CN1761877A - 试纸和多孔膜 - Google Patents
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Abstract
一种具有高测量精度的试纸，其能缩短样品展开所需的时间(展开时间)；以及用于其中的多孔膜。具体而言，一种包含多孔膜的试纸，其能通过过滤分离样品中将被滤出的目标，该多孔膜承载有能与样品的特定组分反应而导致显色的试剂，其中该多孔膜包含具有样品供给表面的第一层，和具有进行渗透和测量样品的表面的第二层，第一层由大孔部分组成，第一层的表面由具有开孔部分的光滑表面组成，第二层由小孔部分组成，第二层的表面由具有开孔部分的表面组成。第一层和第二层之间，存在从第一层的表面延伸到多孔膜厚度的1/5到1/2的边界。多孔膜的厚度为50到200μm，孔隙率为60％到95％，第一层的表面的平均孔径在0.5到10μm的范围内，而第二层的表面的平均孔径在0.1到3.0μm的范围内。
Description
技术领域
本发明涉及一种用于测定样品中特定成分的量的试纸，例如，用于测定血糖水平，还涉及因此使用的多孔膜。
背景技术
用于测量血糖水平的血糖计(血液成分的测量装置)已为人知。血糖计是一种通过光学测量(显色测量)试纸的颜色变化程度来定量测定血糖水平的仪器，其中该试纸根据血液中葡萄糖的量而变色。试纸的显色测量在光度设备上进行，该光度设备装备有光发射元件和光接收元件，其中光被照射到试纸上以测量反射光的强度。
在把血液(样品)提供到试纸上并在那里展开的操作之后，再用这种血糖计开始血糖水平的测量，这存在一个问题，因为从把血液提供到试纸上直到显色测量所需的时间不是恒定的，从而会引起测量误差。为了避免这个问题，需要开发一种能连续且自动地执行包括从提供到试纸上并展开到测量的一系列操作的自动血糖计。
另一方面，对于试纸，已知有一种多孔膜，其具有在由能吸收样品的多孔材料组成的片状基质上承载试剂的布置。这种试纸的透过能力即展开性较低，这是因为片状基质上的微孔尺寸小到为大约0.5μm，由此带来了它需要较长时间用于展开样品的问题。该方法中展开样品所需的较长时间对于使用如上所述的这种自动血糖计是不方便的。
其中整个膜的孔大小一致的各向同性多孔膜用作试纸，样品中将滤出的目标在膜表面被除去，因此存在需要较长的时间用于展开样品的问题。样品较慢的展开使小量样品不能过滤到测量表面，伴随的问题是要增加提供的样品的量。
对于各向同性多孔膜，除非该膜是完全各向同性的，否则相反方向的样品展开速度将彼此不同，从而，需要将这种膜作为具有前-后两侧来处理。不过，关于这一点，经常膜的前侧和后侧不能明显地彼此区分，以致在制造各向同性多孔膜时，如果膜中产生较小程度的各向异性，就会带来测量准确性受到影响的问题。
为了解决上述的这些问题，本申请人建议的试纸(参见日本专利特开平11-183474号)包括(1)试纸分层为第一多孔层和第二多孔层，第一多孔层承载有能通过与样品中的特定成分反应而显示颜色的试剂，第二多孔层具有能分离通过过滤从样品中滤出的目标的功能，其中样品从第一层的一侧提供，(2)如上面(1)中所述的试纸，其中第一层和第二层分别为亲水性的，(3)如上面(1)或(2)中所述的试纸，其中第一层中的微孔大小为8到50μm，(4)如上面(1)到(3)中任一项所述的试纸，其中第二层中的微孔的大小不大于5μm，和(5)如上面(1)到(4)中任一项所述的试纸，其中样品由血液组成，而且将被滤出的目标为主要由血红细胞组成的血细胞。
本申请人还提出了由多孔膜组成的试纸(参见日本专利特开2001-164030号)，其平均孔大小为0.1到2μm，厚度为5到200μm，而且孔隙率为50到95％，其中多孔膜是各向异性的，其一个表面与另一个表面的平均孔大小之间的比率为1.5或更高。
然而，使用日本特开平11-183474号中所述的试纸，第一和第二层的分层步骤是必需的，这样使制造过程变得复杂。此外，使用日本特开2001-164030号中所述的试纸，当滤出血液细胞时，需要将与试剂反应的血浆成分快速展开到测量表面，由此伴随下述问题。更具体地讲，较小的尺寸对于通过过滤分离和除去血细胞更有效，而孔尺寸太小将导致血浆成分展开较慢。此外，当血细胞被除去，同时通过在样品入口制造大的孔尺寸和在样品出口制造小的孔尺寸而保持给定的展开速度，如果血液细胞的去除刚好在到达测量表面之前进行时，血细胞成分中的血色素变得明显通过多孔结构，从而对测量准确度产生影响。而且，当具有大孔的部分面积较大时，表面面积减小，从而其不能足够地承载测量所需的试剂。
发明内容
本发明的目的是提供一种能解决上文中所述的多种问题的试纸，其能缩短展开样品所需的时间而且测量精度高，以及一种为此使用的多孔膜。
我们已经发现，多孔膜和试纸，其分别具有分离目标的功能，该目标将通过过滤从样品中滤出，而且其上面承载能通过与样品中的特定组分反应而产生颜色的试剂，而且其中具有特定类型的层，这样的多孔膜和试纸并能解决前面所述的问题，缩短了展开样品所需的时间并表现出高测量精度，从而完成本发明。
更具体而言，本发明提供一种下面(1)到(5)中所述的试纸，以及一种为此使用如下面(6)到(9)中所述的多孔膜。
(1)一种包括多孔膜的试纸，其具有分离目标的能力，该目标将通过过滤从样品中滤出，而且其上面承载能通过与样品中的特定组分反应而产生颜色的试剂，
其中多孔膜包含具有样品供给表面的第一层，和具有渗出和测量样品的表面的第二层，
第一层由大孔部分组成，而且第一层的表面是上面具有开孔的光滑表面，第二层由小孔部分组成，而且第二层的表面上面具有开孔，第一层和第二层之间的边界从第一层的表面延伸至多孔膜厚度的1/5到1/2处，和
其中该多孔膜的厚度为50到200μm，孔隙率为60～95％，第一层表面的平均孔径为0.5到10μm，第二层表面的平均孔径为0.1到3.0μm。
(2)如上面(1)中所述的试纸，其中第二层的表面光泽度不高于11。
(3)如(1)或(2)中所述的试纸，其中第二层具有不规则表面以提供无光泽的表面。
(4)如上述(1)到(3)中所述的试纸，其中多孔膜的材料由聚醚砜构成。
(5)如上面(1)到(4)中任何一个所述的试纸，其中样品是血液，而且将被滤出的目标包含血细胞。
(6)一种多孔膜，其包括具有表面的第一层，和具有另一表面的第二层，
其中第一层由大孔部分组成，而且第一层的表面是上面具有开孔的光滑表面，第二层由小孔部分组成，而且第二层的表面上面具有开孔，而且第一层与第二层之间的边界从第一层的表面延伸至多孔膜厚度的1/5到1/2处，和
其中厚度为50到200μm，孔隙率为60到95％，第一层表面的平均孔径大小为0.5到10μm，第二层表面的平均孔径大小为0.1到3.0μm。
(7)如上面(6)中所述的多孔膜，其中第一层表面中的平均孔径与第二层表面中的平均孔径的比率在1到6的范围内。
(8)如上面(6)或(7)中所述的多孔膜，其中第二层的表面光泽度不高于11。
(9)如(6)到(8)中任一项所述的多孔膜，其中第二层具有不规则表面以无光泽的表面。
附图简述
图1的电子显微照片显示实施例3中获得的多孔膜的第二层的表面；
图2的电子显微照片显示实施例3中获得的冷冻裂解多孔膜的剖面图；
图3的电子显微照片显示比较实施例3中获得的冷冻裂解多孔膜的剖面图；
图4的电子显微照片显示比较实施例7中获得的冷冻裂解多孔膜的剖面图；和
图5的图表显示使用实施例8到11的多孔膜进行反射吸光度测量所获得的标准曲线。
本发明的最佳实施方式
本发明的试纸包括多孔膜，具有分离目标的功能，该目标将通过过滤从样品中滤出，而且该多孔膜上面承载能通过与样品中的特定组分反应而产生颜色的试剂，其中多孔膜包含具有样品供给表面的第一层，和具有渗出和测量样品的表面的第二层，第一层由大孔部分组成，而且第一层的表面是上面具有开孔的光滑表面，第二层由小孔部分组成，而且第二层的表面上面具有开孔，第一层和第二层之间的边界位于从第一层表面延伸至多孔膜厚度的1/5到1/2处，而且其中多孔膜的厚度为50到200μm，孔隙率为60～95％，第一层表面的平均孔径为0.5到10μm，第二层表面的平均孔径大小为0.1到3.0μm。
接下来将详细描述组成本发明试纸的多孔膜。
如上所述，多孔膜具有分离目标的功能，该目标将通过过滤从样品中滤出，而且多孔膜上承载能通过与样品中的特定组分反应而产生颜色的试剂。
样品包括，例如，血液，尿，汗，淋巴液，胆汁，唾液等等。
虽然取决于样品的种类，样品中的特定组分包括葡萄糖，胆固醇，血色素，乳酸，血色素ATC，酮体等等。
对于样品是血液的情况，将被滤出的目标有血细胞组分例如血红细胞。
本发明的试纸用于测量血糖水平时，优选试剂的实例包括酶例如葡萄糖氧化酶(GOD)、过氧化物酶、(POD)、抗坏血酸氧化酶、醇氧化酶、胆固醇氧化酶等等；显色试剂例如4-氨基安替比林，N-乙基-N-(2-羟基-3-磺丙基)-间甲苯胺等等；和缓冲剂例如磷酸盐缓冲剂。
多孔膜中试剂的量(μg/cm2)与如上所述的特定组分的反应性相关，在80到2400μg/cm2的范围内，优选168到1260μg/cm2。该范围是有利的，理由是从低血糖水平到高血糖水平存在线性的颜色变化。
如以上所述，形成本发明试纸的多孔膜，包含具有样品供给表面的第一层，和具有渗出和测量样品的表面的第二层，第一层由大孔部分组成，而且第一层的表面是上面具有开孔的光滑表面，第二层由小孔部分组成，而且第二层的表面上面具有开孔。
在本说明书中，大孔部分和小孔部分定义如下。当多孔膜沿着其厚度被分成所需数量的部分(例如，十等分)，使得大孔部分是其中切面密度为40％或以下的膜部分，小孔部分是其中切面密度超过40％的膜部分。切面密度测量如下，多孔膜切面1500倍放大倍数的电子显微照片的膜部分，采入300dpi，8bits灰度标的扫描仪中，当采取包含5％的来自黑色侧面的黑色元件以及来自白色侧面的标度值的平均值，作为边界线，从而确定黑色元件的比率作为切面密度，得到的图像是二进制的。
开孔是指在多孔膜的表面开放的孔，第二层的表面的光泽度优选不高于11，优选3到10，更优选3到8。当第二层的表面的光泽度在上述定义的范围内时，第二层的表面具有不规则性，并处于无光泽状态。如以下将描述的，为了测量反射吸光度，从表面反射的直射光用作噪音，因此，第二层的表面将优选具有不规则性，并处于无光泽的状态。
接下来将更详细地进行描述。
用于比色测量试纸的比色计，用于辐射光以对试纸进行测量，并读出通过反射所返回的光的量。反射率是辐射光与通过反射返回的光的量之间的比率。使用如上所述的这种测量仪器，利用添加样品之前的试纸反射率(白色反射率)，与添加样品并用试剂显色之后的试纸反射率(颜色反射率)之间的比率，来测定样品浓度。并在具有给定波长的光(例如，605到610nm)被用于试纸时，建立与样品浓度相关的分析曲线(例如，根据以下等式表达的相关)。
反射率比＝白色反射率/颜色反射率∝样品浓度。
将注意到，较高的样品浓度导致较低的颜色反射率，从而导致较大的反射率比。在这种条件下，如果多孔膜的测量表面是光泽的，辐射到试纸上的光将以给定的速度反射，而不管试纸的色强度如何。这将使白色和颜色反射率增加相应于如以下等式所示的光泽度的程度。
反射率比＝(白色反射率+膜光泽度)/(颜色反射率+膜光泽度)
其中膜光泽度＝常数。
更具体地讲，对于样品引起试纸的相同程度的显色，即颜色反射率的相同变化而言，因膜的光泽而发生的反射的情况与没有因膜的光泽而发生反射的情况进行比较时，上述等式中的分子和分母的升高都取决于因膜的光泽而发生的反射，这样反射率的变化变小。最终，测定值的测量灵敏度和准确度降低。因此，第二层的表面将优选处于无光泽的状态。
第一层和第二层之间的边界，从第一层的表面延伸至多孔膜厚度的1/5到1/2处。鉴于大孔部分与小孔部分之间的关系，多孔膜切面上第一层的平均孔径大于第二层的平均孔径。
当第一层与第二层之间的边界在如上述定义的这种范围内，而且第一层的平均孔径大于第二层的平均大小时，样品中将被滤出的目标，可通过过滤在远离第二层的表面(测量表面)的位置被分离。因此，以合乎要求的方式承载如前面所述的这种试剂是有利的。
多孔膜的厚度在50到200μm，优选90到180μm，最优选110到150μm的范围内。多孔膜的厚度在如上所述的这种范围内是有利的，因为获得了满意的膜强度，减小了受将被滤出的目标的影响，缩短了样品的渗出时间(展开时间)，而且减小了所需样品的数量。
更进一步地，多孔膜的孔隙率的范围为60到95％，优选70到80％。多孔膜的孔隙率在如上所述的这种范围内是有利的，因为可令人满意地承载样品和试剂，而且可获得令人满意的膜强度。
根据重量法利用以下等式可获得孔隙率(％)
孔隙率(％)＝{1-(干燥的膜重量/膜组分的比重)/膜体积}×100。
在该公式中，术语“膜”指多孔膜，膜组分的比重指用于多孔膜的聚合物的比重。
如上文所述，多孔膜切面上的第一层的平均孔径大于第二层的平均孔径，第一层表面上开口部分的平均孔径大小(即第一层表面的平均孔径)的范围为0.5到10μm，优选1.0到5.0μm。第二层表面上开口部分的平均孔径大小(即第二层表面的平均孔径大小)的范围为0.1到3.0μm，优选0.5到3.0μm。
第一层表面的平均孔径大小在上述范围内是有利的，因为样品能迅速地渗入(渗出)，因此对将被滤出的目标不存在阻塞。第二层表面的平均孔径大小在上述范围内是有利的，因为样品可以迅速地展开，因此可令人满意地承载试剂。
用作多孔膜的材料的聚合物具体包括硝酸纤维素、聚乙烯二氟化物、醋酸纤维素、聚砜、聚醚砜、聚乙烯等等。这些物质中，聚醚砜是优选的，因为当承载用于血糖水平测量的试剂时，试剂随时间变质的可能性最小。
多孔膜优选由具有亲水性的材料组成，以便可以缩短供给和展开样品的时间。由于这个原因，优选于多孔膜上承载亲水化试剂。同样，优选对多孔膜进行亲水化处理。
亲水化试剂的具体实例包括表面活性剂如Triton X-100(Rohm&Haas Co.)，水溶性的硅树脂，羟基丙基纤维素，聚乙二醇，聚丙二醇等。优选的亲水化处理包括血浆处理、辉光放电、电晕放电、紫外线照射等等方法。
而且，除了如上文所述的这些试剂和亲水化试剂外，如果需要，可以在多孔膜上承载电解质(例如，磷酸盐，邻苯二甲酸盐，琥珀酸盐，柠檬酸盐，硼酸盐和醋酸盐)和有机物质(例如，甘氨酸和三羟甲基氨基甲烷)。
由如上所述的这种多孔膜形成的本发明试纸，能缩短样品的展开时间，并使样品中将被滤出的目标能在远离第二层的表面(测量表面)的位置滤出，获得高测量精度。因此，这种试纸有利地用作进行组分测量的基片的试纸。
本发明的试纸的形状并不关键，根据需要，可选择圆形，椭圆形，矩形例如正方形、长方形和菱形等等，三角形，六角形，八角形等等。
接着，现在将对本发明的多孔膜进行详细描述。
本发明的多孔膜可用于形成本发明的试纸。更具体地说，多孔膜包括具有表面的第一层和具有另一表面的第二层，其中第一层由大孔部分组成而且第一层的表面是上面具有开孔的光滑表面，第二层由小孔部分组成而且第二层的表面上具有开孔，而且第一层与第二层之间的边界从第一层的表面延伸至多孔膜厚度的1/5到1/2，其中膜厚度的范围为50到200μm，孔隙率范围为60到95％，第一层表面的平均孔径为0.5到10μm，第二层表面的平均孔径为0.1到3.0μm。
也就是说，对于本发明的多孔膜没有限制，只要它是不承载试剂的膜，选自形成如上所述的本发明试纸的多孔膜。
本发明的多孔膜，优选其第一层表面的平均孔径与第二层表面的平均孔径的比率为1到6，因为这样其用作试纸时样品的展开变得迅速，而且该比率更优选为1到4。
更进一步地，如同形成如上所述的本发明试纸的多孔膜，本发明的多孔膜其第二层表面的光泽度优选不高于11，更优选3到10，最优选3到8。只要第二层的表面光泽度在上述限定范围内，第二层的表面具有不规则性，并处于无光泽的状态。在试纸用于比色法的反射吸光度测量中，从表面反射的直射光作为噪音，这样第二层的表面将优选具有不规则性并处于无光泽的状态。
接着，将对制备多孔膜(形成本发明试纸的多孔膜与本发明的多孔膜)的方法进行详细描述。
为了制备多孔膜，有利的有湿法加工膜形成。除了湿法加工膜形成以外，熔化加工膜形成、干燥加工膜形成等等是已知的。当制备各向异性膜时，即其中一个表面中的孔径大小不同于其他表面中的孔径大小，优选使用湿法加工膜形成。
湿法加工膜形成包括膜形成储备溶液供给步骤，用于在基质上供给储备溶液形成薄膜作为膜；在膜形成储备溶液供给步骤之后，将基质浸渍到凝结浴中的浸渍于凝结浴步骤；在浸渍于凝结浴步骤之后，从水浴中的基质中除去溶剂组分和/或水溶性添加剂组分的漂洗步骤；和漂洗步骤之后，干燥基质的干燥步骤。
膜形成储备溶液供给步骤是膜形成储备溶液涂布于基质上作为膜的步骤。更具体地，该步骤是使用浇铸厚度可调整的涂布器将膜形成储备溶液展开或涂布到基质上的步骤，或储备溶液从T型模具中释放的步骤。
膜形成储备溶液包含用作膜组分的非水溶性第一组分聚合物，和用作将被提取的组分的水溶性第二组分，其中第一组分聚合物的浓度优选在12到15wt％的范围内。优选包含非水溶性的第一组分聚合物和水溶性的第二组分，这样聚合物的聚集被抑制，而且在通过提取除去这些组分之后产生的空间形成孔，从而提高孔隙率。
非水溶性的第一组分聚合物的具体实例，包括硝酸纤维素，聚偏二氟乙烯，醋酸纤维素，聚砜，聚乙烯，聚醚砜等等。这些物质中，由于前文所述的原因，聚醚砜是优选的，当承载用于血糖水平测量的试剂时，试剂随时间变质的可能性最小。
水溶性的第二组分，由例如，聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚丙烯酰胺、聚丙烯酸、羟基丙基纤维素、甲基纤维素等等制成，它们可溶于如下所述的溶剂，而且在浸渍于如下所述的凝结浴步骤之后可容易地通过提取除去。这些物质中，聚乙烯吡咯烷酮是优选的，因为聚乙烯吡咯烷酮具有如下的特性：它不溶于硝酸纤维素、聚乙烯二氟化物、醋酸纤维素、聚砜、聚乙烯、聚醚砜等等，可溶于能溶解这些聚合物的极性溶剂，凝固之后可通过用水提取而除去。
用于膜形成储备溶液的溶剂，其用于溶解第一组分聚合物和水溶性第二化合物，具体包括有机极性溶剂例如N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)，二甲基甲酰胺，二甲亚砜，二甲基乙酰胺等等，其中优选N-甲基-2-吡咯烷酮。
在膜形成储备溶液中，第一组分聚合物与水溶性第二组分之间的配料比优选在1∶1到1∶3的范围内。配料比优选在该范围内的理由是，得到的由小孔部分组成的第二层占有的部分不少于多孔膜中膜厚度的一半，能保持孔隙率，而且不妨碍样品渗出。
可以通过向基质上涂布膜形成储备溶液进行调整的浇铸厚度，优选在70到260nm的范围，因为得到的多孔膜的厚度在如以上限定的这种优选范围内。
基质可以是迄今已知的基质，而且优选是在膜形成储备溶液涂布到其上的表面上具有不规则性的那些基质。这种基质的例子具体有光泽度为12或以下的玻璃片，光泽度为12或以下的无光泽薄膜，涂有光泽度为12或以下的无光泽聚对苯二甲酸乙二醇酯薄膜的玻璃片(例如，无光泽的薄膜的光泽度为12或以下)。这是因为基质的不规则性转移到所得多孔膜的第二层的表面。这里使用的光泽度根据JIS Z8741进行测定。
浸渍于凝结浴的步骤是在膜形成储备溶液供给步骤之后获得的基质被浸渍于其中含水的凝结浴中的步骤。更具体地，该步骤是其中已涂布有膜形成储备溶液的基质被浸渍于凝结浴中，以使第一组分聚合物沉积于基质上的步骤。
凝结浴的实例有利地包括水性凝固浴，其包含60到85w/w％，优选70到80w/w％用于膜形成储备溶液的溶剂。更具体地，含有60到85w/w％的N-甲基-2-吡咯烷酮的水溶液是优选的。溶剂的含量在上述范围内，确保了第一组分聚合物缓慢凝结，从而形成具有多孔结构的膜。
当凝结浴中的膜形成储备溶液中溶剂的浓度低于60w/w％时，不可能获得添加溶剂到储备溶液中的作用。当浓度超过85w/w％时，不会凝固成膜。
基质浸渍于凝结浴中，凝结浴的温度范围为10到50℃时，优选20到40℃，持续时间为3到20分钟，优选5到10分钟，才会有效。如果凝固浴温度在该范围内，第一组分聚合物的沉积速率适宜，从而形成具有多孔结构的膜。而且，浸渍时间短于3分钟时，所有的第一组分聚合物不沉积，因此没有膜形成。当时间长于20分钟时，膜结构不存在变化，从而降低了生产效率。
漂洗步骤是浸渍于凝结浴步骤之后的基质浸渍于水浴中，以从其中除去溶剂组分和/或水溶性添加剂组分的步骤。更具体地，该步骤是把通过第一组分聚合物沉积形成的膜(以下简称为“由第一组分聚合物制成的膜”)，浸渍于水浴中10到1000分钟，优选15到60分钟，从而通过提取除去溶剂组分和/或水溶性添加剂组分(例如，上面提及的溶剂，和上面提及的水溶性第二组分)。
干燥步骤是漂洗步骤之后，对由第一组分聚合物制成的膜进行干燥的步骤。更具体地，使用自然干燥，电烘箱等等，在30到100℃，优选40到80℃的条件下，干燥1分钟到24小时，优选1分钟到2小时。
根据这种制备方法获得的多孔膜可用作各向异性的多孔膜，其包括具有样品供给表面的第一层，具有样品渗出和测量表面的第二层，以及第一层与第二层之间的边界，该边界从第一层表面延伸至多孔膜厚度的1/5到1/2。
[实施例]
本发明将通过实施例进行更具体的描述，实施例不应该认为是对发明的限制。
(实施例1到7，比较实施例1到7)
实施例1到7与比较实施例1到7的多孔膜，分别在以下条件下形成。
最初，下表1中所示的膜形成储备溶液各自以线性的方式通过注射器提供到基质上并使用浇铸厚度可调整的涂布器铺开，以便得到下表2中所示的浇铸厚度。
上面涂有膜形成储备溶液的各个基质，浸渍于在下表2中所示的凝结浴溶剂浓度与凝结浴温度下获得并由N-甲基-2-吡咯烷酮水溶液(NMP水溶液)制成的凝结浴中，这样聚醚砜用作将被沉积的第一组分聚合物。此后，由聚醚砜制成的膜浸渍于水浴中，以通过提取除去用作溶剂组分的NMP与用作水溶性第二组分的聚乙烯吡咯烷酮，接着在烘箱中于60℃进行干燥，以获得各个多孔膜。
使用的基质是涂有由聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)制成、光泽度为12或以下(JIS Z8741)的无光泽的薄膜(暗淡的薄膜)的玻璃片。如上所述的，聚醚砜(Sumikaexcel 5200P，Sumitomo Chemical Co.，Ltd.制造)用作第一组分聚合物，聚乙烯吡咯烷酮(Plasdone K29/32，ISPCo.，Ltd.)用作水溶性的第二组分，N-甲基-2-吡咯烷酮(BASF Ltd.)用作溶剂。
具有各向同性结构的市售膜(Supor-450WE4，Pall Inc of theUnited States)，用作形成比较实施例7的试纸的多孔膜，
表1
| 组分 | 商品名称 | 相对百分数 |
| 聚醚砜 | Sumikaexcel 5200P | 15wt％ |
| 聚乙烯吡咯烷酮 | Plasdone K29/32 | 32wt％ |
| N-甲基-2-吡咯烷酮 | BASF NMP | 53wt％ |
表2
| 浇铸厚度 | 凝结裕中溶剂 | 凝结浴温度 | |
| (μm) | (％) | (℃) | |
| 比较实施例1 | 170 | 85 | 50 |
| 比较实施例2 | 170 | 70 | 25 |
| 比较实施例3 | 170 | 75 | 45 |
| 比较实施例4 | 180 | 72.5 | 15 |
| 比较实施例5 | 50 | 75 | 30 |
| 比较实施例6 | 320 | 75 | 30 |
| 比较实施例7 | 210 | 50 | 60 |
| 实施例1 | 170 | 80 | 40 |
| 实施例2 | 170 | 80 | 35 |
| 实施例3 | 170 | 75 | 30 |
| 实施例4 | 170 | 75 | 25 |
| 实施例5 | 170 | 72.5 | 20 |
| 实施例6 | 70 | 75 | 30 |
| 实施例7 | 260 | 75 | 30 |
对单个膜按以下方法测定第一层与第二层的表面的平均孔径大小，第一层表面的平均孔径大小与第二层表面的平均大小的比率，第一与第二层之间的边界的位置，膜厚度和孔隙率。结果显示于下表3中。
表面的平均孔径大小如下测定：用扫描电子显微镜(JSM-840，Japan Electronic Co.，Ltd.制造)扫描每个多孔膜的表面，用图像分析器(IP-1000PC，Asahi Kasei Corporation制造)对得到的图像进行分析，以计算视野内孔径的大小，在转换到区域之后作为圆形等效直径，从而提供作为其算术平均结果的表面平均孔径大小。利用得到的平均孔径大小，确定第一层的表面中平均孔径大小与第二层的表面中的平均孔径大小的比率，作为平均孔径比率。
图1中，显示了实施例3中获得的多孔膜第二层的表面的电子显微照片。这表明第二层表面上具有不规则性。
边界的位置是这样测定的，用扫描电子显微镜(JSM-840，JapanElectron Co.，Ltd.制造)扫描多孔膜的冷冻切面，从得到的图像的切面密度观察大孔部分和小孔部分，以确定第一层与第二层之间的边界的位置。
多孔膜沿着其厚度分成10部分之后，以各个等分进行切面密度的测量。以如上所述的这种方式测定切面密度，即，把每个多孔膜切面的1500倍放大倍数的电子显微照片的膜部分，采入300dpi 8bits灰度标的扫描仪，当采用包含5％的来自黑色侧面以及来自白色侧面的黑色元件的标度值的平均值作为边界线，从而从黑色元件的比率确定切面密度，得到的图像是二进制的。
图2显示了在实施例3中获得的多孔膜的冷冻切面的电子显微照片，图3显示了在比较实施例3中获得的多孔膜的冷冻切面的电子显微照片，图4显示了在比较实施例7中获得的多孔膜的冷冻切面的电子显微照片。
利用测微计(Mitutoyo Corporation)测量单个多孔膜的厚度。
根据重量法，使用如前文所述的以下等式来确定孔隙率(％)
孔隙率(％)＝{1-(干燥的膜重量/膜组分的比重)/膜体积}×100。
在该等式中，膜指每个多孔膜，膜组分的相对密度是组成每个多孔膜的聚合物的相对密度，而且，在这些实施例中，使用的聚醚砜的相对密度为1.37。
表3
| 第一 | 第二层 | 平均孔 | 边界的 | 膜厚度 | 孔隙率 | |
| (μm) | (μm) | (μm) | (％) | |||
| 比较实施例 | 15 | 5 | 3 | 1/2 | 110 | 95 |
| 比较实施例 | 0.3 | 0.04 | 7.5 | 3/10 | 140 | 55 |
| 比较实施例 | 2 | 0.8 | 2.5 | 7/10 | 110 | 81 |
| 比较实施例 | 2 | 0.8 | 2.5 | 1/10 | 135 | 72 |
| 比较实施例 | 2 | 0.8 | 2.5 | 1/2 | 35 | 73 |
| 比较实施例 | 2 | 0.8 | 2.5 | 1/2 | 250 | 88 |
| 比较实施例 | 0.5 | 0.5 | 1 | - | 140 | 84 |
| 实施例1 | 10 | 3 | 3.3 | 1/2 | 120 | 90 |
| 实施例2 | 5 | 1.5 | 3.33 | 1/2 | 125 | 88 |
| 实施例3 | 2 | 0.8 | 2.5 | 2/5 | 130 | 74 |
| 实施例4 | 0.5 | 0.1 | 5 | 3/10 | 135 | 65 |
| 实施例5 | 2 | 0.8 | 2.5 | 1/5 | 120 | 77 |
| 实施例6 | 2 | 0.8 | 2.5 | 1/2 | 50 | 88 |
| 实施例7 | 2 | 0.8 | 2.5 | 1/2 | 200 | 84 |
(试验实施例1)
使用实施例1到7和比较实施例1到7的多孔膜，但是不承载试剂和亲水化试剂，来进行以下的实验。
不承载试剂和亲水化试剂的各个多孔膜，每个都固定于分光光度计的样品容器(UV-2400(PC)S，Shimadzu Corporation制造)中，以测量反射吸光度，使用微量移液管(EppendorfInc.制造)，将5μl人的血液添加到第一层的表面，以测量第二层的表面上反射吸光度随时间的变化。从当1秒内反射率的变化率超过最终变化率的1％时起，到当1秒内反射率的改变范围低于1％时的时间作为展开时间Δt。结果列于下表4中。
最终变化率指测量时间(260秒)经过后的反射率与开始测量(0秒)时的反射率之间的变化率(变化率100％)。
测量条件为：测光值＝反射率，波长＝610nm，隙缝宽度＝2.0nm，时间模式＝自动，测量时间＝260秒，样品间距(sample pitch)＝0.1秒，细胞数＝1，和数据数量＝901。
(试验实施例2)
使用实施例1到7和比较实施例1到7的多孔膜，来进行以下的实验。多孔膜上面承载下面所示的试剂和亲水化试剂。
每个上面都具有试剂和亲水化试剂的各个多孔膜，每个都固定于分光光度计的样品容器中(UV-2400(PC)S，Shimadzu Corporation制造)，以测量反射吸光度，使用微量移液管(Eppendorf Inc.制造)，将5μl人的血液添加到样品容器中的第一层表面上，以测量第二层的表面上的反射吸光度的反射吸收光谱。与单个多孔膜本身的光谱相比较，测定是否存在血液色素的影响。结果显示于下表4中。
测量条件为：测光值＝反射率，波长范围(nm)＝700nm到500nm，扫描速度＝中速，隙缝宽度＝2.0nm，样品间距＝1nm。
使用的试剂有葡萄糖氧化酶(GOD)，过氧化物酶(POD)和4-氨基安替比林，N-乙基-N-(2-羟基-3-磺丙基)--间甲苯胺(TOOS)，Triton X-100用作亲水化试剂。
在这些试剂和亲水化试剂的承载方法中，可选择通常使用的条件。在该实施例中，把各个多孔膜浸渍于其中溶解了这种试剂和亲水化试剂的磷酸盐缓冲液中，以用该试剂和亲水化试剂对该多孔膜进行涂层，接着通过干燥以将试剂承载于其上。
通过精确地测量承载试剂和亲水化试剂之前每个多孔膜的重量，和承载之后的重量，并计算重量差值，来确定该试剂和亲水化试剂的总量(mg/cm2)。
表4
| 展开时间Δt | 试剂的量 | 血液色素的影响 | |
| (秒) | (mg/cm2) | ||
| 比较实施例1 | 由于膜强度太弱而无法测量 | ||
| 比较实施例2 | ＞30 | 0.5 | 无 |
| 比较实施例3 | 4.4 | 0.9 | 有 |
| 比较实施例4 | 12.5 | 1.6 | 无 |
| 比较实施例5 | 由于膜强度太弱而无法测量 | ||
| 比较实施例6 | 19.8 | 1.5 | 无 |
| 比较实施例7 | ＞30 | 2.2 | 无 |
| 实施例1 | 25 | 0.9 | 无 |
| 实施例2 | 3.3 | 1.1 | 无 |
| 实施例3 | 4.7 | 1.1 | 无 |
| 实施例4 | 6.3 | 1.0 | 无 |
| 实施例5 | 6.8 | 1.3 | 无 |
| 实施例6 | 3.2 | 0.9 | 无 |
| 实施例7 | 7.1 | 1.2 | 无 |
(实施例8到11)
PET薄膜，其表面进行喷砂以提供表面上的不规则性，作为光泽度分别为2.9，5.5和11.3的膜，与具有普通光泽度(光泽度为50)的PET薄膜，分别附着于玻璃片上，对于那些喷砂的PET薄膜，使处理的表面朝上，未处理的PET薄膜按照原样附着，接着在与表2的实施例4中相同的条件下形成膜，从而提供基质侧面光泽度为3(实施例8)、6(实施例9)、10(实施例10)(在这些实施例中使用喷砂的PET薄膜)、和43(实施例11)(使用未处理的PET薄膜)的多孔膜。这些多孔膜涂有以下的试剂并用于测试。
涂层试剂：GOD，POD和4-氨基安替比林，N-乙基-N-(2-羟基-3-磺丙基)-间甲苯胺(TOOS)和Triton X-100(亲水化试剂)。
使用这些经涂层处理后的多孔膜进行以下的实验。
将被评价的多孔膜固定于分光光度计(UV-2400(PC)S，Shimadzu Corporation制造)的样品容器中，以便测量反射吸光度，使用微量移液管(EppendorfInc.制造)，将5μl血糖水平调整在100μg/dl或400μg/dl的人的血液添加到第一层的表面上，以测量第二层的表面上的反射吸光度的反射吸收光谱。根据这些结果，分析曲线由血糖水平与反射率比率之间的关系制成，以获得其梯度。图5的图表显示了分析曲线。各个血糖水平的反射率比率与分析曲线的梯度列于表5。
表5
| 实施例8 | 实施例9 | 实施例10 | 实施例11 | |
| 光泽度 | 3.0 | 6.0 | 10.0 | 43 |
| 血糖水平100 | 0.39 | 0.39 | 0.39 | 0.39 |
| 血糖水平400 | 1.56 | 1.52 | 1.50 | 1.36 |
| 梯度 | 0.0039 | 0.0038 | 0.0037 | 0.0032 |
从这些结果，可发现，当测量血糖水平为400μg/dl的人的血液时，当与实施例8到10中光泽度为3到10的多孔膜进行比较时，实施例11中光泽度为43的多孔膜其反射率比降低，同时分析曲线的梯度较小。测量血糖水平的需要主要针对具有高血糖水平的患者如糖尿病患者，例如，升高的血糖水平为400μg/dl。当多孔膜的光泽度为11或下时，可以进一步提高在如上所述的高血糖水平范围内的测量准确度。
工业实用性
本发明的多孔膜可用作血液测量装置中用于测量组分的基片的试纸。本发明的试纸是有用的，因为它可使样品快速展开，而且能缩短展开时间。而且，根据颜色测量，通过过滤分离并除去样品中将被滤出的目标，并确保承载足够量的试剂，从而能高精度地进行测量。
特别地，在反射吸光度的测量中，光施加在其表面光泽度为11或以下的第二层表面的试纸，在高血糖水平范围内例如大约400显示了极好的测量精度。
Claims (9)
1.一种包含多孔膜的试纸，其具有分离目标的能力，该目标将通过过滤从样品中滤出，而且其上面承载能通过与样品中的特定组分反应而显色的试剂，
其中所述多孔膜包含具有样品供给表面的第一层，以及具有渗出和测量样品的表面的第二层，
所述第一层由大孔部分组成，而且所述第一层的表面是上面具有开孔的光滑表面，所述第二层由小孔部分组成，而且所述第二层的表面上面具有开孔，所述第一层与所述第二层之间的边界从第一层的表面延伸至多孔膜厚度的1/5到1/2处，和
其中，所述多孔膜的厚度为50到200μm，孔隙率为60到95％，所述第一层表面的平均孔径为0.5到10μm，而且所述第二层表面的平均孔径为0.1到3.0μm。
2.根据权利要求1的试纸，其中所述第二层的表面光泽度不高于11。
3.根据权利要求1的试纸，其中所述第二层的表面具有不规则性以提供无光泽的表面。
4.根据权利要求1的试纸，其中用于所述多孔膜的材料由聚醚砜制成。
5.根据权利要求1的试纸，其中所述样品是血液，而且将被滤出的所述目标包含血细胞。
6.一种多孔膜，其包含具有表面的第一层，和具有另一表面的第二层，
其中所述第一层由大孔部分组成，而且所述第一层的表面是上面具有开孔的光滑表面，所述第二层由小孔部分组成，而且所述第二层的表面上面具有开孔，所述第一层与所述第二层之间的边界从所述第一层的表面延伸至多孔膜厚度的1/5到1/2处，和
其中膜厚度为50到200μm，孔隙率为60～95％，所述第一层表面的平均孔径为0.5到10μm，而且所述第二层表面的平均孔径为0.1到3.0μm。
7.根据权利要求6的多孔膜，其中所述第一层表面的平均孔径与第二层表面的平均孔径的比率在1到6的范围内。
8.根据权利要求6的多孔膜，其中所述第二层的表面光泽度不高于11。
9.根据权利要求6的多孔膜，其中所述第二层的表面具有不规则性以提供无光泽的表面。
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