CN1777421A - 包含亚烷基二氧苯衍生物的口服组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种含有通式(I)(其中,m表示2至5的整数,n表示1至3的整数)表示的亚烷基二氧苯衍生物或其酸加成盐的口服组合物,其能使血浆药物浓度具有持久性。通过将通式(I)表示的化合物分散到含有合成聚合物和/或蜡的基质中,可以获得安全有效的口服药物制剂,该制剂在活体内具有稳定的药物释放性质。
Description
技术领域
本发明涉及一种口服时以可控释放速率释放药物的口服组合物。
背景技术
通常,将血浆药物浓度用作药物的疗效和不良反应(副作用、过敏反应、过度反应)的一个指标,而且不良反应的发生取决于血浆药物浓度,对此已报道了很多实例。为了避免不良反应和改善患者的QOL(生活质量),有必要控制血浆药物浓度。
当观察到血浆药物浓度和不良反应之间的剂量依赖关系后,为了缓解不良反应,通常对药物从药物制剂的释放进行延缓/控制。几十年来本领域的技术人员开发了这些控释/缓释组合物的设计和控制释放速率的技术,这些设计和技术在本领域是熟知的(L.Krowczynski,ExtendedRelease Dosage Forms,CRC-Press Inc.,USA,1987)。
通式(I)表示的亚烷基二氧苯衍生物或酸加成盐是对5-HT1A受体具有高亲和性的化合物,预期可用作治疗焦虑的药物,用于治疗燥狂抑郁性精神病(美国专利5168099):
(其中,m表示2至5的整数,n表示1至3的整数。)。
当将作为通式(I)表示的亚烷基二氧苯衍生物之一的5-[3-[[(2S)-1,4-苯并二氧杂环己烷-2-基甲基]氨基]丙氧基]-1,3-苯并二氧杂环戊烯盐酸盐(本申请说明书下文中有时称作MKC-242)或酸加成盐的传统制剂(片剂,其以D-甘露醇为赋形剂,以羧甲淀粉钠为崩解剂,并以羟丙基纤维素为粘结剂)施用于人时,尽管都很轻微但还是能感觉到恶心、眩晕、直立性昏厥等症状,已发现这些不良症状的发生取决于血浆药物浓度。此外,半衰期T1/2仅为2至5个小时,该血浆药物浓度不能持久。
另一方面,药物的溶解度是pH依赖性的,鉴于人体消化道内的物理和生理环境以及制剂的消化道运动时间,据认为亚烷基二氧苯衍生物不适于口服控释/缓释剂型。
本发明的一个目的在于:为解决上述亚烷基二氧苯衍生物或其酸加成盐在活体内的动力学问题并克服其所具有的药理活性或理化性质缺陷,本发明提供了一种口服组合物,该组合物的血浆药物浓度不会迅速上升,而且血浆药物浓度可以得到长期的维持。
发明内容
本发明人发现,通过将通式(I)化合物分散至基质材料中,或用肠溶膜包覆含有通式(I)化合物的组合物,或同时结合这两种方法都可解决上述难题。
本发明涉及一种口服组合物,该组合物在口服后以可控释放速率释放药物。亦即,本发明提供一种口服组合物,该组合物抑制了通式(I)表示的亚烷基二氧苯衍生物或其酸加成盐的血浆药物浓度的快速上升,并可使该血浆药物浓度具有持久性。
(其中,m表示2至5的整数,n表示1至3的整数。)
附图说明
图1显示了实施例1所得的组合物的溶出测试结果。
图2显示了比较例1所得的传统制剂的溶出测试结果。
具体实施方式
本发明如下:
(1)一种口服组合物,该组合物包含由通式(I)表示的亚烷基二氧苯衍生物或其酸加成盐以及基质材料和/或包衣材料。
(2)上述(1)中所述的组合物,其中,所述基质材料和包衣材料各自为选自合成聚合物和蜡中的至少一种。
(3)一种口服组合物,其中,由通式(I)表示的亚烷基二氧苯衍生物或其酸加成盐分散在包含合成聚合物和/或蜡的基质中。
(4)一种口服组合物,其特征在于,包含由通式(I)表示的亚烷基二氧苯衍生物或其酸加成盐以及合成聚合物和/或蜡的组合物由包含合成聚合物的包衣剂所包覆。
(5)一种口服组合物,该组合物在含蜡和赋形剂的基质中包含由通式(I)表示的亚烷基二氧苯衍生物或其酸加成盐。
(6)一种口服组合物,其中,包含分散于含蜡和赋形剂的基质中的由通式(I)表示的亚烷基二氧苯衍生物或其酸加成盐的基粒(base granule)由肠溶膜所包覆。
(7)上述(6)中所述的口服组合物,其中,蜡的含量占所述基粒的5重量%至70重量%。
(8)上述(1)至(6)任一项中所述的口服组合物,其中,所述合成聚合物是选自聚乙烯型、丙烯酸型或丙烯酸酯型和纤维素型中的至少一种,所述蜡是选自虫胶、明胶、氢化油、高级脂肪酸及其酯、高级脂肪醇以及天然蜡与合成蜡中的至少一种。
(9)包含亚烷基二氧苯衍生物或其酸加成盐的胶囊,该胶囊内填充有上述(1)所述的口服组合物。
(10)一种制备口服组合物的方法,该方法包括将通式(I)表示的亚烷基二氧苯衍生物或其酸加成盐、蜡和赋形剂捏和以得到颗粒,然后用肠溶膜包覆该颗粒。
(11)一种口服组合物,其中,药学活性物质是通式(I)表示的亚烷基二氧苯衍生物或其酸加成盐,根据篮法(USP溶出测试法,方法1),使用900ml盐酸/磷酸钠缓冲液(pH 6.8),以每分钟100转的条件进行测试时,所述药学活性物质的含量释放至少80%所需的时间是2至24小时。
(12)上述(1)至(11)任一项中所述的口服组合物,其中,通式(I)表示的亚烷基二氧苯衍生物或其酸加成盐是5-[3-[[(2S)-1,4-苯并二氧杂环己烷-2-基甲基]氨基]丙氧基]-1,3-苯并二氧杂环戊烯盐酸盐。
通式(I)表示的亚烷基二氧苯衍生物的实例包括表1和表2中所示的化合物。
[表1]
化合物编号 | m | n |
123456789101112 | 333444555222 | 123123123123 |
[表2]
化合物编号 | m | n |
131415161718192021222324 | 333444555222 | 123123123123 |
通式(I)表示的化合物中,化合物1是优选化合物。亚烷基二氧苯衍生物的酸加成盐中的酸的实例包括无机酸,如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸和硝酸,以及有机酸,如醋酸、琥珀酸、己二酸、丙酸、酒石酸、富马酸、马来酸、草酸、柠檬酸、苯甲酸、甲苯磺酸和甲烷磺酸。通式(I)表示的亚烷基二氧苯衍生物或其酸加成盐可用美国专利5,168,099所描述的方法进行合成。
由于本发明是经过USP溶出测试法方法1测试其药物的含量的至少80%在2至24个小时内释放的剂型,因而本发明可以应用于本领域已知的各种控释组合物中。
本发明还提供了一种包含下述(a)和(b)的口服组合物。
(a)通式(I)表示的亚烷基二氧苯衍生物或其酸加成盐。
(b)通过将组合物施用于患者来表现出下述(1)和/或(2)效果的至少一种控释物质:
(1)通式(I)表示的亚烷基二氧苯衍生物或其酸加成盐达到最大血浆药物浓度的时间(Tmax)是服用之后的1.5至4.5个小时;和
(2)通式(I)表示的亚烷基二氧苯衍生物或其酸加成盐的血浆药物浓度峰值Cmax为100至300ng/ml。
所采用的基质材料和包衣材料可以是任何材料,只要它们能阻止水渗入组合物且能控制所需的药物释放速率即可,其实例包括合成聚合物和蜡。优选的是,合成聚合物和蜡的含量占基粒或基片的5重量%至70重量%,优选20重量%至50重量%。
所述合成聚合物的优选实例包括聚乙烯型(聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮等)、丙烯酸或丙烯酸酯型(甲基丙烯酸甲酯聚合物或丙烯酸类单体的共聚物,如甲基丙烯酸共聚物LD、甲基丙烯酸共聚物L、甲基丙烯酸共聚物S、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS等)、以及纤维素型(纤维素的生物聚合物或降解的生物聚合物,如乙基纤维素、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等)。
蜡的实例包括虫胶、明胶、氢化油(植物或动物脂肪油加氢所得的脂肪,如氢化牛脂、氢化蓖麻油、氢化棉籽油、氢化大豆油等)、高级脂肪酸及其酯(硬脂酸、棕榈酸、单硬脂酸铝、单棕榈酸甘油酯或二棕榈酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯或三硬脂酸甘油酯等)、高级脂肪醇(鲸蜡醇、硬脂醇、豆蔻醇、12-羟基硬脂醇等)以及天然和合成蜡(蜂蜡、日本蜡、巴西棕榈蜡、石蜡、鲸蜡、合成蜡等)。其中,优选氢化油。
上述合成聚合物和蜡可单独使用或联合使用。
在本发明的组合物中,可使用本领域常用的各种添加剂,如赋形剂、粘结剂、润滑剂和防聚集剂。赋形剂的实例包括糖(白糖、乳糖、葡萄糖、麦芽糖等)、糖醇(甘露醇、山梨醇、木糖醇等)、淀粉、结晶纤维素、磷酸钙和硫酸钙。粘结剂的实例包括聚乙烯醇、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚乙烯吡咯烷酮、糊精、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙二醇(macrogols)、***胶、明胶、琼脂和淀粉。此外,润滑剂和防聚集剂的实例包括滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙和聚乙二醇。这些添加剂可适当地组合使用。
通过向药物中添加合成聚合物或蜡进行制粒,如果需要,还可添加赋形剂如乳糖和甘露醇,再添加溶剂,然后将它们捏和、制粒、干燥(步骤1)。由此制得的颗粒中,由于药物分散在含有所述合成聚合物或蜡的基质中,因而药物会逐渐释放到水或胃肠道中。
还可以通过在药物中添加赋形剂如乳糖和甘露醇、少量粘结剂以及溶剂,然后制粒以得到没有分散到基质中的常规颗粒,再用肠溶膜包覆该颗粒而制得本发明的颗粒。同样,在这种情况下,药物也会逐渐释放到肠道中。可以采用常用设备进行所述的制粒和包衣。
健康受试者的胃内pH通常为1.8至4.5,考虑到亚烷基二氧苯衍生物的溶解度对pH的依赖性,预计不能在胃中实现稳定的药物释放。考虑到肠道中的pH变化范围为6.5至7.5,由于包覆了肠溶膜,因而可使药物穿过pH变化范围极大的胃之后在肠道内实现稳定释放。因此,可用肠溶膜包覆上述步骤1所得的组合物。
本发明优选的方案是将亚烷基二氧苯衍生物和合成聚合物和/或蜡以及添加剂相混合,然后挤出该混合物并制成颗粒,再用肠溶膜包覆所得的颗粒。再将所得控释/缓释组合物填充到胶囊中,则可以提供胶囊剂。
作为肠溶膜,可采用前述的合成聚合物和蜡。以肠溶膜进行包衣的方法不作特别限定。任何本领域常规使用的水性和非水性体系都可以采用,而且通过制药技术中常用的方法如流化床包衣法中的喷雾包衣、旋转流化型(rolling flowing type)包衣法等进行应用。
肠溶膜的包衣速率依据药物或膜的种类而定,而且在所有情况下,可适当地对该速率进行调节。适宜采用的膜的包衣量相对于药物为5重量%~50重量%。优选膜的用量相对于颗粒为20重量%~40重量%,相对于片剂为5重量%~30重量%。
实施例
本发明通过实施例将得到更详细的说明,但本发明不仅限于此。
在下述实施例和试验例中,MKC-242表示5-[3-[[(2S)-1,4-苯并二氧杂环己烷-2-基甲基]氨基]丙氧基]-1,3-苯并二氧杂环戊烯盐酸盐(化合物1的盐酸盐)。
实施例1
将300g MKC-242、1500g D-甘露醇(商品名:D-甘露醇,KaoCorporation)、900g氢化油(商品名:Lubri Wax 101,Kawaken FineChemicals.Co.,Ltd.)、150g微晶纤维素(商品名:Avicel PH101,AsahiChemical Industry Co.,Ltd.)和150g羟丙基纤维素(商品名:HPC-L,Nippon Soda Co.,Ltd.)放入可搅拌与混合的制粒机(型号FS-GS-25J,Fukae Kogyo)中进行混合。然后,在混合时加入390g的水,随后进行捏和。用圆筒形制粒机(型号HG-200,Hata Tekkosho)挤出捏和物而制得颗粒。用Malmerizer(型号Q-230,Dalton Corporation)调节所得挤出颗粒的粒度,再将颗粒放入流化床制粒干燥机(型号FLO-5M,Freund Industrial Co.,Ltd.)中,用70?C热风干燥。
然后,将所制得的1000g颗粒放入旋转流化床制粒干燥机(型号MP-01,Powrex Corporation)中,向其喷洒由555g甲基丙烯酸共聚物LD(商品名:Eudragit L30D-55,Degussa)、17g柠檬酸三乙酯(商品名:Citroflex SC60,Morimura Bros.,Inc.)、17g滑石粉(Hayashi Kasei Inc.)和555g的水配成的包衣液,同时鼓入60?C热风,以得到药物释放可控的颗粒。
实施例2
将300g MKC-242、1500g D-甘露醇(商品名:D-甘露醇,KaoCorporation)、900g巴西棕榈蜡(商品名:Polishing wax 103,Kawaken FineChemicals.Co.,Ltd.)、150g微晶纤维素(商品名:Avicel PH101,AsahiChemical Industry Co.,Ltd.)和150g羟丙基纤维素(商品名:HPC-L,NipponSoda Co.,Ltd.)放入可搅拌和混合的制粒机(型号FS-GS-25J,Fukae Kogyo)中进行混合。然后,在搅拌中加入390g的水,接着进行捏和。用圆筒形制粒机(型号HG-200,Hata Tekkosho)挤出捏和物而制得颗粒。用Malmerizer(型号Q-230,Dalton Corporation)调节所得挤出颗粒的粒度,再将颗粒放入流化床制粒干燥机(型号FLO-5M,Freund Industrial Co.,Ltd.)中,用70?C热风干燥。
然后,将所制得的1000g颗粒放入旋转流化床制粒干燥机(型号MP-01,Powrex Corporation)中,在其上喷洒由555g甲基丙烯酸共聚物LD(商品名:Eudragit L30D-55,Degussa)、17g柠檬酸三乙酯(商品名:CitroflexSC60,Morimura Bros.,Inc.)、17g滑石粉(Hayashi Kasei Inc.)和555g的水配成的包衣液,同时鼓入60?C热风,以得到药物释放可控的颗粒。
实施例3
将300g MKC-242、1500g D-甘露醇(商品名:D-甘露醇,KaoCorporation)、900g硬脂酸(商品名:硬脂酸,Kao Corporation)、150g微晶纤维素(商品名:Avicel PH101,Asahi Chemical Industry Co.,Ltd.)和150g羟丙基纤维素(商品名:HPC-L,Nippon Soda Co.,Ltd.)放入可搅拌和混合的制粒机(型号FS-GS-25J,Fukae Kogyo)中进行混合。然后,在混合中加入390g的水,接着进行捏和。用圆筒形制粒机(型号HG-200,HataTekkosho)挤出捏和物而制得颗粒。用Malmerizer(型号Q-230,DaltonCorporation)调节所得挤出颗粒的粒度,再将颗粒放入流化床制粒干燥机(型号FLO-5M,Freund Industrial Co.,Ltd.)中,用70?C热风干燥。
然后,将所制得的1000g颗粒放入旋转流化床制粒干燥机(型号MP-01,Powrex Corporation)中,在其上喷洒由555g甲基丙烯酸共聚物LD(商品名:Eudragit L30D-55,Degussa)、17g柠檬酸三乙酯(商品名:CitroflexSC60,Morimura Bros.,Inc.)、17g滑石粉(Hayashi Kasei Inc.)和555g的水配成的包衣液,同时鼓入60?C热风,以得到药物释放可控的颗粒。
实施例4
将300g MKC-242、1800g D-甘露醇(商品名:D-甘露醇,KaoCorporation)、600g氢化油(商品名:Lovely Wax 101,Kawaken FineChemicals.Co.,Ltd.)、150g微晶纤维素(商品名:Avicel PH101,AsahiChemical Industry Co.,Ltd.)和150g羟丙基纤维素(商品名:HPC-L,Nippon Soda Co.,Ltd.)放入可搅拌和混合的制粒机(型号FS-GS-25J,Fukae Kogyo)中进行混合。然后,在混合中加入390g的水,接着进行捏和。用圆筒形制粒机(型号HG-200,Hata Tekkosho)挤出捏和物而制得颗粒。用Malmerizer(型号Q-230,Dalton Corporation)调节所得颗粒的粒度,再将颗粒放入流化床制粒干燥机(型号FLO-5M,Freund Industrial Co.,Ltd.)中,用70?C热风干燥。
然后,将所制得的1000g颗粒放入旋转流化床制粒干燥机(型号MP-01,Powrex Corporation)中,在其上喷洒由555g甲基丙烯酸共聚物LD(商品名:Eudragit L30D-55,Degussa)、17g柠檬酸三乙酯(商品名:CitroflexSC60,Morimura Bros.,Inc.)、17g滑石粉(Hayashi Kasei Inc.)和555g的水配成的包衣液,同时鼓入60?C热风,以得到药物释放可控的颗粒。
比较例1(传统制剂)
将40g MKC-242、4656g D-甘露醇(商品名:D-甘露醇,KaoCorporation)和540g羧甲基淀粉钠(商品名:Primojel,Matsutani ChemicalIndustry Co.,Ltd.)放入可搅拌与混合的制粒机(型号FS-GS-25J,FukaeKogyo)中进行混合。然后,用含有6%羟丙基纤维素(商品名:HPC-L,Nippon Soda Co.Ltd.)和水的溶液借助流化床制粒机(FLO-5M,FreundIndustrial Co.,Ltd.)将混合粉末制成颗粒。用粒度调节器(ND-10,OkadaSeiko)调节所得颗粒的粒度。然后,用V型搅拌器(SVM-50,Meiwa Co.,Ltd.)混合5255g经粒度调节的粉末与55g硬脂酸镁(商品名:硬脂酸镁,Nitto Kasei Co.,Ltd.),得到片剂本体粉末。用压片机(AQUA,KikusuiSeisakusho Ltd.)将所述片剂本体粉末压成片,得到速释片剂。
试验例1:释放测试
对于实施例1所得的颗粒,通过篮法(USP溶出测试法,方法1),在转速为100rpm且温度为37?C的条件下,使用0.1mol/L盐酸溶液(pH 1.2)和盐酸/磷酸钠缓冲液(pH 6.8)比较该颗粒的释放模式。
结果如图1所示。实施例1所得颗粒中,在0.1mol/L盐酸溶液(pH 1.2)中,即使2个小时过后,也几乎未出现药物释放。可见,很大程度地保留了耐酸性。此外,在盐酸/磷酸钠缓冲液中,显示出10小时型释放时间曲线,而且在溶出测试中,经证实,获得了具有可控药物释放速率的口服组合物。
另外,对于比较例1所得的传统制剂,通过桨法,在转速为50rpm、温度为37?C的条件下,使用日本药典第一溶液(pH 1.2)和日本药典第二溶液(pH 6.8),研究该制剂的释放模式。结果如图2所示,传统制剂在一个小时内几乎溶出100%。
试验例2
在6位健康受试者体内测试实施例1所制含有10mg MKC-242的颗粒的活体内吸收性和药物接受度。将具有相同药物剂量的传统制剂(比较例1)作为对照。
表3
血浆药物浓度的变化 单位:ng/ml
时间(小时) | 实施例1 | 比较例1 |
给药前 | 0 | 0 |
1 | 2.4 | 335.3 |
2 | 51.1 | 255.3 |
4 | 178.4 | 101.9 |
6 | 79.5 | 36.9 |
8 | 50.2 | 20.3 |
12 | 30.1 | 7.9 |
24 | 10.1 | 1.2 |
表4
血浆药物浓度不变时得到的药代动力学参数(n=6)
剂型 | Cmax(ng/mL) | Tmax(小时) | T1/2(小时) | AUC(ng·小时/mL) | 副作用 |
实施例1 | 202.4?71.7 | 3.4?0.7 | 11.9?12.6 | 993?242 | 0/6 |
比较例1 | 431.8?176.6 | 1.1?0.6 | 2.9?1.1 | 1110?430 | 5/6 |
从表3和表4可以看出,这两种制剂表现出显著不同的血浆药物浓度特征。与传统制剂相比,实施例1的控释组合物中,在约1小时滞后时间后,血浆药物浓度以低的吸收速率增加,血浆药物浓度的峰值Cmax显著低于速释制剂。使用实施例的制剂时,没有检测到诸如眩晕等症状,药物接受度也得到改善。而且,药物的半衰期T1/2从3小时延长至20小时,表明可长时间维持血浆药物浓度。此外,由于AUC(血浆药物浓度时间曲线下面积)的分散程度很小,因而可在活体内进行稳定的药物释放,间接证实肠溶膜的作用。
工业实用性
本发明提供了一种安全、有效的口服药物制剂,该制剂可长时间维持血浆药物浓度,而且获得了在活体内具有稳定的药物释放性质的组合物。此外,含有亚烷基二氧苯衍生物如MKC-242等的药物可以每日服用一次至两次,可减轻患者的用药负担。
Claims (12)
2.根据权利要求1所述的组合物,其中,所述基质材料和包衣材料各自为选自于合成聚合物和蜡的至少一种。
4.一种口服组合物,其特征在于,该组合物由包含合成聚合物的包衣剂所包覆,所述组合物包含由通式(I)表示的亚烷基二氧苯衍生物或其酸加成盐和合成聚合物和/或蜡,所述通式(I)为:
其中,m表示2至5的整数,n表示1至3的整数。
5.一种口服组合物,该组合物在含蜡和赋形剂的基质中包含由通式(I)表示的亚烷基二氧苯衍生物或其酸加成盐,所述通式(I)为:
其中,m表示2至5的整数,n表示1至3的整数。
6.一种口服组合物,其中,基粒由肠溶膜所包覆,所述基粒含有分散在含蜡和赋形剂的基质中的由通式(I)表示的亚烷基二氧苯衍生物或其酸加成盐,所述通式(I)为:
其中,m表示2至5的整数,n表示1至3的整数。
7.根据权利要求6所述的口服组合物,其中,蜡的用量占所述基粒的5重量%至70重量%。
8.根据权利要求1至6任一项中所述的口服组合物,其中,所述合成聚合物是选自聚乙烯型、丙烯酸型或丙烯酸酯型和纤维素型中的至少一种,所述蜡是选自虫胶、明胶、氢化油、高级脂肪酸及其酯、高级脂肪醇以及天然蜡与合成蜡中的至少一种。
9.一种包含亚烷基二氧苯衍生物或其酸加成盐的胶囊,该胶囊内填充有权利要求1所述的口服组合物。
11.一种口服组合物,其中,药学活性物质是通式(I)表示的亚烷基二氧苯衍生物或其酸加成盐,根据篮法即USP溶出测试法的方法1,使用900ml盐酸/磷酸钠缓冲液(pH 6.8)作为测试溶液,以每分钟100转的条件进行测试时,所述药学活性物质的含量释放至少80%所需的时间是2至24小时,所述通式(I)为:
其中,m表示2至5的整数,n表示1至3的整数。
12.根据权利要求1至11任一项所述的口服组合物,其中,通式(I)表示的亚烷基二氧苯衍生物或其酸加成盐是5-[3-[[(2S)-1,4-苯并二氧杂环己烷-2-基甲基]氨基]丙氧基]-1,3-苯并二氧杂环戊烯盐酸盐。
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