与“辣椒素受体”等词于本发明中可交换使用，是指1型类香草醇受体。除非特别指示，否则所述术语涵盖大鼠及人类VR1受体(例如，GenBank寄存编号AF327067、AJ277028及NM_018727；特定人类VR1cDNAs的序列，由美国专利第6,482,611号的SEQ ID NOs：1至3所提供，而其所编码氨基酸序列则示于美国专利第6,482,611号的SEQ ID NOs：4和5)，以及于其它物种中发现的同源物。
“VR1调节剂”，于本文中亦称为”调节剂”，是调节VR1活化作用和/或由VR1介导的讯息传导作用的化合物。本文专门提供的VR1调节剂为通式I化合物及通式I化合物在药学上可接受的形式。VR1调节剂可为VR1促效剂或拮抗剂。若VR1的Ki小于1微摩尔浓度，优选小于100纳摩尔浓度，10纳摩尔浓度或1纳摩尔浓度，则调节剂是以“高亲和力”结合的。本文实施例5提供了用于测定VR1的Ki值的代表性试验。
若调节剂能检测性地抑制结合至VR1的类香草醇配位体和/或由VR1介导的讯息传导作用(使用例如实施例6提供的代表性试验)，则所述调节剂可视为“拮抗剂”；一般而言，所述拮抗剂在实施例6提供的试验中是以小于1微摩尔浓度，优选小于100纳摩尔浓度，更优选小于10纳摩尔浓度或1纳摩尔浓度的IC50值来抑制VR1的活化作用。VR1拈抗剂包括中性拮抗剂及反向促效剂。在特定实施方案中，本文提供的辣椒素受体拮抗剂不是类香草醇。
VR1的“反向促效剂”为在不添加类香草醇配位体的情况下，使VR1的活性低于其基础活性水平的化合物。VR1的反向促效剂也可抑制类香草醇配位体于VR1的活性，和/或也可抑制类香草醇配位体结合至VR1。化合物抑制类香草醇配位体结合至VR1的能力，可藉由结合试验(binding assay)予以测定，例如实施例5所提供的结合试验。VR1的基础活性以及由于VR1拮抗剂存在下的VR1活性降低，均可由钙离子移动试验(calcium mobilization assay)予以测定，例如实施例6的试验。
VR1的“中性拮抗剂”为能抑制类香草醇配位体在VR1的活性但不会显著改变该受体基础活性的化合物(即在类香草醇配位体不存在下所进行的如实施例6所述的钙离子移动试验中，VR1活性的减少不大于10％，更优选不大于5％，尤其更优选不大于2％；最优选没有检测到活性降低)。VR1的中性拮抗剂可抑制类香草醇配位体结合至VR1。
本文所用的“辣椒素受体促效剂”或“VR1促效剂”是指能提升该受体活性至其基础活性量以上(即增进VR1活化作用和/或由VR1介导的讯息传导)的化合物。辣椒素受体促效剂活性可使用实施例6所提供的辣椒素受体促效作用的代表性试管内试验予以鉴定。通常，该促效剂在实施例6所提供的试验中具有小于1微摩尔浓度，优选为小于100纳摩尔浓度，更优选为小于10纳摩尔浓度的EC50值。在特定实施方案中，本文提供的辣椒素受体促效剂不是类香草醇。
“类香草醇”为辣椒素或任何辣椒素类似物，其含有苯环且该苯环上两个氧原子与相邻环碳原子结合(其中一个碳原子是位于与所述苯环结合的第三部分的连接点的对位)。类香草醇若以不大于10μM的Ki(如本文所述予以测定)与VR1结合，则其为“类香草醇配位体”。类香草醇配位体促效剂包括辣椒素、欧瓦尼(olvanil)、N-花生四烯酰基-多巴胺及树胶脂毒素(RTX)。类香草醇配位体拮抗剂包含辣椒平及碘-树胶脂毒素。
“辣椒素受体调节量”是指一经向患者给药后，在患者体内所达到的VR1调节剂在辣椒素受体的浓度，所述浓度足以改变体外类香草醇配位体与VR1的结合(使用实施例5所提供的试验)和/或VR1介导的讯息传导作用(使用实施例6所提供的试验)。所述辣椒素受体可存在于体液中，例如：血液、血浆、血清、CSF、关节液、淋巴、细胞间质液、眼泪或尿液。
“治疗有效量”是指向患者给药后，可检测到的足以提供患者从所治疗的症状中缓解的量。这种缓解可使用任何适当准则予以检测，包括一或多种症状(例如疼痛)的缓解。
“患者”是以本文提供的VR1调节剂所治疗的任何个体。患者包括人类，以及其它动物诸如陪伴动物(例如狗与猫)及家畜。患者可能经受对辣椒素受体调节敏感的病症的一或多种症状(例如，疼痛、暴露于类香草醇配位体、痒、尿失禁、膀胱过动、呼吸性疾病、咳嗽和/或打嗝)，或可能无所述症状(即为预防性治疗)。
VR1调节剂
如上所述，本发明提供可用于多种情况的VR1调节剂，包括治疗疼痛(例如，神经性或周边神经介导的疼痛)；暴露于辣椒素下；暴露于酸、热、光、催泪瓦斯空气污染物下、辣椒喷雾剂或相关制剂下；呼吸性症状诸如气喘或慢性阻塞性肺疾病；痒；尿失禁或膀胱过动；咳嗽或打嗝；和/或肥胖症。VR1调节剂也可用于体外试验(例如，受体活性试验)、作为检测和定位VR1的探针以及作为配位体结合和VR1介导的讯息传导试验的标准物。
本文所提供的VR1调节剂为经取代的杂环二芳基胺类似物，所述类似物以纳摩尔浓度(即次微摩尔)，优选以次纳摩尔浓度，更优选以100微微摩尔浓度(picomolar)、20微微摩尔浓度、10微微摩尔浓度或5微微摩尔浓度检测地调节辣椒素与VR1的结合。这种调节剂优选为非辣椒素类似物(即其不包括以两个氧原子连接至相邻环碳的苯环)。优选的调节剂为VR1拮抗剂，其在实施例6所述的试验中不具有可检测的促效剂活性。在特定实施方案中，所述调节剂可进一步以高亲和力结合至VR1，且实质上不抑制人类EGF受体酪胺酸激酶酶(human EGFreceptor tyrosine kinase)的活性。
本发明在某种程度上是以下述发现为基础：具有上述通式I的小分子(以及其药学上可接受的形式)是VR1活性的高度活性调节剂。在某些具体实施方案中，本文所提供的化合物为通式Ia的经取代的杂环二芳基胺类似物：
Figure A20048001972500611
式Ia
或其药学上可接受的形式。在通式Ia中：
A1、A2、A3、A4与A5独立地为CR2或N；
D1、D2、D3、D4与D5独立地为CRd或N；其中每一个Rd独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、-COOH、氨基羰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烷基醚、C2-C6烷酰基、C3-C6烷酮、C1-C6羟烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6卤烷氧基、单-与二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基磺酰基、单-与二-(C1-C6烷基)磺酰氨基，以及单-与二-(C1-C6烷基)氨基羰基；
每一个R2为：
(i)独立地选自氢、羟基、氨基、氰基、硝基、卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷氧基、C2-C6烷基醚、C1-C6烷氧羰基、C2-C6烷酰基、C3-C6烷酮、C1-C6羟烷基、C1-C6氰基烷基、C1-C6氨基烷基、单-与二-(C1-C6烷基)氨基C0-C4烷基、C1-C6烷基磺酰基、单-与二-(C1-C6烷基)磺酰氨基、单-与二-(C1-C6烷基)氨基羰基或(4-至8-元杂环烷基)C0-C4烷基；或
(ii)与邻接的R2一起形成稠合的5-至10-元碳环或杂环基，所述碳环或杂环基独立地经0至3个取代基所取代，所述取代基选自卤素、酮基或C1-C6烷基；及
X、Y、Z、R3和R4如通式I中所述及。
在进一步具体实施例中，本文所提供的化合物为式Ib的经取代的杂环二芳基胺类似物：
Figure A20048001972500621
式Ib
或其药学上可接受的形式。在通式Ib中：
A与B独立地为CR2或N；
D为CH或N；
X、Y、Z、R3和R4如式I中所述；
R1代表0至3个取代基，所述取代基独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、-COOH、氨基羰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烷基醚、C2-C6烷酰基、C3-C6烷酮、C1-C6羟烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6卤烷氧基、单-与二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基磺酰基、单-与二-(C1-C6烷基)磺酰氨基或单-与二-(C1-C6烷基)氨基羰基；及
每一个R2如式通式Ia中所述。
在进一步具体实施例中，本文所提供的化合物为通式Ic的经取代的杂环二芳基胺类似物：
Figure A20048001972500622
通式Ic
或其药学上可接受的形式。在式Ic中：
Ar1、Ar2、X、Y、Z和R4如式通I中所述；及
R3a是选自：
(i)氢、卤素或C1-C6卤烷基；
(ii)C1-C6烷基、(C3-C8环烷基)C0-C4烷基、苯基C0-C4烷基或吡啶基C0-C4烷基；
或
(iii)下面通式的基团：
Figure A20048001972500631
或
其中
L为单一共价键或C1-C6亚烷基；
M为C1-C6烷基；
R5与R6为：(a)独立地选自氢、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C2-C8烷酰基、(C3-C8环烷基)C0-C4烷基、(3-至7-元杂环烷基)C0-C4烷基、苯基C0-C6烷基、吡啶基C0-C6烷基或与M结合形成5-至7-元杂环烷基的基团；
或
(b)一起形成5-至7-元杂环烷基；及
R7为C1-C8烷基、(C3-C8环烷基)C0-C4烷基、C1-C8烯基、C2-C8烷酰基、苯基C0-C6烷基、吡啶基C0-C6烷基或与L结合形成5-至7-元杂环烷基的基团；
其中(ii)与(iii)每一个经0至4个取代基所取代，所述取代基独立地选自下述基团：卤素、氰基、氨基、羟基、酮基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷基醚、C1-C6烷氧基、C2-C6烷酰基、C1-C6卤烷基、单-与二-(C1-C6烷基)氨基、苯基、5-至6-元杂芳基或4-至8-元杂环烷基，其中苯基、杂芳基和杂环烷基每一个经0至2个二级取代基所取代，所述二级取代基独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤烷基。
在通式I和通式Ic的特定具体实施例中，Ar1具有至少一种非氢取代基；优选的一个所述取代基是位于连接点的邻位。换句话说，若Ar1为苯基，则非氢取代基位于2位置；若Ar1为吡啶基-2-基，则非氢取代基位于3位置。代表性的邻位取代基包括，例如氟、氯、氰基、甲基、三氟甲基或甲基磺酰基。
在又进一步具体实施例中，本文所提供的某些VR1调节剂又满足通式II、III和IV中的一个或多个，或为其药学上可接受的形式，其中R4、X、Y、与Z如上文通式I中所述；R1、A、B和D如式Ib中所述(在某些具体实施例中，A、D、X和/或Y独立地为CH或N)，其余变量则如下所示：
Figure A20048001972500641
通式II 通式III通式IV
在通式II中：
每一个R2如上所述，优选地，每一个R2为：
(i)是独立地选自氢、羟基、氨基、氰基、卤素、C1-C6卤烷基、C1-C6烷基醚、C2-C6烷酰基、C3-C6烷酮、单-与二-(C1-C6烷基)氨基C0-C4烷基、C1-C6烷基磺酰基、单-与二-(C1-C6烷基)磺酰氨基或单-与二-(C1-C6烷基)氨基羰基；或
(ii)与邻接的R2一起形成稠合的5-至10-元碳环或杂环基，该碳环或杂环基经0至3个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、酮基或C1-C6烷基；及
R3如上所示，优选地，R3选自：
(i)氢、羟基、卤素或C1-C6卤烷基；
(ii)C1-C6烷基、(C3-C8环烷基)C0-C4烷基、苯基C0-C4烷基或吡啶基C0-C4烷基；
或
(iii)下面通式的基团：
或
Figure A20048001972500645
其中
L为单一共价键或C1-C6亚烷基；
R5与R6是：
(a)独立地选自氢、C1-C8烷基、(C3-C8环烷基)C0-C4烷基、(3-至7-元杂环烷基)C0-C4烷基、C1-C8烯基、C2-C8烷酰基、苯基C0-C6烷基、吡啶基C0-C6烷基，或与L结合形成5-至7-元杂环烷基的基团，以使得若L为键时，R5与R6皆不为苯基或吡啶基；或
(b)一起形成5-至7-元杂环烷基；及
R7为C1-C8烷基、(C3-C8环烷基)C0-C4烷基、C1-C8烯基、C2-C8烷酰基、苯基C0-C6烷基、吡啶基C0-C6烷基或与L结合形成5-至7-元杂环烷基的基团；
其中每一个(ii)与(iii)经0至4个取代基所取代，该取代基独立地选自下述基团：卤素、氰基、氨基、羟基、酮基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6烷基醚、C1-C6烷氧基、C2-C6烷酰基、C1-C6卤烷基、单-与二-(C1-C6烷基)氨基、苯基、5-至6-元杂芳基或4-至8-元杂环烷基，其中苯基、杂芳基和杂环烷基每一个经0至2个二级取代基所取代，该二级取代基独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤烷基。
在通式III中，R2与R3如通式Ib中所述；而R4a为甲基或C1卤烷基。
在通式IV中，R2如式Ib中所述；而R3a为通式Ic中所述。
在通式Ib、III与IV的某些具体实施例中，D为N。
在通式Ib、II、III与IV的某些具体实施例中，变量R1表示0至2个取代基，所述取代基独立地选自卤素、氨基、氰基、-COOH、氨基羰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羟烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷基磺酰基或单-与二-(C1-C6烷基)磺酰氨基。在某些所述化合物中，至少一个以R1表示的取代基是位于连接点的邻位(例如R1可表示为位于邻位的单一取代基)。代表性的所述R1基团包括，例如卤素、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷基磺酰基或单-或二-(C1-C6烷基)磺酰氨基；在某些所述化合物中，至少一个取代基位于连接点的对位。代表性的所述R1基团包括，例如卤素、氨基、氰基、-COOH、氨基羰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤烷基。在某些所述化合物中具有两个以R1表示的取代基，其中一个位于连接点的邻位，另一个则位于连接点的对位。
在通式Ia、Ib、III与IV的某些化合物中，每一个R2独立地选自氢、氨基、氰基、卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤烷基、C2-C6烷基醚、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷氧基、C1-C6羟烷基、C1-C6氰基烷基、C1-C6烷基磺酰基或单-与二-(C1-C6烷基)磺酰氨基。代表性的所述R2基团包括，例如氢、氨基、氰基、氯、氟、叔丁基和三氟甲基。在某些通式II的化合物中，R2独立地选自氢、氨基、氰基、卤素、C1-C6卤烷基、C1-C6烷基磺酰基及单-与二-(C1-C6烷基)磺酰氨基。
在通式Ib、II、III与IV的某些具体实施例中，变量B为CR2。于其它所述化合物中，A为CH，B为CR2。例如，在某些所述化合物中这个基团：
Figure A20048001972500661
为
Figure A20048001972500662
代表性的所述基团包括，例如：苯基、3，4-二氟苯基、3，4-二氯苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、4-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、对-甲苯基、间-甲苯基，4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-叔丁基苯基、3-叔丁基苯基、4-氰基苯基、3-氰基苯基及1，2，2，2-四氟-1-三氟甲基-乙基，如下所示：
及
在通式Ia、Ib、II、III与IV的某些化合物中，至少一个R2不为氢；在某些具体实施例中，1、2或3个R2基团不为氢。
在通式I、Ia、Ib、Ic、III与IV的某些具体实施例中，变量Z为N。例如，本文所提供的化合物包括：(a)Z和X为N，Y为CRx；(b)Z和Y为N，X为CRx；(c)Z为N，X和Y为CRx；或(d)X、Y和Z每一个都为N。在其它具体实施例中，X和Y为N，Z为CRx。同样地，对于通式II而言，本文所提供的化合物是包括：(a)X为N，Y为CRx；(b)Y为N，X为CRx；(c)X和Y为CRx；或(d)X及Y为N。在某些化合物中，每一个Rx独立地为氢、甲基或氰基。
在通式I、Ia、Ib、II与III的某些具体实施例中，R3是为下面通式的基团：
其中：
L为单一共价键或C1-C4烯类；而
R5与R6是：
(a)独立地选自氢、C1-C6烷基或C1-C6烯基；或
(b)一起形成5-与7-元杂环烷基；
所述烷基、烯基、杂环烷基每一个经0至3个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、氨基、羟基、酮基、C1-C4烷基、C1-C4烷基醚、C1-C4烷氧基、C1-C4卤烷基或单-与二-(C1-C4烷基)氨基。
所述R3基团包括，例如，单-与二-(C1-C4烷基)氨基C0-C2烷基、吡咯烷基C0-C2烷基、吗啉基C0-C2烷基、哌啶基C0-C2烷基、哌嗪基C0-C2烷基、全氢吖庚因基C0-C2烷基，每一个经0至3个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、氨基、羟基、C1-C4烷基、氰基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤烷基或单-与二-(C1-C6烷基)氨基，优选地，每一个所述基团经0至2个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、氨基、羟基或C1-C4烷基。
在其它具体实施例中，R3为 其中L为单一共价键或C1-C4亚烷基；以及R7为氢、C1-C6烷基或苯基C0-C6烷基，其中每一个烷基与苯基烷基经0至3个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、酮基、氰基、氨基、C1-C4烷基、C1-C6卤烷基或C1-C6烷氧基。所述R3基团包括，例如，C1-C4烷基醚和苯甲氧基，其中每一个任选地经氯、氟或三氟甲基所取代。
在通式Ic与IV的某些具体实施例中，R3a为如上文所述的具有下面通式的基团：
Figure A20048001972500681
所述R3a基团包括，例如，C2-C6烷基醚和苯甲氧基，任选地经氯、氟或三氟甲基所取代。在其它具体实施例中，R3a为卤素、C1-C6烷基或(C3-C8环烷基)C0-C4烷基。
在通式I、Ia、Ib、Ic、II与IV的某些化合物中，R4代表一个位于哌嗪基2-位置的取代基，譬如甲基。与该取代基相连接的碳可以为(但并非必须)为手性，一般优选具有R异构体。
在通式II、III与IV的某些具体实施例中，本文所提供的化合物分别满足通式IIa、IIIa或IVa。除了通式IIa与IVa的R4a为氢、甲基、CHO或C1卤烷基(优选为氢或甲基)外，所述各通式中的变数分别如式II、III与IV所述；R1a为氢、羟基、氨基、氰基、-COOH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烷基醚、C2-C6烷酰基、C3-C6烷酮、C1-C6卤烷基、C1-C6卤烷氧基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基磺酰基、单-或二-(C1-C6烷基)磺酰氨基或单-或二-(C1-C6烷基)氨基羰基；以及R1b为氢、卤素、氨基、羟基、氰基、-COOH、氨基羰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C6羟烷基或C1-C4卤烷基。优选地，R1a为氢、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷基磺酰基或单-或二-(C1-C6烷基)磺酰氨基；以及R1b为氢、卤素、氨基、羟基、氰基、-COOH、氨基羰基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2羟烷基或C1-C2卤烷基。
Figure A20048001972500682
通式IIa 通式IIIa
Figure A20048001972500691
通式IVa
在通式IIa至IVa的某些具体实施例中，R1a为氟、氯、氰基、甲基或三氟甲基。在通式IIa的某些化合物中，每一个R2独立地选自氢、卤素、氰基或C1-C4卤烷基。在通式IIIa与IVa的某些化合物中，每一个R2独立地选自氢、卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤烷基。在通式IIa与IIIa的某些化合物中，R3为单-或二-(C1-C6烷基)氨基C0-C2烷基、吡咯啶基C0-C2烷基、吗啉基C0-C2烷基、哌啶基C0-C2烷基、哌嗪基C0-C2烷基、C2-C6烷基醚或苯甲氧基C0-C2烷基，其中每一个经0至2个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、氨基、羟基、C1-C4烷基、氰基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤烷基及单-与二-(C1-C6烷基)氨基。在通式IVa的某些化合物中，R3a为卤素、C1-C6烷基或(C3-C8环烷基)C0-C4烷基、C2-C6烷基醚或苯甲氧基，其中每一个经0至2个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、C1-C4烷基、氰基或C1-C4卤烷基。
本发明所提供的代表性化合物包括，但不限于，在实施例1至3中具体描述的那些。很明显，此处所列举的特定化合物仅为代表性的，并非意欲缩限本发明范围。另外，如上所述，本发明的所有合物都可以其药学上可接受的形式存在，诸如水合物或酸加成盐。
本发明所提供的经取代的杂环二芳基胺类似物可检测地改变(调节)VR1的活性，如使用试管内VR1配位体结合试验和/或功能性试验(例如钙离子移动试验、背根神经节试验或活体内疼痛缓解试验)测定的那样。本文中有关“VR1配位体结合试验”，是指例如实施例5所提供的标准体外受体结合试验，以及“钙离子移动试验”(在本文中也称为“讯息传导试验”)则可如实施例6所述那样进行。简言的，要评估对VR1的结合作用，可进行竞争性结合试验，其中，在所述竞争性结合试验中将VR1制剂与会结合至VRI的标记的(例如，125I或3H)化合物(例如，辣椒素受体促效剂如RTX)以及未标记的测试化合物一起培养。在本文提供的试验中，所用VR1优选为哺乳动物的VR1，更优选为人类或大鼠的VR1。所述受体可经重组地或不经任何修饰地(naturally)得到表达。所述VR1制剂可为，例如，来自重组表达人类VR1的HEK293或CHO细胞的细胞膜制剂。将可检测地调节与VR1结合的类香草醇配位体的化合物一起培育会造成与VR1制剂结合的标记量相对于化合物不存在下结合的标记量降低或增加。所述降低或增加可用于测定本文所述VR1的Ki。通常，在所述试验中，优选的化合物是能使与VR1制剂结合的标记量降低者。
如上所述，在某些具体实施例中，优选的化合物为VR1拮抗剂。所述化合物的IC50值可使用如实施例6提供的标准体外VR1介导的钙离子移动试验予以测定。简而言之，使表现辣椒素受体的细胞与所关注的化合物及细胞内钙离子浓度指示剂(例如，细胞膜可渗透性钙敏感性染料例如Fluo-3或Fura-2(二者均可购自，例如，Molecumar Probes，Eugene，OR)，其中每一个与Ca++结合时均产生荧光讯号)接触。所述接触优选通过将细胞在缓冲液或培养液中培育一或多次而进行，所述缓冲液或培养液在溶液中包括化合物和/或指示剂。使接触维持足够长的时间(例如，1至2小时)，以容许染料进入细胞中。将细胞洗涤或过滤以去除过量染料，然后再与类香草醇受体促效剂(例如，辣椒素、RTX或欧瓦尼(olvanil))接触，其浓度一般等于EC50浓度，接着测定荧光反应。当接触促效剂的细胞与VR1拮抗剂化合物接触时，与测试化合物不存在下与促效剂接触的细胞相比，其荧光反应通常减少至少20％，优选为至少50％和更优选至少为80％。本发明提供的VR1拈抗剂的IC50，优选为小于1微摩尔浓度、小于100nM、小于10nM或小于1nM。
在其它具体实施例中，优选的化合物为辣椒素受体促效剂。辣椒素受体促效剂的活性通常可如实施例6所述予以测定。当细胞与1微摩尔浓度的VR1促效剂化合物接触时，荧光反应通常会增加，而这种增加量是细胞与100nM辣椒素接触时观察到的增加量的至少30％。本文提供的VR1促效剂的EC50，优选为小于1微摩尔浓度、小于100nM或小于10nM。
或者，VR1调节活性也可使用如实施例9提供的经培养的背根神经节试验和/或如实施例10提供的活体内疼痛缓解试验予以评估。本发明提供的化合物优选在本发明提供的一或多个功能性试验中对VR1活性具有统计学上显著的特定影响。
在某些具体实施例中，本发明提供的VR1调节剂不会实质上调节配位体与其它细胞表面受体(例如EGF受体酪胺酸激酶或烟碱性乙酰胆碱受体)的结合。换句话说，所述调节剂实质上不会抑制细胞表面受体的活性，例如人类表皮生长因子(EGF)受体酪胺酸激酶或烟碱性乙酰胆碱受体(例如，所述受体的IC50或IC40优选为大于1微摩尔浓度，最优选大于10微摩尔浓度)。优选地，调节剂于0.5微摩尔浓度、1微摩尔浓度或更优选10微摩尔浓度下，无法可检测地抑制EGF受体活性或烟碱性乙酰胆碱受体活性。测定细胞表面受体活性的试验购得，且包括购自Panvera(Madison，WI)的酪胺酸激酶试验套组。
本发明提供的优选的VR1调节剂为非镇静剂。换言之，在测定疼痛缓解的动物模式(例如本发明实施例10提供的模式)中，足以提供止痛的最小剂量的两倍的VR1调节剂剂量在动物模式镇静试验中(使用Fitzgerald et al.(1988)Toxicology 49(2-3)：433-9叙述的方法)只引起短暂(即持续不超过疼痛缓解持续的时间的1/2)或优选地为无统计学上显著的镇静作用。更优选地，足以提供止痛的最小剂量的五倍剂量不会产生统计学上显著的镇静作用。更优选地，本发明提供的VR1调节剂于小于25mg/kg(较优选为小于10mg/kg)的静脉内剂量或小于140mg/kg(优选为小于50mg/kg，更优选小于30mg/kg)的口服剂量下不会产生镇静作用。
如果需要，则可对本发明提供的VR1调节剂进行特定药理性质的评估，包括，但不限于，口服生物利用度(较优选的化合物为经口服生物利用的至容许化合物的治疗有效浓度达到小于140mg/kg，较优选为小于50mg/kg，更优选为小于30mg/kg，又更优选为小于10mg/kg，尚又更优选为小于1mg/kg，及最优选为小于0.1mg/kg的口服剂量程度)、毒性(较优选的VR1调节剂在将辣椒素受体调节量给药至对象时，不具有毒性)、副作用(较优选的VR1调节剂在将治疗有效量的化合物给药至对象时，产生相当于安慰剂的副作用)、血清蛋白结合作用及体外与体内半衰期(较优选的VR1调节剂具有相当于体内半衰期的体外半衰期，并容许Q.I.D.给药，较优选为T.I.D.给药，更优选为B.I.D.给药，及最优选为一天给药一次)。此外，血脑障壁的差异穿透性对于通过调节CNS VR1活性而用于治疗疼痛的VR1调节剂而言可能是需要的，从而使得如上所述的口服总每日剂量提供所述调节作用至治疗有效的程度，然而使用低脑浓度的VR1调节剂在治疗周边神经介导的疼痛时可能较优选(即所述剂量不会提供足以显著地调节VR1活性的脑(例如，CFS)浓度的化合物)。可使用此项技术中已知的常规试验来评估所述性质，及鉴定特别用途的优异化合物。例如，用于预测生物利用度的试验包括跨越人类单层肠细胞(包括Caco-2单层细胞)的运送。可由给药了(例如，经静脉内)该化合物的实验室动物中所述化合物的脑浓度来预测于人类中该化合物的血脑障壁穿透性。血清蛋白结合可由白蛋白结合试验进行预测。化合物半衰期与化合物的剂量频率成反比。化合物的体外半衰期可由本发明实施例7所述的微粒体半衰期试验予以预测。
如上所述，本发明提供的较优选VR1调节剂不具有毒性。一般而言，应了解本发明所用的“不具毒性”一词为相对意义，意指由美国食品药物管理局(FDA)认可的用于给药至哺乳动物(较优选为人类)，或遵守已建立的准则的会被FDA认可的用于投予至哺乳动物(较佳为人类)的任何物质。此外，高度优选的不具毒性的化合物通常满足一或多个下述准则：(1)基本上不抑制细胞ATP生产；(2)不显著延长心脏QT间隔；(3)基本上不会引起肝脏肿大；且(4)不引起肝脏酵素的大量释放。
本发明所使用的“基本上不抑制细胞ATP生产”的VRI调节剂为满足本发明实施例8所述准则的化合物。换句话说，如实施例8所述以100μM的此种化合物处理的细胞显现出其ATP浓度为未经处理的细胞内所测得的ATP浓度的至少50％。在更高度优选的具体实施例中，所述细胞显现的ATP浓度为未经处理细胞内所测得的ATP浓度的至少80％。
“不显著延长心脏QT间隔”的VR1调节剂为在给药能产生体内治疗有效浓度的最低剂量的两倍剂量后不会造成对天竺鼠、迷你猪或狗在统计学上显著的心脏QT间隔延长(如心电图所测定)的化合物。在某些较优选的具体实施例中，以非口服或口服给药0.01、0.05、0.1、0.5、1、5、10、40或50mg/kg的剂量不会导致统计学上显著的心脏QT间隔延长。所谓“统计学上显著的”意指当使用具统计意义的标准参数试验，例如学生氏T试验(Student’s T test)测定时，偏离控制组在p＜0.1标准或更优选在p＜0.05标准的结果。
所谓“基本上不引起肝脏肿大”的VR1调节剂是指，若给药能产生体内治疗有效浓度的最低剂量的两倍剂量来每天治疗实验室啮齿类(例如，小鼠或大鼠)5至10天后，造成肝脏对体重比的增加不大于对照组的100％。在更高度优选的具体实施例中，此剂量不引起大于对照组的75％或50％的肝脏肿大。若是使用非啮齿类哺乳动物(例如，狗)，此剂量不应造成肝脏对体重比的增加大于对照组的50％，较优选为不大于25％，更优选为不大于10％。所述试验中以非口服或口服给药的较优选剂量为0.01、0.05、0.1、0.5、1、5、10、40或50mg/kg。
同样地，所谓“不促进肝脏酵素的实质释放”的VR1调节剂是指，若给药产生体内治疗有效浓度的最低剂量的两倍剂量不会提升实验室啮齿类动物ALT、LDH或AST的血清浓度，使之大于模拟处理对照组的100％。在更高度优选的具体实施例中，此剂量不会提升所述血清浓度使之大于对照组的75％或50％。另外，“不促进肝脏酵素的大量释放”的VR1调节剂是指，若在体外肝细胞试验中，当浓度(在体外与肝细胞接触及培养的培养液或其它所述溶液中)等于该化合物在体内治疗浓度的最低剂量的两倍时不会导致任何所述肝脏酵素可检测地释放到培养液中，而高于模拟处理的对照组细胞培养液中观察到的基线量。在更高度优选的具体实施例中，当所述化合物浓度为该化合物在体内治疗浓度的最低剂量的五倍时，较优选为十倍时，仍无任何所述肝脏酵素可检测地释放至培养液中而高于基线量。
在其它具体实施例中，某些较优选的VR1调节剂浓度在等于活体内治疗有效浓度的最低剂量时不会抑制或诱发微粒体细胞色素P450酵素活性，例如CYP1A2活性、CYP2A6活性、CYP2C9活性、CYP2C19活性、CYP2D6活性、CYP2E1活性或CYP3A4活性。
某些优选的VR1调节剂浓度在等于活体内治疗有效浓度的最低剂量时不具有基因破坏性(clastogenic)(例如，如使用小鼠红血球源祖细胞微核试验、Ames微核试验、螺旋微核试验等予以测定)。在其它具体实施例中，在所述浓度下，某些优选的VR1调节剂不会诱发姊妹染色单体(sister chromatid)交换(例如，在中国仓鼠卵巢细胞中)。
如下文更详细的讨论，为了检测目的，本发明提供的VR1调节剂可为同位素标记或放射性标记。例如，通式I至III所列举的化合物可有一或多个原子被原子质量或质量数与一般在自然界中发现的原子质量或质量数不同的相同元素的原子置换。存在于本发明提供的化合物中的同位素实施例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟及氯的同位素，例如2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。此外，由于代谢稳定性较大，例如活体内半衰期增加或剂量需求减少，以重同位素例如氘(亦即，2H)置换可提供特定的治疗优点，因此，在一些情形下可能是优选的。
VR1调节剂的制备
经取代的杂环二芳基胺类似物通常可使用标准合成方法予以制备。起始材料可从供货商例如Sigma-Aldrich Corp.(St.Louis，MO)购得，或可使用已建立的实验流程由市售可得的前驱物合成。举例而言，可使用与下文反应图式1至4中任何一个所示相似的合成途径，以及合成有机化学技艺中已知的合成方法，或在此项技术领域具有通常知识者所知的其变异方法。下文反应图式中的各变量是参照与本发明提供的化合物说明中一致的任何基团。
本发明所提供的反应图标和实施例的特定定义如下述：
Ar         任选取代的芳族6-元环
Aryl piperazine  在4-位置用任选取代的6-元芳环所取代的哌嗪，以及在哌嗪的2、3、5和/或6-位置以R4任选取代
BINAP        (消旋)-2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘基
Et3N       三乙基胺
MS           质谱分析
(M+1)        质量+1
EtOAc       乙酸乙酯
EtOH        乙醇
Pd2(dba)3 三[二亚苄基丙酮]二-钯
Ph        苯基
t-BuOK    叔丁醇钾
THF       四氢呋喃
TLC       薄层色层分析法
反应图示
1
Figure A20048001972500751
反应图示2
反应图示3
反应图示4
Figure A20048001972500762
在某些具体实施例中，VR1调节剂可包括一或多个不对称碳原子，从而使化合物以不同的立体异构体形式存在。所述形式可为，例如，消旋体或光学活性形式。如上所述，所有立体异构体皆包含在本发明中。但是，一般希望得到单一的对映体(enantiomer)(即光学活性形式)。制备单一对映体的常用方法包括不对称合成和消旋体的拆分(resolution)。消旋体的分离可通过例如已知的方法予以完成，例如，在拆分剂(resolving agent)存在下的结晶，或是使用譬如手性HPLC柱的层析法。
化合物可通过使用含有至少一个放射性同位素原子的前驱物来进行合成，从而被放射性标记。每一个放射性同位素优选为碳(例如，14C)、氢(例如，3H)、硫(例如，35S)、或碘(例如，125I)。以氚标记的化合物也可使用下述方法经催化制备：在氚化乙酸中的铂催化交换、在氚化三氟乙酸中的酸催化交换、或使用化合物作为基质以氚气进行非匀相催化交换。此外，如果适当，则特定前驱物可使用氚气进行氚-卤素交换、进行不饱和键的氚气还原、或使用硼氚化钠进行还原。放射性标记化合物的制备也可方便地向专门经营合成放射性标记探针化合物的放射性同位素的供货商订购。
药学组合物
本发明亦提供含有一种或多种VR1调节剂、以及至少一种生理上可接受的载剂或赋形剂的药学组合物。药学组合物可包含，例如水、缓冲剂(例如，中性缓冲盐液或磷酸盐缓冲盐液)、乙醇、矿物油、植物油、二甲亚砜、碳水化合物(例如，葡萄糖、甘露糖、蔗糖或葡聚糖)、甘露糖醇、蛋白质、佐剂、多肽或譬如甘胺酸的氨基酸、抗氧化剂、譬如EDTA或谷光甘肽的螯合剂和/或防腐剂中的一种或多种。此外，本发明提供的药学组合物中也可包含(但并非需要)其它活性成分。
药学组合物可配制成任何适当的给药方式，包括例如局部、口服、经鼻、经直肠或非口服给药。本发明所用的非口服一词包括经皮下、皮内、血管内(例如，静脉内)、肌内、脊髓、颅内、鞘内(intrathecal)与腹腔内注射，以及任何类似注射或灌注技术。在某些具体实施例中，适用于口服的组合物为优选的。所述组合物包括例如，锭剂、片剂、菱形锭剂、水性或油性悬浮液、分散性粉剂或粒剂、乳液、硬或软胶囊、或糖浆或酏剂。又在其它具体实施例中，本发明组合物可调配为冻干物。对于某些症状(例如，于治疗例如灼伤或痒等皮肤症状时)供局部给药的配方可能是优选的；治疗尿失禁及膀胱过动时，直接给药至膀胱(膀胱内投予)的配方可能更优选。
进行口服用药的组合物可进一步包括一种或多种成分，例如增甜剂、调味剂、着色剂和/或防腐剂，以提供动人且美味的制剂。锭剂包含与适用于制造锭剂的生理上可接受的赋形剂混合的活性成分。所述赋形剂包括，例如，惰性稀释剂(例如，碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠)、造粒及崩解剂(例如，玉米淀粉或海藻酸)、黏结剂(例如，淀粉、明胶或***胶)及润滑剂(例如，硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉)。锭剂可未经包覆或可利用已知技术包覆以延缓在胃肠道的崩解与吸收，因而提供长期的持续作用。举例而言，可使用时间延缓物质，例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
口服用配方也可以硬的明胶胶囊形式存在，其中所述活性成分是与惰性固体稀释剂(例如，碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合；或以软明胶胶囊形式存在，其中所述活性成分与水或油介质(例如，花生油、液态石蜡或橄榄油)混合。
水性悬浮液包含与适用于制造水性悬浮液的赋形剂混合的活性物质。所述赋形剂包括悬浮剂(例如，羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶与***胶)；及分散剂或润湿剂(例如，天然存在的磷脂类例如卵磷脂、环氧烷(alkyleneoxide)与脂肪酸的缩合产物譬如聚氧乙烯硬脂酸酯、环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物譬如十七乙烯氧基鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxycatanol)、环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的部分酯类的缩合产物譬如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯、或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的部分酯类的缩合产物譬如聚乙烯山梨糖酐单油酸酯)。水性悬浮液也可包括一或多种防腐剂(例如对羟苯甲酸-乙酯或-正丙酯)、一或多种着色剂、一或多种调味剂、及一或多种增甜剂(例如蔗糖或糖精)。
油性悬浮液可通过使活性成分悬浮于植物油(例如，花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)中或矿物油(例如液态石蜡)中予以配制。所述油性悬浮液可包含增稠剂，譬如口蜜蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可添加例为如上所述的甜味剂和/或调味剂以提供美味的口服制剂。所述悬浮液可藉添加抗氧化剂(例如抗坏血酸)予以保存。
适用于水性悬浮液制备的分散性粉剂及粒剂是通过添加水以提供与分散剂或润湿剂、悬浮剂及一或多种防腐剂混合的活性成分。适当的分散剂或润湿剂及悬浮剂如上所述。也可存在其它赋形剂，例如增甜剂、调味剂或着色剂。
药学组合物也可调配为水包油型乳液。其油相可为植物油(例如，橄榄油或花生油)、矿物油(例如，液态石蜡)或其混合物。适当的乳化剂包括天然存在的胶类(例如***胶或黄蓍胶)、天然存在的磷脂类(例如，大豆卵磷脂、及衍生自脂肪酸与己糖醇的酯类或部分酯类)、酸酐类(例如山梨糖酐单油酸酯)及衍生自脂肪酸与己糖醇的部分酯类与环氧乙烷的缩合产物(例如，聚氧乙烯山梨糖酐单油酸酯)。乳液也可包括一种或多种增甜剂和/或调味剂。
糖浆与酏剂可与增甜剂例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖一起配制。该配方也可包括一种或多种缓和剂、防腐剂、调味剂和/或着色剂。
局部给药的配方典型地包括与活性剂结合的局部载剂，含或不含附加的任选成分。合适的局部载剂及附加成分已为本领域中所熟知，且显而易见地，载剂的选择取决于特定的物理形式及递送方式。局部载剂包括水；有机溶剂例如醇类(例如，乙醇或异丙醇)或甘油；二醇类(例如，丁二醇、异戊二醇或丙二醇)；脂族醇类(例如，羊毛脂)；水与有机溶剂的混合物，及有机溶剂(例如醇)与甘油的混合物；以脂质为主的物质例如脂肪酸、酰基甘油类(包含油类例如矿物油，及天然或合成来源的脂肪)、磷酸甘油酯类、神经髓鞘脂类及蜡类；以蛋白质为主的物质譬如胶原蛋白及明胶；以聚硅氧为主的物质(非挥发性与挥发性二者)；及以烃为主的物质例如微囊海绵及聚合物基质。组合物可进一步包括一或多种适用于增进所施用配方的稳定性或效果的成分，例如稳定剂、悬浮剂、乳化剂、黏度调整剂、胶凝剂、防腐剂、抗氧化剂、皮肤渗透增强剂、保湿剂及持续释放物质。该成分的实施例如Martindale-- The Extra Pharmacopoeia(Pharmaceutical Press，London1993)及Martin(ed.)Remington’s Pharmaceutical Sciences中所述的那些。配方可包括微胶囊，例如羟甲基纤维素或明胶-微胶囊、微脂粒、白蛋白微球体、微乳液、纳米粒子或纳米胶囊。
局部配方可制备成多种物理形式，包括，例如，固体、糊剂、乳霜、泡沫剂、洗剂、凝胶、粉剂、水性液体及乳液。所述药学可接受形式的物理外观及黏性可由配方中存在的乳化剂及黏度调整剂的存在与否及用量多少予以控制。固体通常坚实且具有不可倾泻性，通常调配为棒状或条状、或呈微粒状；固体可为不透明或透明，且任选地包含溶剂、乳化剂、保湿剂、软化剂、芳香剂、染料/着色剂、防腐剂及增加或加强最终产物效力的其它活性成分。乳霜及洗剂通常两者极为相似，主要不同在于其黏性；洗剂及乳霜两者可为不透明、半透明或透明，以及常含有乳化剂、溶剂、黏度调整剂、以及保湿剂、软化剂、芳香剂、染料/着色剂、防腐剂及增加或加强最终产物效力的其它活性成分。凝胶可制备成具有广范的黏性，从浓稠或高黏性至稀薄或低黏性。这些配方，如洗剂及乳霜，也可含有溶剂、乳化剂、保湿剂、软化剂、芳香剂、染料/着色剂、防腐剂及增加或加强最终产物效力的其它活性成分。液体比乳霜、洗剂、或凝胶稀薄通常不含乳化剂。液体局部产品常含有溶剂、乳化剂、保湿剂、软化剂、芳香剂、染料/着色剂、防腐剂及增加或加强最终产物效力的其它活性成分。
局部配方用的合适乳化剂包括，但不限于，离子性乳化剂、鲸蜡醇、非离子性乳化剂例如聚氧乙烯油基醚、PEG-40硬脂酸酯、鲸蜡硬脂醇醚-12、鲸蜡硬脂醇醚-20、鲸蜡硬脂醇醚-30、鲸蜡硬脂醇、PEG-100硬脂酸酯及硬脂酸甘油酯。合适的黏性调整剂包括，但不限于，保护胶体或非离子性胶类例如羟乙基纤维素、黄原胶、硅酸铝镁、硅石、微晶蜡、蜜蜡、石蜡、及棕榈酸鲸蜡酯。凝胶组合物可通过添加胶凝剂例如几丁聚糖、甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯醇、聚季铵盐类、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、卡波姆(carbomer)或胺化的甘草酸盐而形成。合适的界面活性剂包括，但不限于，非离子性、两性、离子性及阴离子性界面活性剂。举例而言，可在局部配方中使用一种或多种二甲基硅氧烷共聚物(dimethicone copolyol)、聚山梨糖醇酯20、聚山梨糖醇酯40、聚山梨糖醇酯60、聚山梨糖醇酯80、月桂酰胺DEA、椰油酰胺DEA与椰油酰胺MEA、油基甜菜碱、椰油酰胺丙基磷脂酰基PG-氯化二甲基铵(cocamidopropyl phosphatidylPG-dimonium chloride)及月桂醇醚硫酸铵。合适的防腐剂包括，但不限于，抗微生物剂例如对羟苯甲酸甲酯、对羟苯甲酸丙酯、山梨酸、苯甲酸、与甲醛，以及物理性安定剂和抗氧化剂如维生素E、抗坏血酸钠/抗坏血酸及没食子酸丙酯。合适的保湿剂包括，但不限于，乳酸与其它羟基酸及其盐、甘油、丙二醇与丁二醇。合适的软化剂包括羊毛脂醇、羊毛脂、羊毛脂衍生物、胆固醇、矿脂、新戊酸异硬脂酯及矿物油。合适的芳香剂及着色剂包括，但不限于，FD&C红色40号、FD&C黄色5号。其它可纳入局部配方的合适附加成分包括，但不限于，磨蚀剂、吸收剂、抗结块剂、抗起泡剂、抗静电剂、收敛剂(例如，金缕梅、醇与草本抽出物例如洋甘菊萃取物)、黏结剂/赋形剂、缓冲剂、螯合剂、薄膜形成剂、调理剂、推进剂、遮光剂、pH调整剂和保护剂。
凝胶配方用的合适的局部载剂实例为：羟丙基纤维素(2.1％)；70/30异丙醇/水(90.9％)；丙二醇(5.1％)；及聚山梨糖醇酯80(1.9％)。泡沫剂配方用的合适的局部载剂实例为：鲸蜡醇(1.1％)；硬脂醇(0.5％)；季盐52(1.0％)；丙二醇(2.0％)；乙醇95PGF3(61.05％)；去离子水(30.05％)；P75烃推进剂(4.30％)。所有百分比均为重量％。
局部组合物用的典型敷用模式包括使用手指的施敷法；使用物理施敷器(例如布、面纸、纱布、棉棒或刷子)的施敷法；喷雾法(包括水气、气溶胶或泡沫喷雾法)；点滴器施敷法；淋洒；浸渍；及冲洗法。也可使用经控制的释放载剂。
药学组合物可制备为无菌注射用水性或油质悬浮液。视所用的载剂和浓度而定，可使调节剂悬浮或溶解于载剂中。所述组合物可使用例如上述的适当分散剂、润湿剂和/或悬浮剂，通过已知技术予以调配。在可接受的载剂与溶剂中，可使用水、1，3-丁二醇、林格氏溶液(Ringer’ssolution)及等张氯化钠溶液。此外，可使用无菌的非挥发性油类作为溶剂或悬浮介质。为了实现本所述目的，可使用任何厂牌的非挥发性油，包括合成的单-或二甘油酯。另外，脂肪酸例如油酸可用于注射组合物的制备中，而佐剂譬如局部麻醉剂、防腐剂和/或缓冲剂可溶于载剂中。
调节剂也可调配为栓剂(例如，供直肠给药用)。该组合物可通过将药物与合适的无刺激性赋形剂混合来制备，该赋形剂在常温时为固体，但在直肠温度时为液体，从而在直肠溶解而释出药物。合适的赋形剂包括，例如，可可脂及聚乙二醇类。
药学组合物可调配为持续释放型配方(即投予后缓慢释放调节剂的胶囊配方)。该配方通常可使用已知技术予以制备并通过例如，口服、直肠或皮下植入或在所需目标位置植入来给药。该配方中所用的载剂具有生物兼容性，也可具生物降解性；优选地，所述配方能提供相当固定的调节剂释放量。持续释放型配方中所含调节剂的量取决于，例如，植入位置、释放率与预期持续释放时间及所治疗或预防的症状性质。
除了上述给药模式或与所述模式并用者以外，也可方便地将调节剂添加于食物或饮用水中(例如，供投予非人类动物包括陪伴动物(例如狗与猫)及家畜用)。可配制动物饲料与饮用水以使动物随其膳食一起摄入所述组合物的适当量。也可方便地以所述组合物的预混物形式将其添加到饲料或饮用水中。
调节剂通常以辣椒素受体调节量，优选以治疗有效量来给药。优选的全身性剂量为每天每公斤体重不高于50毫克(例如，每天每公斤体重约0.001毫克至约50毫克)，其中口服剂量通常比静脉内剂量高出约5至20倍(例如，每天每公斤体重0.01至40毫克)。
可与载剂物质组合以产生单一剂量单位的活性成分的量，将视例如所治疗的患者及给药的特定模式而定。剂量单位通常含有约10微克(μg)至约500毫克(mg)之间的活性成分。适当剂量可使用此项技术中已知的常规测试及程序予以建立。
可将药学组合物包装以治疗对VR1调节作用敏感的症状(例如，治疗暴露于类香草醇配位体、疼痛、痒、肥胖症或尿失禁)。经包装的药学组合物可包括：能容纳治疗有效量的如本发明所述的至少一种VR1调节剂的容器，及指示所含组合物是用于治疗对VR1调节有敏感症状的患者的说明书(例如，标签)。
使用方法
本发明提供的VR1调节剂可用于在多种情况下改变辣椒素受体的活性和/或活化作用，包括体外和体内。在某些方面，VR1拮抗剂可用于抑制类香草醇配位体促效剂(例如辣椒素和/或RTX)在体外或体内与辣椒素受体的结合。一般而言，所述方法包括在类香草醇配位体存在于水性溶液中，或存在其它适于该配位体与辣椒素受体结合的条件下，使本发明所提供的辣椒素受体调节量的一种或多种VR1调节剂与辣椒素受体接触这一步骤。辣椒素受体可存在于溶液或悬浮液(例如，于单离的细胞膜或细胞制剂)中、或在培养或单离的细胞中。在某些具体实施例中，辣椒素受体是通过存在于患者的神经元细胞所表达的，且所述水性溶液为体液。投予动物的一种或多种VR1调节剂的量，优选是使得存在于动物的至少一种体液中的类似物的量处在治疗有效浓度，该治疗有效浓度为1微摩尔浓度或更少；优选为500纳摩尔浓度或更少；又更优选为100纳摩尔浓度或更少、50纳摩尔浓度或更少、20纳摩尔浓度或更少，或10纳摩尔浓度或更少。例如，所述化合物可给药的剂量为小于20mg/kg体重，优选为小于5mg/kg体重，在一些情形下为小于1mg/kg体重。
本发明也提供了调节(优选为减少)细胞辣椒素受体的讯息传导活性(即钙离子传导)的方法。该调节可通过在适于使所述调节剂与受体结合的条件下，使本发明提供的一种或多种VR1调节剂的辣椒素受体调节量与辣椒素受体通过接触(于体外或者活体内)而达成。所述受体可存在于溶液或悬浮液中、经培养或隔离的细胞制剂中或于患者的细胞中。所述细胞可为例如，在动物活体内接触的神经元细胞。或者，所述细胞可为在动物活体内接触的上皮细胞，例如膀胱上皮细胞(泌尿上皮细胞)或气管上皮细胞。讯息传导活性的调节可通过检测对钙离子传导(亦称为钙离子移动或流动)的影响予以评估。讯息传导活性的调节也可通过检测使用本发明提供的一种或多种VR1调节剂治疗的患者的症状(例如，疼痛、灼烧感、气管收缩、发炎、咳嗽、打嗝、痒、尿失禁或膀胱过动)的改变予以评估。
本发明提供的VR1调节剂，优选为通过口服或局部给药至患者(例如，人类)，并且在调节VR1讯息传导活性的同时，存在于至少一种动物体液中。用于所述方法的优选的VR1调节剂调节体外VR1讯息传导活性的浓度为1纳摩尔浓度或更少，优选为100微微摩尔浓度或更少，更优选为20微微摩尔浓度或更少，在体内体液中(例如血液中)的浓度则为1微摩尔浓度或更少，500纳摩尔浓度或5更少，或100纳摩尔浓度或更少。
本发明进一步提供治疗对VR1调节敏感的症状的方法。在本发明中，“治疗”一词是包括疾病改善的治疗及症状的治疗，两者皆可为预防性的(即于症状发作前，为了预防、延缓或减少症状严重性)或治疗性的(即于症状发作后，为了降低症状的严重性和/或持续性)。在下述情况下的症状为「对VR1调节作用敏感」：无论局部存在的类香草醇配位体量的多寡，若症状的特征为不适当的辣椒素受体活性，和/或若调节辣椒素受体活性造成其病症或症状的缓解。这些症状包括，例如，在下文详细描述的由于暴露于VR1活化刺激下产生的症状、疼痛、呼吸性疾病(例如气喘及慢性阻塞性肺疾病)、痒、尿失禁、膀胱过动、咳嗽、打嗝、及肥胖症。这些病症可使用此项技术中已建立的准则予以诊断及检测。患者可包括人类、驯养的陪伴动物及家畜，其剂量如上所述。
治疗方法可根据所用的化合物及所要进行治疗的特定病症而定。然而，多数疾病的治疗优选采用一天4次或4次以下的给药频率。一般而言，更优选为以一天2次的剂量疗法，尤其优选为一天给药一次。治疗急性疼痛时，需要采用能迅速达到有效浓度的单一剂量形式。然而，可以理解，对于任何特定患者的特殊剂量标准及治疗方法取决于各项因素，包括所用特定化合物的活性、年龄、体重、一般健康情形、性别、饮食、给药时间、给药途径及***率、药物组合及进行治疗的特定疾病严重性。一般而言，优选使用足以提供有效治疗的最低剂量。使用适于所治疗或预防病症的医学或兽医学准则通常可检测到患者治疗的效果。
患有由于暴露于辣椒素受体活化刺激下而产生的症状的患者包括经由热、光、催泪瓦斯或酸引起灼伤的个体，及其黏膜暴露(例如，经由摄取、吸入或眼睛接触)于辣椒素下(例如，得自辣椒或辣椒喷雾剂)或相关刺激物(例如酸、催泪瓦斯或空气污染物)下的患者。所产生的症状(可使用本发明提供的VR1调节剂，尤其是拮抗剂治疗者)包括，例如，疼痛、气管收缩或发炎。
使用本发明提供的VR1调节剂治疗的疼痛可为慢性或急性疼痛，包括，但不限于，由周边神经介导的疼痛(尤其是神经痛)。本发明提供的化合物可用于治疗，例如，***切除后疼痛症候群、残肢痛、幻觉肢体痛、口腔神经痛、牙痛(牙龈痛)、假牙痛、疱疹后神经痛、糖尿病神经病变、反射***感神经失养症、三叉神经痛、骨关节炎、风湿性关节炎、纤维肌痛、格巴两氏症候群(Guillain-Barre Syndrome)、感觉异常性股痛、口腔灼热症候群和/或两侧性周边神经病变。其它神经痛症状是包括灼热痛(反射***感神经失养症-RSD，仅次于周边神经伤害)、神经炎(包括，例如，坐骨神经炎、周边神经炎、多神经炎、视神经炎、热病后神经炎、移动性神经炎、分节性神经炎及宫保氏神经炎(Gombaumt’s neuritis))、神经细胞炎、神经痛(例如，上文所述者、颈臂神经痛、颅部神经痛、膝状神经痛、舌咽神经痛、偏头性神经痛、自发性神经痛、肋间神经痛、***神经痛、下颔关节神经痛、摩顿氏神经痛(Morton’s neuralgia)、鼻睫神经痛、枕骨神经痛、红斑性肢痛症、史路德氏神经痛(Sluder’s neuralgia)、蝶腭神经痛、眶上神经痛及翼管神经痛)、与手术相关的疼痛、肌肉与骨骼疼痛、与AIDS相关的神经病变、与MS相关的神经病变、及与脊椎神经受伤相关的疼痛。头痛，包括涉及周边神经活性的头痛，例如窦性、丛发性(即偏头性神经痛)及一些压力性头痛与偏头痛也可如本发明所述予以治疗。例如，可在患者一感受到偏头痛前的预兆时，即给药本发明提供的化合物予以预防偏头痛。其它疼痛症状可如本发明所述予以治疗，包括「口腔灼热症候群」、产痛、恰可氏疼痛症(Charcot’s pains)、肠气疼痛、经痛、急性与慢性背痛(例如，下背痛)、痔痛、消化不良痛、心绞痛、神经根疼痛、同位性疼痛及异位性疼痛-包括与癌症有关的疼痛(例如，骨癌患者)、与暴露于毒液(例如，由于被蛇咬、被蜘蛛咬、或虫叮)有关的疼痛(及发炎)、及与外伤有关的疼痛(例如，手术后疼痛、由伤口、瘀伤与骨折引起的疼痛、及灼伤痛)。其它的疼痛状症可如本发明所述予以治疗，包括与发炎性肠道疾病相关的疼痛、肠激躁症候群和/或发炎性肠道疾病。
在某些方面中，本发明提供的VR1调节剂可用于治疗机械性疼痛。本发明所用的“机械性疼痛”一词是指头痛以外的不是神经性或暴露于热、冷或外在化学刺激下所导致的疼痛。机械性疼痛包括物理外伤(热或化学灼烧或有毒化学剂的其它刺激和/或疼痛暴露以外)，例如手术后疼痛及得自伤口、瘀伤与骨折的疼痛；牙痛；假牙痛；神经根疼痛；骨关节炎；风湿性关节炎；肌纤维痛；感觉异常性股痛；背痛；与癌症相关的疼痛；心绞痛；腕隧道症候群；及由骨折、生产、痔疮、肠气、消化不良、及月经产生的疼痛。
可治疗的痒症状包括牛皮癣搔痒、由于血液透析引起的痒、过水搔痒症、及与***前庭炎、接触性皮肤炎、虫咬及皮肤过敏相关的痒。可如本发明所述予以治疗的尿道症状包括尿失禁(包括满溢性尿失禁、急迫性尿失禁及压力性尿失禁)、以及膀胱过动或不稳定的膀胱症状(包括源自脊椎的迫尿肌过度反射及膀胱过敏症)。在某些该治疗方法中，VR1调节剂是经由导管或类似装置给药的，从而使得VR1调节剂直接注射至膀胱中。本发明提供的化合物也可作为止咳剂用(以预防、缓和或压制咳嗽)、用于治疗打嗝、及促进肥胖患者的减重。
在其它方面，本发明提供的VR1调节剂可用于组合疗法以治疗涉及炎性成分的病症。所述病症包括，例如，已知具有炎性成分的自体免疫失调与病理性自体免疫反应，其包括，但不限于，关节炎(尤其是风湿性关节炎)、牛皮癣、克隆氏病症(Crohn’s disease)、红斑狼疮症、肠激躁症候群、组织移植排斥、及移植器官的超急性排斥。其它所述病症包括外伤(例如，对头或脊椎神经的伤害)、心血管与脑血管疾病及特定感染病症。
所述组合疗法中，VR1调节剂是与抗炎剂一起给药至患者的。VR1调节剂与抗炎剂可存在于相同药学组合物中，或可以以任一顺序分开给药。抗炎剂包括，例如，非类固醇抗炎药物(NSAIDs)、非专一性及环氧化-2(COX-2)专一性环氧化酶酵素抑制剂、金化合物、皮质类固醇类、胺甲喋呤、肿瘤坏死因子(TNF)受体拮抗剂、抗-TNFα抗体、抗-C5抗体、及介白素-1(IL-1)受体拮抗剂。NSAIDs的实施例包括，但不限于异丁苯丙酸(ibuprofen)(例如，ADVILTM、MOTRINTM)、氟联苯丙酸(flurbiprofen)(ANSAIDTM)、甲氧萘丙酸(naproxen)或甲氧萘丙酸钠(naproxen sodium)(例如，NAPROSYN、ANAPROX、ALEVETM)、双氯芬酸(diclofenac)(例如，CATAFLAMTM、VOLTARENTM)、双氯芬酸钠与米索前列醇(misoprostol)的组合(例如，ARTHROTETM)、舒林酸(sumindac)(CLINORILTM)、恶丙秦(oxaprozin)(DAYPROTM)、二氟苯水杨酸(DOLOBIDTM)、匹若西卡(piroxicam)(FELDENETM)、引朵美辛(indomethacin)(INDOCINTM)、伊托多雷(etodolac)(LODINETM)、菲诺洛芬钙(fenoprofen calcium)(NALFONTM)、酮布洛芬(ketoprofen)(例如，ORUDISTM、ORUVAILTM)、萘美丁酮钠(sodium nabumetone)(RELAFENTM)、硫氮磺吡啶(sumfasalazine)(AZUMFIDINETM)、托美丁钠(tolmetin sodium)(TOLECTINTM)、与羟基氯喹咛(hydroxychloroquine)(PLAQUENILTM)。特定的NSAIDs类别是由抑制环氧化(COX)酶的化合物所构成，例如塞利昔布(celecoxib)(CELEBREXTM)与罗非昔布(rofecoxib)(VIOXXTM)。NSAIDs进一步包括水杨酸盐类例如乙酰基水杨酸或阿司匹灵、水杨酸钠、胆碱与水杨酸镁类(TRILISATETM)、与双水杨酯(salsalate)(DISALCIDTM)、以及皮质类固醇类例如可体松(cortisone)(CORTONETM乙酸盐)、***(dexamethasone)(例如，DECADRONTM)、甲基***龙(methylprednisolone)(MEDROLTM)、***龙(prednisolone)(PRELONETM)、***龙磷酸钠(prednisolonesodium phosphate)(PEDIAPREDTM)、与***(例如，PREDNICEN-MTM、DELTASONETM、STERAPREDTM)。
所述组合疗法中，VR1调节剂的适当剂量通常如上所述。抗炎剂的给药剂量及方法在例如Physician’s Desk Reference中的厂商指示中进行描述。在某些具体实施例中，VR1调节剂与抗炎剂的组合给药导致需要产生治疗效果的抗炎剂剂量减少。因此，优选地，在本发明的组合或组合疗法中，抗炎剂的剂量小于由厂商告知的未与VR1拮抗剂组合投予的抗炎剂的最大剂量。更优选地，此剂量小于由厂商告知的未与VR1拮抗剂组合投予的抗炎剂的最大剂量的3/4，又更优选为小于1/2，及非常优选地为小于1/4，最优选为小于所述最大剂量的10％。显见地，达到期望效果所需的组合中VR1拮抗剂成分的剂量同样受到该组合中抗炎剂成分的剂量与效力的影响。
在某些优选具体实施例中，VR1调节剂与抗炎剂的组合给药是通过在相同包装盒中包装一或多种VR1调节剂与一或多种抗炎剂而实现的，其可分别包装于该包装盒的分别容器中，或将含有一或多种VR1调节剂与一种或多种抗炎剂的混合物装在在相同容器中。优选的混合物是调配成供口服给药形式(例如，呈丸剂、胶囊、锭剂等)。在某些具体实施例中，所述包装含印有指示的标签来说明该一种或多种VR1调节剂及一或多种抗炎剂是一起用于治疗炎性疼痛病症。高度优选的组合为其中抗炎剂包括下述的至少一种：COX-2专一性环氧化酵素抑制剂例如瓦第昔布(valdecoxib)(BEXTRA)、兰拉昔布(lumiracoxib)(PREXIGETM)、依托昔布(etoricoxib)(ARCOXIA)、塞利昔布(CELEBREX)和/或罗非昔布(VIOXX)。
在其它方面，本发明提供的VR1调节剂可用于组合一种或多种附加的疼痛缓解药物。特定的所述药物亦为如上所述的抗炎剂。其它所述药物为麻醉止痛剂，所述麻醉止痛药典型地作用于一或多种类***剂受体亚型(例如，μ、κ和/或δ)，优选为促效剂或部分促效剂。所述制剂包括***剂、***剂衍生物及类***剂，以及其药学上可接受的盐与水合物。于优选具体实施例中，麻醉止痛剂的具体实施例包括阿芬旦尼(alfentanyl)、阿法普鲁汀(alphaprodine)、安尼勒立汀(anileridine)、培集屈密特(bezitramide)、丁基原啡因(buprenorphine)、可待因(codeine)、二乙酰基二氢***、二乙酰基***、二氢可待因、苯乙哌啶(diphenoxylate)、乙基***、芬太尼(fentanyl)、海洛英、氢可酮(hydrocodone)、氢***酮(hydromorphone)、异美沙冬(isomethadone)、左旋甲基吗泛(levomethorphan)、羟甲左吗南(levorphane)、左旋码泛(levorphanol)、麦啶(meperidine)、美他唑新(metazocine)、***(methadone)、美索芬(methorphan)、美托酮(metopon)、***、***萃取物、***流体萃取物、***粉剂、***粒剂、粗***、***酊、羟二氢可待因酮(oxycodone)、羟二氢***酮(oxymorphone)、复方樟脑酊(paregoric)、潘他唑新(pentazocine)、配西汀(pethidine)、吩那唑新(phenazocine)、匹密诺汀(piminodine)、丙氧吩(propoxyphene)、消旋甲基吗泛(recemethorphan)、消旋吗泛(racemorphan)、蒂巴因(thebaine)及前述制剂药学上可接受的盐与水合物。
麻醉止痛剂的其它实施例包括乙酰托啡因(acetophine)、乙酰基二氢可待因、乙酰美沙多(acetylmethadol)、丙烯普鲁汀(allylprodine)、阿法乙酰美沙多(alphracetylmethadol)、阿法美普鲁汀(alphameprodine)、阿法美沙多(alphamethadol)、苯才西汀(benzethidine)、苄基***、贝他乙酰美沙多(betacetylmethadol)、贝他美普鲁汀(betameprodine)、贝他美沙多(betamethadol)、贝他普鲁汀(betaprodine)、美妥芬诺(butorphonol)、克罗尼他净(clonitazene)、甲基溴可待因(codeine methylbromide)、N-氧化可待因(codeine-N-oxide)、赛普诺啡(cyprenorphine)、二氢脱氧***(desomorphine)、右旋吗拉密特(dextromoramide)、狄安普鲁密特(diampromide)、二乙胺二噻吩丁烯(diethylthiambutene)、二氢***、狄门诺沙多(dimenoxadol)、狄美菲坦诺(dimepheptanol)、二甲胺二噻吩丁烯(dimethylthiambutene)、吗苯丁酯(dioxaphetyl butyrate)、狄匹潘浓(dipipanone)、托蒂巴醇(drotebanol)、乙醇、甲乙胺二噻吩丁烯(ethylmethylthiambutene)、爱托失立汀(etonitazene)、羟戊甲***(etorphine)、爱托失立汀(etoxeridine)、佛莱西汀(furethidine)、羟二氢***(hydromorphinol)、羟基配西汀(hydroxyprthidine)、酚哌丙酮(ketobemidone)、左旋吗拉密特(levomoramide)、左旋吩纳西吗泛(levophenacylmorphan)、甲基脱氧***(methyldesorphine)、甲基二氢***(methyldihydromorphine)、***里汀(morpheridine)、***甲基溴化物(morphine  methylpromide)、甲基磺胺***(morphinemethylsumfonate)、N-氧化***(morphine-N-oxide)、密罗啡因(myrophin)、那诺松(naloxone)、那拜芬(nalbuyphine)、那提喝松(naltyhexone)、烟碱酰可待因(nicocodeine)、烟碱酰***(nicomorphine)、去甲基乙酰美沙多(noracymethadol)、左旋原吗泛(norlevorphanol)、原美沙多(normethadone)、原***(normorphine)、原匹潘浓(norpipanone)、戊唑凯因(pentazocaine)、芬那多松(phenadoxone)、吩喃普鲁密特(phenampromide)、吩诺吗泛(phenomorphan)、吩诺配立汀(phenoperidine)、匹立屈密特(piritramide)、福可汀(pholcodine)、普鲁庚唑英(proheptazoine)、普鲁配立汀(properidine)、普鲁匹兰(propiran)、外消旋吗密特(racemoramide)、蒂巴康(thebacon)、屈美配立汀(trimeperidine)及其药学上可接受的盐与水合物。
其它特定的代表性麻醉止痛剂，包括，例如：TALWINNx与DEMEROL(二者均得自Sanofi Winthrop Pharmaceuticals；New York，NY)；LEVO-DROMORAN；BUPRENEX(Reckitt & ColemanPharmaceuticals，Inc.；Richmond，VA)；MSIR(Purdue Pharma L.P.；Norwalk，CT)；DILAUDID(Knoll Pharmaceutical Co.；Mount Olive，NJ)；SUBLIMAZE；SUFENTA(Janssen Pharmaceutica Inc.；Titusville，NJ)；PERCOCET、NUBAIN与NUMORPHAN(所有均得自EndoPharmaceuticals Inc.；Chadds Ford，PA)HYDROSTATIR、MS/S与MS/L(所有均得自Richwood Pharmaceutical Co.Inc；Florence，KY)、ORAMORPHSR与ROXICODONE(二者均得自RoxanneLaboratories；Columbus OH)及STADOL(Bristol-Myers Squibb；NewYork，NY)。其它的麻醉止痛剂包括CB-2受体促效剂，例如AM1241，及与α2δ次单元结合的化合物，例如Neurontin(Gabapentin)(加巴喷丁)与普瑞加巴林(pregabalin)。
在所述组合疗法中，VR1调节剂的适当剂量通常如上述。其它疼痛缓解药物的给药剂量及方法在，例如，Physician’s Desk Reference中的厂商说明书中进行描述。在某些具体实施例中，VR1调节剂与一种或多种附加的疼痛缓解药物的组合给药会使产生治疗效果所需的各治疗剂的剂量减少(例如，制剂中一或二者的剂量可能小于厂商告知或上列最大剂量的3/4，小于1/2，小于1/4，或小于该最大剂量的10％)。在某些较佳具体实施例中，VR1调节剂与一种或多种附加疼痛缓解药物的组合给药，如上所述，是通过在相同包装盒中包装一或多种VR1调节剂与一种或多种附加的疼痛缓解药物而实现的。
VR1促效剂的调节剂可进一步用于，例如，群众控制(作为催泪瓦斯的代用品)、私人保护(例如，喷雾调配剂)，或经由辣椒素受体去敏化作用作为治疗疼痛、痒、尿失禁或膀胱过动的药学剂用。通常，用于群众控制或私人保护的化合物是通过已知的催泪瓦斯或辣椒喷雾剂技术来调配及使用的。
在不同方面，本发明为本发明提供的化合物提供多种非药学上的体外及体内用途。例如，该化合物可予以标记，并用作对辣椒素受体(于例如细胞制剂或组织切片、其制剂或其片段的试样中)进行检测与定位的探针。化合物也可于受体活性试验中作为正对照组用、作为测定候选药剂与辣椒素受体结合能力的标准、或作为正子射出断层造影(PET)成像用或单光子射出计算机断层造影(SPECT)用的放射性追踪剂。所述方法可用于鉴定活体对象的辣椒素受体。举例而言，VR1调节剂可使用任何各种已知技术予以标记(例如，如本发明所述以例如氚的放射性核种进行放射性标记)，并与试样一起培养适当的培育时间(例如，先进行结合时间进程试验予以决定)。培养后，去除未结合的化合物(例如，通过洗涤)，并使用适用于所用标记的任何方法检测结合的化合物(例如，进行放射性标记化合物的自动放射线显影或闪烁计数；可使用光谱分析法检测放光基团及荧光基团)。含有标记化合物及较大量(例如，10倍量)未标记化合物的相配试样可进行相同操作，以用作对照组。与对照组相比，较大量的可检测标记在测试试样中的残留表明试样中存在辣椒素受体。所述检测试验包括培养细胞或组织试样中的受体的自动放射线显影(受体图谱(receptor mapping))可如Kuhar于CurrentProtocols in Pharmacology(1998)John Wiley & Sons，New York中第8.1.1至8.1.9章节所述进行。
本发明提供的调节剂也可在各种已知的细胞分离方法中使用。例如，调节剂可连接在组织培养盘或其它支持体的内侧表面，作为固定用的亲和配位体，从而在体外单离辣椒素受体(例如，单离受体表现细胞)。在一优选具体实施例中，使连接于荧光标记(例如荧光黄)的调节剂与细胞接触，然后通过荧光活化细胞分选仪(FACS，亦称流式细胞仪)进行分析(或单离)。
下述实施例是提供用于说明本发明而非用于限制。除非特别指出，否则所有试剂与溶剂均为标准商用级，不需要进一步纯化即可使用。通过运用例行修饰法可将起始物质进行各种变化，并使用其它步骤来产生本发明提供的其它化合物。
实施例
实施例1
(4-氟-苯基)[2-吗啉-4-基-6-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-嘧啶-4-基]胺的制备
此实施例是说明了代表性的经取代的杂环二芳基胺类似物(4-氟-苯基)[2-吗啉-4-基-6-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-嘧啶-4-基]胺的制备1.6-吗啉基-2，4-二氯嘧啶
将吗啉(4mL，46mmol)的甲醇溶液(methanolic solution)(20mL)缓慢且逐滴加入含有2，4，6-三氯嘧啶(8克，44mmol)的甲醇(80mL)和NaHCO3(10克)冰溶液中，使混合物加热至25℃并搅拌一夜。用水稀释，剧烈搅拌1小时，并过滤得到白色结晶固体，其为基本异构体(regioisomer)的混合物。小心地用甲苯重结晶，得到6-吗啉基-2，4-二氯嘧啶，浓缩母液并小心地用EtOH再结晶，得到4，6-二氯-2-吗啉基嘧啶。2.4-[4-氯-6-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基]-吗啉
Figure A20048001972500921
将水性K3PO4水溶液(0.5M，0.125mL)加入到含有4，6-二氯-2-吗啉基嘧啶(0.2M于二恶烷溶液，0.25mL)与1-吡啶-2-基-哌嗪(0.2M于二恶烷溶液，0.28mL)的橡皮塞小玻璃瓶中。在90℃加热该混合物24小时。冷却所述混合物，并在减压下浓缩。在乙酸乙酯与水之间分层，干燥(Na2SO4)有机层并在减压下浓缩。以硅胶垫(1∶1乙酸乙酯/己烷)过滤该粗产物，并在减压下移除溶剂而获得标题化合物。
3.(4-氟-苯基)-[2-吗啉-4-基-6-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-嘧啶-4-基]胺的制备
Figure A20048001972500922
将Pd(OAc)2(0.01mmol)与2-(二环己基膦基)联苯(0.013mmol)在氮气下加入到已除气的4-[4-氯-6-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基-吗啉(134mg，0.258mmol)]、4-氟苯胺(32mg，0.284mmol)与1M(THF)叔丁醇钾(0.516mmol)的二恶烷(4mL)混合物中。在80℃搅拌该混合物16小时，浓缩并用EtOAc萃取，以Na2SO4干燥，于真空下浓缩，并通过准备好的TLC(1∶3己烷/EtOAc)纯化而获得(4-氟-苯基)-[2-吗啉-4-基-6-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-嘧啶-4-基]胺。LCMS M+1＝436.3
实施例2
其它代表性化合物的制备
此实施例是说明其它代表性的经取代的杂环二芳基胺类似物的制备。
A.6-[4-(3-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-N，N-二乙基-N’-(4-氟-苯基)-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺
将N，N二异丙基乙基胺(1M在甲苯，0.05mL)加入到含有(4，6-二氯-[1，3，5]三嗪-2-基)-二乙基-胺(0.2M于甲苯，0.10mL)和4-(6-氯-2-吡啶基)哌嗪(0.2M于甲苯，0.11mL)的橡皮塞小玻璃瓶中。在60℃搅拌该混合物0.5小时。冷却后，通过在真空下蒸发移除该挥发物(于2torr，40℃)并加入4-氟苯胺(0.2M于甲苯，0.11mL)。以氩气置换反应容器中的气体。加入0.05mL的0.01M钯溶液，该钯溶液如下述经原位制备：混合等量体积的0.02M Pd(OAc)2的甲苯溶液和0.05M 2-(二环己基膦基)联苯的甲苯溶液。将叔丁醇钾(1M于THF，0.05mL)加至反应混合物中，并于80℃加热2小时。加入3N HCl(0.025mL)中止反应，以乙酸乙酯(0.5mL)稀释，将所得混合装填在含有1克SCX(浸渍苯磺酸的硅胶强阳离子交换剂)的6mL匣(cartridge)上。以乙酸乙酯(4mL)洗涤该匣，再以10％Et3N的EtOAc(5mL)溶液冲提产物。浓缩洗液以获得纯产物：LCMS M+1＝457.3
B.(3，4-二氟-苯基)-{2-吗啉-4-基甲基-6-[4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-嘧啶-4-基}-胺
1.2-甲氧基甲基-嘧啶-4，6-二醇
Figure A20048001972500941
回流加热丙二酸二乙酯(7.96克，50mmol)、2-甲氧基-乙脒盐酸盐(6.2克，50mmol)、及NaOMe甲醇溶液(4.37M，22.7mL，100mmol)在MeOH(30mL)中的混合物24小时。浓缩，以H2O(50mL)稀释，以EtOAc洗涤，并浓缩水层。以MeOH萃取固体，并浓缩得到2-甲氧基甲基-嘧啶-4，6-二醇。
2.4，6-二氯-2-甲氧基甲基嘧啶
回流加热2-甲氧基甲基-嘧啶-4，6-二醇(4.1克)与POCl3(30mL)的混合物2小时。冷却至室温，浓缩，在饱和NaHCO3与EtOAc之间分层。以Na2SO4干燥，于真空下浓缩，通过急骤管柱层析法(2∶1己烷/EtOAc)纯化，得到4，6-二氯-2-甲氧甲基嘧啶。
3.4-氯-2-甲氧基甲基-6-[4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-嘧啶
Figure A20048001972500943
合并4，6-二氯-2-甲氧基甲基-嘧啶(800mg，4.14mmol)、1-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪(960mg，4.14mmol)、碳酸氢钠(500mg)、与乙醇(50mL)。回流加热4小时，将混合物冷却至室温，在真空下过滤，并蒸发母液。通过管柱层析法以20∶1DCM/MeOH冲提来纯化残留物，获得呈白色固体状的4-氯-2-甲氧基甲基-6-[4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-嘧啶。
4.(3，4-二氟-苯基)-{2-甲氧基甲基-6-[4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-嘧啶-4-基}-胺
将Pd(OAc)2(0.01mmol)与2-(二环己基膦基)联苯(0.013mmol)于氮气下加入到已除气的4-氯-2-甲氧基甲基-6-[4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-嘧啶(100MG，0.258MMOL)、3，4-二氟苯胺(37MG，0.284MMOL)与1M(THF)叔丁醇钾(0.0516MMOL)的二恶烷(4mL)的去气混合物中。在80℃搅拌该混合物16小时，浓缩，以EtOAc萃取。以Na2SO4干燥，在真空下浓缩，并通过准备好的TLC(1∶3己烷/EtOAc)纯化而获得(3，4-二氟-苯基)-{2-甲氧基甲基-6-[4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-嘧啶-4-基}-胺。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ3.29-3.36(m，5H，N-哌啶-H)；3.53(s，3H，OCH3)；3.66-3.72(m，3H，N-哌啶-H)；4.40(s，2H，CH2O)；5.74(s，1H，嘧啶-H)；6.26(s，1H，NH)；6.90-7.26(m，4H，芳族-H)；7.88(d，1H，芳族-H)；8.43(d，1H，芳族-H)。
5.{4-(3，4-二氟-苯基氨基)-6-[4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-嘧啶-4-基}-甲醇
Figure A20048001972500952
将2滴BBr3加入到(3，4-二氟-苯基)-{2-甲氧基甲基-6-[4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-嘧啶-4-基}胺(40mg)的二氯甲烷溶液(10mL)中。在室温下搅拌该混合物1小时并浓缩。通过准备好的TLC(5∶95MeOH/CH2Cl2冲提)纯化而获得{4-(3，4-二氟-苯基氨基)-6-[4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-嘧啶-4-基}-甲醇
6.(3，4-二氟-苯基)-{2-吗啉-4-基甲基-6-[4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-嘧啶-4-基}胺
将三乙基胺(60uL，0.429mmol)和甲烷磺酰氯(18uL，0.236mmol)依序加于{4-(3，4-二氟-苯基氨基)-6-[4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-嘧啶-4-基}-甲醇(50mg，0.103mmol)的冷水液(0℃)中。在室温下搅拌1小时，再浓缩。以吗啉(100uL)和N，N-二甲基乙酰胺(1mL)混合该残余物。在70℃加热该溶液4小时，再将反应混合物在饱和的NaCl和EtOAc水溶液之间分层，以水洗涤有机层，以Na2SO4干燥，并浓缩。通过准备好的TLC(7∶93∶1MeOH/CH2Cl2/NH4OH冲提)纯化而产生(3，4-二氟-苯基)-{2-吗啉-4-基甲基-6-[4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-嘧啶-4-基}胺。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.60-2.70(m，4H，N-哌啶-H)；3.30-3.42(m，4H，N-哌啶-H)；3.55(s，2H，CH2N)；3.61-3.72(m，4H，吗啉-H)；3.75-3.83(m，4H，吗啉-H)；5.72(s，1H，N-哌啶-H)；6.75(s，1H，NH)；6.93-7.33(m，4H，芳族-H)；7.89(d，1H，芳族-H)；8.44(d，1H，芳族-H)。
C.(3，4-二氟苯基)(5-甲基-2-吗啉-4-基-6-{4-[3-(三氟甲基)(2-吡啶基)]哌嗪基}嘧啶-4-基)胺
1.5-甲基-2-吗啉-4-基嘧啶-4，6-二醇
在50℃加热甲醇钠的甲醇溶液(15mL，45mmol)、吗啉-4-基甲化氢溴酸盐(morpholinoformamidine hydrobromide)(6.3克，30mmol)与甲基丙二酸二乙酯(5.22克，30mmol)的混合物2小时。冷却该混合物，并在减压下浓缩。将此白色胶状物溶于水中，并以浓硫酸酸化此溶液。过滤收集所得白色固体，以水洗涤并风干，得到标题化合物。
2.4-(4，6-二氯-5-甲基嘧啶基-2-基)吗啉
于90℃加热5-甲基-2-吗啉-4-基嘧啶-4，6-二醇(3.57克，17mmol)、N，N-二乙基苯胺(4.37克，35mmol)与氯氧化磷(phosphorusoxychloride)(25mL)的混合物2小时。通过蒸发移除过量氯氧化磷，加水(100mL)，并以乙酸乙酯(3×100mL)萃取该溶液。以1M盐酸(100mL)、水(100mL)、盐水(100mL)洗涤合并的有机相，干燥(MgSO4)，并于减压下浓缩，得到标题化合物，不需进一步纯化即可在下一步骤使用。
3.4-(4-氯-5-甲基-6-{4-[3-(三氟甲基)(2-吡啶基)]哌嗪}嘧啶-2-基)吗啉
在78℃加热4-(4，6-二氯-5-甲基嘧啶基-2-基)吗啉(496mg，2.0mmol)、4-(6-三氟甲基-2-吡啶基)哌嗪(462mg，2.0mmol)、碳酸钾(345mg，2.5mmol)与乙醇(10mL)的混合物8小时。冷却此混合物，以水(20mL)稀释，并以乙酸乙酯(3×25mL)萃取。以盐水(25mL)洗涤合并的有机相，干燥(MgSO4)，并于减压下浓缩。使用急骤层析法(80％己烷/20％***)于硅胶上纯化该残留物，得到标题化合物。
4.(3，4-二氟苯基)(5-甲基-2-吗啉-4-基-6-{4-[3-(三氟甲基)(2-吡啶基)]哌嗪基}嘧啶-4-基)胺
于氮气下依序加3，4-二氟苯甲胺(26mg，0.2mmol)与叔丁醇钾(45mg，0.4mmol)至4-(4-氯-5-甲基-6-{4-[3-(三氟甲基)(2-吡啶基)]哌嗪基}嘧啶-2-基)吗啉(88mg，0.2mmol)、三(二苯甲基丙酮)二钯(O)(18mg，0.02mmol)和(消旋性(rac))2，2’-双(二苯基膦基)1，1’-联萘基(17mg，0.02mmol)的甲苯溶液(2mL)。在90℃搅拌该混合物8小时，以氯化铵水溶液稀释，并以乙酸乙酯(3×10mL)萃取。干燥(MgSO4)该合并的萃取物，并于减压下浓缩。通过急骤层析法(60％己烷/40％***)于硅胶上纯化该残留物，得到标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.05(s，3H)，3.39(brs，8H)，3.70-3.76(m，8H)，6.15(s，1H)，6.99-7.08(m，3H)，7.61-7.68(m，1H)，7.89(d，1H)，8.45(d，1H).LCMS M+1＝536。
实施例3
代表性的经取代的杂环二芳基胺类似物
使用常规性的修饰可改变起始物质，并使用额外的步骤以制造本发明所提供的化合物。使用此方法制备列举于表I的化合物。在标示”IC50”的字段中，*指出如实施例6所述测定的IC50为1mmol或更小的浓度(亦即，使曝露于IC50辣椒素的细胞所产生荧光反应下降至50％时所需的该化合物的浓度为1mmol浓度或更少)。标示”MS”的字段的质谱仪数据为使用电喷洒值谱(Electrospray MS)，是使用MicromassTime-of-Flight LCT，以15V或30V锥电压在正离子模式中所获得的，该Micromass Time-of-Flight LCT装配有Waters 600泵、Waters 996光电二极管数组检测器、Gilson 215自动进样器和Gilson 841显微注射仪。MassLynx(Advanced Chemistry Development，Inc；Toronto，Canada)4.0版软件用于数据收集与分析。向50x4.6毫米Chromolith SpeedRODC18管柱注射1mL体积试样，并于6mL/分钟流速下使用2-相线性梯度(2-phase linear gradient)来冲提。在220至340纳米紫外光范围内使用全吸收计数(total absorbance count)来测定样品。冲提条件为：一移动相A-95/5/0.05水/甲醇/TFA；移动相B-5/95/0.025水/甲醇/TFA。
梯度：时间 (分钟)        ％B
      0                   10
      0.5                 100
      1.2                 100
      1.21                10
每次注射间的整个运作时间为2分钟。
表I
代表性的经取代的杂环二芳基胺类似物
Figure A20048001972500991
Figure A20048001972501011
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Figure A20048001972501131
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Figure A20048001972501181
Figure A20048001972501201
实施例4
VR1-转染细胞与细胞膜制剂
此实施例说明结合试验(实施例5)用的VR1-转染细胞的制备与含VR1的细胞膜制剂。
将编码人类辣椒素受体全长的cDNA序列(美国专利第6,482,611号的SEQ ID NO：1、2或3)次克隆至用于哺乳动物细胞中重组表达的质体pBK-CMV上(Stratagene，La Jolla，CA)。
使用标准方法将人类胚胎肾脏(HEK293)细胞用表达人类辣椒素受体全长序列的pBK-CMV来转染。从中选出转染细胞，放在含G418(400μg/ml)的培养液中两周，得到一群稳定转染的细胞。通过限制稀释(limiting dilution)从所述群细胞中单离出独立的无性繁殖系(independent clones)，从而获得可安定无性繁殖的细胞株，用于下一个试验。
进行放射性配位体结合试验时，将细胞接种于T175细胞培养烧瓶内不含抗生素的培养液中，生长至约90％融合度(confluency)。再以PBS洗涤烧瓶，并于含5mM EDTA的PBS中收集细胞。通过温和离心使细胞集结成团，并保存于-80℃至分析为止。
用组织均质器将先前冷冻的细胞在冰冷HEPES均质缓冲液中分散(5mM KCl 5、5.8mM NaCl、0.75mM CaCl2、2mM MgCl2、320mM蔗糖与10mM HEPES pH 7.4)。首先将组织均质液在1000xg(4℃)下离心10分钟以移除核部份及细胞碎片，然后将第一次离心的上清液在35,000xg(4℃)下再离心30分钟，得到部份纯化的膜部份。将膜再悬浮于HEPES均质缓冲液中，再进行分析。取一份膜均质液，利用Bradford方法(BIO-RAD蛋白质分析套组，#500-O001，BIO-RAD，Hercumes，CA)测定蛋白质浓度。
实施例5
辣椒素受体结合试验
本实施例说明辣椒素受体结合的代表性试验可用于测定化合物对辣椒素(VR1)受体的结合亲和性。
与[3H]树胶脂毒素(RTX)的结合试验基本上是依Szallasi与Blumberg(1992)J.Pharmacol.Exp.Ter.262：883-888所述的方法进行。该方法中，当结合反应结束后，非专一性的RTX结合会由于添加牛α1酸醣蛋白(每支试管100微克)而下降。
[3H]RTX(37Ci/mmol)是由国家癌症研究所-费得利克癌症研究与发展中心的化学合成与分析实验室(the Chemical Synthesis and AnalysisLaboratory，National Cancer Institute-Frederick Cancer Research andDevelopment Center，Frederick，MD)合成所得到。[3H]RTX也可为市售购得(例如：Amersham Pharmacia Biotech，Inc.；Piscataway，NJ)。
将实施例4的膜均质液如上所述进行离心，并再悬浮于均质缓冲液中以达蛋白质浓度333μg/ml。在冰上制备结合试验混合物，该混合物包括[3H]RTX(比活性2200mCi/ml)、2μl非放射活性试验化合物、0.25mg/ml牛血清白蛋白(Cohn V部份)、与5×104至1×105VR1-转染细胞。将上述冰-冷HEPES均质缓冲液(pH 7.4)调整最终体积至500μl(用于竞争结合试验)或1,000μl(用于饱和结合试验)。非专一性结合的定义为在1μM非放射活性RTX(Alexis Corp.；San Diego，CA)的存在下发生的结合性。进行饱和结合时，使用1比2的稀释，添加的[3H]RTX浓度范围为7至1,000pM。每条饱和结合曲线一般收集11个浓度点。
竞争结合试验是在60pM[3H]RTX及不同浓度的试验化合物存在下进行。通过将分析混合物移至37℃水浴来起始结合反应，培育60分钟后，将试管置于冰上冷却以中止反应。通过在WALLA玻璃纤维滤纸(PERKIN-ELMER，Gaithersburg，MD)上过滤将结合于膜的RTX及任何与α1酸醣蛋白结合的RTX从游离态的分离出来。该玻璃纤维滤纸使用前先浸泡1.0％PEI(聚伸乙亚胺)2小时。用滤纸干燥一夜后，在添加WALLAC BETA SCINT闪烁液后，在WALLAC 1205 BETAPLATE计数器上计数。
平衡结合参数的测定是通过代入变构性希尔公式(the allosteric Hillequation)，以计算机程序FITP(Biosoft，Ferguson，MO)辅助计算数据(说明于Szallasi等人的(1993)J.Pharmacol.Exp.Ther.266：678-683)。本发明所提供化合物在此分析法中对辣椒素受体的Ki值小于1μM、100nM、50nM、25nM、10nM或1nM。
实施例6
钙离子移动试验
本实施例说明用于评估试验化合物促效剂与拮抗剂活性的代表性钙离子移动试验。
将用质体转染(如实施例4所述)，并进而表现人类辣椒素受体的细胞接种并生长于FALCON黑边、透明底板的96孔分析盘中(#3904，BECTON-DICKINSON，Franklin Lakes，NJ)，生长至70至90％融合度。将96孔板中的培养液排空，并在各孔中加入FLUO-3AM钙敏感性染料(Molecumar Probes，Eugene，OR)(染料溶液：1mgFLUO-3AM、440μLDMSO与440μl 20％普罗尼克酸(pluronic acid)的DMSO溶液，在克氏-林格氏(Krebs-Ringer)HEPES(KRH)缓冲液(25mM HEPES、5mM KCl、0.96mM NaH2PO4、1mM MgSO4、2mM CaCl2、5mM葡萄糖、1mM羧苯磺胺(probenecid)，pH 7.4)中稀释为1∶250，)每孔有50μl稀释溶液)。以铝箔覆盖分析盘，并在37℃于含5％CO2环境下培育1至2小时。培育后，排空分析盘中的染料，并以KRH缓冲液洗涤细胞一次，再悬浮于KRH缓冲液中。
测定辣椒素EC50
为了测量试验化合物促效或拮抗表达辣椒素受体的细胞对辣椒素或其它类香草醇促效剂的钙离子移动反应的能力，先测定促效剂辣椒素的EC50。在各孔如上所述制备的细胞中添加20μl KRH缓冲液与1μlDMSO。通过FLIPR仪器将100μl辣椒素的KRH缓冲液自动加至各孔中。使用FLUOROSKAN ASCENT(Labsystems，Franklin，MA)或FLIPR(荧光成像的分析盘读取***；Molecumar Devices，Sunnyvale，CA)仪器监控辣椒素所诱发的钙离子移动。在促效剂施用后，30至60秒间获得的数据被用来产生8个点的浓度反应曲线，此时辣椒素终浓度为1nM至3μM。使用KALEIDAGRAPH软件(Synergy Software，Reading，PA)将数据代入公式：
        y＝a*(1/(1+(b/x)c))
以测定反应的50％刺激浓度(EC50)。此公式中，y为荧光讯号最大值，x为促效剂或拮抗剂浓度(此例为辣椒素)，a为Emax；b相当于EC50值，而c为希尔是数(Hill coefficient)。
促效剂活性的测定
将试验化合物溶于DMSO中，在KRH缓冲液稀释，并立刻加至如上所述制备的细胞中。将100nM辣椒素(适当的EC90浓度)也加至96孔分析盘的细胞中，做为阳性对照组。试验孔中的试验化合物最终浓度为0.1nM至5μM间。
通过测量表现辣椒素受体的细胞的荧光反应测定该试验化合物作为辣椒素受体促效剂的能力，该辣椒素受体是通过作为化合物浓度函数的化合物所引发的。该数据填入如上所述的公式中以获得EC50，其一般小于1微摩尔浓度，优选为小于100纳摩尔浓度，更优选为小于10纳摩尔浓度。各试验化合物的效力范围亦通过计算该反应来测定，该反应由试验化合物浓度(一般为1μM)所引发，并与100nM辣椒素所引发的反应相比较。此值称为讯号百分比(Percent of Signal，POS)，通过下式来计算：
POS＝100*试验化合物反应/100nM辣椒素反应
此分析提供对作为人类辣椒素受体促效剂的试验化合物的功效与效力两者的定量评估。人类辣椒素受体通常于浓度小于100μM，或优选在浓度小于1μM，或更优选在浓度小于10nM下引发可检测的反应。人类辣椒素受体在1μM浓度的效力范围，优选在大于30POS，更优选在大于80POS。某些促效剂基本上不具拮抗剂活性，这一点是通过如下述分析法中，在低于4nM的化合物浓度下没有可检测的促效剂活性所证实，更优选为低于10μM的浓度，及最优选为低于或等于100μM的浓度。
拮抗剂活性的测定
将试验化合物溶于DMSO中，稀释于20μl KRH缓冲液，以使分析孔中试验化合物最终浓度在1μM至5μM的间，并加入如上所述制备的细胞。将含有所制备细胞及试验化合物的96孔分析盘于室温下在暗室中培育0.5至6小时，注意不可连续培育超过6小时。在即将测定荧光反应前，通过FLIPR仪器自动添加100μl含辣椒素的KRH缓冲液(其浓度如上述测定所得为EC50浓度的2倍)至96孔分析盘的各孔中，使最终试样体积为200μl，且最终辣椒素浓度等于EC50。在分析孔中的试验化合物的最终浓度为1μM至5μM间。相对于对应的对照组(即在缺乏试验化合物的情形下，以EC50浓度的2倍的辣椒素予以处理)，辣椒素受体的拮抗剂使此反应下降至少约20％，优选为至少约50％，与最优选为至少80％。与从存在辣椒素且无拮抗剂的反应种观察到的相比，提供下降50％的拮抗剂所需浓度为该拮抗剂的IC50，且优选低于1微摩尔浓度、100纳摩尔浓度、10纳摩尔浓度或1纳摩尔浓度。
某些优选VR1调节剂为基本上无促效剂活性的拮抗剂，这一点是通过如上所述分析法中，在低于4nM的化合物浓度下没有可检测的促效剂活性所证实的，更优选为低于10μM的浓度，及最优选为低于或等于100μM的浓度。
实施例7
体外微粒体的半衰期
此实施例说明采用代表性肝微粒体半衰期分析来评估化合物半衰期值(t1/2值)。
丛聚的人类肝微粒体是从XenoTech LLC(Kansas City，KS)得到的。该肝微粒体也可得自体外技术(Baltimore，MD)或组织转形技术(Tissue Transformation Technologies)(Edison，NJ)。制备6个试验反应，分别含25μl微粒体、5μl的100μM试验化合物溶液，和399μl的0.1M磷酸盐缓冲液(19mL 0.1M NaH2PO4、81mL 0.1M Na2HPO4，以H3PO4调至pH7.4)。制备第7个反应作为阳性对照组，其中包含25μl微粒体、399μl的0.1M磷酸盐缓冲液与5μl的100μM已知代谢性质的化合物溶液(例如：DIAZEPAM或CLOZAPINE)。反应是于39℃下预培养10分钟。
辅因子混合物(CoFactor Mixture)的制法是将16.2mgNADP与45.4mg葡萄糖-6-磷酸盐(Gluose-6-phosphate)稀释于4mL的100mMMgCl2中。葡萄糖-6-磷酸盐脱氢酶(Gluose-6-phosphate dehydrogenase)溶液是取214.3μl葡萄糖-6-磷酸盐脱氢酶悬浮液(Roche MolecumarBiochemicals，Indianapolis，IN)在1285.7μl蒸馏水中稀释制备而成的。将71μl起始反应混合物(3mL辅因子混合物；1.2mL葡萄糖-6-磷酸盐脱氢酶溶液)添加至6个试验反应中的5个以及阳性对照组中。添加71μl的100mM MgCl2至第6个试验反应中作为阴性对照组。在各时间点(0、1、3、5、与10分钟)，将75μl的各反应混合物滴加至96孔含有75μl冰冷乙的深孔分析盘的孔中。将样本涡转混合，在3500rpm下离心10分钟(Sorval T6000D离心机，H1000B转子)。自各反应中取出75μl上清液移至96孔分析盘的孔中，每一个孔含有150μl的0.5μM具有已知其LCMS图形(内部标准)的化合物溶液。对各样本进行LCMS分析，以AUC测定未代谢试验化合物的含量，画出化合物浓度对时间的关系图，外插得到试验化合物的t1/2值。
本发明提供的优选化合物在人类肝微粒体活体外表现大于10分钟至小于4小时的t1/2值，优选为介30分钟至1小时之间。
实施例8
MDCK毒性分析
此实施例说明使用Madin Darby犬肾脏(MDCK)细胞的细胞毒性分析评估化合物的毒性。
在透明底板的96孔分析盘(PACKARD，Meriden，CT)的各孔中添加1μl试验化合物，以得到分析法中化合物终浓度为10微摩尔浓度、100微摩尔浓度或200微摩尔浓度。对照组孔中则添加没有试验化合物的溶剂。
取MDCK细胞，ATCC no.CCL-34(美国菌种培养收集处(AmericanType Cumture Collection，Manassas，VA))，依ATCC生产资料页的指示，维持在无菌条件下。取融合的MDCK细胞经胰蛋白酶处理、收集后，以温热(37℃)培养液(VITACELL伊格氏最低必需培养液(MinimumEssential Medium Eagle)、ATCC目录#30-2003)稀释至浓度为0.1×106个细胞/mL。将100μL稀释的细胞加至各孔中，除了使5个标准曲线对照组的分析孔中含有不具细胞的100μl温热培养液。再将该分析盘于37℃下，95％ O2、5％CO2中恒定振荡培育2小时。培育后，于各孔中加入50μL哺乳动物细胞溶胞液，孔上加盖PACKARD TOPSEAL贴纸，将分析盘于约700rpm下，在合适振荡器上振荡2分钟。
与未处理的细胞相比，造成毒性的化合物将会降低ATP产生。ATP-LITE-M冷光ATP检测套组通常是依据制造商的指示使用，以测量已处理的及未处理的MDCK细胞中的ATP产量。使PACKARD ATPLITE-M试剂平衡至室温。一旦平衡后，即取冻干的受质溶液于5.5mL受质缓冲液(来自套组)中再组成。冻干的ATP标准溶液在去离子水中再组成，得到10mM母液。关于5个对照组孔，则分别添加10μL连续稀释的PACKARD标准物至各标准曲线对照组孔中，使各连续孔的最终浓度为200nM、100nM、50nM、25nM与12.5nM。将PACKARD受质溶液(50μL)加在所有孔中，然后加盖，将分析盘在合适振荡器上以约700rpm振荡2分钟。将白色PACKARD贴纸黏在各分析盘底部，并以金属箔包裹分析板使试样于黑暗中10分钟。接着于22℃下使用冷光计数器(例如：PACKARD TOPCOUNT微分析板闪烁与冷光计数器或TECAN SPECTRAFLUOR PLUS)测量冷光，并由标准曲线计算ATP含量。比较未处理细胞与经试验化合物处理的细胞中的ATP含量。以10μM较佳试验化合物处理的细胞中的ATP含量为未处理细胞的至少80％，优选为至少90％。当试验化合物使用100μM浓度时，以优选试验化合物处理的细胞中检测的ATP含量为未处理细胞的至少50％，优选为至少80％。
实施例9
背根神经节细胞分析法
此实施例说明用于评估化合物的VR1拮抗剂或促效剂活性的代表性背根神经节细胞分析。
DRG是从新生老鼠切下的，使用标准方法(Aguayo与White(1992)Brain Research 570：61-67)分离及培养。经过48小时培育后，洗涤细胞一次，并以钙敏感性染料Fluo-4AM(2.5-10μg/ml；TefLabs，Austin，TX)培育30至60分钟，然后再洗涤细胞一次。添加不同浓度化合物至细胞中。采用加辣椒素在细胞中，导致细胞外钙离子含量随着VR1而增加，该钙离子含量通过荧光计监测Fluo-4荧光的变化而监测的。收集60至180秒的数据，以决定荧光讯号的最大值。
拮抗剂分析中，添加各种化合物浓度于细胞中，然后以荧光讯号做为化合物浓度的函数画图来判别达到抑制50％辣椒素活化反应所需的浓度，或IC50。辣椒素受体拮抗剂优选的IC50为低于1微摩尔浓度、100纳摩尔浓度、10纳摩尔浓度或1纳摩尔浓度。
促效剂分析中，添加各种化合物浓度于细胞中，而不加辣椒素。辣椒素受体促效剂化合物导致细胞外钙离子含量随着VR1而增加，该钙离子含量是以荧光计监测Fluo-4荧光的变化来监测的。所述EC50，或达到辣椒素活化反应的最大讯号50％所需的浓度，优选为低于1微摩尔浓度、低于100纳摩尔浓度或低于10纳摩尔浓度。
实施例10
用于测定疼痛缓解的动物模式
此实施例说明用于评估化合物所提供的疼痛缓解程度的代表性方法。
A.疼痛缓解试验
下列方法是用于评估疼痛缓解。
机械性异常疼痛
对机械性异常疼痛大体评估(对无害刺激产生的异常反应)是依Chaplan等人的(1994)J.Neurosci.Methods 53：55-63及Tal与Eliav的(1998)Pain 64(3)：511至518所述进行的。取一系列不同刚度的凡弗瑞(von Frey)丝线(典型为一系列8至14种丝线)施加在后脚足底表面上，其力量恰好使丝线弯曲。丝线保持此位置不超过3秒或直到大老鼠出现阳性异常疼痛反应为止。阳性异常疼痛反应是包括举起处理的后脚，立即舔或摇动脚部。使用狄克森上下分析法(Dixon up-down method)决定各丝线的施加顺序与频率。以此系列中的中等丝线开始试验，随后依向上或向下顺序连续施用，分别依开始时所使用丝线是否出现阴性或阳性反应而定。
若接受此等化合物处理的大老鼠相较于未处理对照组或媒剂处理组大老鼠需要使用较高刚度的凡弗瑞(von Frey)丝线方可引起阳性异常疼痛反应时，表示该化合物可有效逆转或预防类似机械性异常疼痛的症状。或者，或此外，可在给药化合物之前及之后测试动物的慢性疼痛。此等分析法中，相较于处理前诱发反应时所需丝线或未经处理或经媒剂处理且也具慢性疼痛的动物所需丝线，有效化合物可使处理后诱发反应所需丝线刚度提高。试验化合物是在疼痛发作之前或之后投药。当试验化合物在疼痛发作之后投药时，则在投药后10分钟至3小时进行试验。
机械性痛觉过敏
对机械性痛觉过敏的大体评估(对疼痛刺激的反应过度)是依Koch等人的(1996)Analgesia 2(3)：157至164所述。取大老鼠置于有温热多孔金属地板的个别笼内。在任一只后脚足底表面上温和针刺后，测定后脚抽回的时间(亦即动物将其后脚放回地板上之前保持的时间)。
若化合物使后脚抽回的时间缩短达统计显著性时，则该化合物可降低机械性痛觉过敏。试验化合物可在疼痛发作的前或的后投药。当试验化合物在疼痛发作之后投药时，则在投药后10分钟至3小时进行试验。
热痛觉过敏
对热痛觉过敏的大体评估(对有害热刺激的反应过度)是依Hargreaves等人的(1988)Pain.32(1)：77至88所述。简言的，在动物任一只后脚的足底表面施加恒定的辐射热源。抽回后脚的时间(亦即动物移动后脚之前的加热时间期)，或称为热阈值或潜伏期，即可决定动物后脚对热的敏感性。
若化合物使后脚抽回的时间期增加达统计显著性时(亦即出现反应的热阈值或潜伏期加长)，则该化合物可降低热痛觉过敏。试验化合物是在疼痛发作之前或之后投药。当试验化合物在疼痛发作之后投药时，则在投药后10分钟至3小时进行试验。
B.疼痛模式
可采用下述任一种方法诱发疼痛，以测定化合物的止痛效力。一般而言，采用雄性SD大老鼠及下述至少一种模式时，本发明所提供的化合物通过上述至少一种试验方法导致疼痛于统计上显著降低。
急性发炎疼痛模式
急性发炎疼痛基本上是依Field等人的(1997)Br.J.Pharmacol.121(8)：1513-1522中的角叉菜胶模式所诱发。取100至200μl的1至2％角叉菜胶溶液注射大老鼠后脚中。注射后3至4小时，依上述方法测定动物对热及机械性刺激的敏感性。在试验前或注射角叉菜胶之前，对动物投与试验化合物(0.01至50mg/kg)。化合物可通过口服或任何非口服形式、或局部投药形式至脚部。在此模式中解除疼痛的化合物可使机械性异常疼痛和/或热痛觉过敏在统计上显著降低。
慢性发炎疼痛模式
慢性发炎疼痛是使用下述其中一种方法所诱发：
1.基本上是依Bertorelli等人的(1999)Br.J.Pharmacol.128(6)：1252-1258，及Stein等人的(1998)Pharmacol.Biochem.Behav.31(2)：455-51所述，取200μl完全弗洛伊德氏辅剂(Complete Freund′sAdjuvant)(0.1mg热杀死并干燥的结核菌(M.Tubercumosis))注射至大老鼠后脚中：100μl注入足背，100μl注入足底表面。
2.基本上是依Abbadie等人的(1994)J Neurosci.14(10)：5865-5871所述，在大老鼠的胫骨-跗骨关节上注射150μl CFA(1.5mg)。
任一方法中，在即将注射CFA之前，首先药获得各试验动物后脚对机械及热刺激的个别敏感度底线。
注射CFA后，要依次测试如上所述的大老鼠的热痛觉过敏、机械性异常疼痛与机械性痛觉过敏。为了确使其出现症状，在注射CFA后5、6与7天时才开始进行大老鼠试验。第7天时，以试验化合物、***或媒剂处理动物。以口服剂量为1至5mg/kg的***作为合适的阳性对照组。典型采用的试验化合物剂量为0.01至50mg/kg。化合物可在试验前呈单一剂量投药，或在试验前每天投药1、2或3次，进行数天。药物可以口服或任何非口服形式、或局部给药至动物。
结果表示为百分比最大值可能效力(Percent Maximum PotentialEfficacy，MPE)。0％MPE定义为媒剂的止痛效力，100％MPE定义为动物恢复注射CFA前的底线敏感度。在此模式中解除疼痛的化合物所得到的MPE至少为30％。
慢性神经病变性疼痛模式
慢性神经病变性疼痛的诱发基本上是依Bennett与Xie的(1988)Pain 33：87-107所述，采用慢性收缩伤害(CCI)处理大老鼠坐骨神经。麻醉大老鼠(例如：经腹膜内使用剂量50至65mg/kg的戊巴比妥及依需要增加其它剂量)。将各后脚侧面刮干净及消毒。采用无菌技术切开后脚侧面中股。将股二头肌切成钝端，曝露出坐骨神经。在每只动物的其中一只后脚上按约1至2毫米的间隔将四条结扎线松弛地结扎于坐骨神经周围。另一只脚的坐骨神经则没有结扎且不处理。随后盖上肌肉，使用伤口夹或缝合线缝合皮肤。依上述分析大老鼠的机械性异常疼痛、机械性痛觉过敏与热痛觉过敏。
当化合物在此模式中，在即将试验前呈单一剂量投药，或在试验前每天投药1、2或3次，进行数天(0.01至50mg/kg，并采用口服、非口服形式或局部投药)时，该化合物可在统计上显著降低机械性异常疼痛、机械性痛觉过敏和/或热痛觉过敏。

Claims (228)

1.一种如下通式所示的化合物或其药学上可接受的形式：
其中：
A和B独立地为CR2或N；
X和Y独立地为CRx或N；
Rx在各种情况下独立地选自氢、C1-C6烷基、氨基或氰基；
R1代表0至3个取代基，所述取代基独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、-COOH、氨基羰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烷基醚、C2-C6烷酰基、C3-C6烷酮、C1-C6羟烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基磺酰基、单-或二-(C1-C6烷基)磺酰氨基或单-或二-(C1-C6烷基)氨基羰基；每一个R2是：
(i)独立地选自氢、羟基、氨基、氰基、卤素、C1-C6卤烷基、C2-C6烷基醚、C2-C6烷酰基、C3-C6烷酮、单-或二-(C1-C6烷基)氨基C0-C4烷基、C1-C6烷基磺酰基、单-或二-(C1-C6烷基)磺酰氨基、或单-或二-(C1-C6烷基)氨基羰基；或
(ii)与邻接的R2一起形成稠合的5-至10-元碳环或杂环基，所述碳环或杂环基经0至3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、酮基或C1-C6烷基；
R3是选自：
(i)氢、羟基、卤素或C1-C6卤代烷基；
(ii)C1-C6烷基、(C3-C8环烷基)C0-C4烷基、苯基C0-C4烷基或吡啶基C0-C4烷基；
或
(iii)如下列通式的基团：
或
Figure A2004800197250003C2
其中
L为单一共价键或C1-C6亚烷基；
R5与R6是：
(a)独立地选自氢、C1-C8烷基、(C3-C8环烷基)C0-C4烷基、(3-至7-元杂环烷基)C0-C4烷基、C1-C8烯基、C2-C8烷酰基、苯基C0-C6烷基、吡啶基C0-C6烷基，或与L结合形成5-至7-元杂环烷基的基团，从而使得L如果为键时，R5与R6都不为苯基或吡啶基；或
(b)一起形成5-至7-元杂环烷基；及
R7为C1-C8烷基、(C3-C8环烷基)C0-C4烷基、C1-C8烯基、C2-C8烷酰基、苯基C0-C6烷基、吡啶基C0-C6烷基或与L结合形成5-至7-元杂环烷基的基团；
其中(ii)与(iii)每一个都是经0至4个取代基取代，所述取代基独立地选自下述基团：卤素、氰基、氨基、羟基、酮基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6烷基醚、C1-C6烷氧基、C2-C6烷酰基、C1-C6卤代烷基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基、苯基、5-至6-元杂芳基或4-至8-元杂环烷基，其中苯基、杂芳基及杂环烷基每一个都经0至2个二级取代基取代，所述二级取代基独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤烷基；及
R4表示0至2个取代基，所述取代基独立地选自酮基、C1-C4烷基或C1-C4卤烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中，R1代表0至2个取代基，所述取代基独立地选自卤素、氨基、氰基、-COOH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷基磺酰基或单-或二-(C1-C6烷基)磺酰氨基。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中，R1是代表位于连接点邻位的一个取代基。
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中，R1为氟、氯、氰基、甲基、三氟甲基或甲基磺酰基。
5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中R3为如下面通式的基团：
Figure A2004800197250004C1
其中：
L为单一共价键或C1-C6亚烷基；及
R5与R6是：
(a)独立地选自氢、C1-C6烷基或C1-C6烯基；或
(b)一起形成5-至7-元杂环烷基；其中烷基、烯基与杂环烷基每一个都经0至3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氨基、羟基、酮基、C1-C4烷基、C2-C4烷基醚、C1-C4烷氧基、C1-C4卤烷基、或者单-或二-(C1-C4烷基)氨基。
6.根据权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中，R3为二-(C1-C4烷基)氨基C0-C2烷基。
7.根据权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中，R3为吡咯烷基C0-C2烷基、吗啉基C0-C2烷基、哌啶基C0-C2烷基、哌嗪基C0-C2烷基或(全氢吖庚因基)C0-C2烷基，其中每一个都经0至3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、氨基、羟基或C1-C4烷基。
8.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中R3为如下面通式的基团：
Figure A2004800197250004C2
其中：
L为单一共价键或C1-C4亚烷基；及R7为氢、C1-C6烷基或苯基C0-C6烷基，其中烷基与苯基烷基每一个都经0至3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、酮基、氰基、氨基、C1-C4烷基、C1-C6卤烷基或C1-C6烷氧基。
9.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中，每一个R2独立地选自氢、氨基、氰基、卤素、C1-C6卤烷基、C1-C6烷基磺酰基或单-与二-(C1-C6烷基)磺酰氨基。
10.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中A与B为CR2。
11.根据权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中，
表示的该基团为
Figure A2004800197250005C2
12.根据权利要求11所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中：
Figure A2004800197250005C3
选自：苯基、3，4-二氟苯基、3，4-二氯苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、4-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、对-甲苯基、间-甲苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-叔丁基苯基、3-叔丁基苯基、4-氰基苯基、3-氰基苯基或1，2，2，2-四氟-1-三氟甲基-乙基。
13.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中，X为N。
14.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中，Y是为N。
15.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中，该化合物如下通式：
其中：
R1a为卤素、氨基、氰基、-COOH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷基磺酰基或单-或二-(C1-C6烷基)磺酰氨基；
R1b为氢、卤素、氨基、羟基、氰基、-COOH、氨基羰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C6羟烷基或C1-C4卤烷基；及R4a为氢或甲基。
16.根据权利要求15所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中：R1a为氟、氯、氰基、甲基或三氟甲基；每一个R2是独立地选自氢、卤素、氰基或C1-C4卤烷基；及R3为单-或二-(C1-C6烷基)氨基C0-C2烷基、C2-C4烷基醚、吡咯烷基C0-C2烷基、吗啉基C0-C2烷基、哌啶基C0-C2烷基、哌嗪基C0-C2烷基或苯甲氧基C0-C2烷基，其中每一个都经0至2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氨基、羟基、C1-C4烷基、氰基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤烷基或者单-或二-(C1-C6烷基)氨基。
17.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中，所述化合物在辣椒素受体促效作用体外分析试验中显示没有可检测的促效剂活性。
18.一种化合物或其药学上可接受的形式，所述化合物如下面通式所示：
其中：
A与B是独立地为CR2或N；
D为CH或N；
X、Y与Z是独立地为CRx或N，以使得X、Y与Z中的至少一个为N；
Rx在各种情况下独立地选自氢、C1-C6烷基、氨基或氰基；
R1代表0至3个取代基，所述取代基独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、-COOH、氨基羰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烷基醚、C2-C6烷酰基、C3-C6烷酮、C1-C6羟烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6卤烷氧基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基磺酰基、单-或二-(C1-C6烷基)磺酰氨基或者单-或二-(C1-C6烷基)氨基羰基；每一个R2是：
(i)独立地选自氢、羟基、氨基、氰基、硝基、卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷氧基、C2-C6烷基醚、C1-C6烷氧羰基、C2-C6烷酰基、C3-C6烷酮、C1-C6羟烷基、C1-C6氰基烷基、C1-C6氨基烷基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基C0-C4烷基、C1-C6烷基磺酰基、单-或二-(C1-C6烷基)磺酰氨基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基羰基或(4-至8-元杂环烷基)C0-C4烷基；或
(ii)与邻接的R2一起形成稠合的5-至10-元碳环或杂环基，所述碳环或杂环基经0至3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、酮基或C1-C6烷基；
R3选自：
(i)氢、羟基、卤素、氰基或C1-C6卤烷基；
(ii)C1-C6烷基、(C3-C8环烷基)C0-C4烷基、苯基C0-C4烷基或吡啶基C0-C4烷基；
或
(iii)具有下面通式的基团：
Figure A2004800197250008C1
或
Figure A2004800197250008C2
其中
L为单一共价键或C1-C6亚烷基；
R5与R6：
(a)独立地选自氢、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C2-C8烷酰基、(C3-C8环烷基)C0-C4烷基、(3-至7-元杂环烷基)C0-C4烷基、苯基C0-C6烷基、吡啶基C0-C6烷基，或与L结合形成5-至7-元杂环烷基的基团；或
(b)一起形成5-至7-元杂环烷基；及
R7为C1-C8烷基、(C3-C8环烷基)C0-C4烷基、C1-C8烯基、C2-C8烷酰基、苯基C0-C6烷基、吡啶基C0-C6烷基或与L结合形成5-至7-元杂环烷基的基团；
其中(ii)与(iii)每一个都经0至3个取代基取代，所述取代基独立地选自下述基团：卤素、氰基、氨基、羟基、酮基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷基醚、C1-C6烷氧基、C2-C6烷酰基、C1-C6卤烷基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基、苯基、5-至6-元杂芳基或4-至8-元杂环烷基，其中苯基、杂芳基及杂环烷基每一个都经0至2个二级取代基所取代，所述二级取代基独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤烷基；及
R4a为甲基或C1卤烷基。
19.根据权利要求18所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中，D为N。
20.根据权利要求18所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中，Z是为N。
21.根据权利要求18所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中R1代表0至2个取代基，所述取代基独立地选自卤素、氨基、氰基、-COOH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷基磺酰基或者单-或二-(C1-C6烷基)磺酰氨基。
22.根据权利要求18所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中，R1是代表位于连接点邻位的一个取代基。
23.根据权利要求22所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中，R1为氟、氯、氰基、甲基、三氟甲基或甲基磺酰基。
24.根据权利要求18所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中，R3是为具有下面通式的基团：
Figure A2004800197250009C1
其中：
L为单一共价键或C1-C4亚烷基；及
R5与R6是：
(a)独立地选自氢、C1-C6烷基或C1-C6烯基；或
(b)一起形成5-至7-元杂环烷基；其中烷基、烯基与杂环烷基每一个都经0至3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氨基、羟基、酮基、C1-C4烷基、C2-C4烷基醚、C1-C4烷氧基、C1-C4卤烷基或者单-或二-(C1-C4烷基)氨基。
25.根据权利要求24所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中，R3是为二-(C1-C4烷基)氨基C0-C2烷基。
26.根据权利要求24所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中，R3为吡咯烷基C0-C2烷基、吗啉基C0-C2烷基、哌啶基C0-C2烷基、哌嗪基C0-C2烷基或全氢吖庚因基C0-C2烷基，其中每一个都经0至3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、氨基、羟基或C1-C4烷基。
27.根据权利要求18所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中，R3为下面通式的基团：
其中：
L为单一共价键或C1-C4亚烷基；及R7为氢、C1-C6烷基或苯基C0-C6烷基，其中，烷基与苯基烷基每一个都经0至3个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、酮基、氰基、氨基、C1-C4烷基、C1-C6卤烷基或C1-C6烷氧基。
28.根据权利要求18所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中，每一个R2独立地选自氢、氨基、氰基、卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤烷基、C2-C6烷基醚、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷氧基、C1-C6羟烷基、C1-C6氰基烷基、C1-C6烷基磺酰基或单-或二-(C1-C6烷基)磺酰氨基。
29.根据权利要求18所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中，A与B为CR2。
30.根据权利要求29所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中，
以 表示的基团为
Figure A2004800197250010C3
31.根据权利要求30所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中：
Figure A2004800197250010C4
选自：苯基、3，4-二氟苯基、3，4-二氯苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、4-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、对-甲苯基、间-甲苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-叔丁基苯基、3-叔丁基苯基、4-氰基苯基、3-氰基苯基或1，2，2，2-四氟-1-三氟甲基-乙基。
32.根据权利要求18所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中，X为N。
33.根据权利要求18所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中，Y为N。
34.根据权利要求18所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中，Z与X为N。
35.根据权利要求18所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中，所述化合物具有下面通式：
其中R1a为氢、氨基、氰基、-COOH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷基磺酰基或单-或二-(C1-C6烷基)磺酰氨基；及R1b为氢、卤素、氨基、羟基、氰基、-COOH、氨基羰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C6羟烷基或C1-C4卤烷基。
36.根据权利要求35所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中：R1a为氟、氯、氰基、甲基或三氟甲基；
每一个R2独立地选自氢、卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、或C1-C4卤烷基；及
R3为单-或二-(C1-C6烷基)氨基C0-C2烷基、C2-C4烷基醚、吡咯烷基C0-C2烷基、吗啉基C0-C2烷基、哌啶基C0-C2烷基、哌嗪基C0-C2烷基或苯甲氧基C0-C2烷基，其中每一个都经0至2个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、氨基、羟基、C1-C4烷基、氰基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤烷基或者单-或二-(C1-C6烷基)氨基。
37.根据权利要求18所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中，所述化合物在辣椒素受体促效作用的体外分析试验中显示为没有可检测的促效剂活性。
38.一种化合物或其药学上可接受的形式，所述化合物具有如下通式：
其中：
Ar1与Ar2独立地选自苯基、萘基或5-至10-元芳族杂环，其中每一个都经0至4个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、氨基、羟基、硝基、-COOH、氨基羰基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6烷基醚、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6卤烷氧基、C2-C6烷酰基、C3-C6烷酮、C1-C6羟烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氰基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6烷基磺酰基、单-或二-(C1-C6烷基)磺酰氨基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基羰基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基C0-C4烷基或(4-至8-元杂环烷基)C0-C4烷基；
X、Y与Z独立地为CRX或N，从而使得X、Y与Z的至少一个为N；
Rx在各种情况下独立地选自氢、C1-C6烷基、氨基或氰基；
R3a选自：
(i)羟基、卤素或C1-C6卤烷基；
(ii)C1-C6烷基、(C3-C8环烷基)C0-C4烷基、苯基C0-C4烷基或吡啶基C0-C4烷基；
或
(iii)具有下面通式的基团：
Figure A2004800197250012C2
或
其中
L为单一共价键或C1-C6烷基；
M为C1-C6烷基；
R5与R6是：
(a)独立地选自氢、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C2-C8烷酰基、(C3-C8环烷基)C0-C4烷基、(3-至7-元杂环烷基)C0-C4烷基、苯基C0-C6烷基、吡啶基C0-C6烷基或与M结合形成5-至7-元杂环烷基的基团；或
(b)一起形成5-至7-元杂环烷基；及R7为C1-C8烷基、(C3-C8环烷基)C0-C4烷基、C1-C8烯基、C2-C8烷酰基、苯基C0-C6烷基、吡啶基C0-C6烷基或与L结合形成5-至7-元杂环烷基的基团；
其中(ii)与(iii)每一个都经0至4个取代基取代，所述取代基独立地选自下述基团：卤素、氰基、氨基、羟基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6烷基醚、C1-C6烷氧基、C2-C6烷酰基、C1-C6卤烷基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基、苯基、5-至6-元杂芳基或4-至8-元杂环烷基，其中苯基、杂芳基及杂环烷基每一个都经0至2个二级取代基取代，所述二级取代基独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤烷基；及
R4是代表0至2个C1-C6烷基取代基。
39.根据权利要求38所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中，R3a为卤素、C1-C6烷基或(C3-C8环烷基)C0-C4烷基。
40.根据权利要求38所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中，R3a为下面通式的基团：
Figure A2004800197250013C1
其中：
L为单一共价键或C1-C4亚烷基；及
R7为氢、C1-C6烷基或苯基C0-C6烷基，其中烷基与苯基烷基每一个都经0至3个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、C1-C4烷基、C1-C6卤烷基或C1-C6烷氧基。
41.根据权利要求40所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中，R3a为C2-C6烷基醚或苯甲氧基，其中每一个都经0至2个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、C1-C4烷基、氰基或C1-C4卤烷基。
42.根据权利要求40所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中，R3a为C2-C6烷基醚或苯甲氧基，其中每一个都任选地经Cl、F或三氟甲基所取代。
43.根据权利要求38所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中，X为N。
44.根据权利要求38所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中，Y为N。
45.根据权利要求38所述的化合物或其药学上可接受的形式，具有下面通式：
Figure A2004800197250014C1
其中：
A与B是独立地为CR2或N；
D为CH或N；R1是代表0至3个取代基，所述取代基独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、-COOH、氨基羰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烷基醚、C2-C6烷酰基、C3-C6烷酮、C1-C6羟烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6卤烷氧基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基磺酰基、单-或二-(C1-C6烷基)磺酰氨基或者单-或二-(C1-C6烷基)氨基羰基；每一个R2独立地为氢、卤素、氰基、氨基、羟基、硝基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6烷基醚、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6卤烷氧基、C2-C6烷酰基、C3-C6烷酮、C1-C6卤烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氰基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6烷基磺酰基、单-或二-(C1-C6烷基)磺酰氨基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基羰基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基C0-C4烷基或(4-至8-元杂环烷基)C0-C4烷基；及
R4a是为氢、酮基、甲基或C1卤烷基。
46.根据权利要求45所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中，D为N。
47.根据权利要求45所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中，R1代表0至2个取代基，所述取代基独立地选自卤素、氨基、氰基、-COOH、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷基磺酰基或者单-或二-(C1-C6烷基)磺酰氨基。
48.根据权利要求45所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中，R1是代表位于连接点邻位的一个取代基。
49.根据权利要求48所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中R1为卤素、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷基磺酰基或者单-或二-(C1-C6烷基)磺酰氨基。
50.根据权利要求49所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中，R1为氟、氯、氰基、甲基、三氟甲基或甲基磺酰基。
51.根据权利要求45所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中，每一个R2独立地选自氢、卤素、氰基、氨基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6烷基醚、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷基、C1-C6卤烷氧基、C1-C6羟烷基、C1-C6氰基烷基、C1-C6烷基磺酰基或者单-或二-(C1-C6烷基)磺酰氨基。
52.根据权利要求51所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中，每个R2是独立地选自氢、氨基、氰基、卤素、C1-C6卤烷基、C1-C6烷基磺酰基或者单-或二-(C1-C6烷基)磺酰氨基。
53.根据权利要求45所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中，A为CH，B为CR2。
54.根据权利要求45所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中，
以 表示的基团为
Figure A2004800197250016C2
55.根据权利要求54所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中：
选自：苯基、3，4-二氟苯基、3，4-二氯苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、4-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、对-甲苯基、间-甲苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-叔丁基苯基、3-叔丁基苯基、4-氰基苯基、3-氰基苯基或1，2，2，2-四氟-1-三氟甲基-乙基。
56.根据权利要求49所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中：R1为氟、氯、氰基、甲基或三氟甲基；每一个R2独立地选自氢、卤素、氰基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤烷基；及
R3a为C2-C6烷基醚或苯甲氧基，其中每一个都经0至2个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、C1-C4烷基、氰基或C1-C4卤烷基。
57.根据权利要求45所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中，该化合物在辣椒素受体促效作用的体外分析试验中显示为没有可检测的促效剂活性。
58.根据权利要求1、18或38中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中，所述化合物在辣椒素受体钙离子移动分析试验中，其IC50值为1微摩尔浓度或更少。
59.根据权利要求1、18或38中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中，所述化合物在辣椒素受体钙离子移动分析试验中，其IC50值为100纳摩尔浓度或更少。
60.根据权利要求1、18或38中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中，所述化合物在辣椒素受体钙离子移动分析试验中，其IC50值为10纳摩尔浓度或更少。
61.一种药学组合物，所述组合物包括至少一种根据权利要求1、18或38中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的形式，并与生理上可接受的载剂或赋形剂结合。
62.根据权利要求61所述的药学组合物，其中，将所述组合物配制成可注射液体、喷雾剂、乳霜、凝胶、锭剂、胶囊、液浆或经皮贴剂。
63.一种降低细胞性辣椒素受体钙离子传导的方法，所述方法包括将具有下面通式的至少一种化合物或其药学上可接受的形式与表达辣椒素受体的细胞接触，从而降低辣椒素受体的钙离子传导：
Figure A2004800197250017C1
其中，
Ar1与Ar2是独立地选自苯基、萘基和5-至10-元芳族杂环，其中每一个都经0至4个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、氨基、羟基、硝基、-COOH、氨基羰基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6烷基醚、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6卤烷氧基、C2-C6烷酰基、C3-C6烷酮、C1-C6羟烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氰基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6烷基磺酰基、单-或二-(C1-C6烷基)磺酰氨基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基羰基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基C0-C4烷基或(4-至8-元杂环烷基)C0-C4烷基；
X、Y与Z是独立地为CRx或N，从而使得X、Y与Z的至少一个为N；
Rx在各种情况下独立地选自氢、C1-C6烷基、氨基或氰基；
R3是选自：
(i)氢、羟基、卤素或C1-C6卤烷基；
(ii)C1-C6烷基、(C3-C8环烷基)C0-C4烷基、苯基C0-C4烷基或吡啶基C0-C4烷基；
或
(iii)具有下面通式的基团：
或
Figure A2004800197250018C2
其中
L为单一共价键或C1-C6亚烷基；
R5与R6是：
(a)独立地选自氢、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C2-C8烷酰基、(C3-C8环烷基)C0-C4烷基、(3-至7-元杂环烷基)C0-C4烷基、苯基C0-C6烷基、吡啶基C0-C6烷基或与L结合形成5-至7-元杂环烷基的基团；或
(b)一起形成5-至7-元杂环烷基；及
R7为C1-C8烷基、(C3-C8环烷基)C0-C4烷基、C1-C8烯基、C2-C8烷酰基、苯基C0-C6烷基、吡啶基C0-C6烷基或与L结合形成5-至7-元杂环烷基的基团；
其中(ii)与(iii)每一个都经0至4个取代基所取代，所述取代基独立地选自下述基团：卤素、氰基、氨基、羟基、酮基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6烷基醚、C1-C6烷氧基、C2-C6烷酰基、C1-C6卤烷基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基、苯基、5-至6-元杂芳基及4-至8-元杂环烷基，其中苯基、杂芳基及杂环烷基每一个都经0至2个二级取代基所取代，所述二级取代基是独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤烷基；及
R4代表0至2个取代基，所述取代基独立地选自酮基、C1-C4烷基或C1-C4卤烷基。
64.根据权利要求63所述的方法，其中，所述细胞于动物体内接触。
65.根据权利要求64所述的方法，其中，所述细胞为神经细胞。
66.根据权利要求64所述的方法，其中，所述细胞为尿道上皮细胞。
67.根据权利要求64所述的方法，其中，在接触期间，所述化合物是存在于动物的体液中。
68.根据权利要求67所述的方法，其中，所述化合物或其药学上可接受形式是以1微摩尔或更小的浓度存在于动物血液中的。
69.根据权利要求68所述的方法，其中，所述化合物是以500纳摩尔或更小的浓度存在于动物血液中。
70.根据权利要求69所述的方法，其中，所述化合物是以100纳摩尔或更小的浓度存在于动物血液中。
71.根据权利要求64所述的方法，其中，所述动物为人类。
72.根据权利要求64所述的方法，其中，所述化合物或其药学上可接受的形式是以口服形式给药的。
73.根据权利要求63所述的方法，其中，所述化合物是根据权利要求1所述的化合物。
74.根据权利要求63所述的方法，其中，所述化合物是根据权利要求18所述的化合物。
75.根据权利要求63所述的方法，其中，所述化合物是根据权利要求38所述的化合物。
76.一种抑制类香草醇配位体与辣椒素受体在体外结合的方法，所述方法包括在足以可检测地抑制类香草醇配位体与辣椒素受体结合的条件与用量下，将至少一种具有下面通式的化合物或其药学上可接受的形式与辣椒素受体接触：
Figure A2004800197250020C1
其中
Ar1和Ar2独立地选自苯基、萘基和5-至10-元芳族杂环，其中每一个经0至4个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、氨基、羟基、硝基、-COOH、氨基羰基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6烷基醚、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6卤烷氧基、C2-C6烷酰基、C3-C6烷酮、C1-C6羟烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氰基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6烷基磺酰基、单-或二-(C1-C6烷基)磺酰氨基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基羰基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基C0-C4烷基或(4-至8-元杂环烷基)C0-C4烷基；
X、Y和Z独立地为CRx或N，以使得X、Y与Z中的至少一个为N；
Rx在各种情况下独立地选自氢、C1-C6烷基、氨基或氰基；
R3选自：
(i)氢、羟基、卤素或C1-C6卤烷基；
(ii)C1-C6烷基、(C3-C8环烷基)C0-C4烷基、苯基C0-C4烷基或吡啶基C0-C4烷基；
或
(iii)具有下面通式的基团：
Figure A2004800197250020C2
或
其中
L为单一共价键或C1-C6亚烷基；
R5与R6是：
(a)独立地选自氢、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C2-C8烷酰基、(C3-C8环烷基)C0-C4烷基、(3-至7-元杂环烷基)C0-C4烷基、苯基C0-C6烷基、吡啶基C0-C6烷基或与L结合形成5-至7-元杂环烷基的基团；或
(b)结合形成5-至7-元杂环烷基；及
R7为C1-C8烷基、(C3-C8环烷基)C0-C4烷基、C1-C8烯基、C2-C8烷酰基、苯基C0-C6烷基、吡啶基C0-C6烷基或与L结合形成5-至7-元杂环烷基的基团；
其中(ii)与(iii)每一个都经0至4个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、氨基、羟基、酮基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6烷基醚、C1-C6烷氧基、C2-C6烷酰基、C1-C6卤烷基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基、苯基、5-至6-元杂芳基或4-至8-元杂环烷基，其中苯基、杂芳基和杂环烷基每一个都经0至2个二级取代基所取代，所述二级取代基独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、及C1-C4卤烷基；及
R4代表0至2个取代基，所述取代基独立地选自酮基、C1-C4烷基或C1-C4卤烷基。
77.根据权利要求76所述的方法，其中，所述化合物是根据权利要求1所述的化合物。
78.根据权利要求76所述的方法，其中，所述化合物是根据权利要求18所述的化合物。
79.根据权利要求76所述的方法，其中，所述化合物是根据权利要求38所述的化合物。
80.一种抑制类香草醇配位体与辣椒素受体在患者体内结合的方法，所述方法包括在足以可检测地抑制类香草醇配位体与表达克隆的辣椒素受体的细胞在体外结合的用量下，以至少一种具有下面通式的化合物或其药学上可接受的形式与表达辣椒素受体的细胞接触，从而抑制患者体内类香草醇配位体与辣椒素受体结合：
其中，Ar1和Ar2独立地选自苯基、萘基或5-至10-元芳族杂环，其中每一个都经0至4个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、氨基、羟基、硝基、-COOH、氨基羰基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6烷基醚、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6卤烷氧基、C2-C6烷酰基、C3-C6烷酮、C1-C6羟烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氰基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6烷基磺酰基、单-或二-(C1-C6烷基)磺酰氨基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基羰基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基C0-C4烷基或(4-至8-元杂环烷基)C0-C4烷基；
X、Y和Z独立地为CRx或N，以使得X、Y与Z中的至少一个为N；
Rx在各种情况下独立地选自氢、C1-C6烷基、氨基或氰基；
R3选自：
(i)氢、羟基、卤素或C1-C6卤烷基；
(ii)C1-C6烷基、(C3-C8环烷基)C0-C4烷基、苯基C0-C4烷基或吡啶基C0-C4烷基；
或
(iii)具有下面通式的基团：
或
Figure A2004800197250022C2
其中
L为单一共价键或C1-C6亚烷基；
R5与R6是：
(a)独立地选自氢、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C2-C8烷酰基、(C3-C8环烷基)C0-C4烷基、(3-至7-元杂环烷基)C0-C4烷基、苯基C0-C6烷基、吡啶基C0-C6烷基或与L结合形成5-至7-元杂环烷基的基团；或
(b)结合形成5-至7-元杂环烷基；及
R7为C1-C8烷基、(C3-C8环烷基)C0-C4烷基、C1-C8烯基、C2-C8烷酰基、苯基C0-C6烷基、吡啶基C0-C6烷基或与L结合形成5-至7-元杂环烷基的基团；
其中(ii)与(iii)每一个都经0至4个取代基来取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、氨基、羟基、酮基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6烷基醚、C1-C6烷氧基、C2-C6烷酰基、C1-C6卤烷基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基、苯基、5-至6-元杂芳基或4-至8-元杂环烷基，其中苯基、杂芳基和杂环烷基每一个都经0至2个二级取代基所取代，所述二级取代基独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤烷基；及
R4代表0至2个取代基，所述取代基独立地选自酮基、C1-C4烷基或C1-C4卤烷基。
81.根据权利要求80所述的方法，其中，所述化合物是根据权利要求1所述的化合物。
82.根据权利要求80所述的方法，其中，所述化合物是根据权利要求18所述的化合物。
83.根据权利要求80所述的方法，其中，所述化合物是根据权利要求38所述的化合物。
84.一种治疗患者对辣椒素受体调节作用敏感的病症的方法，所述方法包括向患者给药辣椒素受体调节量的下面通式的化合物或其药学上可接受的形式，从而缓解患者症状：
其中，Ar1和Ar2独立地选自苯基、萘基或5-至10-元芳族杂环，其中每一个都经0至4个取代基来取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、氨基、羟基、硝基、-COOH、氨基羰基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6烷基醚、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6卤烷氧基、C2-C6烷酰基、C3-C6烷酮、C1-C6羟烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氰基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6烷基磺酰基、单-或二-(C1-C6烷基)磺酰氨基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基羰基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基C0-C4烷基或(4-至8-元杂环烷基)C0-C4烷基；
X、Y和Z独立地为CRx或N，以使得X、Y与Z中的至少一个为N；
Rx在各种情况下独立地选自氢、C1-C6烷基、氨基或氰基；
R3选自：
(i)氢、羟基、卤素或C1-C6卤烷基；
(ii)C1-C6烷基、(C3-C8环烷基)C0-C4烷基、苯基C0-C4烷基或吡啶基C0-C4烷基；
或
(iii)具有下面通式的基团：
Figure A2004800197250024C1
或
Figure A2004800197250024C2
其中
L为单一共价键或C1-C6亚烷基；
R5与R6是：
(a)独立地选自氢、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C2-C8烷酰基、(C3-C8环烷基)C0-C4烷基、(3-至7-元杂环烷基)C0-C4烷基、苯基C0-C6烷基、吡啶基C0-C6烷基或与L结合形成5-至7-元杂环烷基的基团；或
(b)结合形成5-至7-元杂环烷基；及
R7为C1-C8烷基、(C3-C8环烷基)C0-C4烷基、C1-C8烯基、C2-C8烷酰基、苯基C0-C6烷基、吡啶基C0-C6烷基或与L结合形成5-至7-元杂环烷基的基团；
其中(ii)与(iii)每一个都经0至4个取代基来取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、氨基、羟基、酮基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6烷基醚、C1-C6烷氧基、C2-C6烷酰基、C1-C6卤烷基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基、苯基、5-至6-元杂芳基及4-至8-元杂环烷基，其中苯基、杂芳基和杂环烷基每一个都经0至2个二级取代基所取代，所述二级取代基独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤烷基；及
R4代表0至2个取代基，所述取代基独立地选自酮基、C1-C4烷基或C1-C4卤烷基。
85.根据权利要求84所述的方法，其中所述患者遭受到(i)暴露于辣椒素下，(ii)由于暴露于热下所引起的烧伤和刺激，(iii)由于暴露于光下所引起的烧伤和刺激，(iv)由于暴露于催泪瓦斯、空气污染物或辣椒喷雾剂下所引起的烧伤、支气管阻塞和刺激，或(v)由于暴露于酸下引起的烧伤和刺激。
86.根据权利要求84所述的方法，其中，所述病症为气喘或慢性阻塞性肺疾病。
87.根据权利要求84所述的方法，其中，所述化合物是根据权利要求1所述的化合物。
88.根据权利要求84所述的方法，其中，所述化合物是根据权利要求18所述的化合物。
89.根据权利要求84所述的方法，其中，所述化合物是根据权利要求38所述的化合物。
90.一种处理患者疼痛的方法，所述方法包括向患有疼痛的患者给药辣椒素受体调节量的下面通式化合物或其药学上可接受的形式，从而缓解患者疼痛：
Figure A2004800197250025C1
其中，Ar1和Ar2独立地选自苯基、萘基或5-至10-元芳族杂环，其中每一个都经0至4个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、氨基、羟基、硝基、-COOH、氨基羰基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6烷基醚、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6卤烷氧基、C2-C6烷酰基、C3-C6烷酮、C1-C6羟烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氰基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6烷基磺酰基、单-或二-(C1-C6烷基)磺酰氨基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基羰基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基C0-C4烷基或(4-至8-元杂环烷基)C0-C4烷基；
X、Y和Z独立地为CRx或N，以使得X、Y与Z中的至少一个为N；
Rx在各种情况下独立地选自氢、C1-C6烷基、氨基或氰基；
R3选自：
(i)氢、羟基、卤素或C1-C6卤烷基；
(ii)C1-C6烷基、(C3-C8环烷基)C0-C4烷基、苯基C0-C4烷基或吡啶基C0-C4烷基；
或
(iii)具有下式的基团：
Figure A2004800197250026C1
或
其中
L为单一共价键或C1-C6亚烷基；
R5与R6是：
(a)独立地选自氢、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C2-C8烷酰基、(C3-C8环烷基)C0-C4烷基、(3-至7-元杂环烷基)C0-C4烷基、苯基C0-C6烷基、吡啶基C0-C6烷基或与L结合形成5-至7-元杂环烷基的基团；或
(b)结合形成5-至7-元杂环烷基；及
R7为C1-C8烷基、(C3-C8环烷基)C0-C4烷基、C1-C8烯基、C2-C8烷酰基、苯基C0-C6烷基、吡啶基C0-C6烷基或与L结合形成5-至7-元杂环烷基的基团；
其中(ii)与(iii)每一个都经0至4个取代基来取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、氨基、羟基、酮基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6烷基醚、C1-C6烷氧基、C2-C6烷酰基、C1-C6卤烷基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基、苯基、5-至6-元杂芳基及4-至8-元杂环烷基，其中苯基、杂芳基和杂环烷基每一个都经0至2个二级取代基所取代，该二级取代基独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤烷基；及
R4代表0至2个取代基，所述取代基独立地选自酮基、C1-C4烷基或C1-C4卤烷基。
91.根据权利要求90所述的方法，其中，所述化合物是以1微摩尔或更小的浓度存在于动物血液中。
92.根据权利要求90所述的方法，其中，该患者患有神经病理性疼痛。
93.根据权利要求90所述的方法，其中，该疼痛是与选自下列的症状相关：***切除后疼痛症候群、残肢痛、幻觉肢体痛、口腔神经痛、牙痛、疱疹后神经痛、糖尿病神经病变、反射***感神经失养症、三叉神经痛、骨关节炎、风湿性关节炎、纤维肌痛、格巴两氏症候群、感觉异常性股痛、口腔灼热症候群、两侧性末稍神经病变、灼热痛、神经炎、神经细胞炎、神经痛、与AIDS相关的神经病变、与MS相关的神经病变、及与脊椎神经受伤相关的疼痛、与手术相关的疼痛、肌肉与骨骼疼痛、背痛、头痛、偏头痛、心绞痛、产痛、痔痛、消化不良痛、恰可氏疼痛症、肠气疼痛、经痛、癌症、毒液接触、炎性肠疾和/或外伤。
94.根据权利要求90所述的方法，其中，所述患者为人类。
95.根据权利要求90所述的方法，其中，所述化合物为根据权利要求1所述的化合物。
96.根据权利要求90所述的方法，其中，所述化合物是根据权利要求18所述的化合物。
97.根据权利要求90所述的方法，其中，该化合物是根据权利要求38所述的化合物。
98.一种处理患者发痒的方法，所述包括向患者给药辣椒素受体调节量的下面通式化合物或其药学上可接受的形式，从而缓解患者痒症：
Figure A2004800197250027C1
其中，Ar1和Ar2独立地选自苯基、萘基或5-至10-元芳族杂环，其中每一个都经0至4个取代基来取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、氨基、羟基、硝基、-COOH、氨基羰基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6烷基醚、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6卤烷氧基、C2-C6烷酰基、C3-C6烷酮、C1-C6羟烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氰基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6烷基磺酰基、单-或二-(C1-C6烷基)磺酰氨基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基羰基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基C0-C4烷基或(4-至8-元杂环烷基)C0-C4烷基；
X、Y和Z独立地为CRx或N，以使得X、Y与Z中的至少一个为N；
Rx在各种情况下独立地选自氢、C1-C6烷基、氨基或氰基；
R3选自：
(i)氢、羟基、卤素或C1-C6卤烷基；
(ii)C1-C6烷基、(C3-C8环烷基)C0-C4烷基、苯基C0-C4烷基或吡啶基C0-C4烷基；
或
(iii)具有下式的基团：
Figure A2004800197250028C1
或
Figure A2004800197250028C2
其中
L为单一共价键或C1-C6亚烷基；
R5与R6：
(a)独立地选自氢、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C2-C8烷酰基、(C3-C8环烷基)C0-C4烷基、(3-至7-元杂环烷基)C0-C4烷基、苯基C0-C6烷基、吡啶基C0-C6烷基或与L结合形成5-至7-元杂环烷基的基团；或
(b)结合形成5-至7-元杂环烷基；及
R7为C1-C8烷基、(C3-C8环烷基)C0-C4烷基、C1-C8烯基、C2-C8烷酰基、苯基C0-C6烷基、吡啶基C0-C6烷基或与L结合形成5-至7-元杂环烷基的基团；
其中(ii)与(iii)每一个都经0至4个取代基来取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、氨基、羟基、酮基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6烷基醚、C1-C6烷氧基、C2-C6烷酰基、C1-C6卤烷基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基、苯基、5-至6-元杂芳基或4-至8-元杂环烷基，其中苯基、杂芳基和杂环烷基每一个都经0至2个二级取代基所取代，该二级取代基独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤烷基；及
R4代表0至2个取代基，所述取代基独立地选自酮基、C1-C4烷基或C1-C4卤烷基。
99.一种处理患者尿失禁或膀胱过动的方法，所述方法包括向患者给药辣椒素受体调节量的下面通式化合物或其药学上可接受的形式，从而缓解患者的尿失禁或膀胱过动：
其中，
Ar1和Ar2独立地选自苯基、萘基或5-至10-元芳族杂环，其中每一个都经0至4个取代基来取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、氨基、羟基、硝基、-COOH、氨基羰基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6烷基醚、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6卤烷氧基、C2-C6烷酰基、C3-C6烷酮、C1-C6羟烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氰基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6烷基磺酰基、单-或二-(C1-C6烷基)磺酰氨基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基羰基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基C0-C4烷基或(4-至8-元杂环烷基)C0-C4烷基；
X、Y和Z独立地为CRx或N，以使得X、Y与Z中的至少一个为N；
Rx在各种情况下独立地选自氢、C1-C6烷基、氨基或氰基；
R3选自：
(i)氢、羟基、卤素或C1-C6卤烷基；
(ii)C1-C6烷基、(C3-C8环烷基)C0-C4烷基、苯基C0-C4烷基或吡啶基C0-C4烷基；
或
(iii)具有下面通式的基团：
或
Figure A2004800197250029C3
其中
L为单一共价键或C1-C6亚烷基；
R5与R6是：
(a)独立地选自氢、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C2-C8烷酰基、(C3-C8环烷基)C0-C4烷基、(3-至7-元杂环烷基)C0-C4烷基、苯基C0-C6烷基、吡啶基C0-C6烷基或与L结合形成5-至7-元杂环烷基的基团；或
(b)结合形成5-至7-元杂环烷基；及
R7为C1-C8烷基、(C3-C8环烷基)C0-C4烷基、C1-C8烯基、C2-C8烷酰基、苯基C0-C6烷基、吡啶基C0-C6烷基或与L结合形成5-至7-元杂环烷基的基团；
其中(ii)与(iii)每一个都经0至4个取代基来取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、氨基、羟基、酮基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6烷基醚、C1-C6烷氧基、C2-C6烷酰基、C1-C6卤烷基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基、苯基、5-至6-元杂芳基或4-至8-元杂环烷基，其中苯基、杂芳基和杂环烷基每一个都经0至2个二级取代基所取代，该二级取代基是独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤烷基；及
R4代表0至2个取代基，所述取代基独立地选自酮基、C1-C4烷基或C1-C4卤烷基。
100.一种处理患者咳嗽或打嗝的方法，所述方法包括向患者给药辣椒素受体调节量的下面通式化合物或其药学上可接受的形式，从而缓解患者咳嗽或打嗝：
其中，Ar1和Ar2独立地选自苯基、萘基或5-至10-元芳族杂环，其中每一个都经0至4个取代基来取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、氨基、羟基、硝基、-COOH、氨基羰基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6烷基醚、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6卤烷氧基、C2-C6烷酰基、C3-C6烷酮、C1-C6羟烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氰基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6烷基磺酰基、单-或二-(C1-C6烷基)磺酰氨基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基羰基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基C0-C4烷基或(4-至8-元杂环烷基)C0-C4烷基；
X、Y和Z是独立地为CRx或N，以使得X、Y与Z中的至少一个为N；
Rx在各种情况下独立地选自氢、C1-C6烷基、氨基或氰基；
R3选自：
(i)氢、羟基、卤素或C1-C6卤烷基；
(ii)C1-C6烷基、(C3-C8环烷基)C0-C4烷基、苯基C0-C4烷基或吡啶基C0-C4烷基；
或
(iii)具有下面通式的基团：
或
其中
L为单一共价键或C1-C6亚烷基；
R5与R6是：
(a)独立地选自氢、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C2-C8烷酰基、(C3-C8环烷基)C0-C4烷基、(3-至7-元杂环烷基)C0-C4烷基、苯基C0-C6烷基、吡啶基C0-C6烷基或与L结合形成5-至7-元杂环烷基的基团；或(b)结合形成5-至7-元杂环烷基；及
R7为C1-C8烷基、(C3-C8环烷基)C0-C4烷基、C1-C8烯基、C2-C8烷酰基、苯基C0-C6烷基、吡啶基C0-C6烷基或与L结合形成5-至7-元杂环烷基的基团；
其中(ii)与(iii)每一个都经0至4个取代基来取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、氨基、羟基、酮基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6烷基醚、C1-C6烷氧基、C2-C6烷酰基、C1-C6卤烷基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基、苯基、5-至6-元杂芳基或4-至8-元杂环烷基，其中苯基、杂芳基和杂环烷基每一个都经0至2个二级取代基所取代，该二级取代基是独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤烷基；及
R4代表0至2个取代基，所述取代基独立地选自酮基、C1-C4烷基或C1-C4卤烷基。
101.一种促进肥胖患者减重的方法，所述方法包括向患者给药辣椒素受体调节量的下面通式化合物或其药学上可接受的形式，从而促进患者减重：
Figure A2004800197250032C1
其中，Ar1和Ar2独立地选自苯基、萘基和5-至10-元芳族杂环，其中每一个都经0至4个取代基来取代，所述取代基是独立地选自卤素、氰基、氨基、羟基、硝基、-COOH、氨基羰基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6烷基醚、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6卤烷氧基、C2-C6烷酰基、C3-C6烷酮、C1-C6羟烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氰基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6烷基磺酰基、单-或二-(C1-C6烷基)磺酰氨基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基羰基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基C0-C4烷基或(4-至8-元杂环烷基)C0-C4烷基；
X、Y和Z是独立地为CRx或N，以使得X、Y与Z中的至少一个为N；
Rx在各种情况下独立地选自氢、C1-C6烷基、氨基或氰基；
R3选自：
(i)氢、羟基、卤素或C1-C6卤烷基；
(ii)C1-C6烷基、(C3-C8环烷基)C0-C4烷基、苯基C0-C4烷基或吡啶基C0-C4烷基；
或
(iii)具有下式的基团：
或
Figure A2004800197250032C3
其中
L为单一共价键或C1-C6亚烷基；
R5与R6是：
(a)独立地选自氢、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C2-C8烷酰基、(C3-C8环烷基)C0-C4烷基、(3-至7-元杂环烷基)C0-C4烷基、苯基C0-C6烷基、吡啶基C0-C6烷基或与L结合形成5-至7-元杂环烷基的基团；或(b)结合形成5-至7-元杂环烷基；及
R7为C1-C8烷基、(C3-C8环烷基)C0-C4烷基、C1-C8烯基、C2-C8烷酰基、苯基C0-C6烷基、吡啶基C0-C6烷基或与L结合形成5-至7-元杂环烷基的基团；
其中(ii)与(iii)每一个都经0至4个取代基来取代，所述取代基是独立地选自卤素、氰基、氨基、羟基、酮基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6烷基醚、C1-C6烷氧基、C2-C6烷酰基、C1-C6卤烷基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基、苯基、5-至6-元杂芳基或4-至8-元杂环烷基，其中苯基、杂芳基和杂环烷基每一个都经0至2个二级取代基所取代，所述二级取代基是独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤烷基；及
R4代表0至2个取代基，所述取代基独立地选自酮基、C1-C4烷基或C1-C4卤烷基。
102.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中，所述化合物或其药学上可接受的形式是经放射性标记的。
103.根据权利要求18所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中，所述化合物或其药学上可接受的形式是经放射性标记。
104.根据权利要求38所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中，所述化合物或其药学上可接受的形式是经放射性标记的。
105.一种测定试样中是否有辣椒素受体存在的方法，所述方法包括下列步骤：
(a)在允许化合物与辣椒素受体结合的条件下，将根据权利要求1、18或38所述的化合物或其药学上可接受的形式与试样接触；及
(b)检测所述化合物与辣椒素受体结合的量，来测定试样中是否有辣椒素受体存在。
106.根据权利要求101所述的方法，其中，所述化合物是经放射性标记的，且其中所述检测步骤包括下列步骤：
(i)从结合的化合物分离出未结合的化合物；及
(ii)检测试样中是否有经结合的化合物存在。
107.一种经包装的药学制剂，所述制剂包括：
(a)装在容器中的根据权利要求59所述的药学组合物；及
(b)使用所述组合物处理疼痛的说明书。
108.一种经包装的药学制剂，所述制剂包括：
(a)装在容器中的根据权利要求59所述的药学组合物；及
(b)使用所述组合物处理痒症的说明书。
109.一种经包装的药学制剂，所述制剂包括：
(a)装在容器中的根据权利要求59所述的药学组合物；及
(b)使用所述组合物处理尿失禁或膀胱过动的说明书。
110.一种经包装的药学制剂，所述制剂包括：
(a)装在容器中的根据权利要求59所述的药学组合物；及
(b)使用所述组合物处理咳嗽或打嗝的说明书。
111.一种经包装的药学制剂，所述制剂包括：
(a)装在容器中的根据权利要求59所述的药学组合物；及
(b)使用所述组合物处理肥胖的说明书。
112.(3，4-二氟-苯基)-{2-(2，6-二甲基-吗啉-4-基甲基)-6-[4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-嘧啶-4-基}-胺及其药学上可接受的形式。
113.(3，4-二氟-苯基)-{2-甲氧基甲基-6-[4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-嘧啶-4-基}-胺，或其药学上可接受的形式。
114.(3，4-二氟-苯基)-(5-甲基-2-吗啉-4-基-6-{4-[3-(三氟甲基)(2-吡啶基)]哌嗪基}-嘧啶-4-基)-胺，或其药学上可接受的形式。
115.(3，4-二氟-苯基)-{2-吗啉-4-基甲基-6-[4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-嘧啶-4-基}-胺，或其药学上可接受的形式。
116.(3，4-二氟-苯基)-{4-[4-(3-甲烷磺酰基-吡啶-2-基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-6-吗啉-4-基-[1，3，5]三嗪-2-基}-胺(R)，或其药学上可接受的形式。
117.(3，4-二氟-苯基)-{4-吗啉-4-基-6-[4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[1，3，5]三嗪-2-基}-胺，或其药学上可接受的形式。
118.(3-氯-苯基)-{4-[4-(3-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-6-吗啉-4-基-[1，3，5]三嗪-2-基}-胺，或其药学上可接受的形式。
119.(3-氯-苯基)-{4-吗啉-4-基-6-[4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[1，3，5]三嗪-2-基}-胺，或其药学上可接受的形式。
120.(3-氯-苯基)-{4-吗啉-4-基-6-[4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-胺，或其药学上可接受的形式。
121.(3-氟-苯基)-{4-吗啉-4-基-6-[4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[1，3，5]三嗪-2-基}-胺，或其药学上可接受的形式。
122.(3-甲氧基-苯基)-{4-吗啉-4-基-6-[4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-胺，或其药学上可接受的形式。
123.(4-氯-苯基)-{4-[4-(3-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-6-吗啉-4-基-[1，3，5]三嗪-2-基}-胺，或其药学上可接受的形式。
124.(4-氯-苯基)-{4-吗啉-4-基-6-[4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[1，3，5]三嗪-2-基}-胺，或其药学上可接受的形式。
125.(4-氟-苯基)-[2-吗啉-4-基-6-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-嘧啶-4-基]-胺，或其药学上可接受的形式。
126.(4-氟-苯基)-{4-吗啉-4-基-6-[4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[1，3，5]三嗪-2-基}-胺，或其药学上可接受的形式。
127.(4-氟-苯基)-{4-吗啉-4-基-6-[4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-胺，或其药学上可接受的形式。
128.(4-氟-苯基)-{6-吗啉-4-基-2-[4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基)-嘧啶-4-基)-胺，或其药学上可接受的形式。
129.(4-甲氧基-苯基)-{4-吗啉-4-基-6-[4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-胺，或其药学上可接受的形式。
130.(4-叔丁基-苯基)-[4-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-6-(2-三氟甲基-苯甲氧基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-胺，或其药学上可接受的形式。
131.(4-叔丁基-苯基)-[4-[2-甲基-4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-6-(2-三氟甲基-苯甲氧基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-胺(R)，或其药学上可接受的形式。
132.(4-叔丁基-苯基)-[4-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-6-(2-三氟甲基-苯甲氧基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-胺，或其药学上可接受的形式。
133.(4-叔丁基-苯基)-[4-[4-(3-氯-吡啶-2-基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-6-(2-三氟甲基-苯甲氧基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-胺(R)，或其药学上可接受的形式。
134.(4-叔丁基-苯基)-[4-[4-(3-氟-吡啶-2-基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-6-(2-三氟甲基-苯甲氧基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-胺(R)，或其药学上可接受的形式。
135.(4-叔丁基-苯基)-{4-氯-6-[2-甲基]-4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[1，3，5]三嗪-2-基}-胺(R)，或其药学上可接受的形式。
136.(4-叔丁基-苯基)-{4-氯-6-[4-(3-氯-吡啶-2-基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-[1，3，5]三嗪-2-基}-胺(R)，或其药学上可接受的形式。
137.(4-叔丁基-苯基)-{4-氯-6-[4-(3-氟-吡啶-2-基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-[1，3，5]三嗪-2-基}-胺(R)，或其药学上可接受的形式。
138.(4-叔丁基-苯基)-{6-[4-(3-氯-吡啶-2-基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-4-基}-胺(R)，或其药学上可接受的形式。
139.[4-[2-甲基-4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-6-(2-三氟甲基-苯甲氧基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺(R)，或其药学上可接受的形式。
140.[4-[2-甲基-4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-6-(4-三氟甲基-苯基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺(S)，或其药学上可接受的形式。
141.[4-[4-(3-氯-吡啶-2-基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-6-(2，4-二甲氧基-苯基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺，或其药学上可接受的形式。
142.[4-[4-(3-氯-吡啶-2-基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-6-(2-三氟甲基-苯甲氧基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺(R)，或其药学上可接受的形式。
143.[4-[4-(3-氯-吡啶-2-基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-6-(4-异丙基-苯基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺，或其药学上可接受的形式。
144.[4-[4-(3-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-6-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-(3-氟-苯基)-胺，或其药学上可接受的形式。
145.[4-[4-(3-氟-吡啶-2-基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-6-(2-三氟甲基-苯甲氧基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺(R)，或其药学上可接受的形式。
146.{2-二乙基氨基甲基-6-[4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-嘧啶-4-基}-(3，4-二氟-苯基)-胺，或其药学上可接受的形式。
147.{4-(2-氯-苯基)-6-[2-甲基-4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[1，3，5]三嗪-2-基}-(4-三氟甲基-苯基)-胺(S)，或其药学上可接受的形式。
148.{4-(3，4-二氟-苯基氨基)-6-[4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-甲醇，或其药学上可接受的形式。
149.{4-(4-丁基-苯基)-6-[4-(3-氯-吡啶-2-基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-[1，3，5]三嗪-2-基}-(4-三氟甲基-苯基)-胺，或其药学上可接受的形式。
150.{4，6-双-[4-(3-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[1，3，5]三嗪-2-基}-(4-三氟甲基-苯基)-胺，或其药学上可接受的形式。
151.{4-[4-(3-氯-吡啶-2-基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-6-吗啉-4-基-[1，3，5]三嗪-2-基}-(3，4-二氟-苯基)-胺(R)，或其药学上可接受的形式。
152.{4-[4-(3-氯-吡啶-2-基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-6-吗啉-4-基-[1，3，5]三嗪-2-基}-(3-氟-苯基)-胺，或其药学上可接受的形式。
153.{4-[4-(3-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-6-甲基-[1，3，5]三嗪-2-基}-(4-三氟甲基-苯基)-胺，或其药学上可接受的形式。
154.{4-[4-(3-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-6-吗啉-4-基-[1，3，5]三嗪-2-基}-(3-氟-苯基)-胺，或其药学上可接受的形式。
155.{4-[4-(3-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-6-吗啉-4-基-[1，3，5]三嗪-2-基}-(4-氟-苯基)-胺，或其药学上可接受的形式。
156.{4-[4-(3-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-6-吗啉-4-基-[1，3，5]三嗪-2-基}-对甲苯基-胺，或其药学上可接受的形式。
157.{4-[4-(3-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-6-吗啉-4-基-[1，3，5]三嗪-2-基}-(3，4-二氟-苯基)-胺，或其药学上可接受的形式。
158.{4-[4-(3-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-6-吗啉-4-基-[1，3，5]三嗪-2-基}-(4-三氟甲基-苯基)-胺，或其药学上可接受的形式。
159.[4-[4-(3-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-6-吗啉-4-基-[1，3，5]三嗪-2-基]-苯基-胺，或其药学上可接受的形式。
160.{4-[4-(3-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-6-哌啶-1-基-[1，3，5]三嗪-2-基}-(4-三氟甲基-苯基)-胺，或其药学上可接受的形式。
161.{4-[4-(3-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-6-哌啶-1-基-[1，3，5]三嗪-2-基}-(3-氟-苯基)-胺，或其药学上可接受的形式。
162.{4-[4-(3-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-6-吡喀烷-1-基-[1，3，5]三嗪-2-基}-(3-氟-苯基)-胺，或其药学上可接受的形式。
163.{4-azepan-1-基-6-[4-(3-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[1，3，5]三嗪-2-基}-(3-氟-苯基)-胺，或其药学上可接受的形式。
164.{4-氯-6-[2-甲基-4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[1，3，5]三嗪-2-基}-(4-三氟甲基-苯基)-胺(S)，或其药学上可接受的形式。
165.{4-氯-6-[4-(3-氯-吡啶-2-基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-[1，3，5]三嗪-2-基}-[4-(1，2，2，2-四氟-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-胺(R)，或其药学上可接受的形式。
166.{4-氯-6-[4-(3-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[1，3，5]三嗪-2-基}-(4-三氟甲基-苯基)-胺，或其药学上可接受的形式。
167.{4-吗啉-4-基-6-[4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[1，3，5]三嗪-2-基}-(4-三氟甲基-苯基)-胺，或其药学上可接受的形式。
168.{4-吗啉-4-基-6-[4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[1，3，5]三嗪-2-基}-对甲苯基-胺，或其药学上可接受的形式。
169.{4-吗啉-4-基-6-[4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-邻-甲苯基-胺，或其药学上可接受的形式。
170.{4-吗啉-4-基-6-[4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-间-甲苯基-胺，或其药学上可接受的形式。
171.{4-吗啉-4-基-6-[4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-对-甲苯基-胺，或其药学上可接受的形式。
172.{6-氯-2-[4-(3-氯-吡啶-2-基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-4-基}-(4-三氟甲基-苯基)-胺(R)，或其药学上可接受的形式。
173.{6-吗啉-4-基-2-[4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-嘧啶-4-基}-对-甲苯基-胺，或其药学上可接受的形式。
174.4-{4-[4-(3-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-6-二乙基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基氨基}-苯甲腈，或其药学上可接受的形式。
175.6-[4-(3-氯-吡啶-2-基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-N-(3，4-二氟-苯基)-N′，N′-二乙基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺(R)，或其药学上可接受的形式。
176.6-[4-(3-氯-吡啶-2-基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-N-(3-甲基-丁基)-N′-(4-三氟甲基-苯基)-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺(R)，或其药学上可接受的形式。
177.6-[4-(3-氯-吡啶-2-基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-N-(3-苯基-丙基)-N′-(4-三氟甲基-苯基)-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺(R)，或其药学上可接受的形式。
178.6-[4-(3-氯-吡啶-2-基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-N-(3-三氟甲基-苯甲基)-N′-(4-三氟甲基-苯基)-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺(R)，或其药学上可接受的形式。
179.6-[4-(3-氯-吡啶-2-基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-N，N-二甲基-N′-(4-三氟甲基-苯基)-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺(R)，或其药学上可接受的形式。
180.6-[4-(3-氯-吡啶-2-基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-N，N-二甲基-N′-(4-三氟甲基-苯基)-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺(S)，或其药学上可接受的形式。
181.6-[4-(3-氯-吡啶-2-基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-N，N-二丙基-N′-(4-三氟甲基-苯基)-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺(R)，或其药学上可接受的形式。
182.6-[4-(3-氯-吡啶-2-基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-N-异丁基-N′-[4-(1，2，2，2-四氟-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺(R)，或其药学上可接受的形式。
183.6-[4-(3-氯-吡啶-2-基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-N-异丁基-N′-(4-三氟甲基-苯基)-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺(R)，或其药学上可接受的形式。
184.6-[4-(3-氯-吡啶-2-基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-N-异丙基-N-甲基-N′-(4-三氟甲基-苯基)-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺(R)，或其药学上可接受的形式。
185.6-[4-(3-氯-吡啶-2-基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-N-甲基-N-丙基-N′-(4-三氟甲基-苯基)-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺(R)，或其药学上可接受的形式。
186.6-[4-(3-氯-吡啶-2-基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-N-丙基-N′-(4-三氟甲基-苯基)-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺(R)，或其药学上可接受的形式。
187.6-[4-(3-氯-吡啶-2-基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-N-丙基-N′-[4-(1，2，2，2-四氟-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺(R)，或其药学上可接受的形式。
188.6-[4-(3-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-N-(3，4-二氟-苯基)-N′，N′-二乙基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺，或其药学上可接受的形式。
189.6-[4-(3-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-N-(3-氟-苯基)-N′-甲基-N′-丙基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺，或其药学上可接受的形式。
190.6-[4-(3-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-N-(3-氟-苯基)-N′，N′-二甲基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺，或其药学上可接受的形式。
191.6-[4-(3-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-N-(3-氟-苯基)-N′-异丙基-N′-甲基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺，或其药学上可接受的形式。
192.6-[4-(3-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-N-(3-氟-苯基)-N′-丙基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺，或其药学上可接受的形式。
193.6-[4-(3-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-N，N-二乙基-N′-(3-氟-苯基)-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺，或其药学上可接受的形式。
194.6-[4-(3-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-N，N-二乙基-N′-(3-甲氧基-苯基)-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺，或其药学上可接受的形式。
195.6-[4-(3-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-N，N-二乙基-N′-(4-氟-苯基)-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺，或其药学上可接受的形式。
196.6-[4-(3-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-N，N-二甲基-N′-(4-三氟甲基-苯基)-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺，或其药学上可接受的形式。
197.6-[4-(3-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-N-乙基-N′-(3-氟-苯基)-N-甲基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺，或其药学上可接受的形式。
198.6-[4-(3-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-N-乙基-N′-(3-氟-苯基)-N-异丙基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺，或其药学上可接受的形式。
199.6-[4-(3-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-N-乙基-N-异丙基-N′-(4-三氟甲基-苯基)-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺，或其药学上可接受的形式。
200.6-[4-(3-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-N-异丙基-N-甲基-N′-(4-三氟甲基-苯基)-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺，或其药学上可接受的形式。
201.6-[4-(3-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-N-异丙基-N-甲基-N′-苯基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺，或其药学上可接受的形式。
202.6-[4-(3-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-N-甲基-N′-(4-三氟甲基-苯基)-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺，或其药学上可接受的形式。
203.N-(2，5-二甲氧基-苯基)-N′，N′-二乙基-6-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺，或其药学上可接受的形式。
204.N-(3，4-二氟-苯基)-N′，N′-二乙基-6-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺，或其药学上可接受的形式。
205.N-(3，4-二氟-苯基)-N′，N′-二乙基-6-[2-甲基-4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺(R)，或其药学上可接受的形式。
206.N-(3，4-二氟-苯基)-N′，N′-二乙基-6-[4-(3-甲烷磺酰基-吡啶-2-基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺(R)，或其药学上可接受的形式。
207.N-(3-氯-苯基)-6-[4-(3-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-N′，N′-二乙基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺，或其药学上可接受的形式。
208.N-(3-甲基-丁基)-6-[2-甲基-4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-N′-(4-三氟甲基-苯基)-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺(S)，或其药学上可接受的形式。
209.N-(3-甲基-丁基)-N′-(4-三氟甲基-苯基)-6-[4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺，或其药学上可接受的形式。
210.N，N-二烯丙基-6-[4-(3-氯-吡啶-2-基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-N′-(4-三氟甲基-苯基)-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺(R)，或其药学上可接受的形式。
211.N，N-二丁基-6-[4-(3-氯-吡啶-2-基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-N′-(4-三氟甲基-苯基)-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺(R)，或其药学上可接受的形式。
212.N，N-二乙基-N′-(4-氟-苯基)-6-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺，或其药学上可接受的形式。
213.N，N-二甲基-6-(4-苯基-哌嗪-1-基)-N′-(4-三氟甲基-苯基)-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺，或其药学上可接受的形式。
214.N，N-二甲基-6-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-N′-(4-三氟甲基-苯基)-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺，或其药学上可接受的形式。
215.N，N-二甲基-N′-(4-三氟甲基-苯基)-6-[4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺，或其药学上可接受的形式。
216.N，N-二甲基-N′-苯基-6-[4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺，或其药学上可接受的形式。
217.N-苯甲基-6-[4-(3-氯-吡啶-2-基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-N′-(4-三氟甲基-苯基)-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺(R)，或其药学上可接受的形式。
218.N-丁基-6-[4-(2-氯-苯基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-N′-[4-(1，2，2，2-四氟-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺(R)，或其药学上可接受的形式。
219.N-丁基-6-[4-(2-氯-苯基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-N′-[4-(1，2，2，2-四氟-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺(R)，或其药学上可接受的形式。
220.N-丁基-6-[4-(3-氯-吡啶-2-基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-N′-(4-三氟甲基-苯基)-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺(R)，或其药学上可接受的形式。
221.N-丁基-6-[4-(3-氯-吡啶-2-基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-N′-(4-三氟甲基-苯基)-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺(R)，或其药学上可接受的形式。
222.N-丁基-6-[4-(3-氯-吡啶-2-基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-N-甲基-N′-(4-三氟甲基-苯基)-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺(R)，或其药学上可接受的形式。
223.N-丁基-6-[4-(3-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-N′-(3-氟-苯基)-N-甲基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺，或其药学上可接受的形式。
224.N-异丙基-N-甲基-N′-(4-三氟甲基-苯基)-6-[4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺，或其药学上可接受的形式。
225.N-异丙基-N-甲基-N′-苯基-6-[4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺，或其药学上可接受的形式。
226.N-甲基-N-丙基-N′-(4-三氟甲基-苯基)-6-[4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺，或其药学上可接受的形式。
227.N-仲丁基-6-[4-(3-氯-吡啶-2-基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-N′-[4-(1，2，2，2-四氟-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺(R)，或其药学上可接受的形式。
228.苯基-{6-哌啶-1-基-2-[4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-嘧啶-4-基}-胺，或其药学上可接受的形式。
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