CN1774268A - 用于铼和锝的三羰基络合物的双功能三齿的含吡唑基配体 - Google Patents
用于铼和锝的三羰基络合物的双功能三齿的含吡唑基配体 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及通式(I)的螯合剂,其中m为0或1;X为NR4或S;Y为SR5、NHR5或P(R5)2;R1和R3相同或不同,并选自H、烷基或芳基;R2为H、COOH、NHR6或(CH2)nCOOR6;R4为H、烷基、芳基、(CH2)nCOOR6或(CH2)nOR6;R5为H、烷基、芳基、(CH2)nCOOR6或(CH2)nOR6;R6为H、烷基或芳基;n为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10;和当R1=R3=CH3时,R2、R4和R5三个不都为H。本发明进一步涉及当使用该螯合剂时用于制备放射性标记的生物分子的方法和试剂盒。
Description
本发明涉及放射性药物的领域,并且提供了用于连接生物分子(biomolecule)和标记有锝和铼的羰基部分相连的新的螯合剂。特别地,本发明涉及双功能三齿的吡唑基-多胺、吡唑基-氨基硫醚、吡唑基-多硫醚、吡唑基-氨基膦和吡唑基-硫醚膦,其可稳定[M(CO)3]+部分(M=Re、Tc、Mn)并与在患病的组织中蓄积的生物分子相结合。本发明涉及这样的螯合剂,涉及偶联至生物分子的螯合剂以及涉及与羰基络合的这些螯合剂中的任一种。此外,本发明涉及用于提供放射性标记的生物分子的试剂盒(kit)以及涉及在诊断和治疗中这种放射性标记的分子的使用。
癌症的诊断和治疗仍显著地需要从化学、放射化学和药学方面考虑。肿瘤寻求(seeking)化合物在体外和体内是稳定的,具有高特异性活性,并且该特异性在放射性药物领域仍是重要的问题。自从对[Re(CO)3]+和[Tc(CO)3]+[1]的国际专利的公开,对此氧化状态表现出明显的兴趣,其打开了对药学和核医学领域的新的展望。对新的螯合剂的研究是重要的,因为它们是对于生物性媒介物的摄取的决定因素。许多螯合剂已描述在专利[1,2]和出版物[3,4,5]中。
本发明的目的是扩大双功能螯合剂的家族。
此目的是通过本发明的下列通式的螯合剂实现的:
其中m为0或1;
X为NR4或S;
Y为SR5、NHR5或P(R5)2;
R1和R3相同或不同,并选自H、烷基或芳基;
R2为H、COOH、NHR6或(CH2)nCOOR6;
R4为H、烷基、芳基、(CH2)nCOOR6或(CH2)nOR6;
R5为H、烷基、芳基、(CH2)nCOOR6或(CH2)nOR6;
R6为H、烷基或芳基;
n为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10;和
当R1=R3=CH3时,R2、R4和R5三个不都为H。
这些分子兼有两种功能。一种功能用于稳定金属中心(包括放射性金属),并包括不同的供电子原子集合(sets),并且另一功能是用于结合有意义的分子(molecule of interest)的功能团。
烷基为C1烷基、C2烷基、C3烷基、C4烷基、C5烷基或C6烷基,特别是选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基(2-甲基戊基)、新己基(2,2-二甲基丁基)、3-甲基戊基、2,3-二甲基丁基。
该芳基为单环C5-C8或多环C10-C18,并该芳基任选被烷基、羧基、氧代、氨基、烷氧基或醛基所取代。
n为2、3、4、5或6,并优选为2、3或4。
该螯合剂为例如下列通式的吡唑基-多胺(polyamine):
5
其中R1、R2、R3、R4和R5如上所定义。
或者,该螯合剂为下列通式的吡唑基-氨基硫醚:
其中R1、R2、R3、R4和R5如上所定义。
在另一实施方案中,该螯合剂为下列通式的吡唑基-多硫醚:
其中R1、R2、R3、R4和R5如上所定义。
在另一实施方案中,该螯合剂为下列通式的吡唑基-氨基膦:
其中R1、R2、R3、R4和R5如上所定义。
在另一实施方案中,该螯合剂为下列通式的吡唑基-硫醚膦:
其中R1、R2、R3、R4和R5如上所定义。
本发明更特别地提供了式I螯合剂,其中X和Y为N,R6为H、C1烷基、C2烷基、C3烷基、C4烷基、C5烷基或C6烷基、单环芳基优选为苯基或苄基,或多环C10-C18芳基,所述单环芳基或多环C10-C18芳基任选被烷基、羧基、氧代氨基、烷氧基或醛基所取代,或为生物分子,并且R1、R3、R3、R4和R5如表1中所列出的。
在另一实施方案中,本发明涉及式I的螯合剂,其中X和Y为S,R6为H、C1烷基、C2烷基、C3烷基、C4烷基、C5烷基或C6烷基、单环芳基优选为苯基或苄基,或多环C10-C18芳基,所述单环芳基或多环C10-C18芳基任选被烷基、羧基、氧代氨基、烷氧基或醛基所取代,或为生物分子,并且R1、R2、R3、R4和R5如表1中所列出的。
在另一实施方案中,提供了式I的螯合剂,其中X为N且Y为S,R6为H、C1烷基、C2烷基、C3烷基、C4烷基、C5烷基或C6烷基、单环芳基优选为苯基或苄基,或多环C10-C18芳基,所述单环芳基或多环C10-C18芳基任选被烷基、羧基、氧代氨基、烷氧基或醛基所取代,或为生物分子,并且R1、R2、R3、R4和R5如表1中所列出的。
根据其另一方面,本发明涉及式I的螯合剂,其中X为S且Y为N,R6为H、C1烷基、C2烷基、C3烷基、C4烷基、C5烷基或C6烷基、单环芳基优选为苯基或苄基,或多环C10-C18芳基,所述单环芳基或多环C10-C18芳基任选被烷基、羧基、氧代氨基、烷氧基或醛基所取代,或为生物分子,并且R1、R2、R3、R4和R5如表1中所列出的。
根据本发明的另一方面,提供了式I的螯合剂,其中X为N并且Y为P,R6为H、C1烷基、C2烷基、C3烷基、C4烷基、C5烷基或C6烷基、单环芳基优选为苯基或苄基,或多环C10-C18芳基,所述单环芳基或多环C10-C18芳基任选被烷基、羧基、氧代氨基、烷氧基或醛基所取代,或为生物分子,并且R1、R2、R3、R4和R5如表1中所列出的。
在另一实施方案中,本发明涉及式I的螯合剂,其中X为S并且Y为P,R6为H、C1烷基、C2烷基、C3烷基、C4烷基、C5烷基或C6烷基、单环芳基优选为苯基或苄基,或多环C10-C18芳基,所述单环芳基或多环C10-C18芳基任选被烷基、羧基、氧代氨基、烷氧基或醛基所取代,或为生物分子,并且R1、R2、R3、R4和R5如表1中所列出的。
为了获得对靶标具有高特异性的标记的生物分子,本发明的螯合剂特别适于连接生物分子与羰基部分。因此,在式I中R6可为生物分子。
生物分子(BM)可能的位置如图1中所示。
生物分子可以是能用于治疗和诊断肿瘤,并可与本发明的螯合剂相偶联的任何物质。一般技术人员能确定本发明的螯合剂可用于何种生物分子。特别地,该生物分子选自氨基酸、肽、蛋白质、寡核苷酸、多核苷酸、糖。
更特别地,该生物分子选自抗体、肿瘤受体的配体如CCK、硫代葡萄糖、葡糖胺、促生长素抑制素、神经降压素、铃蟾肽、CCK、膜联蛋白、白细胞介素、生长因子、类固醇激素和结合至GPIIb/IIIa受体的分子。其它生物分子可为葡萄糖、硫代葡萄糖、神经递质、酪氨酸激酶活性的抑制剂如苯并噻喃酮(benzothiopyranones)、苯胺基邻苯二甲酰亚胺(anilinophthalimides)、喹唑啉、吡啶并嘧啶和吡咯并嘧啶。
本发明特别的试剂如下:
具有或不具有偶联至其上的生物分子的所有螯合剂可与式[M(CO)3]+的羰基部分络合,其中M为铼(Re)、锝(Tc)或锰(Mn)。
本发明的螯合剂为根据式I的分子,其中X和Y可为N和N、N和S、S和N、S和S、N和P、或S和P中之一。这些组合中的每个可与R1、R2、R3、R4和R5的不同组合相结合。R1、R2、R3、R4和R5的所有可能的组合列在表1中。在表1中,烷基为C1烷基、C2烷基、C3烷基、C4烷基、C5烷基或C6烷基,特别是选自甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基(2-甲基戊基)、新己基(2,2-二甲基丁基)、3-甲基戊基、2,3-二甲基丁基;该芳基为单环C5-C8或多环C10-C18,并且该芳基任选被烷基、羧基、氧代、氨基、烷氧基或醛基所取代,并且该芳基特别地为苯基或苄基,且n为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。R6为H、烷基、芳基或如上所定义的生物分子。将上述每个变项引入表格中将得到权利要求1中的所有化合物,其因此被公开。
表1
R1 | R2 | R3 | R4 | R5 |
H | H | H | H | H |
H | H | H | H | 烷基 |
H | H | H | H | 芳基 |
H | H | H | H | (CH2)nCOOR6 |
H | H | H | H | (CH2)nOR6 |
H | H | H | 烷基 | H |
H | H | H | 烷基 | 烷基 |
H | H | H | 烷基 | 芳基 |
H | H | H | 烷基 | (CH2)nCOOR6 |
H | H | H | 烷基 | (CH2)nOR6 |
H | H | H | 芳基 | H |
H | H | H | 芳基 | 烷基 |
H | H | H | 芳基 | 芳基 |
H | H | H | 芳基 | (CH2)nCOOR6 |
H | H | H | 芳基 | (CH2)nOR6 |
H | H | H | (CH2)nCOOR6 | H |
H | H | H | (CH2)nCOOR6 | 烷基 |
H | H | H | (CH2)nCOOR6 | 芳基 |
H | H | H | (CH2)nCOOR6 | (CH2)nCOOR6 |
H | H | H | (CH2)nCOOR6 | (CH2)nOR6 |
H | H | H | (CH2)nOR6 | H |
H | H | H | (CH2)nOR6 | 烷基 |
H | H | H | (CH2)nOR6 | 芳基 |
H | H | H | (CH2)nORR6 | (CH2)nCOOR6 |
H | H | H | (CH2)nOR6 | (CH2)nOR6 |
H | H | 烷基 | H | H |
H | H | 烷基 | H | 烷基 |
H | H | 烷基 | H | 芳基 |
H | H | 烷基 | H | (CH2)nCOOR6 |
H | H | 烷基 | H | (CH2)nOR6 |
H | H | 烷基 | 烷基 | H |
H | H | 烷基 | 烷基 | 烷基 |
H | H | 烷基 | 烷基 | 芳基 |
H | H | 烷基 | 烷基 | (CH2)nCOOR6 |
H | H | 烷基 | 烷基 | (CH2)nOR6 |
H | H | 烷基 | 芳基 | H |
H | H | 烷基 | 芳基 | 烷基 |
H | H | 烷基 | 芳基 | 芳基 |
H | H | 烷基 | 芳基 | (CH2)nCOOR6 |
H | H | 烷基 | 芳基 | (CH2)nOR6 |
H | H | 烷基 | (CH2)nCOOR6 | H |
H | H | 烷基 | (CH2)nCOOR6 | 烷基 |
H | H | 烷基 | (CH2)nCOOR6 | 芳基 |
H | H | 烷基 | (CH2)nCOOR6 | (CH2)nCOOR6 |
H | H | 烷基 | (CH2)nCOOR6 | (CH2)nOR6 |
H | H | 烷基 | (CH2)nOR6 | H |
H | H | 烷基 | (CH2)nOR6 | 烷基 |
H | H | 烷基 | (CH2)nOR6 | 芳基 |
H | H | 烷基 | (CH2)nOR6 | (CH2)nCOOR6 |
H | H | 烷基 | (CH2)nOR6 | (CH2)nOR6 |
H | H | 芳基 | H | H |
H | H | 芳基 | H | 烷基 |
H | H | 芳基 | H | 芳基 |
H | H | 芳基 | H | (CH2)nCOOR6 |
H | H | 芳基 | H | (CH2)nOR6 |
H | H | 芳基 | 烷基 | H |
H | H | 芳基 | 烷基 | 烷基 |
H | H | 芳基 | 烷基 | 芳基 |
H | H | 芳基 | 烷基 | (CH2)nCOOR6 |
H | H | 芳基 | 烷基 | (CH2)nOR6 |
H | H | 芳基 | 芳基 | H |
H | H | 芳基 | 芳基 | 烷基 |
H | H | 芳基 | 芳基 | 芳基 |
H | H | 芳基 | 芳基 | (CH2)nCOOR6 |
H | H | 芳基 | 芳基 | (CH2)nOR6 |
H | H | 芳基 | (CH2)nCOOR6 | H |
H | H | 芳基 | (CH2)nCOOR6 | 烷基 |
H | H | 芳基 | (CH2)nCOOR6 | 芳基 |
H | H | 芳基 | (CH2)nCOOR6 | (CH2)nCOOR6 |
H | H | 芳基 | (CH2)nCOOR6 | (CH2)nOR6 |
H | H | 芳基 | (CH2)nOR6 | H |
H | H | 芳基 | (CH2)nOR6 | 烷基 |
H | H | 芳基 | (CH2)nOR6 | 芳基 |
H | H | 芳基 | (CH2)nOR6 | (CH2)nCOOR6 |
H | H | 芳基 | (CH2)nOR6 | (CH2)nOR6 |
H | COOH | H | H | H |
H | COOH | H | H | 烷基 |
H | COOH | H | H | 芳基 |
H | COOH | H | H | (CH2)nCOOR6 |
H | COOH | H | H | (CH2)nOR6 |
H | COOH | H | 烷基 | H |
H | COOH | H | 烷基 | 烷基 |
H | COOH | H | 烷基 | 芳基 |
H | COOH | H | 烷基 | (CH2)nCOOR6 |
H | COOH | H | 烷基 | (CH2)nOR6 |
H | COOH | H | 芳基 | H |
H | COOH | H | 芳基 | 烷基 |
H | COOH | H | 芳基 | 芳基 |
H | COOH | H | 芳基 | (CH2)nCOOR6 |
H | COOH | H | 芳基 | (CH2)nOR6 |
H | COOH | H | (CH2)nCOOR6 | H |
H | COOH | H | (CH2)nCOOR6 | 烷基 |
H | COOH | H | (CH2)nCOOR6 | 芳基 |
H | COOH | H | (CH2)nCOOR6 | (CH2)nCOOR6 |
H | COOH | H | (CH2)nCOOR6 | (CH2)nOR6 |
H | COOH | H | (CH2)nOR6 | H |
H | COOH | H | (CH2)nOR6 | 烷基 |
H | COOH | H | (CH2)nOR6 | 芳基 |
H | COOH | H | (CH2)nOR6 | (CH2)nCOOR6 |
H | COOH | H | (CH2)nOR6 | (CH2)nOR6 |
H | COOH | 烷基 | H | H |
H | COOH | 烷基 | H | 烷基 |
H | COOH | 烷基 | H | 芳基 |
H | COOH | 烷基 | H | (CH2)nCOOR6 |
H | COOH | 烷基 | H | (CH2)nOR6 |
H | COOH | 烷基 | 烷基 | H |
H | COOH | 烷基 | 烷基 | 烷基 |
H | COOH | 烷基 | 烷基 | 芳基 |
H | COOH | 烷基 | 烷基 | (CH2)nCOOR6 |
H | COOH | 烷基 | 烷基 | (CH2)nOR6 |
H | COOH | 烷基 | 芳基 | H |
H | COOH | 烷基 | 芳基 | 烷基 |
H | COOH | 烷基 | 芳基 | 芳基 |
H | COOH | 烷基 | 芳基 | (CH2)nCOOR6 |
H | COOH | 烷基 | 芳基 | (CH2)nOR6 |
H | COOH | 烷基 | (CH2)nCOOR6 | H |
H | COOH | 烷基 | (CH2)nCOOR6 | 烷基 |
H | COOH | 烷基 | (CH2)nCOOR6 | 芳基 |
H | COOH | 烷基 | (CH2)nCOOR6 | (CH2)nCOOR6 |
H | COOH | 烷基 | (CH2)nCOOR6 | (CH2)nOR6 |
H | COOH | 烷基 | (CH2)nOR6 | H |
H | COOH | 烷基 | (CH2)nOR6 | 烷基 |
H | COOH | 烷基 | (CH2)nOR6 | 芳基 |
H | COOH | 烷基 | (CH2)nOR6 | (CH2)nCOOR6 |
H | COOH | 烷基 | (CH2)nOR6 | (CH2)nOR6 |
H | COOH | 芳基 | H | H |
H | COOH | 芳基 | H | 烷基 |
H | COOH | 芳基 | H | 芳基 |
H | COOH | 芳基 | H | (CH2)nCOOR6 |
H | COOH | 芳基 | H | (CH2)nOR6 |
H | COOH | 芳基 | 烷基 | H |
H | COOH | 芳基 | 烷基 | 烷基 |
H | COOH | 芳基 | 烷基 | 芳基 |
H | COOH | 芳基 | 烷基 | (CH2)nCOOR6 |
H | COOH | 芳基 | 烷基 | (CH2)nOR6 |
H | COOH | 芳基 | 芳基 | H |
H | COOH | 芳基 | 芳基 | 烷基 |
H | COOH | 芳基 | 芳基 | 芳基 |
H | COOH | 芳基 | 芳基 | (CH2)nCOOR6 |
H | COOH | 芳基 | 芳基 | (CH2)nOR6 |
H | COOH | 芳基 | (CH2)nCOOR6 | H |
H | COOH | 芳基 | (CH2)nCOOR6 | 烷基 |
H | COOH | 芳基 | (CH2)nCOOR6 | 芳基 |
H | COOH | 芳基 | (CH2)nCOOR6 | (CH2)nCOOR6 |
H | COOH | 芳基 | (CH2)nCOOR6 | (CH2)nOR6 |
H | COOH | 芳基 | (CH2)nOR6 | H |
H | COOH | 芳基 | (CH2)nOR6 | 烷基 |
H | COOH | 芳基 | (CH2)nOR6 | 芳基 |
H | COOH | 芳基 | (CH2)nOR6 | (CH2)nCOOR6 |
H | COOH | 芳基 | (CH2)nOR6 | (CH2)nOR6 |
H | NHR6 | H | H | H |
H | NHR6 | H | H | 烷基 |
H | NHR6 | H | H | 芳基 |
H | NHR6 | H | H | (CH2)nCOOR6 |
H | NHR6 | H | H | (CH2)nOR6 |
H | NHR6 | H | 烷基 | H |
H | NHR6 | H | 烷基 | 烷基 |
H | NHR6 | H | 烷基 | 芳基 |
H | NHR6 | H | 烷基 | (CH2)nCOOR6 |
H | NHR6 | H | 烷基 | (CH2)nOR6 |
H | NHR6 | H | 芳基 | H |
H | NHR6 | H | 芳基 | 烷基 |
H | NHR6 | H | 芳基 | 芳基 |
H | NHR6 | H | 芳基 | (CH2)nCOOR6 |
H | NHR6 | H | 芳基 | (CH2)nOR6 |
H | NHR6 | H | (CH2)nCOOR6 | H |
H | NHR6 | H | (CH2)nCOOR6 | 烷基 |
H | NHR6 | H | (CH2)nCOOR6 | 芳基 |
H | NHR6 | H | (CH2)nCOOR6 | (CH2)nCOOR6 |
H | NHR6 | H | (CH2)nCOOR6 | (CH2)nOR6 |
H | NHR6 | H | (CH2)nOR6 | H |
H | NHR6 | H | (CH2)nOR6 | 烷基 |
H | NHR6 | H | (CH2)nOR6 | 芳基 |
H | NHR6 | H | (CH2)nOR6 | (CH2)nCOOR6 |
H | NHR6 | H | (CH2)nOR6 | (CH2)nOR6 |
H | NHR6 | 烷基 | H | H |
H | NHR6 | 烷基 | H | 烷基 |
H | NHR6 | 烷基 | H | 芳基 |
H | NHR6 | 烷基 | H | (CH2)nCOOR6 |
H | NHR6 | 烷基 | H | (CH2)nOR6 |
H | NHR6 | 烷基 | 烷基 | H |
H | NHR6 | 烷基 | 烷基 | 烷基 |
H | NHR6 | 烷基 | 烷基 | 芳基 |
H | NHR6 | 烷基 | 烷基 | (CH2)nCOOR6 |
H | NHR6 | 烷基 | 烷基 | (CH2)nOR6 |
H | NHR6 | 烷基 | 芳基 | H |
H | NHR6 | 烷基 | 芳基 | 烷基 |
H | NHR6 | 烷基 | 芳基 | 芳基 |
H | NHR6 | 烷基 | 芳基 | (CH2)nCOOR6 |
H | NHR6 | 烷基 | 芳基 | (CH2)nOR6 |
H | NHR6 | 烷基 | (CH2)nCOOR6 | H |
H | NHR6 | 烷基 | (CH2)nCOOR6 | 烷基 |
H | NHR6 | 烷基 | (CH2)nCOOR6 | 芳基 |
H | NHR6 | 烷基 | (CH2)nCOOR6 | (CH2)nCOOR6 |
H | NHR6 | 烷基 | (CH2)nCOOR6 | (CH2)nOR6 |
H | NHR6 | 烷基 | (CH2)nOR6 | H |
H | NHR6 | 烷基 | (CH2)nOR6 | 烷基 |
H | NHR6 | 烷基 | (CH2)nOR6 | 芳基 |
H | NHR6 | 烷基 | (CH2)nOR6 | (CH2)nCOOR6 |
H | NHR6 | 烷基 | (CH2)nOR6 | (CH2)nOR6 |
H | NHR6 | 芳基 | H | H |
H | NHR6 | 芳基 | H | 烷基 |
H | NHR6 | 芳基 | H | 芳基 |
H | NHR6 | 芳基 | H | (CH2)nCOOR6 |
H | NHR6 | 芳基 | H | (CH2)nOR6 |
H | NHR6 | 芳基 | 烷基 | H |
H | NHR6 | 芳基 | 烷基 | 烷基 |
H | NHR6 | 芳基 | 烷基 | 芳基 |
H | NHR6 | 芳基 | 烷基 | (CH2)nCOOR6 |
H | NHR6 | 芳基 | 烷基 | (CH2)nOR6 |
H | NHR6 | 芳基 | 芳基 | H |
H | NHR6 | 芳基 | 芳基 | 烷基 |
H | NHR6 | 芳基 | 芳基 | 芳基 |
H | NHR6 | 芳基 | 芳基 | (CH2)nCOOR6 |
H | NHR6 | 芳基 | 芳基 | (CH2)nOR6 |
H | NHR6 | 芳基 | (CH2)nCOOR6 | H |
H | NHR6 | 芳基 | (CH2)nCOOR6 | 烷基 |
H | NHR6 | 芳基 | (CH2)nCOOR6 | 芳基 |
H | NHR6 | 芳基 | (CH2)nCOOR6 | (CH2)nCOOR6 |
H | NHR6 | 芳基 | (CH2)nCOOR6 | (CH2)nOR6 |
H | NHR6 | 芳基 | (CH2)nOR6 | H |
H | NHR6 | 芳基 | (CH2)nOR6 | 烷基 |
H | NHR6 | 芳基 | (CH2)nOR6 | 芳基 |
H | NHR6 | 芳基 | (CH2)nOR6 | (CH2)nCOOR6 |
H | NHR6 | 芳基 | (CH2)nOR6 | (CH2)nOR6 |
H | (CH2)nCOOR6 | H | H | H |
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芳基 | (CH2)nCOOR6 | 芳基 | 烷基 | 芳基 |
芳基 | (CH2)nCOOR6 | 芳基 | 烷基 | (CH2)nCOOR6 |
芳基 | (CH2)nCOOR6 | 芳基 | 烷基 | (CH2)nOR6 |
芳基 | (CH2)nCOOR6 | 芳基 | 芳基 | H |
芳基 | (CH2)nCOOR6 | 芳基 | 芳基 | 烷基 |
芳基 | (CH2)nCOOR6 | 芳基 | 芳基 | 芳基 |
芳基 | (CH2)nCOOR6 | 芳基 | 芳基 | (CH2)nCOOR6 |
芳基 | (CH2)nCOOR6 | 芳基 | 芳基 | (CH2)nOR6 |
芳基 | (CH2)nCOOR6 | 芳基 | (CH2)nCOOR6 | H |
芳基 | (CH2)nCOOR6 | 芳基 | (CH2)nCOOR6 | 烷基 |
芳基 | (CH2)nCOOR6 | 芳基 | (CH2)nCOOR6 | 芳基 |
芳基 | (CH2)nCOOR6 | 芳基 | (CH2)nCOOR6 | (CH2)nCOOR6 |
芳基 | (CH2)nCOOR6 | 芳基 | (CH2)nCOOR6 | (CH2)nOR6 |
芳基 | (CH2)nCOOR6 | 芳基 | (CH2)nOR6 | H |
芳基 | (CH2)nCOOR6 | 芳基 | (CH2)nOR6 | 烷基 |
芳基 | (CH2)nCOOR6 | 芳基 | (CH2)nOR6 | 芳基 |
芳基 | (CH2)nCOOR6 | 芳基 | (CH2)nOR6 | (CH2)nCOOR6 |
芳基 | (CH2)nCOOR6 | 芳基 | (CH2)nOR6 | (CH2)nOR6 |
本发明还涉及制备放射性标记的生物分子的方法,所述方法包括:
a)在用于形成螯合剂-羰基络合物的条件下,使本发明的螯合剂与式[M(CO)3]+的羰基部分接触,其中M为铼(Re)或锝(Tc);和
b)使该络合物与生物分子接触,获得放射性标记的生物分子。此方法特别适用于标记对温度和最终(extreme)pH敏感的生物分子。
此方法可例如用试剂盒来完成,所述试剂盒包括具有本发明螯合剂的第一小瓶(vial),任选地用于使螯合剂与羰基部分接触的第一反应小瓶,具有生物分子的第二小瓶,以及任选地用于使生物分子与反应第一步骤中获得的螯合剂-羰基络合物反应的第二反应小瓶。
在本发明另外的实施方案中,提供了一种用于制备放射性标记的生物分子的方法,所述方法包括:
a)使本发明的螯合剂与生物分子接触用于获得螯合剂-生物分子;和
b)在用于形成放射性标记的生物分子的条件下,使螯合剂-生物分子与式[M(CO)3]+的羰基部分接触,其中M为铼(Re)或锝(Tc)。
用于完成此方法的试剂盒包括,例如具有本发明螯合剂的第一小瓶,任选地用于使螯合剂与生物分子反应的第一反应小瓶,具有羰基部分的第二小瓶,以及任选地用于使反应第一步骤中获得的螯合剂-生物分子与羰基反应的第二反应小瓶。
本发明将根据下面的实施例进一步加以说明。
实施例
介绍
所述的双功能吡唑基-多胺、吡唑基-多硫醚、吡唑基氨基-硫醚配体、吡唑基-氨基膦和吡唑基-硫醚膦含有不同的供电子原子集合以稳定金属,并在可与寻求的分子(seeking molecules)例如单克隆抗体、肽、寡核苷酸和糖蛋白偶联的不同位置上具有不同的功能团。它们在主链的不同位置还可具有不同的取代基和烷基链用于调节分子的物理-化学特性。
图1给出了一般性的概述,其显示了[M(CO)3]+(M=Re、Tc、Mn)类型的金属片段的可能组合。为本发明主题的这五种不同类型的含双功能三齿的吡唑基的配体示意地描述在图2中。
在图3-6中将进一步详细描述本发明,其仅仅是用于使本发明清楚。此类配体可获得热力学稳定的络合物,并且主链的多样性是调节化合物的物理-化学特性以及明显地调节它的药物代谢动力学的重要因素。在图6中,示意地描述了作为实例的某些Re和Tc络合物。
物质和方法
1. 2-[2-(吡唑-1-基)乙基亚胺基]乙胺(pz(CH2)2NH(CH2)2NH2)(1)的合成(参见图3)
将1-(2-溴乙基)吡唑[6d](12mmol)的四氢呋喃溶液滴加到乙二胺(0.24mol)的水溶液中。将混合物回流4小时。真空除去THF,并将水相用二氯甲烷洗。真空干燥后得到黄色的油状物,其以pz(CH2)2NH(CH2)2NH2(1)表示。
产率:50%
1H-NMR(D2O):7.53(d,H(3)pz,1H);7.45(d,H(5)pz,1H);6.23(t,H(4)pz,1H);4.14(t,CH2,2H);2.91(t,CH2,2H);2.77(t,CH2,2H);2.62(t,CH2,2H)。
2.pz(CH2)2N[(CH2)3COOH](CH2)2NH2(4)的合成(参见图3)
2.1.
BOC-ON保护
将1(1.1g;7mmol)的DMF(20ml)溶液冷却至0℃,并滴加BOC-ON(1,7g;7mmol)的DMF(20ml)溶液。将反应混合物于0℃搅拌3小时。真空除去溶剂,并将固体残余物溶于水中,并用氯仿洗3次,生成油状物的2。产率:68%。1H-NMR(D2O):7.55(d,H(3)pz,1H);7.47(d,H(5)pz,1H);6.24(t,H(4)pz,1H);4.38(t,CH2,2H);3.40(t,CH2,2H);3.20(t,CH2,2H);2.99(t,CH2,2H);1.25(s,CH3,9H)。
2.2.
用4-溴丁酸乙酯烷基化、水解和脱保护
将化合物2(757mg;3mmol)溶于10ml乙腈中。将碳酸钾(829mg;6mmol)和催化量的碘化钾加入到该溶液中,并滴加4-溴丁酸乙酯(858ml,16mmol)。回流3天后,过滤分离上层清液并真空干燥得到3。将此化合物(733mg,2mmol)溶于NaOH(800mg,20mmol)的水溶液中,并于室温下反应一天。然后将该溶液用1N的HCl中和并真空干燥。将该固体残余物溶于甲醇中,过滤除去沉淀的盐并真空除去溶剂,得到黄色/褐色油状物,表示为4。产率:(50%)。
1H-NMR(D2O):7.78(d,H(3)pz,1H);7.64(d,H(5)pz,1H);6.42(t,H(4)pz,1H);4.36(t,CH2,2H);3.10(t,CH2,2H);3.02(t,CH2,2H);2.86(t,CH2,2H);2.64(t,CH2,2H);2.15(t,CH2,2H);1.68(q,CH2,2H)。
3.(4-羧酸)pz(CH2)2NH(CH2)2NH2(7)的合成(参见图3)
3.1.
N-2-羟基乙基-4-吡唑羧酸乙酯(5)
使用制备吡唑[7]的典型方法制备化合物5。将2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯(2.80g;20mmol)溶于20ml乙醇中,并冷却至0℃。将2-羟基乙基肼(1.44g;20mmol)溶于100ml乙醇中,并将其滴加到2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯的溶液中。使反应混合物于室温放置过夜。真空除去溶剂,生成黄色的油状物。产率:95%
1H-NMR(CDCl3):7.93(s,H(3)pz,1H);7.91(s,H(5)pz,1H);4.30-4.22(m,CH2+OCH2,5H);3.99(t,CH2,2H);1.30(t,CH3,3H)。
3.2.
N-(2-对甲苯磺酰基乙基)-4-吡唑羧酸乙酯(6)
将N-2-羟基乙基-4-吡唑羧酸乙酯(5)(2.76g,15mmol)和对甲苯磺酰氯(2.85g,15mmol)悬浮于丙酮(15ml)和水(15ml)的溶液中,并冷却至0℃。用15分钟的时间滴加NaOH(0.6g,15mmol)的水(10ml)溶液。然后使混合物达到室温,并剧烈搅拌过夜。蒸发丙酮,并将水溶液用氯仿萃取3次,生成黄色的油状物。产率:60%
1H-NMR(CDCl3):7.82(s,H(3)pz,1H);7.76(s,H(5)pz,1H);7.61(d,H(ph),2H);7.26(d,H(ph),2H);4.35(q,OCH2,2H);4.24(t,CH2,2H);2.15(s,CH3,3H)1.33(t,CH2,2H)。
按照如下制备化合物7。将乙二胺(16ml;0.24mol)溶于NaOH(9.6g;0.24mol)的水(20ml)溶液中。将N-(2-对甲苯磺酰基乙基)-4-吡唑羧酸乙酯(6)(4.06g;12mmol)的THF(10ml)溶液滴加到该乙二胺溶液中。将反应混合物回流24小时。其后,真空除去溶剂,并将产物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液:甲醇-NH3/甲醇(50∶50)),生成暗黄色固体。产率:50%。
1H-NMR(D2O):δ7.80(s,H(3)pz,1H);7.64(s,H(5)pz,1H);4.27(t,CH2,2H);3.24(t,CH2,2H);3.11-3.00(m,2CH2,4H).IV(KBr)(ν/cm-1):1690(C=O)。
4.3,5-Mepz(CH2)2N[(CH2)3GlyGlyOEt)](CH2)2NH2(13)的合成(图4)
4.1.
BOC-ON保护(9)
将化合物8(3.41g,18.71mmol)[4c]溶于THF(25mL)中,并冷却至-10℃至0℃的温度。滴加BOC-ON(4.60g,18.71mmol)的THF(20ml)溶液,并于0℃将反应混合物搅拌2小时,导致8的完全转化,其通过TLC检测(Rf=0.5,100%MeOH)。然后将反应混合物温热至室温,并在饱和的Na2CO3水溶液和二氯甲烷之间分配。分离有机层,经无水MgSO4干燥,过滤,并减压浓缩,得到定量产率的高粘稠的无色油状物的产物9(由1H-NMR可知)。此产物不需进一步纯化用于下一步骤。
1H-NMR(CDCl3):δ5.76(s,吡唑,1H),5.08(s br.,NH,1H),4.04(t,CH2,2H),3.18(m,CH2,2H),2.99(t,CH2,2H),2.72(t,CH2,2H),2.18(s,CH3,3H),2.20(s,CH3,3H),1.40(s,C(CH3)3,9H)。
4.2.3,5-Me2pz(CH2)2N[(CH2)3COOH](CH2)2NHBOC(11)的合成
向该粗产物9(1.02g)的CH3CN(15mL)的搅拌溶液中加入4-溴丁酸乙酯(1.4g,7.20mmol)、K2CO3(1.00g,7.20mmol)和催化量的KI。在剧烈搅拌11天下,使生成的混悬液反应,通过TLC监测该反应(Rf产物=0.4,10%MeOH/CH2Cl2)。在过滤除去混悬液中的白色固体后,真空除去溶剂,获得淡黄色的粘稠状的油状物。将该粗产物用75-100%乙酸乙酯/己烷(梯度)的合适硅胶柱色谱处理,得到淡黄色粘稠的油状物的10,其在室温下静置多天固化。产率:0.73g(51%产率)。
将10(4.6g,11.60mmol)的THF(190mL)溶液和NaOH(8.3mL的14N NaOH溶液,116.0mmol)水溶液回流8小时。此反应通过TLC监测(Rf产物=0.2,10%MeOH/CH2Cl2)。用4N的HCl中和后(pH6-7),将THF/H2O溶液减压蒸发至干。将该粗的产物用10-50%MeOH/CHCl3(梯度)的合适硅胶柱色谱处理,得到高粘稠的无色油状物的11,其在静置多天后结晶。产率:2.82g(66%)。
化合物10:1H-NMR(CDCl3):δ5.75(s,吡唑,1H),4.09(q,CH2,2H),3.98(s br.,CH2,2H),3.08(s br.,CH2,2H),2.78(s br.,CH2,2H),2.45-2.51(m,CH2,4H),2.23(s,CH3,3H),2.18(m,CH3,CH2,5H),1.63(s b r.,CH2,2H),1.41(s,C(CH3)3,9H),1.23(t,CH3,3H)。
化合物11:1H-NMR(CDCl3):δ5.81(s,吡唑,1H),4.93(s br.,NH,1H)4.12(t br.,CH2,2H),3.04(q br.,CH2,2H),2.86(t b r.,CH2,2H),2.58-2.64(m,CH2,4H),2.42(t,CH2,2H),2.24(s,CH3,3H),2.19(s,CH3,3H),1.79(m,CH2,2H),1.40(s,C(CH3)3,9H)。
化合物3,5-Me2pz(CH2)2N[(CH2)3CONHGlyGlyOEt](CH2)2NH2(13)是按照如下制备得到的(参见图4)。
向11(1.51g,4.09mmol)的CH3CN(48mL)溶液中加入GlyGly乙酯盐酸盐(0.57g,4.09mmol)、三乙胺(1.24g,12.27mmol)和HBTU(1.55g,4.09mmol)。将反应混合物在氮气下于室温搅拌20小时。将反应通过TLC监测(Rf产物=0.8,20%MeOH/CH2Cl2)。蒸发溶剂,并将所得的粗产物用3-5% MeOH/CHCl3(梯度)在合适的硅胶柱上通过色谱法纯化,得到粘稠的无色油状的12。产率:1.23g(59%)。
使3,5-Me2pz(CH2)2N[(CH2)3CONHGlyGlyOEt](CH2)2NHBOC(12)(1.23g,2.41mmol)在CH2Cl2/TFA(25mL/4.1mL)中的溶液反应2小时。将反应通过TLC监测(Rf=0.4,20%MeOH/CH2Cl2)。减压蒸发溶剂和TFA,并获得高度粘稠的淡黄色的油状物。将此油状物溶于水中,用1N的NaOH(pH 7-8)中和,并蒸发溶剂至干。TLC:Rf=0.2,20%MeOH/CH2Cl2。将该化合物进一步用20-40%MeOH/CHCl3(梯度)在合适的硅胶柱上通过色谱法纯化,得到粘稠的无色油状的13。产率:0.97g(98%)。
化合物12:1H-NMR(CDCl3):δ8.66(s br.,NH,1H),7.00(s br.,NH,1H),5.80(s,吡唑,1H),4.91(s br.,NH,1H)4.15(q.,CH2,2H),4.04(s br.,CH2,2H),3.97(d,CH2,2H),3.90(d,CH2,2H),2.89(s br.,CH2,2H),2.69(s br.,CH2,2H),2.51(s br.,CH2,2H),2.39(s br.,CH2,2H),2.30(s br.,CH2,2H),2.20(s,CH3,3H),2.18(s,CH3,3H),1.74(s br.,CH2,2H),1.38(s,C(CH3)3,9H),1.23(t,CH3,3H)。
化合物13:1H-NMR(CD3OD):δ5.84(s,吡唑,1H),4.17(q,CH2,2H343665),4.06(t,CH2,2H),3.91(d, CH2,4H),2.97(t,CH2,2H),2.71-2.80(m,CH2,4H),2.51(t,CH2,2H),2.25(s,CH3,3H),2.15(s,CH3,3H),2.12(t,CH2,2H),1.66(m,CH2,2H),1.25(t,CH3,3H)。
5.3,5-Mepz(CH2)XS(CH2)2S(CH2)COOEt(16)的合成(图5)
5.1 3,5-Mepz(CH2)2S(CH2)2OH(14)的合成
将0.70ml(10mmol)的HSCH2CH2OH与0.40g(10mmol)的NaOH在水中混和,并将溶液回流5分钟。于室温下,向此溶液中滴加溶于四氢呋喃(THF)中的2.78g(10mmol)的N-(2-对甲苯磺酰基乙基)-3,5-二甲基吡唑,随后温和回流3小时。将混合物用氯仿萃取,真空干燥后从其中回收1.62g黄色油状的14(8.10mmol,81%)。
化合物14:1H-NMR(CDCl3):5.67(s,pz-H,1H);4.39(s,OH,1H);4.03(t,CH2,2H);3.60(t,CH2,2H);2.83(t,CH2,2H);2.50(t,CH2,2H);2.14(s,CH3,3H);2.09(s,CH3,3H)。
5.2 3,5-Mepz(CH2)2S(CH2)2Br(15)的合成
将0.19ml(2mmol)的PBr3加入到溶于氯仿的14(0.40g,2mmol)中,并在N2下将生成的溶液回流24小时。将混合物用20ml的10%NaHCO3溶液处理。分离有机相,并减压除去氯仿,得到0.329g黄色油状的15(1.25mmol,63%)。
1H-NMR(CDCl3):5.82(s,pz-H,1H);4.15(t,CH2,2H);3.36(t,CH2,2H);3.00(t,CH2,2H);2.70(t,CH2,2H);2.26(s,CH3,3H);2.23(s,CH3,3H)。
在N2下,将干燥的乙醇加入到金属钠(0.15g、4.56mmol)中,并将混合物于室温下搅拌直至完全转化为乙醇钠。向此混合物中滴加2-巯基乙酸乙酯(0.50ml、4.56mmol)的乙醇溶液,随后加入1.20g(4.56mmol)的3,5-Mepz(CH2)2S(CH2)2Br(15)的乙醇溶液。将反应混合物于室温下搅拌过夜。此时后,真空除去溶剂,并将生成的油状物溶于氯仿中。在用水洗后,将有机层真空干燥,得到1.00g黄色油状的16(3.3mmol、72.4%)。
化合物16:1H-NMR(CDCl3):5.82(s,pz-H,1H);4.14(m,CH2,CH2-COO,4H);3.25(s,CH2,2H);2.92(t,CH2,2H);2.75(t,CH2,2H);2.57(t,CH2,2H);2.2(s,CH3,3H);2.16(s,CH3,3H);1.25(t,CH3,3H)。
6.Re和Tc化合物(参见图6)
6.1.[Re(CO)3(κ3-pz(CH2)2NH(CH2)2NH2)]Br(17a)的合成
将100mg(0.130mmol)的(NEt4)2[ReBr3(CO)3]与20mg(0.130mmol)的化合物1(pz(CH2)2NH(CH2)2NH2)在水中混和,并将溶液回流2小时。然后在减压下减少该体积,并于4C放置该混合物直至沉淀出白色固体。由1H-NMR测产率:>90%,
1H-NMR(D2O):7.82(d,H(3)pz,1H);7.76(d,H(5)pz,1H);6.54(s br,NH,1H);6.39(t,H(4)pz,1H);4.86(s,宽广(largo),NH2,1H);4.43(m,CH2,1H);4.16(m,CH2,1H);3.94(s,宽广,NH2,1H);3.50(m,CH2,1H);2.87(m,CH2,1H);2.71(m,CH2,2H);2.48(m,CH2,1H);2.08(m,CH2,1H).
6.2.[99mTc(CO)3(κ3-pz(CH2)2NH(CH2)2NH2)]+(17b)的合成
将100μl化合物1(pz(CH2)2NH(CH2)2NH2)10-4M的溶液加入到1ml的[99mTc(OH)3(CO)3]+(1-2mCi)的磷酸盐缓冲液溶液中。将溶液于100C孵育30分钟,并然后通过HPLC分析。该放射化学试剂的纯度为>90%。
6.3.
[Re(CO)3(κ
3
-(4-羧酸)pz(CH2)2NH CH2)2NH2)]Br(18a)的合成
将100mg(0.130mmol)的(NEt4)2[ReBr3(CO)3]与26mg(0.130mmol)的化合物7在水中混和,并将溶液回流2小时。然后真空减少体积,并将混合物于4C放置直至有白色沉淀产生。
由1H-NMR测定产率:>90%
1H-NMR(D2O):δ8.22(s,H(3)pz,1H);8.20(s,H(5)pz,1H);6.62(s,宽广,NH,1H);4.94(s,宽广,NH2,1H);4.43(m,CH2,1H);4.25(m,CH2,1H);4.05(s,宽广,NH2,1H);3.52(m,CH2,1H);2.92(m,CH2,1H);2.76(m,CH2,2H);2.53(m,CH2,1H);2.14(m,CH2,1H).
IV(KBr)(ν/cm-1):2010(C=O);1885(C=O);1690(C=O配体(ligando)
6.4.[Re(CO)3(κ3-3,5-Me2pz(CH2)2N(CH2)2(glygly)NH2)]Br(19a)的合成
将100mg(0.130mmol)的(NEt4)2[ReBr3(CO)3]与53mg(0.130mmol)的配体13在水中混和,并将溶液回流过夜。
由1H-NMR测定产率:100%
1H-NMR(D2O):δ6.04(s,H(4)pz,1H);5.05(s,br,NH2,1H);4.36-4.31(m,CH2,1H);4.16-4.04(m,CH2,1H);3.88(s,NHCH2CO,2H);3.84(s,NHCH2CO,2H);3.65(s,br,NH2,1H);3.53(m,CH2,1H);3.30(m,CH2,2H);2.86(m,CH2,1H);2.74(m,CH2,2H);2.57(m,CH2,1H);2.40(m,CH2,1H);2.31(m,CH2,1H);2.73(s,CH3,3H);2.16(s,CH3,3H);2.10(m,CH2,1H);1.95(m,CH2,1H)。
6.5.[99mTc(CO)3(κ3-3,5-Me2pz(CH2)2N(CH2)2(glygly)NH2)]+ (19b)的合成
将100ml的13(10-3M)溶液加入到1ml的[99mTc(OH)3(CO)3]+(1-2mCi)的磷酸盐缓冲液溶液中。将该溶液于100C孵育1小时,并然后通过HPLC分析。放射化学试剂的纯度为>90%。
7.吡唑基-氨基膦的合成(图7)
本发明的吡唑基-氨基膦的制备包括1-(2-氨基乙基)吡唑与(2-溴乙基)磷酸二乙酯的烷基化作用,得到吡唑-氨基-磷酸酯衍生物(化合物a)。该化合物与氢化锂铝(LAH)还原得到伯膦(化合物b),然后通过用甲醛的酸性介质处理将其转化为最终的螯合剂(化合物c)(Katti等人,J.Am.Chem.Soc.122,1554(2000)。
8.吡唑基-硫醚膦的合成(图8)
本发明的吡唑基-硫醚膦的制备包括1-(2-巯基乙基)吡唑与(2-溴乙基)磷酸二乙酯的反应,得到吡唑-硫醚-磷酸酯衍生物(化合物d)(Katti等人,Angew.Cherm.Int.Ed.38,2020(1999)。用氢化锂铝使化合物d还原,随后将生成的伯膦(化合物e)用甲醛的酸性介质处理,得到最终的螯合剂(化合物f)。
文献
[l]a)Alberto等人WO 98/48848,
b)Alberto等人,WO 00/50086,
c)Alberto等人,WO 01/00637
d)Alberto等人,US 6,344,178B1
[2]a)Hilger等人,US 6,488,909B1.
[3]a)Alberto等人,Polyhedron 17(1998)1303
b)Alberto等人,J.Med.Chem.41(1998)4429
c)Alberto等人,J.Am.Chem.Soc.121(1999)6076
d)Alberto等人,J.Nucl.Med.40(1999)1913
e)Schibli等人,Nucl.Med.and Biol.26(1999)711
f)Alberto等人,Bioconjugate Chem.11(2000)414
g)Alberto等人,Bioconjugate Chem.11(2000)345
h)Alberto等人,Chem.Eur.Journal 7(2001)1868
i)Alberto等人,AngeW.Chem.Int.Ed.40(2001)3062
j)Alberto等人,Bioconjugate Chem.13(2002)750.
[4]a)Santos等人,J.Am.Chem.Soc.122(2000)11240
b)Santos等人,Inorg.Chem.40(2001)5147
c)Santos等人,J.Chem.Soc.Dalton Trans.(2002)4714.
[5]a)Valliant等人,Inogr Chem.Commun.41(2002)628
b)Valliant等人,Inorg Chem.41(2002)6417
[6]a)Sorrell等人,Inorg.Chem.22(1983)1883
b)Driessen等人J.Chem.Soc.Dalton Trans.(1992)481
c)Parkin等人,Inorg.Chem.35(1996)2415
d)Ballesteros等人,Bioorganic and Medicinal Chem.7(1999)517.
e)Bouwman等人,Inorg.Chim.Acta(2000)183
[7]Holzer等人,J.Heterocycccclic Chem.130(1993)865
Claims (35)
1.下列通式的螯合剂:
其中m为0或1;
X为NR4或S;
Y为SR5、NHR5或P(R5)2;
R1和R3相同或不同,并选自H、烷基或芳基;
R2为H、COOH、NHR6或(CH2)nCOOR6;
R4为H、烷基、芳基、(CH2)nCOOR6或(CH2)nOR6;
R5为H、烷基、芳基、(CH2)nCOOR6或(CH2)nOR6;
R6为H、烷基或芳基;
n为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10;和
当R1=R3=CH3时,R2、R4和R5三个不都为H。
2.根据权利要求1的螯合剂,其中该烷基为C1烷基、C2烷基、C3烷基、C4烷基、C5烷基或C6烷基。
3.根据权利要求2的螯合剂,其中该烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基(2-甲基戊基)、新己基(2,2-二甲基丁基)、3-甲基戊基、2,3-二甲基丁基。
4.根据权利要求1的螯合剂,其中该芳基为单环的,优选为苯基或苄基,或多环的,C10-C18,并且该芳基任选被烷基、羧基、氧代、氨基、烷氧基或醛基所取代。
5.根据权利要求4的螯合剂,其中该芳基为苯基或苄基。
6.根据权利要求1的螯合剂,其中n为2、3、4、5或6,并优选为2、3或4。
7.根据权利要求1的螯合剂,该试剂为下列通式的吡唑基-多胺:
其中R1、R2、R3、R4和R5如权利要求1中所定义。
12.根据权利要求1的螯合剂,其中X和Y为N,R6为H、C1烷基、C2烷基、C3烷基、C4烷基、C5烷基或C6烷基、苯基、苄基或生物分子,并且R1、R2、R3、R4和R5如表1中所列出。
13.根据权利要求1的螯合剂,其中X和Y为S,R6为H、C1烷基、C2烷基、C3烷基、C4烷基、C5烷基或C6烷基、苯基、苄基或生物分子,并且R1、R2、R3、R4和R5如表1中所列出。
14.根据权利要求1的螯合剂,其中X为N且Y为S,R6为H、C1烷基、C2烷基、C3烷基、C4烷基、C5烷基或C6烷基、苯基、苄基或生物分子,并且R1、R2、R3、R4和R5如表1中所列出。
15.根据权利要求1的螯合剂,其中X为S且Y为N,R6为H、C1烷基、C2烷基、C3烷基、C4烷基、C5烷基或C6烷基、苯基、苄基或生物分子,并且R1、R2、R3、R4和R5如表1中所列出。
16.根据权利要求1的螯合剂,其中X为S且Y为P(R5)2,R6为H、C1烷基、C2烷基、C3烷基、C4烷基、C5烷基或C6烷基、苯基、苄基或生物分子,并且R1、R2、R3、R4和R5如表1中所列出。
17.根据权利要求1的螯合剂,其中X为N且Y为P(R5)2,R6为H、C1烷基、C2烷基、C3烷基、C4烷基、C5烷基或C6烷基、苯基、苄基或生物分子,并且R1、R2、R3、R4和R5如表1中所列出。
18.根据权利要求1的螯合剂,其中R6为生物分子。
19.根据权利要求18的螯合剂,其中该生物分子选自氨基酸、肽、蛋白质、寡核苷酸、多核苷酸、糖。
20.根据权利要求19的螯合剂,其中该生物分子选自抗体、肿瘤受体的配体。
21.根据权利要求19的螯合剂,其中该生物分子选自CCK、硫代葡萄糖、葡糖胺、促生长素抑制素、神经降压素、铃蟾肽、CCK、膜联蛋白、白细胞介素、生长因子、类固醇激素和结合至GPIIb/IIIa受体的分子。
22.根据权利要求19的螯合剂,其中该生物分子选自葡萄糖、硫代葡萄糖、神经递质。
23.根据权利要求19的螯合剂,其中该生物分子为酪氨酸激酶活性的抑制剂,如苯并噻喃酮、苯胺基邻苯二甲酰亚胺、喹唑啉、吡啶并嘧啶和吡咯并嘧啶。
27.根据权利要求1的螯合剂,其中该试剂与式[M(CO)3]+的羰基部分络合,其中M为铼(Re)、锝(Tc)或锰(Mn)。
28.根据权利要求18的螯合剂,其中该试剂与式[M(CO)3]+的羰基部分络合,其中M为铼(Re)或锝(Tc)。
29.制备放射性标记的生物分子的方法,所述方法包括:
a)在用于形成螯合剂-羰基络合物的条件下,使权利要求1的螯合剂与式[M(CO)3]+的羰基部分接触,其中M为铼(Re)或锝(Tc);和
b)使得到的络合物与生物分子接触,获得放射性标记的生物分子。
30.用于进行权利要求29方法的试剂盒,所述试剂盒包括具有本发明螯合剂的第一小瓶,任选地用于使该螯合剂与羰基部分接触的第一反应小瓶,具有生物分子的第二小瓶,以及任选地用于使该生物分子与反应第一步骤中获得的该螯合剂-羰基络合物反应的第二反应小瓶。
31.制备放射性标记的生物分子的方法,所述方法包括:
a)使权利要求1的螯合剂与生物分子接触用于获得螯合剂-生物分子;和
b)在用于形成放射性标记的生物分子的条件下,使该螯合剂-生物分子与式[M(CO)3]+的羰基部分接触,其中M为铼(Re)或锝(Tc)。
32.用于进行权利要求31方法的试剂盒,所述试剂盒包括具有本发明螯合剂的第一小瓶,任选地用于使该螯合剂与生物分子反应的第一反应小瓶,具有羰基部分的第二小瓶,以及任选地用于使反应第一步骤中获得的该螯合剂-生物分子与羰基反应的第二反应小瓶。
33.根据权利要求1的螯合剂,用于制备诊断或***的诊断或治疗性药物。
34.根据权利要求27的螯合剂,用作诊断或***的诊断或治疗性药物。
35.根据权利要求1的螯合剂在制备用于诊断或***的诊断或治疗性药物中的用途。
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