CN1744875A - 二噻烷间苯二酚的亮肤衍生物、组合物和方法 - Google Patents

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Abstract

使用式(I)化合物作为亮肤剂的化妆品组合物和亮肤方法，其中的X表示碳、氮、硫或氧；A1和/或A2各自独立为H或具有下式(A)的COR、CO2R、CONHR，其中R＝C1－C18饱和或不饱和、直链或支链烃；Y1和/或Y2各自独立为H；C1－C18饱和或不饱和烃；或OZ，其中Z＝H或式(B)的COR1、CO2R1、CONHR1，其中R1＝C1－C18饱和或不饱和、直链或支链烃。

Description

二噻烷间苯二酚的亮肤衍生物、组合物和方法
本发明涉及使用4-位取代的间苯二酚衍生物和含有相同化合物、更具体是1，3-二噻烷间苯二酚衍生物的化妆品组合物作为亮肤剂的化妆方法。
很多人都关注他们皮肤的色素沉着程度。例如，长有老年斑或者雀斑的人们会希望这些色素斑点较不明显。其它人则会希望减弱由日照引起的皮肤颜色加深或者让天生肤色变浅。为了满足这些需要，已进行了许多尝试以开发减少黑素细胞中色素产生的产品。然而，到目前为止，这些产品被证明效果不佳或有各种不希望的副作用，例如毒性或皮肤刺激性。因此，对效果得到全面改善的新型亮肤剂的需求持续存在。
间苯二酚衍生物具有化妆品上的皮肤和毛发益处。某些间苯二酚衍生物，尤其是4-位取代的间苯二酚衍生物，可用于具有亮肤益处的化妆品组合物中。很多出版物介绍了间苯二酚衍生物，包括Hu等，美国专利6,132,740；Collington等，PCT专利申请WO 00/56702；Bradley等，欧洲专利申请EP 1 134 207；Shinomiya等，美国专利5,880,314；LaGrange等，美国专利5,468,472；Hiroaki等，日本专利申请JP11-255638 A2；Torihara等，美国专利4,959,393；以及日本公布的专利申请JP 2001-010925和JP2000-327557。
间苯二酚衍生物是已知的化合物而且容易通过各种途径得到，包括通过在氯化锌的存在下使饱和羧酸和间苯二酚缩合，然后用锌汞齐/盐酸还原所得缩合物的方法(Lille等，Tr.Nauch-Issled.Inst.Slantsev 1969，No.18：127-134)，或者通过使间苯二酚和相应的烷基醇在氧化铝催化剂存在下、200-400℃的高温下反应的方法(英国专利1,581,428)。这些化合物当中，某些对皮肤会有刺激性。
本发明申请人发现了1，3-二噻烷间苯二酚的使用带来亮肤益处。这些化合物的化学通式和结构在本文的下面会有详细的论述。发现1，3-二噻烷间苯二酚有效、皮肤刺激性可能较少而且以往没有被用于亮肤。
通式I的化合物及含相同成分的组合物的使用带来亮肤效果和可能较少的刺激性。本发明提供了使用化妆品可接受载体和约0.000001％-50％的式I化合物的化妆品组合物和亮肤方法；
其中：
X＝碳、氮、硫或氧；
A1和/或A2各自独立为H或具有下列式A的COR(酰基)、CO2R或CONHR：
Figure A20038010958700072
其中R＝C1-C18饱和或不饱和、直链或支链烃；
Y1和/或Y2各自独立为H；C1-C18饱和或不饱和烃；或OZ，其中Z＝H或式B的COR1、CO2R1或CONHR1：
Figure A20038010958700073
其中R1＝C1-C18饱和或不饱和、直链或支链烃。
在一个优选实施方案中，A1和/或A2各自或全部表示H，并且Y1和/或Y2各自表示H。在一个更优选的实施方案中，A1和A2都表示H并且Y1和Y2都表示H，这样化合物为下式II(X的定义如式I)：
Figure A20038010958700081
任选羟基基团可以通过本领域的已知方法进一步被取代。例如，一个或两个羟基基团可以用以下的任何酸或其组合酯化：阿魏酸、香草酸、癸二酸、壬二酸(azaleic acid)、苯甲酸、咖啡酸、香豆酸、水杨酸、半胱氨酸、胱氨酸、乳酸和乙醇酸。
用于本发明方法的组合物中可以进一步包含有益皮肤的试剂。另外，可包含有机和无机的防晒剂以及香料。
本发明的组合物和方法具有有效的亮肤性质，对皮肤刺激性较小，成本低廉。
本文使用的术语“化妆品组合物”描述局部施用于人类皮肤的组合物。
本文使用的术语“皮肤”包括脸部、颈部、胸部、背部、手臂、腋窝、手部、腿部和头部的皮肤。
除了实施例或明确指出的地方以外，本说明书中表示反应材料或者条件的量、材料的物理性质和/或用途的数字，应理解为被单词“约”修饰。除非另有说明，所有的量都是按组合物重量计算。
应该注意，在说明任何浓度范围时，任何具体较高浓度可与任何具体较低浓度相连。
为了避免疑问，单词“包含”、“包括”意味着包括而不是必需由其组成。换句话说，所列的步骤或选项无需是穷尽的。
本发明涉及下述通式I的化合物及含相同化合物的组合物作为亮肤剂的应用。本发明的组合物和方法的具体优势在于，通式I化合物的皮肤刺激性比已知的其他亮肤化合物更低。本发明提供了使用化妆品可接受载体和约0.000001％-50％的式I化合物的化妆品组合物和亮肤方法。
其中：
X＝碳、氮、硫或氧；
A1和/或A2各自独立为H或COR(酰基)、CO2R或CONHR，后三者分别具有下式A：
其中R＝C1-C18饱和或不饱和、直链或支链的烃；
Y1和/或Y2各自独立为H；C1-C18饱和或不饱和烃；或OZ，其中Z＝H或式B的COR1、CO2R1或CONHR1：
其中的R1＝C1-C18饱和或不饱和、直链或支链的烃。
在一个优选的实施方案中，A1和/或A2各自或全部表示OH并且Y1和/或Y2各自或全部表示H。在一个更优选的实施方案中，A1和A2都表示OH并且Y1和Y2都表示H，这样化合物为下式II(X的定义如式I)：
Figure A20038010958700101
通式II化合物中的羟基基团(一个或两个OH-基团上的H)可以任选通过本领域的已知方法进一步被取代。例如，一个或两个羟基基团可以被以下任何酸或其组合酯化：阿魏酸、香草酸、癸二酸、壬二酸、苯甲酸、咖啡酸、香豆酸、水杨酸、半胱氨酸、胱氨酸、乳酸和乙醇酸。
在一个最优选的实施方案中，A1和A2都表示H，Y1和Y2都表示H，X表示碳。该最优选的实施方案，本文称为1，3-二噻烷间苯二酚，可以由2，4-二羟基苯甲醛和1，3-二巯基丙烷(两种原料均可从Yick-Vic Chemicals & Pharmaceuticals(HK)Ltd/Hong Kong获得，下式III所示)在酸催化剂催化下反应而制备。合适的催化剂包括但不限于甲磺酸、对甲苯磺酸、H2SO4(硫酸)、HCl(盐酸)和酸性树脂。
在合适的制备方法中，向带Dean-Stark装置、附加漏斗和冷凝器的三颈烧瓶中加入2，4-二羟基苯甲醛(1当量)。向其中加入甲苯(500mL)和催化量的对甲苯磺酸。混合物加热到120℃。向混合物中滴加1当量的溶于甲苯(100mL)的1，3-二巯基丙烷。混合物搅拌并回流12小时。最后在Rotavap上除去溶剂，分离出所需产物。二噻烷的结构可通过质谱、NMR和IR确证。
本发明的组合物和方法具有有效的亮肤性质，对皮肤可有更低的刺激性、更容易制备并且成本更低。
组合物中通常包含约0.000001％-50％的通式I、II和/或III的化合物。优选通式II的化合物，最优选通式III的化合物。相对于化妆品组合物的总量，优选本发明化合物的量为约0.00001％-10％，更优选约0.001％-7％，最优选约0.01％-5％。用于本发明方法的组合物中还可包含有益皮肤的试剂。还可以包含有机和无机的防晒剂和香料。
优选的化妆品组合物是根据本发明方法适合施用于人类皮肤的组合物，其任选但优选除通式I化合物外还包含有益皮肤的试剂。
合适的其它有益皮肤的试剂包括抗衰老、减少皱纹、皮肤美白、抗痤疮和减少皮脂的试剂。其实例包括α-羟基酸、β-羟基酸、多羟基酸、氢醌、叔丁基氢醌、烟酰胺、维生素C衍生物、二酸(例如丙二酸和癸二酸)、亚油酸、维A酸和本发明通式I化合物之外的间苯二酚衍生物。
化妆品可接受载体可以作为组合物中的有益皮肤成分的稀释剂、分散剂或者载体，以当组合物施用于皮肤时促进它们的分布。
载体可以是含水的、无水的或乳液。优选组合物是含水的或乳液，特别是油包水或水包油的乳液，优选水包油乳液。当存在水时，水的量为5％-99％(重量)，优选20％-70％(重量)，最佳在40％-70％(重量)之间。
除了水之外，相对有挥发性的溶剂也可以作为本发明组合物中的载体。最优选的是单羟基的C1-C3烷基醇。它们包括乙醇、甲醇和异丙醇。单羟基烷基醇的量可为1％-70％(重量)，优选10％-50％(重量)，最佳在15％-40％(重量)之间。
润肤材料也可以作为化妆品可接受载体。它们可以是硅油和合成酯的形式。润肤剂的量可以为0.1％-50％(重量)，优选在1％-20％(重量)之间。
硅油可分为挥发性和非挥发性种类。本文使用的术语“挥发性”是指在环境温度下具有可测量蒸气压的材料。挥发性硅油优选选自含有3-9个、优选4-5个硅原子的环型或线型聚二甲基硅氧烷。通常在25℃时，线型挥发性硅油材料的粘度小于5厘沲，而典型环型材料的粘度则小于10厘沲。
用作润肤材料的非挥发性硅油包括聚烷基硅氧烷、聚烷基芳基硅氧烷和聚醚硅氧烷共聚物。用于本文的重要非挥发性聚烷基硅氧烷包括，例如，在25℃时粘度为约5-25,000,000厘沲的聚二甲基硅氧烷。优选用于本发明组合物的非挥发性润肤剂是在25℃时具有约10-400厘沲粘度的聚二甲基硅氧烷。
合适的酯类润肤剂是：
(1)带有10-20个碳原子的脂肪酸的烯基或烷基酯。其实例包括基新戊酸异花生酯、异壬酸异壬酯(isononyl isonanonoate)、豆蔻酸油酯、硬脂酸油酯和油酸油酯。
(2)醚-酯，例如乙氧基化脂肪醇的脂肪酸酯。
(3)多元醇酯。满意的多元醇酯如下：单和双脂肪酸乙二醇酯、单和双脂肪酸二乙二醇酯、单和双脂肪酸聚乙二醇(200-6000)酯、单和双脂肪酸丙二醇酯、单油酸聚丙二醇2000酯、单硬脂酸聚丙二醇2000酯、单硬脂酸乙氧基化丙二醇酯、单和双脂肪酸甘油酯、多脂肪酸聚甘油酯、单硬脂酸乙氧基化甘油酯、单硬脂酸1，3-丁二醇酯、双硬脂酸1，3-丁二醇酯、脂肪酸聚氧乙烯多元醇酯、脂肪酸脱水山梨醇酯和脂肪酸聚氧乙烯脱水山梨醇酯。
(4)蜡酯，例如蜂蜡、鲸蜡、肉豆蔻酸肉豆蔻酯、硬脂酸硬脂酯和山嵛酸花生酯。
(5)甾醇酯，实例为脂肪酸胆固醇酯。
具有10-30个碳原子的脂肪酸也可以作为本发明组合物的化妆品可接受载体。这类的说明性实例为壬酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、异硬脂酸、羟基硬脂酸、油酸、亚油酸、蓖麻酸、花生酸、山嵛酸和芥酸。
多元醇类保湿剂也可以作为本发明组合物的化妆品可接受载体。保湿剂能加强润肤剂的效果、减少皮屑的产生、刺激堆积皮屑的除去以及改善皮肤的触感。典型的多元醇包括甘油、聚亚烷基二醇和更优选的亚烷基多元醇及其衍生物，包括丙二醇、双丙甘醇、聚丙二醇、聚乙二醇及其衍生物、山梨醇、羟丙基山梨醇、己二醇、1，3-丁二醇、1，2，6-己三醇、乙氧基化甘油、丙氧基化甘油和它们的混合物。为了最好的效果，优选保湿剂是丙二醇或透明质酸钠。保湿剂的量可以为组合物的0.5％-30％(重量)，优选在1％-15％之间。
增稠剂也可以作为本发明组合物的化妆品可接受载体的部分。典型的增稠剂包括交联丙烯酸酯(例如Carbopol 982)、疏水化修饰丙烯酸酯(例如Carbopol 1382)、纤维素衍生物和天然胶。有用的纤维素衍生物为羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、乙基纤维素和羟甲基纤维素。适用于本发明的天然胶包括瓜尔胶、黄原胶、菌核、角叉菜胶、果胶和这些胶的组合。增稠剂的量可以为0.0001％-5％(重量)，通常在0.001％-1％(重量)之间，最佳是在0.01％-0.5％(重量)之间。
水、溶剂、聚硅氧烷、酯、脂肪酸、保湿剂和/或增稠剂构成了化妆品可接受载体，其量为1％-99.9％(重量)，优选80％-99％(重量)。
也可以存在油或者油性材料，与乳化剂一起形成油包水或者水包油乳液，主要取决于所采用乳化剂的平均亲水亲油平衡值(HLB)。
本发明化妆品组合物中也可以存在表面活性剂。表面活性剂的总浓度范围为组合物的0.1％-40％(重量)，优选1％-20％(重量)，最佳为1％-5％(重量)。表面活性剂可选自阴离子型、非离子型、阳离子型和两性型。
特别优选的非离子表面活性剂是带有C10-C20脂肪醇或脂肪酸疏水部分的表面活性剂，每摩尔疏水部分与2-100摩尔环氧乙烷或环氧丙烷缩合；与2-20摩尔氧化烯缩合的C2-C10烷基苯酚、乙二醇的单脂肪酸酯和双脂肪酸酯、脂肪酸单甘油酯、单和双C8-C20脂肪酸脱水山梨醇酯、环氧乙烷/环氧丙烷嵌段共聚物、聚氧乙烯脱水山梨醇及其组合。烷基多苷和糖基脂肪胺(saccharide fatty amides)(例如甲基葡萄糖胺)也是合适的非离子表面活性剂。
优选阴离子表面活性剂包括肥皂、烷基醚硫酸盐和磺酸盐、烷基硫酸盐和磺酸盐、烷基苯磺酸盐、烷基和二烷基琥珀酸磺酸酯盐、C8-C20酰基羟乙磺酸盐、酰基谷氨酸盐、C8-C20烷基醚磷酸盐及它们的组合。
本发明的化妆品组合物中还可以任选加入各种医药有效成分，例如尿囊素、胎盘提取物、其他的增稠剂、增塑剂、炉甘石、色素、抗氧化剂和螯合剂，以及其它防晒剂如有机防晒剂，典型为PARSOL1789和PARSOL MCX。
其他辅助性次要成分也可以加入到化妆品组合物中。这些成分可包括着色剂、遮光剂和香料。这些辅助性次要成分的量可以为组合物的0.001％-20％(重量)。
用作防晒剂时，金属氧化物可以单独使用，或者与有机防晒剂混合和/或组合使用。有机防晒剂的实例包括但不限于下表所列的防晒剂：
                        表1. 典型的有机防晒剂
  CTFA名   商品名   供应商
  二苯酮-3二苯酮-4二苯酮-8DEA甲氧基肉桂酸酯二羟丙基-对氨基苯甲酸乙酯对氨基苯甲酸甘油酯水杨酸高酯邻氨基苯甲酸甲酯2-氰基-3，3-二苯基丙烯酸-2-乙基己酯二甲基对氨基苯甲酸辛酯甲氧基肉桂酸辛酯水杨酸辛酯对氨基苯甲酸2-苯基苯并咪唑-5-磺酸水杨酸三乙醇胺3-(4-甲基亚苄基)-樟脑二苯酮-1二苯酮-2二苯酮-6二苯酮-124-异丙基二苯甲酰甲烷丁基甲氧基二苯甲酰甲烷2-氰基-3，3-二苯基丙烯酸乙酯   UVINUL M-40UVINUL MS-40SPECRA-SORBUV-24BERNEL HYDROAMERSCREEN PNIPA G.M.P.A.KEMESTER HMSSUNAROME UVAUVINUL N-539AMERSCOLPARSOL MCXSUNAROME WMOPABAEUSOLEX 232SUNAROME WEUSOLEX 6300UVINUL 400UVINUL D-50UVINUL D-49UVINUL 408EUSOLEX 8020PARSOL 1789UVINUL N-35   BASF Chemical Co.BASF Chemical Co.American CyanamideBernel ChemicalAmerchol Corp.Nipa Labs.Hunko ChemicalFelton WorldwideBASF Chemical Co.Amerchol Corp.Bernel ChemicalFelton WorldwideNational StarchEM IndustriesFelton WorldwideEM IndustriesBASF Chemical Co.BASF Chemical Co.BASF Chemical Co.BASF Chemical Co.EM IndustriesGivaudan Corp.BASF Chemical Co.
优选有机防晒剂在化妆品组合物中的量为约0.01％-10％(重量)，更优选约1％-5％(重量)。
由于其效果和商品供应，优选有机防晒剂为PARSOL MCX和Parsol 1789。
香料是提供(通常令人愉快)气味的成分混合而成的芳香组合物。萜类及萜衍生物通常是香料中的重要成分。在Bauer，K.等编著的Common Fragrance and Flavor Materials，VCH Publishers(1990)中有芳香萜类及其衍生物的描述。
适合混合到本发明化妆品组合物中的萜类及其衍生物可以分为三种，包括无环萜类化合物、环型萜类化合物和结构上与萜类相关的脂环族化合物。
上述三种类型中的萜类衍生物包括醇类、醚类、醛类、乙缩醛类、酸类、酮类、酯类和包含杂原子(如氮或硫)的萜类化合物。
可以混合到本发明化妆品组合物中的萜类及其衍生物的实例如下表所列：
                   表2. 无环萜及其衍生物
烃类
月桂烯
罗勒烯
β-金合欢烯
醇类
二氢月桂烯醇          (2，6-二甲基-7-辛烯-2-醇)
香叶醇                (3，7-二甲基-反式-2，6-辛二烯-1-醇)
橙花醇                (3，7-二甲基-顺式-2，6-辛二烯-1-醇)
沉香醇                (3，7-二甲基-1，6-辛二烯-3-醇)
月桂烯醇              (2-甲基-6-亚甲基-7-辛烯-2-醇)
熏衣草醇
香茅醇                (3，7-二甲基-6-辛烯-1-醇)
反式-反式-金合欢醇    (3，7，11-三甲基-2，6，10-十二碳三烯-1-醇)
反式-橙花叔醇         (3，7，11-三甲基-1，6，10-十二碳三烯-3-醇)
醛和乙缩醛类
柠檬醛            (3，7-二甲基-2，6-辛二烯-1-醛)
柠檬醛缩二乙醇    (3，7-二甲基-2，6-辛二烯-1-醛缩二乙醇)
香茅醛            (3，7-二甲基-6-辛烯-1-醛)
香茅氧基乙醛
2，6，10-三甲基-9-十一碳烯醛
酮类
万寿菊酮
茄酮(Solanone)
香叶基丙酮        (6，10-二甲基-5，9-十二碳二烯-2-酮)
酸和酯类
顺式香叶酸
香茅酸
香叶酯，包括甲酸香叶酯、乙酸香叶酯、丙酸香叶酯、异丁酸香叶酯、异戊酸香叶酯
橙花酯，包括乙酸橙花酯
芳樟酯，包括甲酸芳樟酯，乙酸芳樟酯、丙酸芳樟酯、丁酸芳樟酯、异丁酸芳樟酯
熏衣草酯，包括乙酸熏衣草酯
香茅酯，包括甲酸香茅酯、乙酸香茅酯、丙酸香茅酯、异丁酸香茅酯、异戊酸香茅酯、惕各酸香茅酯
含氮的不饱和萜及衍生物
顺式-香叶腈
香茅腈
            表3. 环状萜及其衍生物
烃类
柠檬烯                (1，8-对二烯)
α-松油烯
γ-松油烯             (1，4-对二烯)
松油烯
α-水芹烯             (1，5-对二烯)
β-水芹烯
α-蒎烯               (2-蒎烯)
β-蒎烯               (2(10)-蒎烯)
樟脑烯
3-蒈烯
石竹烯
(+)-巴伦西亚桔烯(Valencene)
罗汉柏烯
α-雪松烯
β-雪松烯
长叶烯
醇类和醚类
(+)-新异胡薄荷醇
异胡薄荷醇            (8-对烯-3-醇)
α-松油醇             (1-对烯-8-醇)
β-松油醇
γ-松油醇
δ-松油醇
1-松油烯-4-醇         (1-对烯-4-醇)
醛类和酮类
香芹酮                         (1，8-二烯-6-酮)
α-紫罗兰酮                    (C13H20O)
β-紫罗兰酮                    (C13H20O)
γ-紫罗兰酮                    (C13H20O)
α-、β-、γ-鸢尾酮            (C14H22O)
α-、β-、γ-正甲基紫罗兰酮，  (C14H22O)
α-、β-、γ-异甲基紫罗兰酮，  (C14H22O)
烯丙基紫罗兰酮                 (C14H24O)
假性紫罗兰酮
正甲基假性紫罗酮
异甲基假性紫罗酮
突厥酮                         1-(2，6，6-三甲基环己烯基)-2-丁烯-1-酮
包括β-突厥烯酮                1-(2，6，6-三甲基-1，3-环己二烯)-2-丁烯-1-酮
圆柚酮                         5，6-二甲基-8-异丙烯基二环[4.4.0]-1-癸烯-3-酮
柏木甲基酮                     (C17H26O)
酯类
α-乙酸松油酯                  (乙酸1-对烯-8-酯)
乙酸诺卜酯                     乙酸(-)-2-(6，6-二甲基二环[3.1.1]庚-2-烯-2-基)乙酯
乙酸客烯酯(khusymil acetate)
        表4. 结构上与萜类相关的脂环化合物
醇类
5-(2，2，3-三甲基-3-环戊烯-1-基)-3-甲基戊-2-醇
醛类
2，4-二甲基-3-环己烯甲醛
4-(4-甲基-3-戊烯-1-基)-3-环己烯甲醛
4-(4-羟基-4-甲基戊基)-3-环己烯甲醛
酮类
灵猫酮
二氢茉莉酮         (3-甲基-2-戊基-2-环戊烯-1-酮)
顺式-茉莉酮        (3-甲基-2-(2-顺式-戊烯-1-基)-2-环戊烯-1-酮)
5-环十六碳烯-1-酮
2，3，8，8-四甲基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢-2-萘基甲基酮
3-甲基-2-环戊烯-2-醇-1-酮
酯类
乙酸4，7-桥亚甲基-3a，4，5，6，7，7a-六氢-5-(或6)-茚酯
3-环己基丙酸烯丙酯
二氢茉莉酮酸甲酯   (3-氧代-2-戊基环戊基)乙酸甲酯
优选萜类及其衍生物在本发明化妆品组合物中的量在约0.000001％-10％(重量)范围内，更优选约0.00001％-5％(重量)，最优选约0.0001％-2％(重量)。
本发明的方法主要是使用局部施用于人皮肤的个人护理产品。
使用时，从合适容器或者涂敷器中将少量(例如1-5mL)组合物施用于皮肤的裸露区域，必要时，可用手、手指或适当的器具把组合物铺展开和/或擦入皮肤。
用于本发明方法的化妆品组合物可以配制为以下的形式：在25℃测量时，粘度为4,000-10,000mPas的乳液、粘度为10,000-20,000mPas的乳霜或者粘度为20,000-100,000mPas或以上的霜。组合物可包装在合适的容器中，以适合其粘度和消费者的使用。例如，乳液或者乳霜可包装在以下容器中：瓶、走珠涂敷器、推进剂推动的气溶胶装置或带适合手指操作的泵的容器。当组合物是霜时，其可简单储存在不变形的瓶或挤压容器中，例如管或带盖的广口瓶。当组合物是固体或半固体棒时，其可包装在合适容器中，以用手或机械推出或挤出组合物。
本发明也相应提供了装有本文定义的化妆品可接受组合物的密闭容器。
                         实施例
下述的实施例仅仅是以举例说明而不是限制本发明原则的方式，说明实施本发明的最佳模式。
实施例1
下列化合物本文称为二噻烷间苯二酚，通过前述方法制备，其使用将贯穿于下列实施例中。
Figure A20038010958700211
实施例2
制备本发明范围内的化妆品组合物。
基料(配方如下表3所示)的制备是，首先把A相成分搅拌下加热到70-85℃。同时在单独容器中把B相成分搅拌下加热到70-85℃，然后将A相加入到B相中，此时两相均保持在70-85℃。在70-85℃下将混合物搅拌至少15分钟，然后冷却。
基料配方见下表。
                            表5
成分 a％ (重量)   b％( 重量) 相
 棕榈酸异硬脂酯C12-C15辛酸烷基酯硬脂酸PEG-100酯羟基硬脂酸甘油酯硬脂醇硬脂酸三乙醇胺，99％聚二甲基硅氧烷单硬脂酸脱水山梨酯硅酸镁铝乙酸维生素E胆固醇链长200-500的二甲基硅氧烷和硅胶的混合物(simethicone)黄原胶羟乙基纤维素对羟基苯甲酸丙酯EDTA二钠2，6-二叔丁基对甲酚二噻烷间苯二酚烟酰胺金属氧化物对羟基苯甲酸甲酯水总计 6.003.002.001.501.503.001.201.001.000.600.100.500.010.200.500.100.050.050.051.002.500.15BAL *100.00   6.003.002.001.501.504.001.201.001.000.600.100.500.010.200.500.100.050.052.001.005.000.15BAL *100.00   AAAAAABAABAABBBBBBBBBBBB
*BAL指余量。
实施例3
制备本发明范围内的其它化妆品组合物。
                    表6
  ％(重量)   相
  去离子水   余量   A
  EDTA二钠   0.05   A
  硅酸镁铝   0.6   A
  对羟基苯甲酸甲酯   0.15   A
  链长200-500的二甲基硅氧烷和硅胶的混合物   0.01   A
  1，3-丁二醇   3.0   A
  羟乙基纤维素   0.5   A
  甘油，USP   2.0   A
  黄原胶   0.2   A
  三乙醇胺   1.2   B
  硬脂酸   3.0   B
  对羟基苯甲酸丙酯NF   0.1   B
  羟基硬脂酸甘油酯   1.5   B
  硬脂醇   1.5   B
  棕榈酸异硬脂酯   6.0   B
  辛酸C12-C15醇酯   3.0   B
  聚二甲基硅氧烷   1.0   B
  胆固醇NF   0.5   B
  硬脂酸脱水山梨酯   1.0   B
  微粒化二氧化钛   5.0   C
  乙酸生育酚酯   0.1   B
  硬脂酸PEG-100酯   2.0   B
  硬脂酰基乳酰乳酸钠   0.5   B
  羟基辛酸   0.1   C
  二噻烷间苯二酚   10.0   C
  PARSOL MCX   2.4   C
  α-没药醇   0.2   C
实施例3的组合物制备步骤如下：
1.加热A相至80℃
2.在单独容器加热B相至75℃
3.往A相中加入B相，停止加热30分钟
4.于50℃时加入C相，然后混和10分钟。
实施例4-11
在本发明范围内制备用于本发明方法的某些其他组合物，具体见下表所列。
                                          表7
  成分   相                        实施例(重量％)
  4酸性肥皂基料   5   6   7   8   9   10   11
  硬脂酸   A   17.9   17.9   17.9   17.9   17.9   17.9   17.9   17.9
  十六烷基硫酸钠*(乳化剂)   A   2.2   1   1.5   2   3   2
  Myrj 59*(乳化剂)   A   2   2   2   2   2   1
  Span 60*(乳化剂)   A   2   2   2   2   2   1
  二噻烷间苯二酚   B   0.05   0.05   2.0   2.0   3.5   3.5   5.0   10.0
  微粒化氧化锌   B   2.50   5.00   5.00   2.50   2.50   5.00   2.50   5.00
  KOH，22％.(与硬脂酸原位皂化)   2.20
  甲氧基肉桂酸辛酯   2.50   2.50   2.50   2.50
  水   B   余量   余量   余量   余量   余量   余量   余量   余量
  甘油   B   1   1   1   1   1   1   1   1
实施例12.蘑菇酪氨酸酶测定
蘑菇酪氨酸酶的抑制指示黑色素合成的减少，所以反映亮肤效果。该实验显示了本发明间苯二酚衍生物的功效。
往96孔板中的每孔中加入150μL磷酸缓冲液(100mM，pH7.0)、10μL-DOPA(L-3，4-二羟基苯丙氨酸，10mM)和20μL亮肤剂(溶于乙醇，乙醇为对照)。在475nm完成对背景吸光度的起始测量后，加入20μL的蘑菇酪氨酸酶(Sigma T-7755；6050单位/ml)并且在室温下孵育。
然后在以下时间点于475nm读出吸光度：0、2、4和6.5分钟。把数据绘制成475nm下吸光度-时间(分钟)的图并计算直线的斜率(ΔAbs 475nm/分支)。数值表示为各自的乙醇对照反应的百分比。
Figure A20038010958700261
            表8. 蘑菇酪氨酸酶检验结果
  化合物   浓度   对照％(黑色素合成的％)
  4-乙基间苯二酚   0.1uM1uM10uM100uM   73463121
  1，3-二噻烷间苯二酚   0.1uM1uM10uM100um   87574847
  间苯二酚   0.1uM1uM10uM100um   979898100
数据显示，本发明化合物的效果基本等同或稍差于4-乙基间苯二酚，两者都具有良好的亮肤效果。本发明化合物的优势在于容易生产而且成本低廉。在4位上仅带有1个氢的间苯二酚在上述检验中没有显示出活性，也没有产生亮肤益处。

Claims (16)

1.一种亮肤的化妆方法，所述方法包括将组合物施用于皮肤，所述组合物包含：
a.约0.000001％-约50％的通式I化合物，
Figure A2003801095870002C1
其中
X＝碳、氮、硫或氧；
A1和/或A2各自独立为H、COR、CO2R、CONHR，其中R＝C1-C18饱和或不饱和烃；
Y1和/或Y2各自独立为H、C1-C18饱和或不饱和烃或OZ，其中Z＝H、COR1、CO2R1、CONHR1，其中R1＝C1-C18饱和或不饱和烃；
b.化妆品可接受载体。
2.权利要求1的方法，其中通式I化合物用选自以下的酸酯化：阿魏酸、香草酸、癸二酸、壬二酸、苯甲酸、咖啡酸、香豆酸、水杨酸、半胱氨酸、胱氨酸、乳酸、乙醇酸及它们的混合物。
3.权利要求1或2的方法，其中组合物还包含防晒剂。
4.权利要求3的方法，其中防晒剂是微粒化金属氧化物。
5.前述权利要求任一项的方法，其中化合物为式II的化合物：
Figure A2003801095870003C1
其中X＝碳、氮、硫或氧。
6.前述权利要求任一项的方法，其中组合物还包含香料。
7.前述权利要求任一项的方法，其中组合物还包含选自以下的有益皮肤的试剂：α-羟基酸、β-羟基酸、多羟基酸、氢醌、叔丁基氢醌、烟酰胺、维生素C衍生物、二酸、亚油酸、维A酸、间苯二酚衍生物及它们的混合物。
8.前述权利要求任一项的化妆方法，其中组合物还包含选自以下的有机防晒剂：二苯酮-3、二苯酮-4、二苯酮-8、DEA、甲氧基肉桂酸酯、二羟基丙基-对氨基苯甲酸乙酯、对氨基苯甲酸甘油酯、水杨酸高酯、邻氨基苯甲酸甲酯、2-氰基-3，3-二苯基丙烯酸-2-乙基己酯、二甲基对氨基苯甲酸辛酯、甲氧基肉桂酸辛酯(PARSOL MCX)、水杨酸辛酯、对氨基苯甲酸、2-苯基苯并咪唑-5-磺酸、水杨酸三乙醇胺、3-(4-甲基亚苄基)-樟脑、二苯酮-1、二苯酮-2、二苯酮-6、二苯酮-12、4-异丙基二苯甲酰甲烷、丁基甲氧基二苯甲酰甲烷(PARSOL1789)、2-氰基-3，3-二苯基丙烯酸乙酯和它们的混合物。
9.一种化妆品组合物，所述组合物包含：
a.约0.000001％-约50％的通式I化合物，
Figure A2003801095870004C1
其中
X＝碳、氮、硫或氧；
A1和/或A2各自独立为H、COR、CO2R、CONHR，其中R＝C1-C18饱和或不饱和烃；
Y1和/或Y2各自独立为H、C1-C18饱和或不饱和烃或OZ，其中Z＝H、COR1、CO2R1、CONHR1，其中R1＝C1-C18饱和或不饱和烃；
b.化妆品可接受载体。
10.权利要求9的化妆品组合物，其中化合物为通式II的化合物：
其中X＝碳、氮、硫或氧。
11.权利要求9或10的化妆品组合物，其中所述化合物占组合物的约0.00001％-10％。
12.权利要求9-11任一项的化妆品组合物，其中所述化合物占组合物的约0.001％-7％。
13.权利要求9-12任一项的化妆品组合物，其中所述化合物占组合物的约0.01％-5％。
14.权利要求9-13任一项的化妆品组合物，所述组合物还包含防晒剂。
15.权利要求14的化妆品组合物，其中防晒剂是微粒化金属氧化物。
16.权利要求10-15任一项的化妆品组合物，其中通式II化合物的羟基基团用选自以下的酸酯化：阿魏酸、香草酸、癸二酸、壬二酸、苯甲酸、咖啡酸、香豆酸、水杨酸、半胱氨酸、胱氨酸、乳酸、乙醇酸及它们的混合物。
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