CN1786001A - 一种组成稳定的血卟啉衍生物及其制备方法和注射剂 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种组成稳定的血卟啉衍生物及其制备方法，该血卟啉衍生物按干燥品计算含总卟啉以血卟啉计，不少于70.0％，其中血卟啉45－65％，原卟啉1－4％，羟乙基－乙烯基次卟啉5－18％，卟啉聚合体15－26％。同时还公开了含有该组成稳定的血卟啉衍生物注射液及其制备方法。经实验证明该血卟啉衍生物成分明确、独特，组成稳定；其质量稳定，可以实现产业化生产，并且在工艺中革出了有机溶剂，避免残留有机溶剂及其对人的潜在毒害。该血卟啉衍生物及其注射液可适用于定位诊断和治疗表浅、口腔、膀胱、支气管、肺、鼻咽、消化道、乳腺等以及激发光所能到达部位的癌症及白斑等癌前病变，可用于治疗鲜红斑痣。
Description
技术领域
本发明涉及一种光动力治疗药物，更具体地说，本发明是涉及一种稳定组成的血卟啉衍生物及其制备方法和注射剂。
背景技术
1937年Fischer-Orth将氯化血红素加入到HBr饱和的冰醋酸中制备出二溴血卟啉，再经水解得到血卟啉。(Die Chemie des Pyrrools II，[J].1937，1：421)。血卟啉作为光敏药物应用于光动力疗法已经有一定历史，血卟啉(Hematoporphyrin，HPD)的主要作用是与激光结合，用于诊治癌症及其他疾病，这种治疗方法称为光动力疗法(Photodynamic Therapy，PDT)原称光辐射疗法(Photoradiation Therapy，PRT)、光化学疗法(Photochemical Therapy，PCT)。
血卟啉及其衍生物的制备方法还包括：
中国人民解放军第二军医大学在中国专利申请(公开号为CN1113914A，公开日为1995年12月27日)中公开了一种血卟啉醚类衍生物及其制备方法，该类新颖的血卟啉醚类衍生物是潜在有效的化学诊治剂。
张广明、计国桢(中国科学辽上海有机化学研究所)(《有机化学》，1998，18，425-431)用氯化血红素溶于溴化氢饱和的冰醋酸溶液，室温搅拌24h，然后逐滴加入2mmol氢氧化钠至pH12以上，静置过夜，加冰醋酸调节pH4～5，滤集析出的沉淀，硅胶柱层析得7.8g***粉末，产率43％，m.P.＞300℃，tR：5.4min，得到产物为血卟啉。
上海复旦张江生物医药股份有限公司在中国专利申请(公开号为CN1311186A，公开日2001年9月5日)中公开了一种次卟啉衍生物、其制备方法及注射用冻干制剂。具体是以氯化血红素为基始原料，在溴化氢饱和冰醋酸溶液中密闭搅拌反应得到中间体3，8-二溴乙基次卟啉，该中间体于室温下与85％甲醇水溶液反应，生成包含血卟啉、原卟啉、3-或-8甲氧基乙基-8或3-羟乙基次卟啉、3，8-二甲氧基乙基次卟啉、3-或8-甲氧基乙基-8-或3-乙烯基次卟啉和3-或8-羟乙基-8-或3-乙烯基次卟啉的次卟啉附衍生物粗品。上述次卟啉衍生物粗品经硅胶柱层析分离除去血卟啉及原卟啉，得到如下具有稳定组成的次卟啉衍生物：
3-或-8甲氧基乙基-8或3-羟乙基次卟啉 55±5％
3，8-二甲氧基乙基次卟啉 20±3％
3-或8-甲氧基乙基-8-或3-乙烯基次卟啉 15±2％
3-或8-羟乙基-8-或3-乙烯基次卟啉 10±2％
上海复旦张江生物医药股份有限公司在中国专利(授权公告号为CN1142165C，授权公告日2004年3月17日)公开了一种半合成甲醚类次卟啉衍生物及其冻干注射剂的制备方法，其中甲醚类次卟啉衍生物的制备方法，包括以下步骤：(1)在光照下，将干燥的溴素滴加到二甲苯中生成溴化氢气体；(2)于对苯二酚存在下在冰醋酸中，将氯化高铁原卟啉与溴化氢反应，生成3，8-二(1-溴乙基)-次卟啉二氢溴酸盐；(3)3，8-二(1-溴乙基)-次卟啉二氢溴酸盐饱和冰醋酸溶液与甲醇/水混合液反应生成粗品；(4)经色谱分离得纯品。
上海复旦张江生物医药股份有限公司在中国专利申请(公开号为CN1412189A，公开日2003年4月23日)中又公开了3-(或8)-(1-甲氧基乙基)-8-(或3)-(1-羟乙基)-次卟啉的另一种合成方法。以3，8-二(1-溴乙基)-次卟啉二氢溴酸盐为起始物质。其一为将起始物质进行水解、酯化和烷氧裂解；其二为将起始物质用甲醇醚化和用盐酸去一甲基化。产物经色谱分离，得到纯品。其中以3，8-二(1-溴乙基)-次卟啉二氢溴酸盐饱和冰醋酸溶液0℃与水反应，生成血卟啉。
尽管有许多文献报道了血卟啉及其衍生物的制备方法，并且尝试了各种方法以获得组成稳定的光敏制剂，但是由于其存在以下缺陷导致一直不能广泛使用：
1.粗品血卟啉成分较多，其组成不稳定，往往造成其治疗效果不稳定；
2.血卟啉稳定性较差，对光和温度都敏感，需要在-20℃下贮存；
3有些需要柱层析，难于进行产业化生产，或者产品的成本较高；
4没有明确的可控的质量标准控制其质量。
发明内容
本发明目的是克服上述的现有技术的不足，提供了一种组成稳定的血卟啉衍生物。
本发明的另一个目的是提供了制备这种血卟啉衍生物的方法。
本发明的另一个目的是提供了含这种血卟啉衍生物的注射剂。
本发明的另一个目的是提供了这种注射剂的制备方法。
本发明的另一个目的是提供了这种血卟啉衍生物的应用。
本发明提供的一种组成稳定的血卟啉衍生物，其按干燥品计算含总卟啉以血卟啉(C34H38N4O6)计，不少于70.0％，其中：
血卟啉：R1＝R2＝-CH(OH)CH3 40-70％
原卟啉：R1＝R2＝-CH＝CH2 1-10％
羟乙基-乙烯基次卟啉：R1＝-CH(OH)CH3；R2＝-CH＝CH2
或：R1＝-CH＝CH2；R2＝-CH(OH)CH3 共含5-25％
卟啉聚合体：为以上三种物质中任两种形成的低聚物的聚合体，共含有10-35％。
优选地，所述的组成稳定的血卟啉衍生物按干燥品计算含总卟啉以血卟啉(C34H38N4O6)计，不少于70.0％，其中：
血卟啉：R1＝R2＝-CH(OH)CH3 45-65％
原卟啉：R1＝R2＝-CH＝CH2 1-4％
羟乙基-乙烯基次卟啉：R1＝-CH(OH)CH3；R2＝-CH＝CH2
或：R1＝-CH＝CH2；R2＝-CH(OH)CH3 共含：5-18％
卟啉聚合体：为以上三种物质中任两种形成的低聚物的聚合体，共含有15-26％。
更优选地，所述的组成稳定的血卟啉衍生物按干燥品计算含总卟啉以血卟啉(C34H38N4O6)计，不少于70.0％，其中：
血卟啉：R1＝R2＝-CH(OH)CH3 50-60％
原卟啉：R1＝R2＝-CH＝CH2 1-4％
羟乙基-乙烯基次卟啉：R1＝-CH(OH)CH3；R2＝-CH＝CH2
或：R1＝-CH＝CH2；R2＝-CH(OH)CH3 共含：6-16％
卟啉聚合体：为以上三种物质中任两种形成的低聚物的聚合体，共含有15-26％。
上述组成稳定的血卟啉衍生物的制备方法包括以下步骤：
(1)以氯化血红素为初始原料，在溴化氢饱和冰乙酸中密闭搅拌18-24小时；
(2)加水并用NaOH溶液调节pH，滤集沉淀，水洗涤；
(3)将步骤(2)得到的沉淀溶于稀盐酸溶液，静置，析出沉淀，滤集沉淀；
(4)将步骤(3)得到的沉淀溶于水中，过滤，滤液用乙酸钠溶液调pH至析出沉淀，滤集沉淀并水洗涤至中性，干燥；
(5)将干燥的沉淀溶于浓硫酸冰乙酸混合掖中，搅拌，过滤，滤液加入乙酸钠溶液中，用稀盐酸调至析出沉淀，滤集沉淀并水洗涤至中性，干燥即得。
优选地，上述组成稳定的血卟啉衍生物的制备方法包括以下步骤：
(1)以氯化血红素为初始原料，在1.5-2.5倍溴化氢饱和冰乙酸中密闭搅拌18-24小时；
(2)加入约相当于氯化血红素55-65倍水并用30％-50％NaOH溶液调节pH4-5，滤集沉淀，水洗涤；
(3)将步骤(2)得到的沉淀溶于约相当于氯化血红素20-30倍的5％-15％稀盐酸溶液，静置，析出沉淀，滤集沉淀；
(4)将步骤(3)得到的沉淀溶于约相当于氯化血红素10-20倍水中，过滤，滤液用5％-15％乙酸钠溶液调pH至析出沉淀，滤集沉淀并水洗涤至中性，干燥；
(5)将干燥的沉淀溶于浓硫酸冰乙酸混合液(2∶18)中，搅拌1-3小时，过滤，滤液加入约相当于氯化血红素70-80倍5％-15％乙酸钠溶液中，用5％-15％稀盐酸调至析出沉淀，滤集沉淀并水洗涤至中性，干燥即得。
通过对上述组成稳定的血卟啉衍生物进行紫外广谱分析、红外广谱分析、核磁分析、质谱分析以及HPLC组分分离，确证了上述血卟啉衍生物的组分及其含量。
一种含有上述组成稳定血卟啉衍生物的注射液，每瓶1-100毫升，优选地每瓶5毫升或20毫升；每毫升注射液中含有上述组成稳定的血卟啉衍生物0.1-25毫克，优选地含有1-15毫克，特别优选地含有5毫克。该注射液可以进一步含有氯化钠每毫升0-0.1g，葡萄糖每毫升0-0.1g。该注射液pH值为4.0-10.0，优选地pH值为6.0-8.0。
一种含有上述组成稳定血卟啉衍生物注射液的制备方法，包括将上述组成稳定血卟啉衍生物溶解于NaOH溶液中，搅拌，用HCl溶液调至pH4-10，加入适量NaCl溶液和活性炭，搅拌，经微孔滤膜除菌过滤，灌封于安瓿，即得。
优选地上述组成稳定血卟啉衍生物注射液的制备方法，包括将上述组成稳定血卟啉衍生物溶解于0.5-2.0mol/L NaOH溶液中，搅拌，用0.5-2.0mol/LHCl溶液调至pH6-8，加入适量NaCl溶液和活性炭，搅拌，经微孔滤膜除菌过滤，灌封于安瓿，即得。
上述稳定组成血卟啉衍生物及其注射剂的用途：
1、可适用于定位诊断和治疗表浅、口腔、膀胱、支气管、肺、鼻咽、消化道、乳腺等以及激发光所能到达部位的癌症及白斑等癌前病变，
2、可用于治疗鲜红斑痣，
通过稳定性实验、毒理试验和临床试验证实，本发明的血卟啉衍生物及其注射剂具有如下优点：
1.成份明确、独特，组成稳定；
2.其质量稳定，可以在0℃下避光贮藏二年以上；
3.经过对生产工艺的改进，可以实现产业化生产，并且在工艺中革出了有机溶剂，避免残留有机溶剂及其对人的潜在毒害；
4.有符合国家药品标准的质量标准控制产品质量；
附图说明
图1表示的是血卟啉紫外扫描图谱
图2表示的是血卟啉红外分析图谱
图3表示的是血卟啉核磁分析图谱
图4表示的是血卟啉质谱图
图5表示的是实施例1的血卟啉衍生物HPLC图谱
图6表示的是实施例2的血卟啉衍生物HPLC图谱
图7表示的是实施例3的血卟啉衍生物HPLC图谱
图8表示的是实施例4的血卟啉衍生物HPLC图谱
图9表示的是血卟啉对照品HPLC图谱
图10表示的是羟乙基-乙烯基次卟啉对照品(自制)HPLC图谱
图11表示的是原卟啉对照品(Sigma出品)HPLC图谱
图12表示的是血卟啉聚合物HPLC图谱
具体实施方式
下面将通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
实施例1.血卟啉衍生物的制备
取5g氯化血红素，加入11.8ml溴化氢饱和冰乙酸，室温下密闭搅拌20小时，加水300ml并用38％NaOH溶液调节PH值到4.8，滤集沉淀(1)，水洗涤。沉淀(1)溶于10％稀盐酸溶液120ml中，静置，析出沉淀，滤集沉淀(2)。沉淀(2)溶于78ml水中，过滤，滤液用10％乙酸钠溶液调PH至4.5，滤集沉淀(3)并水洗涤至中性，干燥。将干燥的沉淀(3)溶于浓硫酸冰乙酸混合液(2∶18)中，搅拌2小时，过滤，滤液加入10％的360ml乙酸钠溶液中，用稀盐酸调PH至5，滤集沉淀(4)并水洗涤至中性，干燥，即得所述血卟啉1.43g，收率28.6％，用高效液相法检测，其血卟啉组分为：
血卟啉：R1＝R2＝-CH(OH)CH3 47.4％
原卟啉：R1＝R2＝-CH＝CH2 4.7％
羟乙基-乙烯基次卟啉：R1＝-CH(OH)CH3；R2＝-CH＝CH2
或：R1＝-CH＝CH2；R2＝-CH(OH)CH3 共含：10.3％
卟啉聚合体：为以上三种物质中任两种形成的低聚物的聚合体 共含：25.0％
其HPLC图谱见图5
实施例2.血卟啉衍生物的制备
取15g氯化血红素，加入37.5ml溴化氢饱和冰乙酸，室温下密闭搅拌20小时，加水800ml并用32％NaOH溶液调节PH值到4.1，滤集沉淀(1)，水洗涤。沉淀(1)溶于10％稀盐酸溶液400ml中，静置，析出沉淀，滤集沉淀(2)。沉淀(2)溶于260ml水中，过滤，滤液用10％乙酸钠溶液调PH至4.9，滤集沉淀(3)并水洗涤至中性，干燥。将干燥的沉淀(3)溶于浓硫酸冰乙酸混合液(2∶18)中，搅拌2小时，过滤，滤液加入10％的1100ml乙酸钠溶液中，用稀盐酸调PH至5，滤集沉淀(4)并水洗涤至中性，干燥，即得所述血卟啉4.05g，收率27％，用高效液相法检测，其血卟啉组分为：
血卟啉：R1＝R2＝-CH(OH)CH3 56.9％
原卟啉：R1＝R2＝-CH＝CH2 1.6％
羟乙基-乙烯基次卟啉：R1＝-CH(OH)CH3；R2＝-CH＝CH2
或：R1＝-CH＝CH2；R2＝-CH(OH)CH3 共含：15.2％
卟啉聚合体：为以上三种物质中任两种形成的低聚物的聚合体 共含：17.8％。
其HPLC图谱见图6。
实施例3.血卟啉衍生物的制备
取31g氯化血红素，加入77.8ml溴化氢饱和冰乙酸，室温下密闭搅拌18小时，加水1650ml并用45％NaOH溶液调节PH值到4.8，滤集沉淀(1)，水洗涤。沉淀(1)溶于10％稀盐酸溶液780ml中，静置，析出沉淀，滤集沉淀(2)。沉淀(2)溶于500ml水中，过滤，滤液用10％乙酸钠溶液调PH至4.9，滤集沉淀(3)并水洗涤至中性，干燥。将干燥的沉淀(3)溶于浓硫酸冰乙酸混合液(2∶18)中，搅拌2小时，过滤，滤液加入10％的2300ml乙酸钠溶液中，用稀盐酸调PH至5，滤集沉淀(4)并水洗涤至中性，干燥，即得所述血卟啉8.21g，收率26％，用高效液相法检测，其血卟啉组分为：
血卟啉：R1＝R2＝-CH(OH)CH3 58.4％
原卟啉：R1＝R2＝-CH＝CH2 2.3％
羟乙基-乙烯基次卟啉：R1＝-CH(OH)CH3；R2＝-CH＝CH2
或：R1＝-CH＝CH2；R2＝-CH(OH)CH3 共含：7.0％
卟啉聚合体：为以上三种物质中任两种形成的低聚物的聚合体 共含：21.6％。
其HPLC图谱见图7。
实施例4.血卟啉衍生物的制备
取45g氯化血红素，加入126ml溴化氢饱和冰乙酸，室温下密闭搅拌24小时，加水2490ml并用50％NaOH溶液调节PH值到4.6，滤集沉淀(1)，水洗涤。沉淀(1)溶于10％稀盐酸溶液1200ml中，静置，析出沉淀，滤集沉淀(2)。沉淀(2)溶于750ml水中，过滤，滤液用10％乙酸钠溶液调PH至4.6，滤集沉淀(3)并水洗涤至中性，干燥。将干燥的沉淀(3)溶于浓硫酸冰乙酸混合液(2∶18)中，搅拌2小时，过滤，滤液加入10％的3500ml乙酸钠溶液中，用稀盐酸调PH至6，滤集沉淀(4)并水洗涤至中性，干燥，即得所述血卟啉12.54g，收率28％，用高效液相法检测，其血卟啉组分为：
血卟啉：R1＝R2＝-CH(OH)CH3 60.6％
原卟啉：R1＝R2＝-CH＝CH2 1.5％
羟乙基-乙烯基次卟啉：R1＝-CH(OH)CH3；R2＝-CH＝CH2
或：R1＝-CH＝CH2；R2＝-CH(OH)CH3 共含：10.6％
卟啉聚合体：为以上三种物质中任两种形成的低聚物的聚合体 共含：19.7％。
其HPLC图谱见图8。
实施例5. 5ml∶25mg血卟啉衍生物注射液的制备
将实施例2血卟啉28.67g溶解于0.1ml/L NaOH溶液1250ml中，搅拌，用0.1mol/L HCl溶液调至pH6.9，加入0.9％NaCl溶液至5000ml并加入活性炭适量，搅拌，经微孔滤膜除菌过滤，灌封于安瓿，即得。
实施例6. 20ml∶0.1g血卟啉衍生物注射液的制备：
将实施例2血卟啉114.86g溶解于0.1ml/L NaOH溶液5000ml中，搅拌，用0.1mol/L HCl溶液调至pH7.2，加入0.9％NaCl溶液至20000ml并加入活性炭适量，搅拌，经微孔滤膜除菌过滤，灌封于安瓿，即得。
一、结构的确认
1血卟啉二甲酯的结构确认
1.1材料：柱层硅胶、硅胶G青岛海洋化工厂。甲醇、乙醇、氯仿、硫酸，北京化工厂试剂级。
1.2酯化：将我公司制备的实施例2血卟啉衍生物500mg加5％硫酸甲醇溶液40ml，室温放置过夜，加等体积冰块，以氯仿50、20、20、10、10ml分多次提取。提取氯仿液以冰水洗至中性，无水硫酸钠干燥，减压蒸去氯仿，得血卟啉甲酯粗品480mg。
1.3柱层离：硅胶装柱，血卟啉甲酯粗品以氯仿甲醇液溶解。以硅胶吸附，待干后装入柱，用氯仿及含甲醇氯仿洗脱层离，收集5％甲醇氯仿洗脱部分，以板层(硅胶G板，展开剂1％乙醇氯仿∶乙酸乙酯80∶20)控制，减压浓缩得甲酯，再以甲醇氯仿混合液结晶，得到纯化的血卟啉二甲酯，进行下步四谱分析工作。
1.4血卟啉二甲酯的结构验证：
1.4.1名称结构和性质：
血卟啉甲酯化学名2、4-双(α-羟乙基)-6、7-双(α-甲氧羰乙基)-1、3、5、8-四甲基卟啉[2、4-Bis(α-hydroxyethyl)-6、7-Bis(α-methoxycar bonylethyl)-1、3、5、8-tetramethyl porphyrin]。
结构如下
C36H42N4O5 分子量＝626
性质：本品为深红色结晶，260℃左右熔融分解。易溶于醇、氯仿、四氯化碳、苯等溶液中。对光十分敏感，对前氧化剂不稳定，但对酸、减稳定。
1.4.2紫外光谱分析：
仪器Unicam SP 1800A型分光广度计。溶剂甲醇，结果见图1。
1.4.3红外光谱分析：
仪器：美国580型红外仪，KBr片，结果见图2。
3420cm-1(OH)、3318cm-1(N吡咯H)、1730cm-1(酯C＝O)、1170cm-1(酯C-O)。
1.4.4核磁分析：
仪器HW90兆周共振仪内标TMS溶剂CDCl3，见下表及图3。
1.4.5质谱分析
仪器西德MAT711型质谱计、EI、源温170℃，结果见图4。
M± 626 M+1 627
m/e 626 608 590 591 559 531 517 518 444
强度 222 226 100 38 2.9 2.2 31 11 8.5
二、各组分的确定
2.1组分离鉴定：
将我公司制备的血卟啉衍生物(实施例2)5mg，精密称定，置10ml棕色量瓶中，加四氢呋喃溶解并稀释至刻度，摇匀，加10μl注入液相色谱仪，采用制备色谱柱Kromasil 100-10-C18重复进样分离，当第一流动相(四氢呋喃-水-醋酸钠缓冲液50∶50∶10)运行至血卟啉主峰保留时间的8倍时，切换第二流动相四氢呋喃，检查卟啉聚合体组分，检测波长400nm，其见图6。
组分A的确定：取血卟啉对照品(Sigma出品)同法操作，记录其HPLC图谱见图9，其保留时间与组分A相同，因此判定组分A为血卟啉。
组分B的确定：取羟乙基-乙烯基次卟啉对照品(按文献1自制)同法操作，记录其HPLC图谱见图10，其保留时间与组分A相同，因此判定组分B为羟乙基-乙烯基次卟啉。
组分C的确定：取原卟啉对照品(Sigma出品)同法操作，记录其HPLC图谱见图11，其保留时间与组分C相同，因此判定组分B为原卟啉。
组分D的确定：取血卟啉对照品10mg，溶于0.1mol/L NaOH溶液5ml中，于室温下放置一周，取2.5ml放置液置10ml棕色量瓶中，加四氢呋喃溶解并稀释至刻度，摇匀，同法进行HPLC测定，其图谱见图12，其与D组分相同保留时间处产生了新峰，根据血卟啉的化学性质及相关文献报道，该物质应为卟啉聚合物，据此判定组分D为卟啉聚合物。
三、稳定性实验
3.1样品来源
血卟啉(批号为021201、021202、021203)由重庆市华鼎现代生物制药有限公司生产。
3.2试验方法
参照《中国药典》2000年版二部附录XIX C：“药物稳定性试验指导原则”，对本品进行加速试验和长期试验的稳定性考察。按血卟啉质量标准WS-188(X-164)-97检测稳定性的考察项目：性状、含量、酸度、血卟啉主组分比值、干燥失重
仪器：海尔雪富豪BC/BD-225SB冰柜
取三批供试品(市售包装)，分别置于0℃条件下放置36个月，于第3、6、9、12、18、24、36个月分别取样检验，本试验已进行24个月，结果见下表。
血卟啉长期试验
| 时间(月) | 批号 | pH值 | 血卟啉主组份比值 | 干燥失重％ | 总卟啉％ | 血卟啉％ | 羟乙基-乙烯基次卟啉％ | 原卟啉％ | 卟啉聚合体％ |
| 0 | 021201 | 4.2 | 1∶0.38 | 2.0 | 77.2 | 55.0 | 6.2 | 1.4 | 20.5 |
| 021202 | 4.2 | 1∶0.40 | 2.0 | 76.7 | 55.8 | 8.5 | 2.9 | 22.2 |
| 021203 | 4.4 | 1∶0.38 | 2.0 | 76.2 | 59.9 | 7.8 | 1.5 | 22.8 | |
| 3 | 021201 | 4.3 | 1∶0.38 | 2.1 | 77.0 | 54.7 | 6.4 | 1.8 | 20.8 |
| 021202 | 4.2 | 1∶0.41 | 2.5 | 76.5 | 53.8 | 8.9 | 2.6 | 22.1 | |
| 021203 | 4.3 | 1∶0.39 | 2.0 | 76.2 | 55.4 | 7.6 | 1.3 | 21.6 | |
| 6 | 021201 | 4.2 | 1∶0.40 | 2.1 | 77.1 | 53.0 | 6.5 | 1.7 | 21.2 |
| 021202 | 4.3 | 1∶0.40 | 2.6 | 76.3 | 57.9 | 8.3 | 3.2 | 23.2 | |
| 021203 | 4.3 | 1∶0.39 | 2.1 | 76.1 | 55.1 | 7.5 | 1.7 | 21.5 | |
| 9 | 021201 | 4.1 | 1∶0.40 | 2.2 | 76.9 | 53.1 | 6.3 | 1.5 | 21.2 |
| 021202 | 4.2 | 1∶0.42 | 2.6 | 76.4 | 57.6 | 8.3 | 2.6 | 24.2 | |
| 021203 | 4.5 | 1∶0.40 | 2.2 | 75.9 | 54.8 | 7.4 | 1.2 | 21.9 | |
| 12 | 021201 | 4.1 | 1∶0.40 | 2.2 | 77.0 | 52.9 | 6.4 | 1.5 | 21.2 |
| 021202 | 4.1 | 1∶0.40 | 2.6 | 76.3 | 57.3 | 8.6 | 2.3 | 22.9 | |
| 021203 | 4.4 | 1∶0.42 | 2.2 | 75.8 | 54.6 | 7.3 | 1.4 | 22.9 | |
| 18 | 021201 | 4.2 | 1∶0.42 | 2.3 | 76.9 | 52.8 | 6.0 | 1.3 | 22.2 |
| 021202 | 4.1 | 1∶0.40 | 2.6 | 76.2 | 57.3 | 7.9 | 2.4 | 22.9 | |
| 021203 | 4.3 | 1∶0.40 | 2.3 | 75.9 | 54.7 | 7.1 | 1.5 | 21.9 | |
| 24 | 021201 | 4.2 | 1∶0.40 | 2.3 | 76.8 | 52.8 | 6.1 | 1.2 | 21.1 |
| 021202 | 4.3 | 1∶0.40 | 2.7 | 76.0 | 57.0 | 7.3 | 2.5 | 22.8 | |
| 021203 | 4.4 | 1∶0.40 | 2.4 | 75.7 | 54.3 | 6.9 | 1.4 | 21.7 |
3.3结论：
长期试验结果表明，本品在0℃条件下放置24个月，数据与0月数据相比测定结果无明显差异，药物质量稳定。
四、临床应用
北京市肿瘤研究所等5单位参加血卟啉衍生物注射液的临床试验，共诊治428例，其中光动力诊断100例，治疗328例，全部试验对象均有明确病理诊断分型。血卟啉衍生物注射液用量5mg/kg，在诊治激光照射前48-72小时静点，注药前应做皮肤试验，诊断激光波长514.5nm，功率100mw/cm2，治疗激光波长630-690nm，输出功率密度平均400mw/cm2，光剂量密度200-400J/cm2。诊断病例100例全部为上消化道癌(食管癌28例，贲门癌56例，胃癌16例)，采用荧光分光仪显示记录打印，判定标准分阳性，可疑与阴性。肿瘤阳性率91％，良性病变均阴性，荧光显示与病理符合率94％，假阴性率2.0％。治疗328例，其中浅表癌37例，口腔颌面癌40例，鼻咽癌2例，乳腺癌11例，肺癌74例，食管癌33例，贲门癌72例，胃癌21例，直肠癌1例，膀胱癌37例。内腔肿瘤经由内镜导入激光照射，治疗后四周判定疗效，按国际通用标准分为完全效应(CR)，部分效应(PR)，稍有效(MR)与无效(NR)。全组或CR144例，PR85例，MR49例，NR50例，总有效率84.8％，CR+PR占69.8％。毒副反应情况：诊治后血象，肝功能，肾功能复查均无异常，无造血与肝肾损害。用药前皮肤试验未发现阳性者。注药后因避光不当发生暴露部位皮肤光敏反应8例，占全组2.3％，对症处理数日消退，1例治疗后低热(38℃以下)，经三日消退。
综上所述，经三期临床验证，血卟啉衍生物注射液作为光动力学诊治恶性肿瘤的光敏剂，疗效肯定，副反应轻微，对重要脏器无毒性反应。
(一)、肿瘤诊治
光动力学诊治恶性肿瘤分类表
| 病种 | 市肿瘤所 | 协和 | 口腔 | 总医院 | 医科院 | 合计 |
| 浅表 | 37 | 37 | ||||
| 口腔颌面 | 40 | 40 | ||||
| 鼻咽 | 2 | 2 | ||||
| 肺 | 74 | 74 | ||||
| 乳腺 | 10 | 1 | 11 | |||
| 食管 | 60 | 1 | 61 | |||
| 贲门 | 128 | 128 | ||||
| 胃 | 37 | 37 | ||||
| 直肠 | 1 | 1 | ||||
| 膀胱 | 14 | 23 | 37 | |||
| 共计 | 226 | 61 | 40 | 74 | 27 | 428 |
光动力学荧光光谱诊断结果
| 诊断 | 例数 | 阳性 | 可疑 | 阴性 |
| 食管癌 | 28 | 25 | 2 | 1 |
| 贲门癌 | 56 | 53 | 2 | 1 |
| 胃癌 | 16 | 16 | 0 | 0 |
| 合计 | 100 | 94 | 4 | 2 |
光动力学治疗浅表恶性肿瘤
| 诊断 | 例数 | CR | PR | MR | NR |
| 浅表 | 37 | 25 | 4 | 6 | 2 |
| 口腔颌面 | 40 | 33 | 7 | 0 | 0 |
| 鼻咽 | 2 | 0 | 1 | 1 | 0 |
| 乳腺 | 11 | 9 | 0 | 2 | 0 |
| 合计 | 90 | 67 | 12 | 9 | 2 |
光动力学治疗内腔恶性肿瘤
| 诊断 | 例数 | CR | PR | MR | NR |
| 肺癌 | 74 | 10 | 33 | 25 | 6 |
| 食管癌 | 33 | 6 | 11 | 3 | 13 |
| 贲门癌 | 72 | 20 | 23 | 6 | 23 |
| 胃癌 | 21 | 9 | 4 | 2 | 6 |
| 直肠癌 | 1 | 0 | 0 | 1 | 0 |
| 膀胱癌 | 37 | 32 | 2 | 3 | 0 |
| 合计 | 238 | 77 | 73 | 40 | 48 |
(二)鲜红斑痣治疗
全部238例均为确诊之鲜红斑痣病人，其中男94例，女144例，年龄自1岁3个月至47岁，按病变分型，鲜红型21例，粉红型5例，紫红型170例，增厚型42例。
PDT治疗鲜红斑痣年龄性别分布
| 年龄 | ～5 | ～10 | ～20 | ～30 | ～40 | ＞40 | 合计 |
| 男 | 12 | 10 | 34 | 34 | 2 | 2 | 94 |
| 女 | 25 | 26 | 33 | 42 | 16 | 2 | 144 |
| 共计 | 37 | 36 | 67 | 76 | 18 | 4 | 238 |
治疗方法
1、血卟啉衍生物注射液按5.0mg/kg体重，缓慢静脉推注。注毕即予激光照射。
2、激光采用氩离子激光(488-514.5nm)，KTP(倍频Nd，YAG激光，532nm)，铜蒸汽激光(510.6nm及578.2nm)。功率密度50-100mW/，能量密度100-400J/cm2个别病例略低于100J/cm2或略高于500J/cm2。
3、照光后要求避光1个月或略长。
4、病变面积较大者常须多次治疗，一次红色未褪尽者可以再次治疗，但重复治疗须待皮肤光敏反应完全消失后才可进行。因治疗效果有时需二、三个月才能看清，故一般间歇三个月才作下次治疗。
5、本疗法不合并任何其他疗法，不并用任何其他药物，治疗时亦不采用麻醉。
疗效判定：
1、完全效应：病变红色完全消褪。
2、显著效应：病变红色基本消褪，残留少量浅色。
3、中度效应：色明显减褪，增厚趋平。
4、无效：无改变。
治疗结果：238例治疗后20例病变红色完全消褪，78例病变基本消褪，137例红色明显减褪，增厚减平，仅3例无改变。疗效与疾病轻重有关。无效者再次治疗仍可有效。
表2病变类型与疗效的关系
| 病变类型 | I完全效应 | II显著效应 | III中度效应 | IV无效 | 合计 |
| 鲜红型 | 4 | 8 | 9 | 0 | 21 |
| 粉红型 | 3 | 1 | 1 | 0 | 510 |
| 紫红型 | 12 | 63 | 93 | 2 | 170 |
| 增厚型 | 1 | 6 | 34 | 1 | 42 |
| 总计病例 | 20 | 78 | 137 | 3 | 238 |
| 百分比 | 8.4 | 32.8 | 57.6 | 1.2 | 10015 |
参考文献：乙烯基烷氧乙基次卟啉IV衍生物的合成及其光敏活性余建鑫等，《中国药物化学杂志》，2000年第10卷第2期。
Claims (12)
1.一种组成稳定的血卟啉衍生物，其按干燥品计算含总卟啉以血卟啉计，不少于70.0％，
其中：
血卟啉：R1＝R2＝-CH(OH)CH3 40-70％
原卟啉：R1＝R2＝-CH＝CH2 1-10％
羟乙基-乙烯基次卟啉：R1＝-CH(OH)CH3；R2＝-CH＝CH2
或：R1＝-CH＝CH2；R2＝-CH(OH)CH3共含：5-25％
卟啉聚合体：为以上三种物质中任两种形成的低聚物的聚合体，共含有10-35％。
2.根据权利要求1所述的血卟啉衍生物，其中的成份：
血卟啉：R1＝R2＝-CH(OH)CH3 45-65％
原卟啉：R1＝R2＝-CH＝CH 21-4％
羟乙基-乙烯基次卟啉：R1＝-CH(OH)C H3；R2＝-CH＝CH2
或：R1＝-CH＝CH2；R2＝-CH(OH)C H3共含：5-18％
卟啉聚合体：为以上三种物质中任两种形成的低聚物的聚合体，共含有15-26％。
3.根据权利要求1所述的血卟啉衍生物，其中的成份：
血卟啉：R1＝R2＝-CH(OH)CH3 50-60％
原卟啉：R1＝R2＝-CH＝CH2 1-4％
羟乙基-乙烯基次卟啉：R1＝-CH(OH)CH3；R2＝-CH＝CH2
或：R1＝-CH＝CH2；R2＝-CH(OH)CH3共含：6-16％
卟啉聚合体：为以上三种物质中任两种形成的低聚物的聚合体，共含有15-26％。
4.权利要求1至3任一权利要求2所述的血卟啉衍生物的制备方法，其包括以下步骤：
(1)以氯化血红素为初始原料，在溴化氢饱和冰乙酸中密闭搅拌18-24小时；
(2)加水并用NaOH溶液调节pH，滤集沉淀，水洗涤；
(3)将步骤(2)得到的沉淀溶于稀盐酸溶液，静置，析出沉淀，滤集沉淀；
(4)将步骤(3)得到的沉淀溶于水中，过滤，滤液用乙酸钠溶液调pH至析出沉淀，滤集沉淀并水洗涤至中性，干燥；
(5)将干燥的沉淀溶于浓硫酸冰乙酸混合掖中，搅拌，过滤，滤液加入乙酸钠溶液中，用稀盐酸调至析出沉淀，滤集沉淀并水洗涤至中性，干燥即得。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其包括以下步骤：
(1)以氯化血红素为初始原料，在1.5-2.5倍溴化氢饱和冰乙酸中密闭搅拌18-24小时；
(2)加入约相当于氯化血红素55-65倍水并用30％-50％NaOH溶液调节pH4-5，滤集沉淀，水洗涤；
(3)将步骤(2)得到的沉淀溶于约相当于氯化血红素20-30倍的5％-15％稀盐酸溶液，静置，析出沉淀，滤集沉淀；
(4)将步骤(3)得到的沉淀溶于约相当于氯化血红素10-20倍水中，过滤，滤液用5％-15％乙酸钠溶液调pH至析出沉淀，滤集沉淀并水洗涤至中性，干燥；
(5)将干燥的沉淀溶于比例为2：18的浓硫酸冰乙酸混合液，中，搅拌1-3小时，过滤，滤液加入约相当于氯化血红素70-80倍5％-15％乙酸钠溶液中，用5％-15％稀盐酸调至析出沉淀，滤集沉淀并水洗涤至中性，干燥即得。
6.一种含有权利要求1至3任一权利要求所述的血卟啉衍生物的注射液，其中每毫升注射液中含有血卟啉衍生物0.1-25毫克。
7.根据权利要求6所述的注射液，其中每毫升注射液中含有血卟啉衍生物1-15毫克；
8.根据权利要求7所述的注射液，其中每毫升注射液中含有血卟啉衍生物5毫克。
9.根据权利要求6所述的注射液，其中所述的注射液还可以进一步包含氯化钠每毫升0-0.1g，葡萄糖每毫升0-0.1g。
10.权利要求6至9任一项权利要求所述注射液的制备方法，其包括将所述组成稳定的血卟啉衍生物溶解于NaOH溶液中，搅拌，用HCl溶液调至pH6-8，加入适量NaCl溶液和活性炭，搅拌，经微孔滤膜除菌过滤，灌封于安瓿，即得。
11.根据权利要求10所述的制备方法，其包括将上述组成稳定血卟啉衍生物溶解于0.5-2.0mol/L NaOH溶液中，搅拌，用0.5-2.0mol/L HCl溶液调至pH6-8，加入适量NaCl溶液和活性炭，搅拌，经微孔滤膜除菌过滤，灌封于安瓿，即得。
12.权利要求1或2所述的血卟啉衍生物及其注射液在制备定位诊断和治疗表浅、口腔、膀胱、支气管、肺、鼻咽、消化道或乳腺，或者激发光所能到达部位的癌症、或者白斑癌前病变，或者治疗鲜红斑痣药物中的应用。
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| PP01 | Preservation of patent right |
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| RINS | Preservation of patent right or utility model and its discharge | ||
| PD01 | Discharge of preservation of patent | ||
| PD01 | Discharge of preservation of patent |
Date of cancellation: 20180713 Granted publication date: 20080213 Date of cancellation: 20180713 Granted publication date: 20080213 |
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| PP01 | Preservation of patent right | ||
| PP01 | Preservation of patent right |
Effective date of registration: 20180713 Granted publication date: 20080213 Effective date of registration: 20180713 Granted publication date: 20080213 |
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| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: 401320 Dazhong Village, Yudong Town, Banan District, Chongqing Patentee after: Chongqing Maile Biopharmaceutical Co., Ltd. Address before: 401320 Dazhong Village, Yudong Town, Banan District, Chongqing Patentee before: Huading Modern Biopharmaceutical Co., Ltd., Chongqing City Address after: 401320 Dazhong Village, Yudong Town, Banan District, Chongqing Patentee after: Chongqing Maile Biopharmaceutical Co., Ltd. Address before: 401320 Dazhong Village, Yudong Town, Banan District, Chongqing Patentee before: Huading Modern Biopharmaceutical Co., Ltd., Chongqing City |
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| CP01 | Change in the name or title of a patent holder | ||
| PD01 | Discharge of preservation of patent |
Date of cancellation: 20190113 Granted publication date: 20080213 Date of cancellation: 20190113 Granted publication date: 20080213 |
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| PD01 | Discharge of preservation of patent | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: Composition stable blood porphrin derivative, its preparation method and injection agent Effective date of registration: 20200430 Granted publication date: 20080213 Pledgee: Tibet Huaxi Pharmaceutical Group Co., Ltd Pledgor: Chongqing Maile Biopharmaceutical Co., Ltd. Registration number: Y2020500000005 |
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| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| EC01 | Cancellation of recordation of patent licensing contract | ||
| EC01 | Cancellation of recordation of patent licensing contract |
Assignee: Beijing Jiang Cheng Weiye Biological Technology Co., Ltd. Assignor: Huading Modern Biopharmaceutical Co., Ltd., Chongqing City Contract record no.: 2014990000217 Date of cancellation: 20200513 |