CN1803205A - 一种生物活性壳－核多层微结构纳米粉体及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开的生物活性壳－核多层微结构纳米粉体是以硅凝胶为内核，多孔性磷酸钙盐为外壳，在壳－核之间分布多层微量元素锌或/和锶离子的球形颗粒。其制备方法是在无水乙醇介质中氨水催化正硅酸乙酯水解、缩聚形成硅凝胶纳米球，再将含锌或锶离子溶液与硅凝胶纳米球悬浮水溶液混合，锌或锶离子吸附于硅纳米球表面和微孔区域，经依次反复包裹硅凝胶层和吸附锌、锶离子后，在硅凝胶纳米球表面再沉积多孔性磷酸钙盐，经过滤、干燥而成，这种颗粒可以通过改变外壳层的微结构调节内核活性物质的释放速度，不存在活性物质硅、锶、锌在短期内爆发式释放行为。本发明具有工艺简单，纳米尺寸和层结构容易控制，生物活性物质释放速度易于调控等特点。

Description

一种生物活性壳-核多层微结构纳米粉体及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种生物活性壳-核多层微结构纳米粉体材料及其制备方法，属于人体组织损伤修复生物医用材料领域。

背景技术

因创伤所致的骨齿组织缺损、肿瘤切除和炎症所致的骨齿组织坏死等骨缺损的快速、完全再生修复一直是临床医学的难题之一。自从上世纪70年代初Hench首次报道了一种含有CaO、SiO₂、P₂O₅和Na₂O组分的化合物烧制而成的生物活性玻璃粉末材料(商品名：45S5 Bioglass)可以与人体骨齿组织形成化学键合(骨性结合)以来，生物活性材料的研究已经有30多年的历史。迄今为止，人们还发现不少以钙-磷(CaO-P₂O₅)或者钙-硅(CaO-SiO₂)为基础的无机材料能与骨组织发生直接结合，植入体与组织界面区域不会形成非黏连性纤维层隔膜。比较以往的金属与合金材料，生物活性材料在骨齿组织修复效果上有了很大改善和提高。现有技术中，各种钙-磷基生物活性材料以烧结致密或多孔块体、生理液调和形成的糊状物或者与骨基质胶原蛋白复合的仿生骨材料被应用于临床。中国专利CN1446591A公开了一种注射型磷酸钙盐糊状物用于骨缺损填充修复，以期减轻病患者手术痛苦，但是该材料生物活性差，并且在体内需要2年半以上方能完全降解。中国专利CN1416913将生物活性因子BMP、FGF、TGF-β等的复合物包埋于磷酸钙盐糊状物内，试图提高缺损组织再生修复速度，但是其成本高，生物活性因子的不稳定性以及制品不宜消毒等多项缺点使其难以在临床上广泛实施应用。中国专利CN1456534公开的一种多孔性磷酸钙陶瓷材料旨在提高新生骨组织长入速度并加速材料降解，但是钙-磷基材料在生理环境中细胞对材料响应性差等根本问题尚未解决，新生组织长入孔道以爬行替代为主，骨缺损再生修复时间仍然很长。中国专利CN1338315公开的一种纳米级羟基磷灰石/胶原复合物材料在组成和结构上模仿了天然骨基质中的主要无机和有机成分，为成骨细胞在材料表面附着和生长创建与人体骨组织内相似的微环境，但是材料在调控细胞感知、反馈并快速响应，实现细胞快速增殖分化和骨形成相关基因和蛋白表达方面不足，无机成分纳米级羟基磷灰石主要依赖细胞吞噬等途径被吸收。

根据生物材料分子相容学标准，用于人体骨齿缺损再生修复的理想材料必须同时具备在细胞及分子水平上实现对成骨细胞增殖和分化的主动调控，激活与骨再生相关的基因快速表达，实现在宿主分子、细胞和组织上接受植入体提供的“活性因子”准确调控和应答，达到缺损组织自我快速修复并重建相关生理机能的生物活性(Chou L.，J.Cell Sci.，1995，108，1563)。在现有技术中，各种含CaO、SiO₂、P₂O₅等无机组元的钙-硅基生物活性材料得到广泛研究并逐步应用于临床。45S5 Bioglass不仅在诱导类骨磷灰石沉积能力、与宿主骨组织键合强度和促进成骨细胞增殖分化方面优于钙-磷基生物活性材料，而且溶出的硅、钙和磷离子还能激活成骨细胞中大量转录因子和细胞周期调节因子表达，并促进碱性磷酸酶和骨钙蛋白等与骨形成相关的蛋白快速地表达。但是，以45S5Bioglass为代表的生物活性玻璃类材料脆性大，难以加工成块体材料，临床应用受到限制。中国专利CN1389184A公开了一种以无机元素硅为主要活性诱导物质、钙和磷元素为协同活性物质、有机聚合物为载体的多孔块体材料，这种材料能主动诱导人体成骨细胞增殖、分化和骨形成相关基因和蛋白表达，骨形成速度加快。但是在制备方法上通过对含钙、硅、磷三种成分的物质进行机械组合筛选，并通过机械球磨方式制备不同尺度的无机粉体颗粒，这样的制备方法难以控制材料制品降解和生物活性离子溶出速度，很难获得对成骨细胞产生最佳刺激所需成分配伍的活性材料。中国专利CN1554607公开的一种采用表面活性剂自组装、结合溶胶-凝胶法合成的纳米介孔以及介孔-大孔生物玻璃粉体材料。这种材料各组元均匀分布也制约了活性物质可控制地释放，高比表面性质决定了活性物质短期内降解过快，势必会造成细胞活性下降，快速老化和凋亡。

随着材料学、化学、组织学以及分子细胞生物学等学科的发展，新一代生物医用材料越来越从生命科学的视角来构思材料的设计与行为等根本问题。人们发现，不仅由钙、硅、磷三种成分按适当比例加工制备的材料具有优良的细胞诱导活性，而且人体健康所必需的一些微量元素如硅、锶和锌等在激活成骨细胞基因表达、调节骨组织钙浓度、提高骨组织强度、促进骨组织代谢和损伤修复中也都发挥了巨大作用(Xynos I.D.，Biochem.Biophys.Res.Commun.，2000，276，461；Marie P.J.，Calcif.Tissue Int.，2001，69，121；Ovesen J.，Bone，2001，29，565.)；同时，研究还发现硅、锶和锌等微量元素对成骨细胞活性和骨组织生长代谢调节存在显著剂量依赖关系，从材料中释放过高剂量的硅、锶或锌会引起细胞毒性或者造成其它离子代谢失调(Gough J.E.，Biomaterials 2004，25，2039；Dahl S.G，Bone 2001，28，446；Ito A.，Mater.Sci.Eng.C 2002，22，21)；反之，骨组织中长期缺乏这些微量元素将造成组织畸变甚至严重疾病。现有技术中，不少研究者试图通过掺杂等途径在磷酸钙盐或者生物活性玻璃中引入硅、锶、锌等生物活性物质，提高材料的细胞诱导活性，促进细胞增殖和基因表达，加快骨齿缺损再生修复速度。但是，传统的烧结法或机械混合法均难以对微量元素进行有效“管理”和任意调控材料中活性物质的释放速度(Ito A.，J.Biomed.Mater.Res.，2000，50，178；Li Y.W.，J.Biomed.Mater.Res.2000，52，164)，近年来发展的溶胶-凝胶法制备技术虽然能显著改善各组分的均匀性，但是仍然无法对材料中的微量元素进行有效管理并任意调控微量元素的释放速度。

因此，根据现有专利技术和相关文献报道，迫切需要探索一种在组成与行为上均满足骨齿组织缺损快速完全修复更为理想的活性材料，这样的材料必须具备在细胞及分子水平上主动诱导人体内与成骨相关的细胞进行增殖、分化和基因表达，同时能任意调控材料中活性物质的释放速度，以满足对骨形成相关的细胞产生最佳刺激所需要成分配伍。

发明内容

本发明的目的是提供一种生物活性物质释放速度可以自由调控，性能优良的生物活性壳-核多层微结构纳米粉体及其制备方法。

本发明的生物活性壳-核多层微结构纳米粉体以硅凝胶为内核，多孔性磷酸钙盐为外壳，在壳-核之间分布多层微量元素锌或/和锶离子的球形颗粒，颗粒粒径为30～300纳米。

生物活性壳-核多层微结构纳米粉体的组分以氧化物形式表示的重量百分数含量为：

SiO₂   40～90％；

CaO     5～40％；

P₂O₅  2～30％；

ZnO     0～30％；

SrO     0～30％，上述组分之和为100％，且ZnO和SrO不同时为0。

上述的多孔性磷酸钙盐可以是磷酸八钙、水合磷酸氢钙或无定型磷酸钙。

本发明的生物活性壳-核多层微结构纳米粉体，以下简称为Silica@M@OCP，其中M代表人体骨生长和代谢所必需的微量活性物质Zn和Sr，Silica代表硅凝胶，OCP代表磷酸钙盐。

本发明的生物活性壳-核多层微结构纳米粉体的制备方法，包括以下步骤：

1)将正硅酸乙酯、氨水和去离子水按摩尔比为1∶(2～10)∶(2～10)加入到无水乙醇中，控制正硅酸乙酯的体积浓度为1～10％，将此混合溶液维持在25～70℃，并在转速为200～1200rpm条件下连续搅拌2小时以上，形成硅凝胶纳米球悬浮溶液，过滤、用去离子水洗涤；

2)将硅凝胶纳米球加到去离子水中，并超声分散，然后加入含锌离子或者锶离子水溶液，使锌离子或者锶离子的浓度为0.1～100mmol/L，调节溶液的pH值为7.6～10.0，在25～45℃温度下连续搅拌，使锌离子或者锶离子吸附于纳米球表面及其微孔内壁；

3)将步骤2)制得的吸附有锌离子或者锶离子的纳米球加到无水乙醇中，并超声分散，然后加入正硅酸乙酯、氨水和去离子水，正硅酸乙酯、氨水和去离子水的摩尔比为1∶(2～10)∶(2～10)，控制正硅酸乙酯的体积浓度为0.2～4％，将此溶液在25～35℃下连续搅拌2小时以上，形成由硅凝胶包裹锌离子或者锶离子的复合纳米球，再过滤、用去离子水洗涤；

4)依次重复步骤2)和步骤3)，得到锌离子或/和锶离子包裹于硅凝胶中的多层纳米球，再过滤、用去离子水洗涤；

5)将上述制得的多层纳米球分散于pH值为4.0～8.5的硅饱和水溶液20～200mL中，在35～80℃温度下连续搅拌，同时滴加浓度为0.1～20.0mmol/L的含Ca²⁺无机盐水溶液20～200mL，浓度为0.05～15mmol/L的含PO₄ ^3-的无机盐水溶液20～200mL，浓度为5～25wt％的含羧基或者胺基的有机聚电解质溶液0.01～10mL；滴加完毕继续搅拌2小时以上，再过滤、干燥。

本发明制备过程中，所说的含Ca²⁺的无机盐水溶液可以是Ca(NO₃)₂·4H₂O或者CaCl₂。所说的含PO₄ ^3-的无机盐水溶液可以是Na₃PO₄、Na₂HPO₄·2H₂O和NaH₂PO₄·12H₂O中的任一种或几种。所说的含锌离子水溶液可以是Zn(CH₃COO)₂、Zn(NO₃)₂或者ZnCl₂；含锶离子水溶液可以是SrCl₂或者Sr(NO₃)₂。所说的含羧基或者胺基的有机聚电解质可以是聚丙稀酸、聚丙稀酸钠、聚天冬胺酸或聚天冬胺酸钠。

本发明中多孔性磷酸钙盐外壳是磷酸八钙、水合磷酸氢钙或无定型磷酸钙，由滴加含Ca²⁺和PO₄ ^3-的无机盐水溶液过程中，悬浮溶液的温度和pH值确定。

本发明制备过程中，通过改变含Ca²⁺和PO₄ ^3-的无机盐水溶液的滴加量、聚电解质的滴加量和滴加后的搅拌时间，可以调节磷酸钙盐外壳层的微结构。

本发明对封装的硅、锶和锌等活性物质储存量均不存在严格的比例和配伍限制。

本发明制备过程中，锌或者锶离子一次性吸附率由溶液中锌或者锶离子的浓度和pH值决定；微量元素的封装量由Zn或/和Sr活性离子吸附量和硅凝胶包裹次数决定。

本发明制备过程中，通过改变滴加Ca²⁺和PO₄ ^3-无机盐水溶液的用量，可以调节硅凝胶(Silica)与磷酸钙盐(OCP)的比例。

本发明的有益效果在于：

本发明的纳米粉体颗粒具有壳-核多层微结构，内核为硅凝胶纳米球，并且在不同半径上吸附结合人体骨健康所必需的微量元素锌或/和锶，外壳层为磷酸钙盐，这种颗粒最显著的特征是通过改变外壳层的微结构能够调节内核活性物质的释放速度，不存在活性物质硅、锶、锌在短期内爆发式释放的行为。本发明制备均在25～80℃温度条件下进行，不涉及高温热处理工艺，具有工艺简单，纳米尺寸和层结构容易控制，生物活性物质释放速率速度易于调控等特点。

本发明对外壳层磷酸钙盐没有特别限制，对所封装的物质没有特别的限制，除了锌或/和锶以外，只要能促进骨齿组织损伤修复的活性物质如镁、铁、稀土等金属离子，生长因子和蛋白等皆可用于Silica@M@OCP体系内的封装，对有利于检测、跟踪、定位和评价材料在体内分布和状态的具有荧光标记特性的纳米量子点、具有磁成像的磁性纳米颗粒均可同时用于Silica@M@OCP体系的封装。

利用本发明的生物活性纳米粉体材料制成的制品将具有优良的安全性、生物活性和可降解性，有望在骨科、口腔科以及微创治疗中应用。

附图说明

图1为X射线衍射图谱，图中(a)曲线为Silica纳米粉体的图谱，(b)曲线为Silica@Zn-Sr@OCP₃₅纳米粉体的图谱，(c)曲线为Silica@Zn-Sr@OCP₃₅纳米粉体离子释放60小时后粉体的图谱。

图2为透射电镜照片和元素分布能谱图，图中(a)为Silica纳米粉体的照片、(b)为Silica@Zn-Sr@OCP₃₅纳米粉体的照片，(c)为Si分布能谱图，(d)为Sr分布能谱图，(e)为Zn分布能谱图。

图3为Silica@Zn-Sr@OCP₃₅纳米粉体在模拟体液浸泡过程中离子浓度变化曲线，其中图(a)为Sr离子的浓度变化曲线，(b)为Zn离子的浓度变化曲线，(c)为Si离子的浓度变化曲线，(d)为Ca离子和P离子的浓度变化曲线。

具体实施方式

下面结合实例进一步阐明本发明的内容，但这些实例并不限制本发明的范围，凡基于本发明上述内容所实现的技术和制备的材料均属于本发明的保护范围。实施例所使用试剂纯度均不低于其分析纯试剂纯度指标。

实施例1制备Silica@Zn-Sr@OCP₃₅纳米粉体

(1)凝胶纳米球粉体制备：

在17.8mL无水乙醇介质中，在磁力搅拌条件下先后加入0.72mL氨水和0.58mL去离子水，然后将0.9mL正硅酸乙酯加入到上述混合液中，将此硅溶胶溶液在25℃下搅拌6小时。然后，采用离心过滤法(4000rpm)进行固液分离，用去离子水超声分散、洗涤，再离心分离，去除未水解聚合的硅溶胶，60℃真空下干燥24小时，获得硅凝胶纳米球(如图1a图谱和图2a照片)。

(2)凝胶纳米球层-层组装锌和锶离子：

将240mg硅凝胶纳米球加到5.0mL离子水中，超声分散，加入浓度为0.5mmol/L的硝酸锌水溶液200mL，调节pH值为8.0，快速搅拌8小时，借助该纳米球表面高的负电性质，在去离子水溶液中静电吸附锌离子，离心过滤。然后，将此吸附有锌离子的硅凝胶纳米粉体加到10mL无水乙醇介质中，超声分散，在磁力搅拌条件下加入0.3mL氨水、0.3mL去离子水和0.1mL正硅酸乙酯，将此悬浮溶液在25℃下搅拌6小时，颗粒表面被聚合的硅凝胶包裹，离心过滤。再将包裹有锌离子的硅凝胶纳米球加到5.0mL离子水中，超声分散，加入浓度为0.5mmol/L的硝酸锶水溶液200mL，调节pH值为9.4，快速搅拌8小时，借助该微球表面高的负电性质，在去离子水溶液中静电吸附锶离子，离心过滤。再将此吸附有锶离子的纳米粉体加到10mL无水乙醇介质中，超声分散，在磁力搅拌条件下加入0.3mL氨水、0.3mL去离子水和0.1mL正硅酸乙酯，将此悬浮溶液在25℃下搅拌6小时，颗粒表面被聚合的硅凝胶包裹，离心过滤。依次重复吸附和包裹2次，得到锌离子和锶离子包裹于硅凝胶中的多层纳米球。

(3)Silica@Zn-Sr@OCP₃₅制备：

将上述得到的120mg纳米球分散于30mL硅饱和的水溶液中，并调节悬浮溶液的pH值为6.5，在37℃温度下连续搅拌，滴加浓度为20mmol/L的硝酸钙溶液16mL，浓度为20mmol/L的磷酸氢二钠溶液12mL，并加入浓度为25wt％的聚丙稀酸钠60μL。滴加完成后再继续搅拌3小时，离心分离，得到由磷酸八钙包裹硅凝胶、并组装有锌离子和锶离子的生物活性纳米粉体Silica@Zn-Sr@OCP₃₅(35代表Silica与OCP的摩尔比)，颗粒粒径为80～120纳米(如(如图1b图谱和图2b-e照片)。

实施例2制备Silica@Zn@OCP₄₀纳米粉体

(1)凝胶纳米球粉体制备：

同实施例1中步骤(1)操作。

(2)凝胶纳米球层-层组装锌离子：

将120mg Silica纳米球加到2.5mL离子水中，超声分散，加入浓度为5mmol/L的硝酸锌水溶液100mL，调节pH值为8.2，快速搅拌6小时，Silica纳米球表面吸附锌离子，离心过滤。然后，将此吸附有锌离子的纳米粉体加到5mL无水乙醇介质中，超声分散，在磁力搅拌条件下加入0.2mL氨水、0.2mL去离子水和0.08mL正硅酸乙酯，将此悬浮溶液在35℃下搅拌6小时，离心过滤。按上述步骤重复吸附和包裹3次，得到锌离子包裹于硅凝胶中的多层纳米球。

(3)Silica@Zn@OCP制备：

同实施例1中步骤(3)操作。将0.12g步骤(2)制备的纳米球分散于30mL硅饱和的水溶液中，并调节悬浮溶液的pH值为5.0，在50℃温度下连续搅拌，滴加浓度为20mmol/L的硝酸钙溶液13mL，浓度为20mmol/L的磷酸氢二钠溶液10mL，并加入浓度为20wt％的聚丙稀酸钠50μL。滴加完成后再继续搅拌6小时，离心过滤，得到由水合磷酸氢钙包裹硅凝胶、并组装有锌离子的生物活性纳米粉体Silica@Zn@OCP₄₀(40代表Silica与OCP的摩尔比)。

实施例3制备Silica@Sr@OCP₄₀纳米粉体

(1)凝胶纳米球粉体制备：

同实施例1中步骤(1)操作。

(2)凝胶纳米球层-层组装锶离子和Silica@Sr@OCP制备：

将实施例2步骤(2)中硝酸锌水溶液改为硝酸锶水溶液，并将调节pH值为8.2改为调节pH值为9.6，其它操作同实施例2中步骤(2)和(3)，可以制备出由水合磷酸氢钙包裹硅凝胶纳米球、并组装有锶离子的生物活性纳米粉体Silica@Sr@OCP₄₀(40代表Silica与OCP的摩尔比)。

实施例4Silica@Zn-Sr@OCP₃₅纳米粉体活性物质释放

以自制的模拟人体生理液(SBF)为溶液介质，该溶液含有的无机离子分别为Na⁺142.0mmol/L，K⁺5.0mmol/L，Ca²⁺2.5mmol/L，Mg²⁺1.5mmol/L，Cl^-147.8mmol/L，HCO₃ ^-4.2mmol/L，HPO₄ ^2-1.0mmol/L，SO₄ ^2-0.5mmol/L，pH值为7.25。将400mg Silica@Zn-Sr@OCP₃₅纳米粉体分散到200mL SBF溶液中，在恒温水浴振荡器内连续振荡(120rpm)，水浴温度维持在37℃。分别在预定时间段吸取5.0mL悬浮溶液并快速离心分离，上清液用于离子浓度测试，残余固体纳米粉体用5.0mL等量新鲜分散并转移到上述悬浮液继续振荡，离子控制释放曲线如图3所示，浸泡60小时后离心过滤得到的残余固体纳米粉体物相组成如图1c图谱。由图3可见，锌、锶和硅活性离子具有控制释放特性。

Claims (8)

1.一种生物活性壳-核多层微结构纳米粉体，其特征在于它以硅凝胶为内核，多孔性磷酸钙盐为外壳，在壳-核之间分布多层微量元素锌或/和锶离子的球形颗粒，颗粒粒径为30～300纳米。

2.根据权利要求1所述的生物活性壳-核多层微结构纳米粉体，其特征在于它的组分以氧化物形式表示的重量百分数含量为：

SiO₂   40～90％；

CaO     5～40％；

P₂O₅ 2～30％；

ZnO     0～30％；

SrO     0～30％，上述组分之和为100％，且ZnO和SrO不同时为0。

3.根据权利要求1所述的生物活性壳-核多层微结构纳米粉体，其特征在于所说的多孔性磷酸钙盐是磷酸八钙、水合磷酸氢钙或无定型磷酸钙。

4.根据权利要求1所述的生物活性壳-核多层微结构纳米粉体的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

1)将正硅酸乙酯、氨水和去离子水按摩尔比为1∶(2～10)∶(2～10)加入到无水乙醇中，控制正硅酸乙酯的体积浓度为1～10％，将此混合溶液维持在25～70℃，并在转速为200～1200rpm条件下连续搅拌2小时以上，形成硅凝胶纳米球悬浮溶液，过滤、用去离子水洗涤；

2)将硅凝胶纳米球加到去离子水中，并超声分散，然后加入含锌离子或者锶离子水溶液，使锌离子或者锶离子的浓度为0.1～100mmol/L，调节溶液的pH值为7.6～10.0，在25～45℃温度下连续搅拌，使锌离子或者锶离子吸附于纳米球表面及其微孔内壁；

3)将步骤2)制得的吸附有锌离子或者锶离子的纳米球加到无水乙醇中，并超声分散，然后加入正硅酸乙酯、氨水和去离子水，正硅酸乙酯、氨水和去离子水的摩尔比为1∶(2～10)∶(2～10)，控制正硅酸乙酯的体积浓度为0.2～4％，将此溶液在25～35℃下连续搅拌2小时以上，形成由硅凝胶包裹锌离子或者锶离子的复合纳米球，再过滤、用去离子水洗涤；

4)依次重复步骤2)和步骤3)，得到锌离子或/和锶离子包裹于硅凝胶中的多层纳米球，再过滤、用去离子水洗涤；

5)将上述制得的多层纳米球分散于pH值为4.0～8.5的硅饱和水溶液20～200mL中，在35～80℃温度下连续搅拌，同时滴加浓度为0.1～20.0mmol/L的含Ca²⁺无机盐水溶液20～200mL，浓度为0.05～15mmol/L的含PO₄ ^3-的无机盐水溶液20～200mL，浓度为5～25wt％的含羧基或者胺基的有机聚电解质溶液0.01～10mL；滴加完毕继续搅拌2小时以上，再过滤、干燥。

5.根据权利要求4所述的生物活性壳-核多层微结构纳米粉体的制备方法，其特征在于所说的含Ca²⁺的无机盐水溶液是Ca(NO₃)₂·4H₂O或者CaCl₂。

6.根据权利要求4所述的生物活性壳-核多层微结构纳米粉体的制备方法，其特征在于所说的含PO₄ ^3-的无机盐水溶液是Na₃PO₄、Na₂HPO₄·2H₂O和NaH₂PO₄·12H₂O中的任一种或几种。

7.根据权利要求4所述的生物活性壳-核多层微结构纳米粉体的制备方法，其特征在于所说的含锌离子水溶液是Zn(CH₃COO)₂、Zn(NO₃)₂或者ZnCl₂；含锶离子水溶液是SrCl₂或者Sr(NO₃)₂。

8.根据权利要求4所述的生物活性壳-核多层微结构纳米粉体的制备方法，其特征在于所说的含羧基或者胺基的有机聚电解质是聚丙稀酸、聚丙稀酸钠、聚天冬胺酸或聚天冬胺酸钠。

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