CN1767855A - 包含缓泻剂和外周阿片拮抗剂的便秘的组合疗法 - Google Patents

Abstract

提供治疗便秘的方法。所述方法包括将外周阿片拮抗剂与缓泻剂和/或大便软化剂联合施用。可以利用本发明治疗的患者包括使用传统缓泻剂和大便软化剂疗法难以医治的患者。

Description

包含缓泻剂和外周阿片拮抗剂的便秘的组合疗法

技术领域

本发明涉及治疗便秘的组合疗法，用于使用缓泻剂和大便软化剂疗法难以医治的患者。

背景技术

缓泻剂和大便软化剂用于治疗便秘是众所周知的。但是这些疗法在最初施用时或随着时间的推移(即使在刚开始是有效的)通常不能产生期望的医疗效果。因此相当多的便秘患者越来越不适于用缓泻剂和/或大便软化剂治疗。

外周阿片拮抗剂已经用于消除长期阿片样物质使用者(例如长期服用***的患者)和例如为止痛而接受阿片样物质的其他患者施用阿片样物质后的副作用。使用外源性阿片样物质的一个副作用是便秘，正在进行外周阿片拮抗剂用于缓解这种副作用的试验。

已经建议用外周阿片拮抗剂来消除至少部分由内源性阿片样物质引起的肠胃不运动(immotility)，例如肠梗阻，这通常在手术过程后出现。

在所有这些情况下出现便秘的确切原因还不清楚。中枢神经***活性起重要作用还是决定性作用仍然有争议。也不确定胃排空延迟在多大程度上导致便秘。因此仍然不清楚是否有多种途径导致便秘，以及影响单一途径的方法是否将足以解决各种情况下的便秘。

到目前为止，只是在放弃其他已经失败的疗法以后，研究人员才试图使用阿片拮抗剂来解决便秘问题。

发明内容

据信，在治疗便秘方面，外周阿片拮抗剂和缓泻剂或大便软化剂疗法的组合疗法会产生意想不到的、惊人的协同提高效果。尤其认为缓泻剂和/或大便软化剂疗法应该与阿片拮抗剂疗法同时施用，并且对于不适于缓泻剂和大便软化剂疗法的患者这将具有特别好的效果。

根据本发明的一个方面，提供了治疗便秘的方法。该方法包括给需要此种治疗的患者施用治疗便秘有效量的缓泻剂和外周阿片拮抗剂。所述患者可以不适于缓泻剂疗法。该方法还可包括给患者施用阿片样物质。在一个重要的实施方案中，所述阿片样物质长期施用。在另一个重要的实施方案中，所述阿片样物质是***。在其他实施方案中，所述阿片样物质选自阿芬他尼、阿尼利定、阿西马朵林、布马佐辛、丁丙诺啡、布托啡诺、可待因、地佐辛、二乙酰***(***)、双氢可待因、地芬诺酯、非多托秦、芬太尼、富纳曲胺、氢可酮、氢***酮、左洛啡烷、左醋美沙朵、左啡诺、洛哌丁胺、唛啶(哌替啶)、***、***-6-葡糖苷酸、纳布啡、烯丙***、阿片、羟考酮、羟***酮、喷他佐辛、丙吡兰、丙氧芬、瑞米芬太尼、舒芬太尼、替利定、曲美布汀和曲马多。在另一些重要的实施方案中，外周阿片拮抗剂和缓泻剂以相同或不同的配方施用。

根据本发明的另一个方面，提供了治疗便秘的方法。该方法包括给需要此种治疗的患者施用治疗便秘有效量的大便软化剂和外周阿片拮抗剂。所述患者可以不适于大便软化剂疗法。该方法还可包括给患者施用阿片样物质。在一个重要的实施方案中，所述阿片样物质长期施用。在另一个重要的实施方案中，所述阿片样物质是***。在其他实施方案中，所述阿片样物质选自阿芬他尼、阿尼利定、阿西马朵林、布马佐辛、丁丙诺啡、布托啡诺、可待因、地佐辛、二乙酰***(***)、双氢可待因、地芬诺酯、非多托秦、芬太尼、富纳曲胺、氢可酮、氢***酮、左洛啡烷、左醋美沙朵、左啡诺、洛哌丁胺、唛啶(哌替啶)、***、***-6-葡糖苷酸、纳布啡、烯丙***、阿片、羟考酮、羟***酮、喷他佐辛、丙吡兰、丙氧芬、瑞米芬太尼、舒芬太尼、替利定、曲美布汀和曲马多。在另一些重要的实施方案中，外周阿片拮抗剂和大便软化剂以相同或不同的配方施用。

根据本发明的一个方面，提供了治疗患有需要用缓泻剂或大便软化剂治疗的疾病的患者的方法，所述疾病包括但不限于胃肠不运动。该方法包括给需要此种治疗的患者施用治疗此种疾病有效量的缓泻剂和外周阿片拮抗剂。这些疾病在下文中更加详细地描述，如此处所引用。所述患者可以不适于缓泻剂疗法。该方法还可包括给患者施用阿片样物质。在一个重要的实施方案中，所述阿片样物质长期施用。在另一个重要的实施方案中，所述阿片样物质是***。在其他实施方案中，所述阿片样物质选自阿芬他尼、阿尼利定、阿西马朵林、布马佐辛、丁丙诺啡、布托啡诺、可待因、地佐辛、二乙酰***(***)、双氢可待因、地芬诺酯、非多托秦、芬太尼、富纳曲胺、氢可酮、氢***酮、左洛啡烷、左醋美沙朵、左啡诺、洛哌丁胺、唛啶(哌替啶)、***、***-6-葡糖苷酸、纳布啡、烯丙***、阿片、羟考酮、羟***酮、喷他佐辛、丙吡兰、丙氧芬、瑞米芬太尼、舒芬太尼、替利定、曲美布汀和曲马多。在另一些重要的实施方案中，外周阿片拮抗剂和缓泻剂以相同或不同的配方施用。

根据本发明的另一个方面，提供了治疗患有需要用缓泻剂或大便软化剂治疗的疾病的患者的方法，所述疾病包括但不限于胃肠不运动。该方法包括给需要此种治疗的患者施用治疗此种疾病有效量的大便软化剂和外周阿片拮抗剂。所述患者可能不适于大便软化剂疗法。该方法还可包括给患者施用阿片样物质。在一个重要的实施方案中，所述阿片样物质长期施用。在另一个重要的实施方案中，所述阿片样物质是***。在其他实施方案中，所述阿片样物质选自阿芬他尼、阿尼利定、阿西马朵林、布马佐辛、丁丙诺啡、布托啡诺、可待因、地佐辛、二乙酰***(***)、双氢可待因、地芬诺酯、非多托秦、芬太尼、富纳曲胺、氢可酮、氢***酮、左洛啡烷、左醋美沙朵、左啡诺、洛哌丁胺、唛啶(哌替啶)、***、***-6-葡糖苷酸、纳布啡、烯丙***、阿片、羟考酮、羟***酮、喷他佐辛、丙吡兰、丙氧芬、瑞米芬太尼、舒芬太尼、替利定、曲美布汀和曲马多。在另一些重要的实施方案中，外周阿片拮抗剂和大便软化剂以相同或不同的配方施用。

在本发明的前述任意方面中，外周阿片拮抗剂可以选自哌啶-N-烷基羧酸酯、阿片碱衍生物、季苯并吗吩烷化合物和去甲羟***酮的四价衍生物。优选的阿片拮抗剂是去甲羟***酮的四价衍生物，其中最优选的是甲基纳曲酮。

在本发明的前述任意方面中，用于治疗的患者是具有便秘和/或胃肠不活动症状并且无论单独还是组合使用缓泻剂或大便软化剂都不能缓解他们的症状的患者。

在本发明的前述任意方面中，外周阿片拮抗剂是去甲羟***酮的四价衍生物，患者经肠道外施用外周阿片拮抗剂的用量范围是0.001-1.0mg/kg。

在本发明的前述任意方面中，外周阿片拮抗剂是甲基纳曲酮，患者经肠道外施用甲基纳曲酮的用量范围是0.1-0.45mg/kg。该用量可以是0.1到0.3mg/kg。

在本发明的前述任意方面中，外周阿片拮抗剂可以经肠道外或胃肠内以任何可接受的方式施用。特定方式包括但不限于：静脉内、皮下、无针头注射、经直肠或口服。在口服的情况下，外周阿片拮抗剂可以是去甲羟***酮的四价衍生物，外周阿片拮抗剂的施用量可为10-500mg/kg、50-250mg或75-225mg。如果施用方法是口服，那么外周阿片拮抗剂可以肠溶包衣包覆的配方形式施用。

根据本发明的另一方面，提供外周阿片拮抗剂和缓泻剂、外周阿片拮抗剂和大便软化剂、或外周阿片拮抗剂和缓泻剂和大便软化剂的配方。在一个实施方案中，阿片拮抗剂和缓泻剂和/或大便软化剂配制为栓剂。在一个实施方案中，外周阿片拮抗剂形成栓剂的芯。在一个实施方案中，外周阿片拮抗剂分布在整个栓剂内。

在一个实施方案中，外周阿片拮抗剂包覆有药学上可接受的载体。在一个实施方案中，外周阿片拮抗剂包含颗粒。在一个实施方案中，外周阿片拮抗剂包含颗粒且所述颗粒包覆有药学上可接受的载体。

在一个实施方案中，所述配方为口服配方。在一个实施方案中，所述配方是口服配方，且外周阿片拮抗剂形成口服制剂的芯。在一个实施方案中，所述配方是口服配方，且外周阿片拮抗剂分布在整个口服配方中。

在一个实施方案中，至少一部分外周阿片拮抗剂涂覆有药学上可接受的载体。在一个实施方案中，药学上可接受的载体是肠溶包衣。在其他实施方案中，外周阿片拮抗剂不是肠溶包衣包覆的。

在一个实施方案中，至少一部分缓泻剂和/或大便软化剂包覆有药学上可接受的载体。在一个实施方案中，药学上可接受的载体是肠溶包衣。在其他实施方案中，缓泻剂和/或大便软化剂不是肠溶包衣包覆的。

前述任意配方可以构造并设计成在沿胃肠道的任何位置如胃、小肠和结肠中选择性释放外周阿片拮抗剂。同样，前述任意配方可以构造并设计成仅在小肠和结肠中、仅在小肠中或仅在结肠中释放外周阿片拮抗剂。同样，前述任意配方可以构造并设计成在胃中即时释放基本上所有的外周阿片拮抗剂。

在一个实施方案中，外周阿片拮抗剂和缓泻剂和/或大便软化剂之一或两者可以存在于持续释放材料中。在其他实施方案中，外周阿片拮抗剂和缓泻剂和/或大便软化剂之一或两者不存在于持续释放材料中。

在本发明的前述任意方面中，外周阿片拮抗剂可以选自哌啶-N-烷基羧酸酯、阿片碱衍生物、季苯并吗吩烷化合物和去甲羟***酮的四价衍生物。优选的阿片拮抗剂是去甲羟***酮的四价衍生物，其中最优选的是甲基纳曲酮。

在本发明的前述某些方面中，外周阿片拮抗剂是去甲羟***酮的四价衍生物，所述配方包含0.001-1.0mg/kg、0.1-0.45mg/kg或0.1-0.3mg/kg的外周阿片拮抗剂。在本发明的前述其他方面中，外周阿片拮抗剂是去甲羟***酮的四价衍生物，所述配方包含10-500mg/kg、50-250mg或75-225mg的拮抗剂。

任何所述配方可任选地包含阿片样物质。

根据本发明的另一方面，提供试剂盒。该试剂盒是包含外周阿片拮抗剂制剂和向患者施用拮抗剂和缓泻剂和/或大便软化剂的说明书的包装。该试剂盒也可包括缓泻剂和/或大便软化剂制剂。外周阿片拮抗剂和缓泻剂和/或大便软化剂可以在相同或不同的配方中。该试剂盒可包括前述或全部说明书中的任意配方。该试剂盒还可包括施用一种或多种制剂的给药装置。给药装置可以是可用于施用试剂盒中的一种制剂的任何工具，如注射器、灌肠器(enema set)、输液器、吸入器、喷雾器、管等。

根据本发明的另一方面，提供制造方法。该方法包括使外周阿片拮抗剂与缓泻剂和/或大便软化剂组合提供根据本发明的配方。该方法还包括使药物上可接受的载体和/或阿片样物质与前述配方组合。拮抗剂、缓泻剂、大便软化剂、阿片样物质和载体可以是本文中所描述的任意一种。

本发明的这些和其他方面将因为下文的详细描述而变得显而易见。

附图说明

图1描述了根据本发明的试剂盒。

具体实施方式

可根据本发明治疗的患者是患有便秘、胃肠不运动或其他需要缓泻剂或大便软化剂疗法的疾病的人类患者。便秘可以是长期便秘或偶尔便秘。便秘的特征是在前三天肠运动少于一次或在前一周肠运动少于三次(O’Keefe et al.，J Gerontol.，50：184-189(1995)；Parup et al.，Scand.J.Gastroenterol，33：28-31(1998))。胃肠不运动可包括便秘，还包括延迟的口腔盲肠传输时间、不正常排粪和包括嵌塞的其他相关的胃肠运动功能紊乱。嵌塞是大量干硬粪便在直肠处聚集的疾病，这通常由于长期便秘而引起。该聚集体会太硬而导致不能排出。受到便秘或胃肠不运动影响的患者可能不适于缓泻剂疗法和/或大便软化剂疗法。使用外周阿片拮抗剂和缓泻剂、外周阿片拮抗剂和大便软化剂、或外周阿片拮抗剂、缓泻剂和大便软化剂的组合治疗患者。

患者会由于已知的或未知的原因而遭受便秘或胃肠不运动。患者会由于存在所不希望水平的内源性阿片样物质或由于外源性阿片样物质治疗而遭受便秘。患者可以是术后患者、为止痛而接受阿片样物质的患者、晚期疾病患者、病入膏肓的患者、癌症患者等等。患者可患有肠梗阻。

许多其他疾病需要缓泻剂或大便软化剂疗法。非盐水缓泻剂用于：孕期排便；分娩后几天排便；术后应避免张力时；经过一段时间的不良饮食***(例如isfagula hulk制剂)。某些缓泻剂可用于除去肠虫。某些缓泻剂可用于减少高氨血症中血液中氨的量(乳果糖用于该目的)。外周阿片拮抗剂在本领域中是众所周知的。本文所用外周阿片拮抗剂是指不能有效穿过血脑屏障而进入中枢神经***的那些。大多数目前已知的阿片拮抗剂不仅作用于中枢，还作用于外周，并且具有产生所不希望的中枢介导的副作用的可能性。纳洛酮和纳曲酮就是实例。本发明包括本领域公认的称作外周阿片拮抗剂的化合物。

在优选形式中，本发明的方法包括对患者施用外周μ阿片拮抗剂的化合物。术语外周是指化合物主要作用于中枢神经***以外的生理***和组分，即化合物不容易透过血脑屏障。用于本发明方法的外周μ阿片拮抗剂化合物通常表现出与消化道组织相关的高水平活性，而同时表现出中枢神经***(CNS)活性降低，优选基本没有。本文所用术语“基本没有CNS活性”表示用于本发明方法的外周μ阿片拮抗剂化合物的药理活性在CNS中表现不足外周的约20％。在优选实施方案中，用于本发明方法的外周μ阿片拮抗剂化合物在CNS中表现不足其药理活性的约5％，更优选约1％或更低(即无CNS活性)。

外周阿片拮抗剂例如可以是哌啶-N-烷基羧酸酯，如美国专利5,250,542；5,434,171；5,159,081；5,270,328和6,469,030所述。也可以是如美国专利4,730,048；4,806,556和6,469,030所述的阿片生物碱衍生物。其他外周阿片拮抗剂包括如美国专利3,723,440和6,469,030所述的四价苯并***酚化合物。优选的拮抗剂是去甲羟***酮的四价衍生物如甲基纳曲酮，在美国专利4,176,186和5,972,954中有描述。去甲羟***酮的四价衍生物的其他实例包括甲基纳络酮和甲基纳络芬。所有上述专利的全部内容通过引用并入本文。

特别优选的去甲羟***酮的四价衍生物是甲基纳曲酮及其盐。这首先由Goldberg等人描述。甲基纳曲酮也描述于美国专利No.4,719,215；4,861,781；5,102,887；6,274,591；美国专利申请No.2002/0028825和2003/0022909；和PCT公开No.WO99/22737和WO 98/25613；以上所有内容都通过引用并入本文。本文所用的“甲基纳曲酮”包括N-甲基纳曲酮及其盐。所述盐包括但不限于溴化物盐、盐酸盐、碘化物盐、碳酸盐和硫酸盐。

甲基纳曲酮以可大量溶于水中的白色结晶粉末形式提供。熔点是254-256℃。粉末形式的甲基纳曲酮可得自Mallinckrodt Pharmaceuticals，St.Louis，MO。所提供化合物的反相HPLC纯度为99.4％，同样方法检测的非四价纳曲酮含量少于0.011％。甲基纳曲酮也称为溴化N-甲基纳曲酮、纳曲酮甲溴化物、N-甲基纳曲酮、MNTX、SC-37359、MRZ-2663-BR和N-环丙基甲基去甲羟-***-甲溴化物。

外周阿片拮抗剂与缓泻剂一起施用。缓泻剂为本领域普通技术人员所熟知，包括许多不同的试剂。缓泻剂的类别包括但不限于通便缓泻剂、大便成形缓泻剂、二苯甲烷缓泻剂、高渗缓泻剂、矿物油和“盐水”缓泻剂。具体实例如下。

通便缓泻剂：芦荟和来自芦荟属物种的相关制剂和提取物；波希鼠李和来自波希鼠李物种的相关制剂和提取物，包括casanthranol；弗朗鼠李(frangula)和弗朗鼠李物种的相关制剂和提取物；番泻和来自山扁豆属物种的相关制剂和提取物；番泻苷A和B及其组合；上述浓缩溶液；和上述的组合。

大便成形缓泻剂：甲基纤维素；羧甲基纤维素钠；刺梧桐和来自苹婆属或旋籽木属物种的相关制剂；麦芽汤提取物；蚤草和车前草属物种的相关制剂和提取物，包括欧车前亲水胶；上述的组合。

二苯甲烷缓泻剂：比沙可啶；bisacodyl tannex；酚酞；二苯甲烷衍生物；上述的组合，任选地包含镁盐如柠檬酸镁或磷酸钠缓冲剂。

高渗缓泻剂：甘油(丙三醇)；山梨糖醇(d-葡萄糖醇)。

矿物油：重液体凡士林；重矿物油；液体石蜡；白矿物油。

盐水缓泻剂：柠檬酸镁；氢氧化镁；硫酸镁；氧化镁；磷酸钠；磷酸二氢钠和磷酸氢钠；酒石酸氢钾；碳酸氢钾。

外周阿片拮抗剂与大便软化剂一起施用。大便软化剂为本领域普通技术人员所熟知，包括许多不同的试剂。大便软化剂包括但不限于多库酯钙(二辛基磺基琥珀酸钙)、多库酯钾(二辛基磺基琥珀酸钾)和多库酯钠。

其他缓泻剂或大便软化剂包括蓖麻油、脱氢胆酸、乳果糖、聚乙二醇、聚乙二醇3350、guiafensin、poloxamer 188(由聚环氧乙烷-聚环氧丙烷-聚环氧乙烷按重量比为4∶2∶4组成的共聚物)、花草茶、1，8-二羟基蒽醌、聚卡波非(polycarbophil)、豆奶、咖啡因和斑脱土。

本发明的药物制剂，在单独使用或组合使用时，以治疗有效量施用。治疗有效量将由下述参数确定；但是，无论如何，是确定有效治疗患有本文所述疾病之一的患者如人类患者的药物水平的量。有效量是使所治疗疾病或与此相关的病症延迟发作、降低严重程度、或者完全抑制或削弱进程、或者完全停止发作或进程所必需的单剂量或多剂量。就便秘而言，例如，有效量是缓解便秘症状、通过例如引入缓泻剂而引起肠运动、提高肠运动频率或缩短口腔-盲肠传输时间的量。施用于患者时，有效量理所当然取决于所治疗的特定疾病；疾病的严重性；包括年龄、身体状况、体型和重量的个体患者参数；协同治疗；治疗频率；和施用模式。这些因素为本领域普通技术人员所熟知，仅通过例行试验即可确定。

通常，去甲羟***酮四价衍生物的口服剂量为每天约0.25-约5.0mg/kg体重。期望0.5-5.0mg/kg体重的口服剂量得到所需效果。通常，肠胃外施用，包括静脉和皮下施用，为约0.001-1.0mg/kg体重。期望0.001-0.45mg/kg体重的剂量得到所需效果，优选0.1-0.3的剂量。期望0.001-1mg/kg体重的输注剂量得到所需效果。可以根据施用模式适当调整剂量，以达到局部或全身所需的药物水平。例如，期望肠溶包衣包覆的配方内的阿片拮抗剂的口服剂量低于即时释放口服配方。在该剂量不足以引起患者响应的情况下，甚至可以采用更高的剂量(或通过不同的更局部化的递送方法采用有效的更高用量)，直到患者所能忍受的程度。考虑每天多剂量，以达到化合物的合适全身水平。合适的全身水平可通过例如药物的患者峰值或持续血浆水平的测量确定。“剂量”和“用量”在本文中可互换使用。

缓泻剂、大便软化剂和阿片样物质的剂量已被充分表征，并且为本领域普通技术人员所公知。

可以使用许多施用方法。所选的特定模式理所当然取决于所选的特定药物组合、所治疗或预防的便秘或胃肠不运动的严重性、患者情况和有效治疗所需的剂量。一般说来，可以使用医学上可接受的任意施用模式，即产生有效水平的活性化合物而不引起临床不可接受的副作用的任意模式来实施本发明的方法。这种施用模式包括口腔、直肠、局部、舌下、静脉输液、肺部、肌内、腔内、气雾剂、耳(例如通过耳药水)、鼻内、吸入剂、无针头注射、皮下或皮内(经皮)递送。局部递送也可以优选直接注射。对于连续输注来说，可以采用患者自控镇痛(PCA)器。口腔、直肠或皮下施用对于预防或长期治疗来说是重要的。优选的直肠递送模式包括作为栓剂施用或用灌肠剂冲洗。

药物制剂可以方便地以单位剂量形式存在，可以通过药学领域所熟知的任意方法制备。所有方法都包括使本发明的化合物与载体组合的步骤，所述载体构成一种或多种辅助成分。通常，通过使本发明的化合物与液体载体、微细固体载体或二者均匀、紧密混合而制备组合物，然后，根据需要使产品成型。

施用时，本发明的药物制剂以药学上可接受的组合物应用。该制剂可以常规地包含盐、缓冲剂、防腐剂、相容载体、润滑剂和任选的其他治疗成分。用于药品时，所述盐应是药学上可接受的，但是非药学上可接受的盐可以方便地用于制备其药学上可接受的盐，不排除在本发明的范围之外。这种药理上和药学上可接受的盐包括但不限于由下列酸制备的盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、马来酸、乙酸、水杨酸、对甲苯磺酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、甲酸、琥珀酸、萘-2-磺酸、双羟萘酸、3-羟基-2-萘羧酸和苯磺酸。

本发明的药物制剂可包括药学上可接受的载体或稀释到药学上可接受的载体中。本文所用术语“药学上可接受的载体”是指适合施用于人类或其他哺乳动物如狗、猫、马、牛、绵羊或山羊的一种或多种相容性固体或液体填料、稀释剂或包封物质。术语“载体”是指天然的或合成的有机或无机成分，活性成分与其组合有利于应用。所述载体能够与本发明的制剂混合，彼此之间不存在会明显影响所需药物功效或稳定性的相互作用。适用于口服、栓剂、肠胃外施用等的载体配方可从Remington’sPharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，Easton，Pa中找到。

含水制剂可以包括螯合剂、缓冲剂、抗氧化剂和任选的等渗剂，优选将pH调整至3.0-3.5。与本案同日提交、名称为“药物配方”的另案待审的申请serial no.60/461,611中，描述了对高压灭菌和长期保存稳定的该类优选配方，所述申请的公开内容通过引用并入本文。

螯合剂包括：乙二胺四乙酸(EDTA)及其衍生物、柠檬酸及其衍生物、烟酰胺及其衍生物和去氧胆酸钠及其衍生物。

缓冲剂包括选自柠檬酸、柠檬酸钠、乙酸钠、乙酸、磷酸钠和磷酸、抗坏血酸钠、酒石酸、马来酸、甘氨酸、乳酸钠、乳酸、抗坏血酸、咪唑、碳酸氢钠和碳酸、琥珀酸钠和琥珀酸、组氨酸以及苯甲酸钠和苯甲酸，或其任意组合的那些。

抗氧化剂包括选自抗坏血酸衍生物、丁羟茴醚、丁羟甲苯、没食子酸烷基酯、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、连二亚硫酸钠、巯基乙醇酸钠、甲醛次硫酸氢钠、生育酚及其衍生物、硫代甘油和亚硫酸钠的抗氧化剂。优选的抗氧化剂是硫代甘油。

等渗剂包括选自氯化钠、甘露醇、乳糖、葡萄糖、甘油和山梨糖醇的等渗剂。

可与本组合物一起使用的防腐剂包括苯甲醇、对羟基苯甲酸酯、硫柳汞、氯丁醇和优选的苯扎氯铵。通常，防腐剂以至多约2重量％的浓度存在于组合物中。然而，防腐剂的确切浓度将根据预期用途而变化，本领域的技术人员可以容易地确定。

特别适用于该疗法的患者是具有便秘和/或胃肠不运动症状且通过单独或组合使用缓泻剂或大便软化剂不能缓解其症状或停止缓解其症状或其症状缓解程度保持不变的患者，或者对缓泻剂和/或大便软化剂具有抗药性的患者。据说这类患者不适于传统的缓泻剂和/或大便软化剂。便秘和/或胃肠不运动可由一系列一种或多种不同的状况引起，所述状况包括但不限于疾病状况、身体状况、药物导致的疾病、生理失调、紧张、焦虑等。引起便秘和/或胃肠不运动的疾病可以是急性病或慢性病。在一个实施方案中，便秘和/或胃肠不运动由阿片样物质治疗以缓解疼痛而引起。在该实施方案的一个实施例中，人类患者由于长期使用阿片样物质而遭受便秘和/或胃肠不运动。

特别适用于本发明疗法的患者包括但不限于病入膏肓的患者、医疗疾病晚期患者、癌症患者、AIDS患者、术后患者、长期疼痛患者、神经病患者、类风湿性关节炎患者、骨关节炎患者、慢性压痛(pack pain)患者、脊髓损伤患者、慢性腹痛患者、慢性胰腺疼痛患者、骨盆/***疼痛患者、纤维肌痛患者、慢性疲劳综合征患者、肠易激综合征患者、偏头痛或紧张性头痛患者、血液透析患者等等。

可以使用外周阿片拮抗剂和缓泻剂和/或大便软化剂(和任选的阿片样物质)的组合治疗患者。在这些情况下，阿片拮抗剂和其他治疗药的施用时间要足够接近，使得患者通常同时获得各种所需试剂的效果。在一些实施方案中，阿片拮抗剂于第一时间递送，在一些实施方案中于第二时间递送，还有一些实施方案中为同时递送。如下文中更详细的讨论，本发明设想阿片拮抗剂在包含阿片拮抗剂与缓泻剂和大便软化剂之一或两者(和任选的阿片样物质)的配方中的药物制剂。这些配方可以是肠胃外剂型或口服剂型，如美国专利No.6,277,384、6,261,599、5,958,452和PCT公开No.WO98/25613中描述的配方，它们全部都在此处通过参考而并入。包括固体、半固体、液体、控释和其他该类配方。

包含阿片拮抗剂和一种或多种其他活性药剂的产品可设计为口服剂型。口服剂型可以是液体、半固体或固体。口服剂型可包含阿片拮抗剂与轻泻剂或大便软化剂。阿片样物质可以任选地包含在口服剂型中。口服剂型可以设计为在轻泻剂或大便软化剂(和/或阿片样物质)之前、之后或同时释放阿片拮抗剂。口服剂型可以设计为使阿片拮抗剂和其他药剂完全释放在胃中、部分释放在胃中和部分释放在肠内、释放在肠内、释放在结肠内、部分释放在胃中或全部释放在结肠内。口服剂型还可以设计为：阿片拮抗剂只限于释放在胃中或肠内，而其他活性药剂的释放没有如此限定或其限定不同于阿片拮抗剂。例如，阿片拮抗剂可以是包含在药丸或胶囊中的肠溶包衣的芯或丸，其首先释放缓泻剂或大便软化剂，并仅在阿片拮抗剂经过胃而进入肠内之后释放阿片拮抗剂。阿片拮抗剂还可以存在于持续释放材料中，由此阿片拮抗剂释放在整个胃肠道内，而缓泻剂或大便软化剂以相同或不同的进程释放。通过即时释放与肠溶包衣包覆的阿片拮抗剂组合的阿片拮抗剂，可以达到相同的外周阿片拮抗剂释放目标。在这些情况下，缓泻剂或大便软化剂可以即时释放在胃中、整个胃肠道内或仅仅在肠内。

可用于获得这些不同的释放特征的材料为本领域的普通技术人员所熟知。利用具有溶解于胃中的粘合剂的传统片剂，可以获得即时释放。在胃中的pH下溶解或在高温下溶解的包衣将实现相同的目的。使用传统的肠溶包衣如溶解于肠内(但不是胃中)pH环境的pH敏感性包衣或随时间溶解的包衣，实现仅仅在肠内的释放。使用持续释放材料和/或即时释放体系与持续和/或延迟目的的释放体系的组合(如在不同pH下溶解的丸)，实现整个胃肠道内的释放。

包含阿片拮抗剂和肠易激综合征(IBS)治疗药的产品还可以设计为栓剂。阿片拮抗剂可以置于栓剂内或栓剂上的任意地方，以有利地影响阿片拮抗剂的相对释放。根据需要，释放特征可以是零级、一级或∑级的。

在需要首先释放阿片拮抗剂的情况下，阿片拮抗剂可以存在于任意药学上可接受的载体中的形式涂覆于栓剂的表面，所述药学上可接受的载体适于该类包覆并允许阿片拮抗剂释放，如存在于常规用作栓剂的温度敏感性药学上可接受的载体中。当置于体腔内时溶解的其他包衣为本领域的普通技术人员所熟知。

阿片拮抗剂还可以混合在整个栓剂中，由此其可以在缓泻剂或大便软化剂之前、之后或同时释放。阿片拮抗剂可以是游离的，也就是说，溶解在栓剂材料内。阿片拮抗剂还可以为囊的形式，如分散在整个栓剂材料中的蜡包覆的微型药丸。可以构造具有包衣的药丸使其基于温度、pH等即时释放阿片拮抗剂。还可以设计药丸使其延迟释放阿片拮抗剂，并使得缓泻剂或大便软化剂在阿片拮抗剂发挥效用之前的一段时间内起作用。阿片拮抗剂药丸还可以设计为以基本上任意持续释放方式释放阿片拮抗剂，所述持续释放方式包括使用现有技术中的、为本领域的普通技术人员所熟知的材料表现出一级释放动力学或∑级释放动力学的方式。

阿片拮抗剂还可以包含在栓剂内的药芯内。药芯可具有与药丸有关的上述性质的任意一种或任意组合。例如，阿片拮抗剂可以在具有包衣材料的药芯内、分散在整个材料内、涂覆在材料上或被吸附到材料内或各处。

应该理解，药丸或药芯事实上可以是任何形式。它们可以是由释放材料包覆的药品、散布于整个材料中的药品、吸附到材料中的药品等等。所述材料可以是溶蚀的或不溶蚀的。

栓剂任选地可以含有阿片样物质。该阿片样物质可以是与阿片拮抗剂相关的上述任意形式，但是独立于阿片拮抗剂。阿片样物质还可以与阿片拮抗剂混合，并以与阿片拮抗剂相关的上述任意形式提供。

缓泻剂和栓剂的口服和栓剂配方是众所周知的并且可以从市场上买到。外周阿片拮抗剂可以加入到这些众所周知的配方中。外周阿片拮抗剂可以一起混合在这些配方的溶液或半固体溶液中，可以提供为这些配方范围内的悬液或包含在这些配方范围内的颗粒中。

治疗药，尤其包括但不限于外周阿片拮抗剂，可以提供为颗粒。本文所用颗粒是指纳米或微米颗粒(或者在某些情况下更大)，其可全部或部分由本文所述的外周阿片拮抗剂或其他治疗药组成。所述颗粒可包含由包衣包覆的药芯中的治疗药，所述包衣包括但不限于肠溶包衣。治疗药还可分散于整个颗粒中。治疗药还可吸附于颗粒中。所述颗粒可以具有任何级数的释放动力学，包括零级释放、一级释放、二级释放、延迟释放、持续释放、即时释放及其任何组合等。除了治疗药，所述颗粒还可以包括常规用于药学和医学领域的任意物质，包括但不限于溶蚀的、不溶蚀的、生物可降解的或生物不可降解的材料或其组合。所述颗粒可以是包含溶液或半固体状态拮抗剂的微胶囊。所述颗粒事实上可以是任意形状。

生物不可降解和生物可降解聚合物材料都可以用于制备递送治疗药的颗粒。该聚合物可以是天然的或合成的聚合物。聚合物根据释放所需持续的时间来选择。特别值得关注的生物粘合聚合物包括由H.S.Savhney，C.P.Pathak and J.A.Hubell inMacromolecules，(1993)26：581-587所描述的生物溶蚀水凝胶，其教导并入本文。其包括聚透明质酸、酪蛋白、明胶、谷胶酪蛋白、聚酸酐、聚丙烯酸、藻酸盐、脱乙酰壳多糖、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸乙酯、聚甲基丙烯酸丁酯、聚甲基丙烯酸异丁酯、聚甲基丙烯酸己酯、聚甲基丙烯酸异癸酯、聚甲基丙烯酸月桂酯、聚甲基丙烯酸苯酯、聚丙烯酸甲酯、聚丙烯酸异丙酯、聚丙烯酸异丁酯和聚丙烯酸十八烷酯。

治疗药可以包含在控释体系中。术语“控释”用于指药物从配方中释放的方式和特征可控的任意含药物配方。这涉及即时或非即时释放的配方，其中非即时释放的配方包括但不限于持续释放和延迟释放的配方。术语“持续释放”(也称作“延时释放”)以其传统意义使用，是指提供药物随时间延长而逐渐释放并且优选地但非必要地导致随时间延长而基本上恒定的血液药物水平的药物配方。术语“延迟释放”以其传统意义使用，是指在配方施用和药物从中释放之间存在时间延迟的药物配方。“延迟释放”可以包括或不包括药物随时间延长的逐渐释放，因此可以是或不是“持续释放”。

胃肠道的特定递送体系大致分为三种：第一种是延迟释放体系，设计为随例如pH的变化而释放药物；第二种是时控释放体系，设计为在预定时间之后释放药物；第三种是微生物群落酶体系，利用胃肠道下部的丰富的肠细菌(例如定位于结肠的释放配方)。

延迟释放体系的实例是使用例如丙烯酸或纤维素包衣材料并随pH变化而溶解的体系。由于容易制备，已经有许多关于这种“肠溶包衣”的报道。通常，肠溶包衣是经过胃时在胃中不释放大量药物(即在胃中释放少于10％、5％和甚至1％)并在肠道内充分崩解(通过与近似为中性或碱性的肠液接触)以使得活性成分穿过肠道壁转运(主动或被动)的包衣。

用于测定包衣是否归类为肠溶包衣的各种体外测试已在许多国家的药典中公布。与人造胃液如36-38℃、pH 1的HCl接触时保持原样至少2个小时、之后在30分钟内于人造肠液如pH6.8的KH₂PO₄缓冲溶液中崩解的包衣就是一个实例。熟知的这类体系之一是EUDRAGIT物质，可从市场上购得，Behringer，Manchester University，Saale Co.等有相关报道。下文进一步讨论肠溶包衣。

时控释放体系以Fujisawa Pharmaceutical Co.，Ltd.的时间侵蚀体系(Time ErosionSystem，TES)和R.P.Scherer的Pulsincap为代表。根据这些体系，药物释放的部位取决于制剂在胃肠道内经过的时间。由于制剂在胃肠道内经过主要受胃排空时间的影响，因此一些时控释放体系也是肠溶包衣包覆的。

利用肠细菌的体系可以归类为利用肠细菌所产生的含氮还原酶降解含氮芳香族聚合物的那些体系，如Ohio University的研究小组(M.Saffran et al.，Science，Vol.233：1081(1986))和Utah University的研究小组(J.Kopecek et al.，Pharmaceutical Research，9(12)，1540-1545(1992))所报道的；和利用肠细菌的β-半乳糖苷酶降解多糖的那些体系，如Hebrew University的研究小组(基于PCT申请的未审查公开日本专利申请No.5-50863)和Freiberg University的研究小组(K.H.Bauer et al.，Pharmaceutical Research，10(10)，S218(1993))所报道的。此外，还包括Teikoku Seiyaku K.K.(未审查公开日本专利申请No.4-217924和未审查公开日本专利申请No.4-225922)的利用可由脱乙酰壳多糖酶降解的脱乙酰壳多糖的体系。

然而，肠溶包衣通常但非必需是聚合物材料。优选的肠溶包衣材料包括生物溶蚀的、逐渐水解的和/或逐渐溶于水的聚合物。“包衣重量”或每个胶囊包衣材料的相对量通常支配摄入和药物释放之间的时间间隔。任意包衣都应具有足够的厚度，使得整个包衣不溶于pH低于约5的胃肠流体，而在pH约为5或更大的情况下溶解。在实施本发明时，期望可以使用表现出pH依赖性的溶解特征的任意阴离子聚合物作为肠溶包衣。特定肠溶包衣材料的选择将取决于以下性质：胃中的耐溶解和崩解性；在胃中时胃液和药物/载体/酶的不通透性；在目标肠内部位的快速溶解或崩解的能力；保存过程中的物理和化学稳定性；无毒性；用作包衣的易于涂覆性(基质亲和性)；和经济实用性。

合适的肠溶包衣材料包括但不限于：纤维素聚合物，如邻苯二甲酸醋酸纤维素、偏苯三酸醋酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙甲基纤维素、琥珀酸羟丙甲基纤维素和羧甲基纤维素钠；丙烯酸聚合物和共聚物，优选由丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸铵、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和/或甲基丙烯酸乙酯形成的那些(例如以商品名称“EUDRAGIT”出售的那些共聚物)；乙烯基聚合物和共聚物，如聚醋酸乙烯酯、聚邻苯二甲酸醋酸乙烯酯、醋酸乙烯酯巴豆酸共聚物和乙烯-醋酸乙烯酯共聚物；和虫胶(纯虫胶)。也可以使用不同包衣材料的组合。本文所用的熟知的肠溶包衣材料是以商品名称EUDRAGIT从Rohm Pharma(德国)可得的那些丙烯酸聚合物和共聚物。EUDRAGIT系列E、L、S、RL、RS和NE共聚物可以溶于有机溶剂中、可以作为水分散液或作为干粉。EUDRAGIT系列RL、NE和RS共聚物不溶于胃肠道中，但是可通透的，主要用于延时释放。EUDRAGIT系列E共聚物溶解在胃中。EUDRAGIT系列L、L-30D和S共聚物不溶于胃中而溶解于肠内，因此为本文最优选。

具体的甲基丙烯酸共聚物是EUDRAGIT L，尤其是L-30D和EUDRAGIT L100-55。在EUDRAGIT L-30D中，自由羧基与酯基的比率为约1∶1。此外，已知该共聚物不溶于具有低于5.5、通常为1.5-5.5的pH(即通常存在于上胃肠道流体中的pH)的胃肠液中，但易溶于或部分溶于高于5.5的pH(即通常存在于下胃肠道流体中的pH)环境下。另一具体的甲基丙烯酸聚合物是EUDRAGIT S，其不同于EUDRAGITL-30D之处在于自由羧基与酯基的比率为约1∶2。EUDRAGIT S在低于5.5的pH环境下不溶，但是不同于EUDRAGIT L-30D，其难溶于pH为5.5-7.0的胃肠液中，如小肠中。该共聚物在pH 7.0和以上(即通常在结肠中发现的pH)是可溶的。EUDRAGITS可单独用作包衣，以提供大肠中的药物递送。作为替代方案，难溶于pH低于7的肠液中的EUDRAGIT S可以与溶于pH大于5.5的肠液中的EUDRAGIT L-30D联合使用，以提供可配制为向肠道各段递送活性药剂的延迟释放组合物。EUDRAGITL-30D用得越多，释放和递送开始得就越在近端，EUDRAGIT S用得越多，释放和递送开始得就越在远端。本领域的技术人员应该理解，EUDRAGIT L-30D和EUDRAGITS都可以由具有相似pH溶解特征的其他药学上可接受的聚合物取代。

在本发明的某些实施方案中，优选的肠溶包衣是ACRYLEZE^TM(甲基丙烯酸共聚物C类；Coloron，West Point，PA)。

肠溶包衣提供活性药剂的可控释放，从而可以在一些通常可预测的位置处完成药物释放。肠溶包衣还防止治疗药和载体暴露于口腔、咽、食道和胃的上皮和粘膜组织以及与这些组织相关的酶。因此，肠溶包衣有助于保护活性药剂、载体和患者的内部组织在药物释放于所需递送位置之前免受任何不利情况的影响。此外，本发明的包衣材料使得药物吸收、活性成份保护和安全性最优化。目标是在胃肠道的多个区域释放活性药剂的多重肠溶包衣将在整个胃肠道内实现更有效和更持久的递送。

包衣可以并且通常包含增塑剂，以防止容许胃液透过的气孔和裂缝的形成。合适的增塑剂包括但不限于：柠檬酸三乙酯(Citroflex 2)、三醋精(甘油三乙酸酯)、柠檬酸乙酰基三乙酯(Citroflec A2)、Carbowax 400(聚乙二醇400)、邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰化单甘油酯、甘油、脂肪酸酯、丙二醇和邻苯二甲酸二丁酯。具体而言，由阴离子羧酸丙烯酸聚合物组成的包衣通常会含有约10重量％-25重量％的增塑剂，尤其是邻苯二甲酸二丁酯、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯和三醋精。包衣还可包含其他包衣赋形剂如防粘剂、消泡剂、润滑剂(例如硬脂酸镁)和稳定剂(例如羟丙基纤维素、酸和碱)，以溶解或分散包衣材料，并改善包覆性能和所包覆的产品。使用传统的包覆方法和设备，将包衣应用于治疗药颗粒、治疗药片剂、包含治疗药的胶囊等等。例如，可以使用包衣锅、无空气喷射技术、流化床包衣设备等将肠溶包衣应用于胶囊。关于制备包衣剂型的材料、设备和方法的详细信息可以在Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets，eds.Lieberman，et al.(Nes York：Marcel Dekker，Inc.，1989)和Ansel，et al.，Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems，6^thEd.(Media，PA：Williams & Wilkins，1995)中找到。如上所述，包衣厚度必须足以确保口服剂型在到达下肠道中的所需局部递送位置之前保持完整。

在另一实施方案中，提供包含容纳本发明配方的肠溶包衣包覆、渗透激活的装置的药物剂型。在该实施方案中，包含药物的配方包封在包含小孔的半透膜或屏障中。作为本领域中公知的所谓“渗透泵”的药物递送器，半透膜允许水沿任意方向透过，不允许药物透过。因此，当该装置暴露于含水流体中时，水将由于装置内外的渗透压差而流入该装置。当水流入该装置时，其内包含药物的配方将通过小孔而“泵”出。药物释放速率等于水的流入速率乘以药物浓度。用于半透膜的合适材料包括但不限于聚乙烯醇、聚氯乙烯、半透性聚乙二醇、半透性聚氨酯、半透性聚酰胺、半透性磺化聚苯乙烯和聚苯乙烯衍生物；半透性聚苯乙烯磺酸钠、半透性聚乙烯基苯甲基三甲基氯化铵；和纤维素聚合物如醋酸纤维素、二醋酸纤维素、三醋酸纤维素、丙酸纤维素、醋酸丙酸纤维素、醋酸丁酸纤维素、三戊酸纤维素、cellulose trilmate、三棕榈酸纤维素、三丙酸纤维素、二琥珀酸纤维素、二棕榈酸纤维素、cellulose dicarpylate、醋酸琥珀酸纤维素、丙酸琥珀酸纤维素、醋酸辛酸纤维素、戊酸棕榈酸纤维素、醋酸庚酸纤维素、乙醛二甲基醋酸纤维素、醋酸乙基氨基甲酸纤维素、醋酸甲基氨基甲酸纤维素、二甲基氨基醋酸纤维素和乙基纤维素。

在另一实施方案中，提供包含容纳本发明配方的持续释放性包覆装置的药物剂型。在该实施方案中，含药物的配方包封在持续释放膜(membrane或film)中。如上所述，该膜可以是半透性的。半透膜允许水流入包覆装置的内侧，然后溶解药物。于是溶解的药物溶液通过半透膜扩散出去。药物释放速率取决于包覆膜的厚度，药物的释放可以在胃肠道的任意部分开始。用于这种膜的合适膜材料包括乙基纤维素。

在另一实施方案中，提供包含容纳本发明配方的持续释放装置的药物剂型。在该实施方案中，含药物的配方与持续释放聚合物均匀混合。这些持续释放聚合物可以是高分子量水溶性聚合物，当其与水接触时，溶胀并产生通道使水向内部扩散并溶解药物。当聚合物在水中溶胀和溶解时，更多药物暴露于水中得以溶解。这种体系通常称作持续释放基质。适合于这种体系的材料包括羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素和甲基纤维素。

在另一实施方案中，提供包含容纳本发明的持续释放配方的肠溶包衣包覆装置的药物剂型。在该实施方案中，包含上述产品的药物使用肠溶聚合物包覆。该装置在胃中不释放任何药物，当该装置到达肠内时，肠溶聚合物首先溶解，这才开始释放药物。药物释放可以持续释放方式进行。

肠溶包衣包覆、渗透激活的装置可以使用传统材料、方法和设备制造。例如，渗透激活的装置可以通过首先在药学上可接受的软胶囊中包封如上所述的液体或半固体配方而制得。然后，使用例如空气悬浮机使半透膜组合物(例如，包含于合适的溶剂如二氯甲烷-甲醇混合物中的醋酸纤维素和聚乙二醇4000)包覆内部胶囊，直至形成足够厚度的层，如约0.05mm。然后使用传统技术干燥半透性片状胶囊。然后，使用例如机械钻孔、激光钻孔、机械击穿或侵蚀易蚀元件如明胶塞(gelatin plug)，提供穿过半透性片状胶囊壁的具有所需直径(例如约0.99mm)的孔。因此渗透激活的装置可以随后如上所述进行肠溶包衣包覆。对包含固体载体而不是液体或半固体载体的渗透激活的装置来说，内部胶囊是任选的；也就是说，半透膜可以直接形成在载体-药物组合物周围。然而，用于渗透激活的装置的含药物配方中的优选载体是溶液、悬液、液体、不可混液体、乳液、溶胶、胶体和油。特别优选的载体包括但不限于用于包含液体或半固体药物配方的肠溶包衣包覆胶囊的那些。

纤维素包衣包括邻苯二甲酸醋酸纤维素和偏苯三酸醋酸纤维素包衣；甲基丙烯酸共聚物包衣，如衍生自甲基丙烯酸及其酯、包含至少40％甲基丙烯酸的共聚物；具体是邻苯二甲酸羟丙甲基纤维素包衣。甲基丙烯酸酯包括分子量大于100,000道尔顿、例如基于比率为约1∶1的甲基丙烯酸酯和甲基丙烯酸甲酯或乙酯的那些。典型的产品包括EUDRAGIT L，例如L 100-55，Rohm GmbH，Darmstadt，Germany有售。典型的邻苯二甲酸醋酸纤维素的乙酰基含量为17-26％，邻苯二甲酸含量为30-40％，粘度为约45-90cP。典型的偏苯三酸醋酸纤维素的乙酰基含量为17-26％，偏苯三酸含量为25-35％，粘度为约15-20cS。偏苯三酸醋酸纤维素的实例是市售产品CAT(EastmanKodak Company，USA)。邻苯二甲酸羟丙甲基纤维素通常具有20,000-130,000道尔顿的分子量，羟丙基含量为5-10％，甲氧基含量为18-24％，邻苯二甲酰含量为21-35％。邻苯二甲酸醋酸纤维素的实例是市售产品CAP(Eastman Kodak，Rochester N.Y.，USA)。邻苯二甲酸羟丙甲基纤维素的实例是羟丙基含量为6-10％、甲氧基含量为20-24％、邻苯二甲酰含量为21-27％、分子量为约84,000道尔顿的市售产品，其所公知的商标为HP50，并可以从Shin-Etsu Chemical Co.Ltd.，Tokyo，Japan购得，以及羟丙基含量、甲氧基含量和邻苯二甲酰含量分别为5-9％、18-22％和27-35％且分子量为78,000道尔顿的市售产品，其所公知的商标为HP55，并可以从相同的供应商处购得。

治疗药可以提供在具有包衣或不具有包衣的胶囊中。胶囊材料可以是硬的或软的，如同本领域的技术人员应该理解的那样，通常包含无味、易于施用且水溶性的化合物如明胶、淀粉或纤维素材料。胶囊优选用例如明胶带(gelatin band)等密封。参见例如Remington：The Science and Practice of Pharmacy，Nineteenth Edition(Easton，Pa：Mack Publishing Co.，1995)，其中描述了制备胶囊化药物的材料和方法。

治疗药可以提供在栓剂中。栓剂是固体剂型药品，用于通过直肠施用。配制栓剂，使其熔化、软化或溶解在体腔内(约98.6°F)，从而释放包含在其中的药物。栓剂的主剂(base)应是稳定的、非刺激性的、化学惰性的和生理学惰性的。许多商业可得的栓剂包含油或脂肪主剂材料，如可可脂、椰子油、棕榈仁油和棕榈油，其通常在室温下熔化或变形，需要低温保存或其他保存限制。授权给Tanaka等人的美国专利No.4,837,214描述了由80-99重量％的月桂酸型脂肪与1-20重量％的脂肪酸二甘油酯(芥酸是其实例)组成的栓剂主剂，所述月桂酸型脂肪的羟基值为20或更小，包含具有8-18个碳原子的脂肪酸甘油酯。这些类型栓剂的保存期由于降解而受限。其他栓剂主剂包含醇、表面活性剂等，它们提高了熔化温度但是会由于刺激局部粘膜而导致药物的不良吸收和副作用(例如参见授权给Hartelendy等人的美国专利No.6,099,853、授权给Ahmad等人的美国专利No.4,999,342和授权给Abidi等人的美国专利No.4,765,978)。

通常，用于本发明的药用栓剂组合物的主剂包括：包含三甘油酯作为主组分的油类和脂肪如可可脂、棕榈油、棕榈仁油、椰子油、分级椰子油、猪油和WITEPSOL，蜡类如羊毛脂和还原羊毛脂；碳氢化合物如VASELINE、角鲨烯、角鲨烷和液体石蜡；长链至中链脂肪酸如辛酸、月桂酸、硬脂酸和油酸；更高级的醇如月桂醇、鲸蜡醇和硬脂醇；脂肪酸酯如硬脂酸丁酯和丙二酸二月桂酯；中链至长链羧酸甘油酯如三油精和三硬脂精；甘油取代的羧酸酯如乙酰乙酸甘油酯；以及聚乙二醇及其衍生物如聚乙二醇混合物(macrogol)和聚西托醇(cetomacrogol)。它们可以单独使用或者两种或多种组合使用。根据需要，本发明的组合物还可包括通常用在栓剂中的表面活性剂、着色剂等。

本发明的药物组合物可以通过在搅拌器或研磨机中均匀混合预定量的活性成分、吸收助剂和任选的主剂等而制备，根据需要可在高温下进行。所述组合物可以形成为单位剂量剂型的栓剂，例如通过将混合物浇铸于模具中，或通过使用胶囊填充机使其形成为明胶胶囊。

根据本发明的组合物还可以作为鼻腔喷雾剂、滴鼻剂、悬液、凝胶、软膏、乳霜或粉末施用。组合物的施用还可以包括使用包含本发明组合物的鼻塞或鼻棉。

可用于本发明的鼻部递送体系可采取包括含水制剂、非含水制剂及其组合的多种形式。含水制剂例如包括水凝胶、水悬液、脂质体水分散液、含水乳液、含水微乳液及其组合。非含水制剂例如包括非水凝胶、非水悬液、脂质体非水分散液、非含水乳液、非含水微乳液及其组合。各种形式的鼻腔递送体系可以包括用以保持pH的缓冲剂、药学上可接受的增稠剂和润湿剂。可以选择缓冲剂的pH以优化治疗药经鼻腔粘膜的吸收。

就非含水鼻腔配方而言，可以选择合适形式的缓冲剂，使得当将所述配方递送到哺乳动物的鼻腔中时，与例如鼻粘膜接触而在其中达到预选的pH范围。在本发明中，组合物的pH应保持为约2.0-约6.0。期望的是，组合物的pH应不会在施用时对患者的鼻粘膜产生明显刺激。

可以使用药学上可接受的增稠剂使本发明组合物的粘度保持在所需要的水平。根据本发明可用的增稠剂包括甲基纤维素、黄原胶、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、卡波姆、聚乙烯醇、藻酸盐、***胶、脱乙酰壳多糖及其组合。增稠剂的浓度将取决于所选试剂和所需粘度。该试剂还可用在上述粉末配方中。

本发明的组合物还可包括减少或防止粘膜干燥的润湿剂，以防止其刺激。可用于本发明的合适的润湿剂包括山梨糖醇、矿物油、植物油和甘油；润肤剂；膜调理剂；甜味剂；及其组合。本组合物中润湿剂的浓度将随所选试剂而变化。

一种或多种治疗药可以引入到本文所述的鼻腔递送体系或任意其他递送体系中。

可以构造并配制配方以产生稳态血浆水平。稳态血浆浓度可以采用本领域技术人员所公知的HPLC技术测量。当药物利用率等于循环中的药物消除率时达到稳态。在典型的治疗方案中，将去甲羟***酮的四价衍生物以周期性给药法或连续输注法施用于患者。药物在血浆中的浓度倾向于在施用开始之后立即上升，并随药物通过向细胞和组织中分布、新陈代谢或***从循环中消除而倾向于逐渐下降。当平均药物浓度随时间保持恒定时将得到稳。在间歇式给药的情况下，在每次给药间隔中，重复同样的药物浓度循环方式，同时平均浓度保持恒定。在连续输注的情况下，平均药物浓度将保持恒定，仅有极小波动。通过在至少一个给药循环期间测定血浆中药物浓度来确定稳态的获得，从而可以验证每次给药之间重复相同的循环。通常，在间歇式给药法中，稳态的保持可以通过在施用另一剂量之前即时测定循环的相邻波谷处的药物浓度而验证。在连续输注法中，浓度的波动低，稳态可以通过任意连续两点的药物浓度测定而验证。

图1示出根据本发明的试剂盒。试剂盒10包括包含缓泻剂的缓泻剂胶囊12。试剂盒10还包括包含甲基纳曲酮药丸的甲基纳曲酮胶囊14，所述甲基纳曲酮药丸中的一些肠溶性地包覆有pH敏感材料，一些构造并设计为在胃中即时释放甲基纳曲酮。该试剂盒还包括给便秘患者或具有便秘或胃肠不运动症状的患者施用胶囊的说明书。

在本发明的一些方面中，试剂盒10可包括药物制剂小瓶、药物制剂稀释小瓶以及缓泻剂和/或大便软化剂。包含药物制剂的稀释剂的小瓶是任选的。稀释剂小瓶包含稀释剂如生理盐水，用于稀释可能是浓缩溶液或冻干粉末的甲基纳曲酮。说明书可包括混合特定量的稀释剂与特定量的浓缩药物制剂的说明，由此制备用于注射或输液的最终配方。所述说明书可包括用于PCA器的说明。说明书20可包括使用有效量的甲基纳曲酮治疗患者的说明。还应理解，包含制剂的容器无论是瓶、具有隔膜的小瓶、具有隔膜的安瓿、输液袋还是其他类似容器，都可以包含在药物制剂经过高压灭菌或以其他方式消毒后改变颜色的标记，如传统标记。

本文所参考的所有专利、专利申请和参考文献的整体内容都通过引用并入本文。

下列实施例用于描述本发明，而不应理解为对本发明的限制。

实施例

实施例1：甲基纳曲酮75mg片剂的制造详述(非肠溶性的)

所用成分(商品名)                         mg/片

甲基纳曲酮                           75

微晶纤维素(Avicel PH 101)            13.30

聚乙烯基吡咯烷酮(Povidone K30)       3.5

交联羧甲基纤维素钠(Ac-Di-Sol SD-711) 8

磷酸氢钙(Emcompress)                 199

微晶纤维素(Avicel PH 200)            49.7

硬脂酸镁(Hyqual)                     1.7

Opadry II Clear                      7.00

水                                   根据需要

所用设备

Key KG-5造粒机                       用于造粒……一种揉面机

Glatt WSG-1，Uniglatt                用于干燥颗粒

Quadro Comill                        用于将颗粒碎裂成所需尺寸

Cross-Flow混合机                     用于将材料混合在一起

Manestyβ-压机                       用于将粉末压成片剂

O’Hara Labcoat II-X                 用于使用任何膜包覆片剂

各种设备，如天平、蠕动泵、推进式混合器和调药刀等。

制造步骤：

1.使甲基纳曲酮、Avicel 101和Ac-Di-Sol(其部分)通过20目筛网，并加入到造粒机中。

2.使用Povidone的水溶液将上述混合物造粒。

3.形成颗粒后，将材料转移至Uniglatt，并干燥该混合物。

4.再重复步骤1-3两次，合并混合物。这样做是因为设备容量为总重量的1/3。

5.使步骤4中的混合物通过Comill。

6.通过20目筛网筛选Avicel 200、Emcompress和剩余的Ac-Di-Sol，并将其加入到混合机中。

7.将步骤5中的材料加入到步骤6中的材料中并混合10分钟。

8.将硬脂酸镁加入到混合机中并混合3分钟。

9.将材料转移至Manestyβ-压机中并压制片剂。

10.利用O’Hara Labcoat使Opadry II Clear的水溶液包覆片剂。

实施例2：肠溶包衣(75和225mg)的制造详述

在前述实施例的步骤9之后：

11.使用Eudragit L的水悬液包覆片剂。

12.使用白色的Opadry包覆步骤11中的物质。

我们将用于肠溶部分的聚合物是下列之一：

Eudragit L                        来自Degussa或Rohm Pharma

Eudragit L 50D                    来自Degussa或Rohm Pharma

Acryl-eze(甲基丙烯酸共聚物C类)    来自Colorcon

Sureteric(聚邻苯二甲酸醋酸乙烯酯) 来自Colorcon

实施例3：口服肠溶包衣持续释放片剂的制造详述

所用成分：

甲基纳曲酮                   250g

多库酯钠                     100g

乳糖                         20g

羟丙基甲基纤维素(1000cps)    120g

聚乙烯基吡咯烷酮             10g

磷酸氢钙                     50g

硬脂酸镁                     3g

邻苯二甲酸醋酸纤维素         50g

水                           根据需要

制造步骤：

1.使250g甲基纳曲酮与100g多库酯钠在高剪切混合机中混合。

2.将20g乳糖和120g羟丙基甲基纤维素加入到混合机中并充分混合。

3.使用聚乙烯基吡咯烷酮的水溶液(10g在100ml中)将上述混合物造粒。

4.形成颗粒后，将材料转移至流化床干燥器中并干燥混合物。

5.使步骤4中的混合物通过研磨机以减小颗粒尺寸使其更加均匀。

6.将步骤5中的材料加入到滚筒混合机中，并加入50g磷酸氢钙，充分混合10分钟。

7.将3g硬脂酸镁加入到混合机中，混合3-5分钟。

8.将材料转移至压片机中并压制成片，每个片剂的目标重量是553mg。

9.在多孔锅中用邻苯二甲酸醋酸纤维素包覆步骤8中的片剂使片剂重量达到603mg。

实施例4：栓剂的制造详述

所用成分：

甲基纳曲酮              250g

甘油                    500g

聚乙二醇1000            100g

聚乙二醇4000            800g

制造步骤：

1.在夹套罐中，加入250g甲基纳曲酮和500g甘油，并开始混合。

2.将100g聚乙二醇1000和800g聚乙二醇4000加入到步骤1的材料中并继续混合。

3.通过夹套加热步骤2中的材料，得到易流动和可倾倒的混合物。

4.将混合物倒入用于制造栓剂的容器中，并使其冷却至室温。

5.然后从容器中获得固体栓剂。每个栓剂重1650mg。

Claims (114)

1.治疗便秘的方法，包括给需要此种治疗的患者施用治疗便秘有效量的缓泻剂和外周阿片拮抗剂。

2.权利要求1的方法，其中所述患者不适于缓泻剂疗法。

3.权利要求1的方法，还包括给患者施用阿片样物质。

4.权利要求1的方法，其中所述患者长期接受阿片样物质。

5.权利要求3的方法，其中所述阿片样物质是***。

6.权利要求1的方法，其中所述外周阿片拮抗剂和缓泻剂在一个配方中施用。

7.治疗便秘的方法，包括给需要此种治疗的患者施用治疗便秘有效量的大便软化剂和外周阿片拮抗剂。

8.权利要求7的方法，其中所述患者不适于大便软化剂疗法。

9.权利要求7的方法，还包括给患者施用阿片样物质。

10.权利要求9的方法，其中所述阿片样物质长期施用。

11.权利要求9的方法，其中所述阿片样物质是***。

12.权利要求7的方法，其中所述外周阿片拮抗剂和大便软化剂在一个配方中施用。

13.治疗需要用缓泻剂治疗的疾病的方法，包括给需要此种治疗的患者施用治疗此种疾病有效量的缓泻剂和外周阿片拮抗剂。

14.权利要求13的方法，其中所述患者不适于缓泻剂疗法。

15.权利要求13的方法，还包括给患者施用阿片样物质。

16.权利要求15的方法，其中所述阿片样物质长期施用。

17.权利要求15的方法，其中所述阿片样物质是***。

18.权利要求13的方法，其中所述外周阿片拮抗剂和缓泻剂在一个配方中施用。

19.治疗需要用大便软化剂治疗的疾病的方法，包括给需要此种治疗的患者施用治疗此种疾病有效量的大便软化剂和外周阿片拮抗剂。

20.权利要求19的方法，其中所述患者不适于大便软化剂疗法。

21.权利要求19的方法，还包括给患者施用阿片样物质。

22.权利要求21的方法，其中所述阿片样物质长期施用。

23.权利要求21的方法，其中所述阿片样物质是***。

24.权利要求19的方法，其中所述外周阿片拮抗剂和大便软化剂在一个配方中施用。

25.权利要求1-24中任意一项的方法，其中所述外周阿片拮抗剂是去甲羟***酮的四价衍生物。

26.权利要求25的方法，其中所述外周阿片拮抗剂是甲基纳曲酮。

27.权利要求1-24中任意一项的方法，其中所述患者是病入膏肓的患者。

28.权利要求27的方法，其中所述外周阿片拮抗剂是甲基纳曲酮。

29.权利要求1-24中任意一项的方法，其中所述患者患有晚期医疗疾病。

30.权利要求29的方法，其中所述外周阿片拮抗剂是甲基纳曲酮。

31.权利要求1-24中任意一项的方法，其中所述患者是癌症患者。

32.权利要求31的方法，其中所述外周阿片拮抗剂是甲基纳曲酮。

33.权利要求1-24中任意一项的方法，其中所述患者是术后患者。

34.权利要求33的方法，其中所述外周阿片拮抗剂是甲基纳曲酮。

35.权利要求1-24中任意一项的方法，其中所述患者患有长期疼痛。

36.权利要求35的方法，其中所述外周阿片拮抗剂是甲基纳曲酮。

37.权利要求1-24中任意一项的方法，其中所述外周阿片拮抗剂是去甲羟***酮的四价衍生物，并且向所述患者以0.001到1.0mg/kg的用量肠道外施用外周阿片拮抗剂。

38.权利要求37的方法，其中所述外周阿片拮抗剂是甲基纳曲酮，并且其中向所述患者以0.1到0.45mg/kg的用量肠道外施用甲基纳曲酮。

39.权利要求38的方法，其中所述甲基纳曲酮的用量范围是0.1到0.3mg/kg。

40.权利要求38的方法，其中所述外周阿片拮抗剂经肠道外施用。

41.权利要求40的方法，其中所述外周阿片拮抗剂通过选自静脉内、皮下和无针头注射的途径施用。

42.权利要求1-24中任意一项的方法，其中所述患者通过口服或直肠施用外周阿片拮抗剂。

43.权利要求42的方法，其中所述外周阿片拮抗剂是去甲羟***酮的四价衍生物，并且所述外周阿片拮抗剂以10-500mg/kg的用量范围施用。

44.权利要求43的方法，其中所述外周阿片拮抗剂以肠溶包衣包覆的配方施用。

45.权利要求43的方法，其中所述外周阿片拮抗剂是甲基纳曲酮，并且其中所述患者以50-250mg的用量范围口服甲基纳曲酮。

46.权利要求45的方法，其中所述甲基纳曲酮的用量范围是75-225mg。

47.权利要求1-24中任意一项的方法，其中所述患者通过直肠施用外周阿片拮抗剂。

48.一种配方，包含外周阿片拮抗剂和缓泻剂。

49.权利要求48的配方，其中所述阿片拮抗剂和缓泻剂被配制成栓剂。

50.权利要求49的配方，其中所述外周阿片拮抗剂形成栓剂的芯。

51.权利要求49的配方，其中所述外周阿片拮抗剂分布在整个栓剂中。

52.权利要求49的配方，其中所述外周阿片拮抗剂包覆有药学上可接受的载体。

53.权利要求49的配方，其中所述外周阿片拮抗剂包含颗粒。

54.权利要求53的配方，其中所述颗粒包覆有药学上可接受的载体。

55.权利要求48的配方，其中所述配方是口服配方。

56.权利要求55的配方，其中所述外周阿片拮抗剂形成口服制剂的芯。

57.权利要求55的配方，其中所述外周阿片拮抗剂分布在整个口服配方中。

58.权利要求55的配方，其中至少部分外周阿片拮抗剂包覆有药学上可接受的载体。

59.权利要求58的配方，其中所述药学上可接受的载体是肠溶包衣。

60.权利要求59的配方，其中缓泻剂未用肠溶包衣包覆。

61.权利要求55的配方，其中至少部分缓泻剂包覆有药学上可接受的载体。

62.权利要求61的配方，其中所述药学上可接受的载体是肠溶包衣。

63.权利要求62的配方，其中外周阿片拮抗剂未用肠溶包衣包覆。

64.权利要求55的配方，其中构造并设计所述配方使外周阿片拮抗剂释放在胃、小肠和结肠中。

65.权利要求55的配方，其中构造并设计所述配方使外周阿片拮抗剂仅仅释放在小肠和结肠中。

66.权利要求55的配方，其中构造并设计所述配方使外周阿片拮抗剂仅仅释放在小肠中。

67.权利要求55的配方，其中构造并设计所述配方使外周阿片拮抗剂仅仅释放在结肠中。

68.权利要求55的配方，其中构造并设计所述配方使基本所有的外周阿片拮抗剂即时释放在胃中。

69.权利要求48的配方，其中所述外周阿片拮抗剂存在于持续释放材料中或包覆有持续释放材料。

70.权利要求48的配方，其中所述外周阿片拮抗剂存在于肠溶包衣包覆的持续释放材料中。

71.权利要求69的配方，其中所述缓泻剂不存在于持续释放材料中。

72.权利要求48的配方，其中所述缓泻剂存在于持续释放材料中或包覆有持续释放材料。

73.权利要求72的配方，其中所述持续释放材料是基质或膜。

74.权利要求48的配方，其中所述缓泻剂是肠溶包衣包覆的持续释放材料。

75.权利要求72的配方，其中所述外周阿片拮抗剂不存在于持续释放材料中。

76.权利要求48-75中任意一项的配方，其中所述外周阿片拮抗剂是去甲羟***酮的四价衍生物。

77.权利要求76的配方，其中所述外周阿片拮抗剂是甲基纳曲酮。

78.权利要求77的配方，其中所述甲基纳曲酮的用量范围是50到250mg。

79.权利要求77的配方，其中所述配方还包含阿片样物质。

80.一种配方，包含外周阿片拮抗剂和大便软化剂。

81.权利要求80的配方，其中所述阿片拮抗剂和大便软化剂被配制成栓剂。

82.权利要求80的配方，其中所述外周阿片拮抗剂形成栓剂的芯。

83.权利要求80的配方，其中所述外周阿片拮抗剂分布在整个栓剂中。

84.权利要求80的配方，其中所述外周阿片拮抗剂包覆有药学上可接受的载体。

85.权利要求80的配方，其中所述外周阿片拮抗剂包含颗粒。

86.权利要求85的配方，其中所述颗粒包覆有药学上可接受的载体。

87.权利要求80的配方，其中所述配方是口服配方。

88.权利要求87的配方，其中所述配方是液体、半固体或固体形式。

89.权利要求87的配方，其中所述外周阿片拮抗剂形成口服制剂的芯。

90.权利要求87的配方，其中所述外周阿片拮抗剂分布在整个口服配方中。

91.权利要求87的配方，其中至少部分外周阿片拮抗剂包覆有药学上可接受的载体。

92.权利要求91的配方，其中所述药学上可接受的载体是肠溶包衣。

93.权利要求91的配方，其中所述药学上可接受的载体是持续释放包衣。

94.权利要求93的配方，其中大便软化剂未用肠溶包衣包覆。

95.权利要求87的配方，其中至少部分大便软化剂包覆有药学上可接受的载体。

96.权利要求95的配方，其中所述药学上可接受的载体是肠溶包衣。

97.权利要求95的配方，其中所述药学上可接受的载体是持续释放包衣。

98.权利要求96的配方，其中外周阿片拮抗剂未用肠溶包衣包覆。

99.权利要求87的配方，其中构造并设计所述配方使外周阿片拮抗剂释放在胃、小肠和结肠中。

100.权利要求87的配方，其中构造并设计所述配方使外周阿片拮抗剂释放在小肠和结肠中。

101.权利要求87的配方，其中构造并设计所述配方使外周阿片拮抗剂释放在小肠中。

102.权利要求87的配方，其中构造并设计所述配方使外周阿片拮抗剂仅仅释放在结肠中。

103.权利要求87的配方，其中构造并设计所述配方使基本上所有的外周阿片拮抗剂即时释放在胃中。

104.权利要求80的配方，其中所述外周阿片拮抗剂存在于持续释放材料中。

105.权利要求104的配方，其中大便软化剂不存在于持续释放材料中。

106.权利要求80的配方，其中大便软化剂存在于持续释放材料中。

107.权利要求106的配方，其中所述外周阿片拮抗剂不存在于持续释放材料中。

108.权利要求80-107中任意一项的配方，其中所述外周阿片拮抗剂是去甲羟***酮的四价衍生物。

109.权利要求108的配方，其中所述外周阿片拮抗剂是甲基纳曲酮。

110.权利要求109的配方，其中所述甲基纳曲酮的用量范围是50-250mg。

111.权利要求110的配方，其中所述配方还包含阿片样物质。

112.一种试剂盒，包括：

含有外周阿片拮抗剂和缓泻剂和/或大便软化剂的配方的包装。

113.权利要求112的试剂盒，其中所述配方是权利要求48-111中任意一项的配方。

114.权利要求112的试剂盒，其中所述外周阿片拮抗剂在第一个容器中，缓泻剂和/或大便软化剂在不同于第一个容器的容器中。