CN1735435A - 由质子驱动的运载体介导的消化道吸收促进剂及其制备方法 - Google Patents

由质子驱动的运载体介导的消化道吸收促进剂及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN1735435A
CN1735435A CNA2004800021318A CN200480002131A CN1735435A CN 1735435 A CN1735435 A CN 1735435A CN A2004800021318 A CNA2004800021318 A CN A2004800021318A CN 200480002131 A CN200480002131 A CN 200480002131A CN 1735435 A CN1735435 A CN 1735435A
Authority
CN
China
Prior art keywords
proton
chemical compound
carrier
link coupled
cell
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CNA2004800021318A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1735435B (zh
Inventor
辻彰
玉井郁己
崔吉道
小富正昭
丰福秀一
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Otsuka Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Publication of CN1735435A publication Critical patent/CN1735435A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1735435B publication Critical patent/CN1735435B/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/02—Peptides of undefined number of amino acids; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
    • A61K31/546—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine containing further heterocyclic rings, e.g. cephalothin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本发明提供了一种能够增强药物化合物在胃肠道中的吸收性药物制剂，该药物制剂通过口服给药或类似方法能够产生一定的血药浓度以取得预期充分的治疗作用，本发明还提供了制备该药物制剂的方法。本发明涉及一种具有极好地胃肠吸收性的药物制剂，包括能够被质子偶联的运载体识别的化合物和pH－敏感性聚合物，pH－敏感性聚合物的量足够多以在胃肠道中达到适当的pH值，在此pH值时质子偶联的运载体能够最好地将化合物运输至细胞中。

Description

由质子驱动的运载体介导的消化道吸收促进剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及由质子偶联的运载体介导的胃肠吸收促进剂及其制备方法。
发明背景
对于许多慢性疾病领域，考虑到方便性和成本，通常认为口服给药是一种理想的药物给药途径。然而，由于药品的许多备选化合物在胃肠道中膜渗透性低或者不稳定，当口服给药时这些备选化合物显示出很低的吸收性，因此不能够保持血药浓度以产生足够的药理学作用。
另外，已知有一些有机化合物基本上不能被吸收，虽然有报道它们能被小肠上皮细胞上表达的流入性运载体识别(例如Sakamato etal.，J.Antibiot.38(1985)：496-504，和Kelly et al.，Clin.Pharmacokinet.19(1990)：177-196，etc)。
在这种情况下，进行了一定的研究，使用不同的吸收增强剂和酶抑制剂以增强医药产品候选选化合物的吸收性。例如，Swenson et al.，(Adv.Drug Del.Rev.8(1992)：39-92)和Kompella et al.，(Adv.Drug Del.Rev.46(2001)：211-245)公开了使用吸收增强剂提高肽吸收性的方法。然而，这些方法产生了这样一个问题，即吸收增强剂对细胞造成了损害，而吸收增强剂加入的主要目的是为了增强吸收。
Hayakawa et al.，(Pharm.Res.9(1992)：535-540)和Zhou et al.，(J.Control Rel.29(1994)：239-252)教导了加入酶抑制剂以在胃肠道中抑制分解、促进吸收的方法。然而，这些方法导致在吸收中不存在底物特异性。
此外，已知加入pH-敏感性聚合物可以提高呋塞米的吸收性，所述呋塞米能够被胃肠道中的流出性运载体识别(例如，Terao et al.，J.Pham.Pharmacol.53(2000)：433-440)。然而，这篇文献没有建议使用运载体提高胃肠的吸收性，并且如上文所述现有技术中的方法一样，这篇文献仍然存在不能将底物特异性传递给胃肠吸收的缺陷。
另外，现有技术中没有已知的方法能够增强低吸收性有机化合物的吸收性，尽管这些有机化合物是流入性运载体的底物。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种能够提高药物组合物细胞吸收性的药物制剂，并且该药物制剂通过口服给药及其类似方法能够达到一定的血药浓度以产生足够好的治疗作用，本发明还提供了一种制备该药物制剂的方法。特别是，本发明的一个目的是提供一种具有极好地胃肠吸收性的药物制剂及其制备方法，其中药物制剂包括被质子偶联的运载体识别的化合物和pH-敏感性聚合物，所述pH-敏感性聚合物的量足够多以得到理想的pH值，在此pH值下质子偶联的运载体能够最好地将化合物运载到胃肠道中的细胞里。
发明人进行了广泛的研究以解决前面提到的问题，并发现了下述(1)和(2)中所述的事实：
(1)由于质子(H+)数量的原因，能够被肽运载体识别的化合物(下文中有时是指“底物”)有时显示出被胃肠吸收的低吸收性倾向，其中所述肽运载体是质子偶联的运载体的一种类型，并且质子是肽运载体运载底物的驱动力。当进入较低的胃肠道时，质子的数量减少，底物的运载能力也因此而降低；和
(2)通过向底物中加入特定量的pH-敏感性聚合物，肽运载体的推动力得到增强，并且底物的弱的胃肠吸收性也得到了改进。
本发明的实施建立在对这些发现的进一步发展的基础上，并且本发明发现底物的细胞吸收在质子偶联的运载体的最佳pH值时得到了最大程度的增强。本发明的完成建立在这些发现的基础上。
特别地，本发明提供了下述内容：
第1项.一种具有极好地胃肠吸收性的药物制剂，包括被质子偶联的运载体识别的化合物和pH-敏感性聚合物，pH-敏感性聚合物的用量足够多使胃肠道达到一定的pH值，在此pH值下质子偶联的运载体具有对化合物的细胞吸收的最佳功能。
第2项.根据第一项的药物制剂，其中质子偶联的运载体是一种在小肠上皮细胞中表达的流入性运载体。
第3项.根据第2项的药物制剂，其中质子偶联的运载体是肽运载体、一元羧酸运载体和D-环丝氨酸-运输氨基酸运载体中的一种。
第4项.根据第3项的药物制剂，其中质子偶联的运载体是肽运载体。
第5项.根据第4项的药物制剂，其中能够被肽运载体识别的化合物是肽、β-内酰胺类抗生素、血管紧张素转化酶抑制剂、抗病毒剂、抗肿瘤剂和ω-氨基酸中的至少一种。
第6项.根据第3项的药物制剂，其中质子偶联的运载体是一元羧酸运载体。
第7项.根据第6项的药物制剂，其中能够被一元羧酸运载体识别的化合物是乳酸、丙酮酸、醋酸、丙酸、丁酸、羟乙酸、烟酸、水杨酸、苯甲酸、对氨基苯甲酸和磷酸胆碱钙(foscarnet)中的至少一种。
第8项.根据第3项的药物制剂，其中质子偶联的运载体是运输D-环丝氨酸的氨基酸运载体。
第9项.根据第8项的药物制剂，其中能够被运输D-环丝氨酸的氨基酸运载体识别的化合物是L-丙氨酸(α-丙氨酸)、β-丙氨酸、L-脯氨酸和甘氨酸中的至少一种。
第10项.根据第1项的药物制剂，其中在不同pH条件下使用表达质子偶联的运载体的细胞测定化合物的细胞吸收量，以此确定质子偶联的运载体对于化合物细胞吸收具有最佳功能时的pH值。
第11项.根据第1项的药物制剂，其中使用原位闭环法测定胃肠道中移动的化合物量，以此确定质子偶联的运载体对于化合物细胞吸收具有最佳功能时的pH值。
第12项.根据第1项的药物制剂，其中pH-敏感性聚合物是干的甲基丙烯酸其聚物、异丁烯酸其聚物LD、异丁烯酸其聚物L、异丁烯酸共聚物S、聚丙烯酸、马来酸/n-烷基乙烯醚共聚物、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯和羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯中的至少一种。
第13项.根据第1项的药物制剂，其中pH-敏感性聚合物是Eudragit L100-55、Eudragit 30D-55、Eudragit L100、Eudragit S100、Eudragit P-4135F、聚丙烯酸、马来酸/n-烷基乙烯醚共聚物、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯和羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯中的至少一种。
第14项.用于口服给药的根据第1-13项任一项的药物制剂。
第15项.一种具有极好地胃肠吸收性的药物制剂的制备方法，包括下述步骤：
(1)测定pH值，在此pH值时质子偶联的运载体能够最好地将其识别的化合物运输至细胞中；和
(2)向化合物中加入足够量的pH-敏感性聚合物，以达到化合物细胞吸收的最佳pH值。
第16项.根据第15项的方法制备的药物制剂。
第17项.一种用于增强被质子偶联的运载体识别的化合物的胃肠吸收性的药物制剂，
该药物制剂包括化合物和pH-敏感性聚合物，pH-敏感性聚合物的量足够多以在胃肠道中达到适当的pH值，在此pH值时质子偶联的运载体能够最好地将化合物运输至细胞中。
第18项.一种增强被质子偶联的运载体识别的化合物的胃肠吸收性的方法，
该方法包括将胃肠道调节至适当的pH值，在此pH值时质子偶联的运载体能够最好地将化合物运输至细胞中。
第19项.一种使用pH-敏感性聚合物增强被质子偶联的运载体识别的化合物的胃肠吸收性的方法，pH-敏感性聚合物的量足够多以在胃肠道中达到适当的pH值，在此pH值时质子偶联的运载体能够最好地将化合物运输至细胞中。
第20项.pH-敏感性聚合物在增强被质子偶联的运载体识别的化合物的胃肠吸收性中的应用，pH-敏感性聚合物的量足够多以在胃肠道中达到适当的pH值，在此pH值时质子偶联的运载体能够最好地将化合物运输至细胞中。
第21项.pH-敏感性聚合物在制备对被质子偶联的运载体识别的化合物具有增强的胃肠吸收性的药物制剂中的应用，pH-敏感性聚合物的量足够多以在胃肠道中达到适当的pH值，在此pH值时质子偶联的运载体能够最好地将化合物运输至细胞中。
发明详述
本发明涉及一种具有极好地胃肠吸收性的药物制剂，该药物制剂包括被质子偶联的运载体(底物)识别的化合物和pH-敏感性聚合物。药物制剂包含的pH-敏感性聚合物的量足够多以在胃肠道中达到适当的pH值，在此pH值时质子偶联的运载体能够最好地将化合物运输至细胞中。
本发明将在下文中进行进一步的详述。
质子偶联的运载体
本发明质子偶联的运载体指的是利用质子(H+)梯度将底物从哺乳动物(特别是，人)胃肠道运输至细胞的活性运载体。质子偶联的运载体在胃肠道等位置被表达，特别是邻近胃肠道刷状缘膜表面的地方(尤其是小肠上皮细胞刷状缘膜表面)。它们是流入性运载体，能够将营养素和药物运输至细胞中。上述的小肠包括十二指肠、空肠和回肠。
本文中质子偶联的运载体的特定例子包括肽运载体(PEPT)、一元羧酸运载体、运输D-环丝氨酸的氨基酸运载体等等。
上述的肽运载体(PEPT)用于运载二肽、三肽及类似化合物，有助于在生命体内吸收蛋白质、保持肽能氮源。特别的例子是肽运载体1(PEPT1)，其由710个氨基酸组成，主要在小肠和肾中表达；和肽运载体2(PEPT2)，其由729个氨基酸组成，主要在肾、脑、肺、脾等部位表达。
通过流入性运载体吸收入小肠上皮细胞的化合物，进一步通过基底外侧的肽运载体被运输至血液中，其中所述基底外侧的肽运载体存在于小肠上皮细胞的基底外侧膜中。基底外侧的肽运载体是根据浓度梯度用于运载的有利扩散性运载体。
一元羧酸运载体运载乳酸，有助于维持乳酸，所述乳酸是生命体内无氧酵解的最终产物。
运输D-环丝氨酸的氨基酸运载体运载氨基酸，有助于保持生命体内的氨基酸。
被质子偶联的运载体识别的化合物(底物)
此处所述的被质子偶联的运载体识别的化合物指的是能够被前面所述的质子偶联的运载体识别的化合物，并且从胃肠道吸收入细胞中(例如，小肠上皮细胞)。判断化合物能否被质子偶联的运载体识别的评价方法如下：
使用其中表达靶向质子偶联的运载体的细胞和其中表达非靶向质子偶联的运载体的细胞测定化合物的细胞吸收量。当表达靶向质子偶联的运载体的细胞中的吸收大于表达非靶向质子偶联的运载体的细胞的吸收时，则认为质子偶联的运载体参与了化合物向细胞中的移动。
表达质子偶联的运载体的细胞含义是指其中质子偶联的运载体为内源性表达的那些。内源性表达质子偶联的运载体的细胞实例包括Caco-2细胞、HT-29细胞、COLO-320细胞、HT-1080细胞、AsPc-1细胞、Capan-2细胞、SK-ChA-1细胞等等。
此外，将上述化合物和已知的能够被质子偶联的运载体识别的其它化合物(例如头孢羟氨(CDX))同时加入测试溶液中，利用其中上述化合物的细胞吸收已经被观察过的细胞，这样就可以对前一化合物的细胞吸收进行测定了。如果能够观测到前一化合物的细胞吸收抑制作用，则认为这种化合物能够被质子偶联的运载体识别。
一旦能够制备出其中表达质子偶联的运载体的细胞，也可用于测量化合物的细胞吸收量。这种细胞可以根据已知的方法制备。例如，将PEPT1 cDNA混入哺乳动物培养细胞表达载体中，在包含PEPT1cDNA的载体转染之后，在模型细胞(例如Hela细胞)中表达过量的运载体。
化合物的细胞吸收量根据下述方法测定：使用其中表达靶向质子偶联的运载体的细胞和其中表达非靶向质子偶联的运载体的细胞，测定每单位重量细胞蛋白的细胞中吸收的化合物的量(以细胞中含有的蛋白质总重量为基础吸收入细胞的化合物的重量)。例如，对于肽运载体，其使用其中表达靶向质子偶联的运载体的细胞和其中表达非靶向质子偶联的运载体的细胞，通过测定每单位重量细胞蛋白(μL/mg蛋白质)的细胞中吸收的化合物的量，并比较表达运载体的细胞和不表达运载体的细胞中吸收的化合物的量以确定运载体的吸收量。
在质子偶联的运载体中，前面所述的肽运载体(PEPT)比其他营养物运载体具有更强的底物特异性。能够被PEPT(特别是PEPT1)识别并被吸收至小肠上皮细胞的化合物的例子除了肽以外，包括β-内酰胺类抗生素、血管紧张素转化酶抑制剂、抗病毒剂、抗肿瘤剂和ω-氨基酸，以及多重其他的药物化合物。
肽的特定例子是二肽和三肽。其中二肽不限于通过由酰胺连接的一对氨基酸获得的那些二肽，所述氨基酸自由地选自天然或合成的氨基酸。优选甘氨酰肌氨酸、肌肽、赖诺普利(lisnopril)等等。其中三肽不限于通过由酰胺连接的三个氨基酸获得的那些三肽，所述氨基酸自由地选自天然或合成的氨基酸。优选Phe-Cys-Val、Glu-His-Pro、Phe-Ala-Pro等等。
β-内酰胺类抗生素的例子包括青霉素类抗生素、头孢菌烷类抗生素等等。特定的例子是阿莫西林、氨比西林、环青霉素、苯氧甲基青霉素、苯氧丙基青霉素、卡非西林、羧苄青霉素、巴氨西林、匹氨西林、头孢羟氨苄、头孢克肟、头孢丁烯、cephaclor、头孢氨苄、头孢霉定、SCE-100、头孢曲秦、头孢菌素、头孢地尼、氯碳头孢、FK089、拉他头孢、pivcefalexine、头孢唑啉、头孢哌酮、头孢西丁、头孢替安、头孢美唑等等。
血管紧张素转化酶抑制剂的例子包括卡托普利、恩纳普利、喹那普利、贝那普利、福辛普利、赖诺普利、SQ 29852、依那普利拉、喹那普利特、贝那普利拉、福辛普利拉等等。
抗病毒剂的例子是伐昔洛韦等等。
抗肿瘤剂的例子是抑氨肽酶素b等等。
ω-氨基酸包括通式(1)化合物：
H2N-(CH2)n-COOH             (1)
其中n是4-11的整数。
其他例子是L-多巴-L-苯丙氨酸、4-氨基苯乙酸(4-APAA)、δ-氨基乙酰丙酸等等。
被上述质子偶联的运载体的一元羧酸运载体识别并被吸收入细胞的化合物例子包括乳酸、丙酮酸、乙酸、丙酸、丁酸、羟乙酸、烟酸、水杨酸、苯甲酸、对氨基苯甲酸、磷酸胆碱钙等等。
被上述质子偶联的运载体的运输D-环丝氨酸的氨基酸运载体识别并被吸收入细胞的化合物例子包括L-丙氨酸、β-丙氨酸、L-脯氨酸、甘氨酸等等。
底物的pH分布
本文所述质子偶联的运载体所识别的化合物(底物)的pH分布是指受质子偶联的运载体影响的底物在不同pH条件下的细胞吸收性质(细胞吸收性质取决于pH条件)。根据pH分布，可以确定特定质子偶联的运载体将特定底物运输至细胞中的最佳pH值。
不同pH条件下底物的细胞吸收量(吸收入细胞的底物量)可以根据下述方法测定：使用其中表达质子偶联的运载体的细胞，在不同pH条件下体外测定底物的细胞吸收量。例如，能够被PEPT1识别的底物的pH分布可以通过以下步骤获得：使用表达PEPT1的细胞，在体外不同pH条件下(例如pH约5.4至约7.5)测定底物的细胞吸收量，其中所述表达PEPT1的细胞例如是人体结肠癌来源的Caco-2细胞，其是胃肠道模型细胞。
尤其是，可以根据已经报道的方法进行测定(Tsuji，A.，Takanaga，H.，Tamai，I.，和Terasaki，T.，“Transcellular Transport of Benzoic AcidAcross Caco-2 Cells by a pH-Dependent和Carrier-Mediated TransportMechanism”.Pharm.Res.11(1994)：30-37.)。(例如参见实施例1)
体外的细胞吸收可以作为评价体内胃肠道膜渗透性的指引。有报道人体内生理条件下胃肠道的pH值为5.4-7.5(Davies，B.，和Morris，T.“Physiological Parameters in Laboratory Animals and Humans”.Pharm.Res.10(1993)：1093-1095)。因此认为体内胃肠道中的吸收也是在这些pH条件下。
不同pH条件下底物的细胞吸收量还可以如下估算：使用大鼠胃肠道回路例如小肠回路，在不同pH条件下测定吸收入胃肠道的底物量(原位闭环法)。当使用大鼠胃肠道回路时，使用的测量方法可以参考下述文献：Barr.W.H.，和Riegelman，S.“Intestinal Drug Absorptionand Metabolism I.Coparison of Methods and Models to StudyPhysiological Factors of In Vitro and In Vivo Intestinal Absorption”.J.Pharm.Sci.59(1970)：154-163；和Hironori Yoshitomi.“FundamentalExperiment on Gastrointestinal Absorption”.BiopharmaceuticsExperimental Manual.Shigeru Goto(editor).Tokyo：Seishi Syoin，1985：2-22。
例如，腹膜内注射戊巴比妥钠(50mg/kg)麻醉大鼠。然后，沿正中线进行剖腹手术，暴露出小肠，在回肠位置形成一个回路(如图6)。将含有药用液体和聚合物的MES缓冲液(5mM KCl、100mM NaCl、10mM 2-(N-吗啉代)甲磺酸(MES)、85mM甘露醇、0.01％聚乙二醇；pH6.0；渗透压290mOs/kg)加入至小肠回路中，并将回路的两端都封闭。随后，立即将小肠回路返回腹腔中。使用白炽灯保持机体的温度。小肠中的溶液在其加入20分钟后取回。使用pH计测量pH值。通过HPLC测定药物的量。
此外，被PEPT1识别的底物的pH分布可以如下述方法获得：cRNA hPEPT1一经注射入爪蟾(X.laevis)***中，则在不同pH条件下测定***中的吸收值。任选地，可以通过检测对肽运载体加入底物时产生的电势差异而使用电生理方法测定pH分布。
尤其是，可以根据Fei，Y.J.，Kanai，Y.，Nussberger，S.，Ganapathy，V.，Leibach，F.H.，Romero，M.F.，Singh，S.K.，Boron，W.F.，和Hediger，M.A.的文章″Expression Cloning of a MammalianProton-Coupled Oligopeptide Transporter″(Nature 368(1994)：563-566)中公开的方法进行测定。
通常而言，虽然根据靶向质子偶联的运载体和底物类型的不同，胃肠道内底物吸收的最佳pH有所变化，但是根据上述方法获得的pH分布仍然显示出被质子偶联的运载体识别的底物在不同pH条件下的细胞吸收量，因此能够确定“对于底物细胞吸收的质子偶联的运载体最佳pH值”。
pH-敏感性聚合物
本文中的pH-敏感性聚合物是指在生命体的特异位点(如，胃肠道)释放质子的那些物质，例如在高pH条件下溶解或膨胀释放出质子的聚合物。将特定数量的pH-敏感性聚合物和底物结合使用，可以控制胃肠道(特别是靠近胃肠道刷状缘膜表面的位置)的pH为被质子偶联的运载体识别的底物的细胞吸收的最佳pH值。
特定的例子包括干甲基丙烯酸共聚物、异丁烯酸共聚物LD、异丁烯酸共聚物L、异丁烯酸共聚物S、聚丙烯酸、马来酸/n-烷基乙烯醚共聚物、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯和羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯等等。更特别的例子是Eudragit L100-55(Eudragit是已注册的商标，下文情况相同)、Eudragit 30D-55、Eudragit L100、EudragitS100、Eudragit P-4135F等等。可从商业渠道获得的物质以及根据已知方法制备的物质同样可以用作pH-敏感性聚合物。
在这些pH-敏感性聚合物中，可用于本发明药物制剂的优选是，例如Eudragit L100-55、Eudragit L100、Eudragit S100、Eudragit P-4135F等等，更优选Eudragit L100-55和Eudragit L100。
药物制剂
本发明的药物制剂如下述方法制备：混合能够被质子偶联的运载体识别的化合物和pH-敏感性聚合物，其中根据化合物pH分布，pH-敏感性聚合物的量足够多以在胃肠道内形成化合物细胞吸收的最佳pH值。上文所述的短语“胃肠道内”是指例如是“在小肠内”。特别是指“靠近胃肠道刷状缘膜表面的位置”，更特别地是指“小肠上皮细胞的刷状缘膜表面及其邻近位置，其中质子偶联的运载体在小肠上皮细胞中表达”。
使用的pH-敏感性聚合物的量可以根据下述方法确定，例如进行试验以获得底物吸收的理想量。尤其是，获得底物吸收理想量的pH-敏感性聚合物的量可以通过使用原位闭环法或向大鼠口服给药改变向底物中加入pH-敏感性聚合物的用量予以确定(例如参见实施例3)。
本发明药物制剂中使用的pH-敏感性聚合物的量虽然根据底物性质的不同而有所改变，但可以例如是每单位重量底物约1至约1000单位重量，优选约50至约500单位重量，更优选约100至约300单位重量。
任选地，相对于药物制剂总重量，pH-敏感性聚合物的量可以是约5至约40wt.％，优选约10至约20wt.％。
含有能够被质子偶联的运载体识别的化合物和pH-敏感性聚合物的本发明药物制剂的优选实施例包括含有二肽和甲基丙烯酸共聚物的制剂，和含有β-内酰胺类抗生素和甲基丙酸酸共聚物的制剂等等。
关于含有二肽和甲基丙烯酸共聚物的制剂，二肽的具体例子是甘氨酰肌氨酸、肌肽、赖诺普利等等。甲基丙烯酸共聚物的具体例子是干甲基丙烯酸共聚物(例如Eudragit L100-55)、异丁烯酸共聚物LD(例如Eudragit 30D-55)、异丁烯酸共聚物L(例如Eudragit L100)、异丁烯酸共聚物S(例如Eudragit S100)等等。
关于含有β-内酰胺类抗生素和甲基丙酸酸共聚物的制剂，β-内酰胺类抗生素的例子包括青霉素类抗生素、头孢菌烷类抗生素等等。具体例子是阿莫西林、氨比西林、环青霉素、苯氧甲基青霉素、苯氧丙基青霉素、卡非西林、羧苄青霉素、巴氨西林、匹氨西林、头孢羟氨苄、头孢克肟、头孢丁烯、cephaclor、头孢氨苄、头孢霉定、SCE-100、头孢曲秦、头孢菌素、头孢地尼、氯碳头孢、FK089、拉他头孢、pivcefalexine、头孢唑啉、头孢哌酮、头孢西丁、头孢替安、头孢美唑等等。甲基丙酸酸共聚物的具体例子如上文所述。特别优选的实施例包括含有头孢羟氨苄、头孢克肟或FK089和Eudragit L 100-55的制剂。
本发明药物制剂包括能够被上述质子偶联的运载体识别的化合物(底物)和特定量的pH-敏感性聚合物，其能够以药粉形式对哺乳动物(特别是人)口服给药。药物制剂还可以根据不同方法制备成各种剂型给药，例如片剂、颗粒、胶囊、栓剂和灌肠剂。在这些剂型形式中药物制剂还包括必要的赋形剂、崩解剂、润滑剂和其他已知的药物产品添加剂。
特别地，优选制备成肠内持续释放性药物制剂或类似物，其可以在胃肠道各处释放药物和pH-敏感性聚合物。此外，药物制剂还可以制备成包含药物和pH-敏感性聚合物的液体形式(例如溶液、混悬液、糖浆等等)，因为其中含有水，与常规片剂相比能够在胃肠道各处更加完全地释放药物和pH-敏感性聚合物。药物制剂可以根据已知方法制备成这些剂型。
本发明药物制剂增强了能够被质子偶联的运载体识别的化合物在胃肠道中的吸收性，这是因为制剂中包含的pH-敏感性聚合物将胃肠道pH调节为适合化合物细胞吸收的最佳pH值。尤其是，由于本发明药物制剂包含足够量的pH-敏感性聚合物，能够保持细胞吸收的最佳pH值，即使在质子量有所减少的较低胃肠道(回肠等等)位置药物(底物)也能够很容易地被吸收，所以质子偶联的运载体运输能力的减弱也被抑制住了。因此，即使当口服给药时，本发明药物制剂也能够提供足够的血药浓度，达到高生物利用度。还有，pH-敏感性聚合物虽然暂时控制了胃肠道的pH值，但并不会对胃肠道产生任何副作用。短语“pH-敏感性聚合物暂时控制pH”是指底物被吸收入细胞位置的pH值被不持久性地控制一定时间，以使底物完全地被细胞吸收。
附图简介
图1A是不同pH条件下(pH分布)二肽被吸收入Caco-2细胞的细胞吸收量曲线。
图1B是不同pH条件下(pH分布)β-内酰胺类抗生素被吸收入Caco-2细胞的细胞吸收量曲线。
图2是酸性聚合物对MES缓冲液pH值的效应曲线。
图3是当联合应用β-内酰胺类抗生素(CDX或CFIX)和EudragitL100-55时，大鼠大肠较低位置的吸收和pH曲线。
图4是对大鼠口服给药CFIX和聚合物后的血药浓度和时间关系曲线。
图5是对大鼠口服给药CFIX、EudragitL 100-55和CDX后的CFIX血药浓度和时间关系曲线。
图6描述了原位闭环法中使用的肠回路。
实现本发明的最佳方式
下述实施例是为了更加详细地说明本发明，并不对本发明的保护范围构成限定。
实施例1
为了研究细胞外液对于由PEPT1运载的二肽和β-内酰胺类抗生素的细胞吸收的影响，在pH5.0-7.0条件下使用胃肠道模型细胞(Caco-2细胞)测定二肽和β-内酰胺类抗生素的细胞吸收，其中所述二肽例如是[14C]甘氨酰肌氨酸([14C]Glysar)和[3H]肌肽，β-内酰胺类抗生素例如是头孢羟氨苄(CDX)、头孢克肟(CFIX)和FK089。
在4孔板中培养的细胞用加热至37℃的1mL Hanks’平衡盐溶液(HBSS：0.952mM CaCl2、5.36mM KCl、0.441mM KH2PO4、0.812mMMgSO4、136.7mM NaCl、0.385mM Na2HPO4、25mM D-葡萄糖、10mM HEPES；pH7.4；渗透压315mOs/kg)冲洗三次，加入250μL含有药液的HBSS开始吸收过程。在预定长时间后使用1mL冰冷HBSS冲洗细胞3次终止吸收过程。吸收完全后，加入0.25mL的5N NaOH，搅拌细胞2小时使溶解，然后使用0.25mL的5N HCl进行中和。从细胞中萃取出包含在溶液中的药物使用液体闪烁计数器或液相色谱法(HPLC)进行定量分析。包含在细胞中的蛋白质根据Bradford测定法(Bradford，M.M.“A Rapid and Sensitive Method for the Quantitation ofmicrogram Quantities of Protein Utilizing the Principle of Protein-DyeBinding”.Anal.Biochem.72(1976)：248-254)使用蛋白质测定试剂盒(Bio-Rad，Richmond，CA，USA)进行定量分析。
图1A和图1B说明了pH对上述二肽和β-内酰胺类抗生素吸收入Caco-2细胞的影响。
图1A说明了37℃时不同pH条件下，10μM[14C]Glysar(●)和0.15μM[3H]肌肽(▲)在5分钟内吸收入Caco-2细胞的吸收量。每个点代表的是3-4次试验的平均值±标准误差。
如图1A所示，[14C]Glysar的吸收具有明显的pH-依赖性。观测到的最大吸收在pH5.0和6.0之间。另一方面，图1A显示[3H]肌肽在pH6.0和7.0之间被显著吸收，其中[3H]肌肽在弱酸性条件下为阳离子。即，上述结果表明[14C]Glysar和[3H]肌肽的最佳吸收pH值是不同的。
图1B显示了15分钟内2mM CFIX(□)、2mM FK089(○)和2mMCDX(△)的吸收测量结果。每个点代表的是3-4次试验的平均值±标准误差。
对于二肽，图1B显示了Caco-2细胞中β-内酰胺类抗生素的吸收具有显著的pH-依赖性，当胞外液的pH值从6.0下降至5.0时，阴离子β-内酰胺类抗生素CFIX和FK-089的细胞吸收得到了极大地增强。相反，CDX在生理pH下的最佳吸收为pH6.0，其中所述CDX是一种两性离子β-内酰胺类抗生素。
实施例2
为了研究加入pH-敏感性聚合物是否有可能控制pH值，检测了这种聚合物对于MES缓冲液pH的影响。
使用甲基丙烯酸共聚物(Eudragit L100-55)作为pH-敏感性聚合物，氨基烷基/异丁烯酸酯共聚物(Eudragit RS PO)作为pH-不敏感性聚合物。
向MES缓冲液(pH6.0)中加入聚合物(甲基丙烯酸共聚物EudragitL100-55，或者一种pH-不敏感性聚合物氨基烷基/异丁烯酸酯共聚物Eudragit RS PO)。随后，使用pH计测量缓冲液的pH值。
当加入Eudragit L100-55时，缓冲液的pH有所下降(图2)。在图2中，点(●)代表包含Eudragit RS PO的MES缓冲液的pH值，点(○)代表含有EudragitL100-55的MES缓冲液的pH值。与不含有聚合物的缓冲液pH值相比较，当加入20％的EudragitL100-55时，pH下降至约3.0。相反，使用Eudragit RS PO没有产生pH的显著降低，其中所述Eudragit RS PO的结构中没有质子解离基团。
实施例3
为了研究在生理条件下β-内酰胺类抗生素在大鼠胃肠中的吸收能否通过控制胃肠道pH值得到提高，使用原位闭环法(图6显示了图解)测定了两性离子化合物(CDX)和阴离子化合物(CFIX)在存在和不存在pH-敏感性聚合物(Eudragit L100-55)时的吸收。
本发明的口服组合物通过下述方法制备：向10mM MES缓冲液(pH6.0)中加入β-内酰胺类抗生素(CDX或CFIX)，使缓冲液中含有1mM的CDX或0.5mM的CFIX，然后再向缓冲液中加入EudragitL100-55，使其含量达到口服组合物总量的10或20wt.％。制备不含Eudragit L100-55的β-内酰胺类抗生素溶液作为对照组。
在SD雄性大鼠距胃部14cm与盲肠的交界处(在回肠末端和盲肠起始位置之间)制备肠回路，在肠回路中使用上述组合物。给药20分钟后，收回保留在肠回路中的溶液。使用HPLC测定回收溶液中的β-内酰胺类抗生素浓度，使用pH计测定回收溶液中的pH值。比较回收溶液相对于给药溶液中的β-内酰胺类抗生素浓度的降低，根据降低值得到吸收度。
如图3A所示，不包含Eudragit L100-55的CDX的吸收度为约40％。然而，从使用20wt.％Eudragit L00-55的结果中观测到了显著的增加，产生的CDX吸收度约为80％。此外，当加入Eudragit L100-55时，胃肠道pH下降了(图3B)。
相反，CFIX很难被大鼠回肠吸收(图3C)。然而，同CDX一样，使用20wt.％的Eudragit L100-55能够显著地提高CFIX的吸收度至约35％。胃肠道内液体的pH值由于Eudragit L100-55而下降(图3D)。
实施例4
为了研究使用pH-敏感性聚合物控制胃肠道pH能否提高大鼠口服使用的肽能化合物的吸收性，口服给药肽能化合物CFIX和pH-敏感性聚合物(Eudragit L100-55)或pH-不敏感性聚合物(Eudragit RS PO)后，测定不同时间CFIX的血药浓度。
本发明口服组合物通过下述方法制备：向CFIX水溶液(0.23mg/ml)中加入Eudragit L100-55，使溶液中含有占口服组合物总重量5wt.％的Eudragit L100-55。制备不含有Eudragit L100-55的CFIX溶液作为对照组。对SD雄性大鼠(个体重量：190-220g)快速口服给药这些组合物一整天，这样CFIX的给药剂量为2.3mg/kg。给药后15-480分钟采集血样，使用HPLC测定CFIX的血药浓度。这样就得到了CFIX血药浓度分布，在这一分布的基础上可以得到血管外给药后血药浓度-时间曲线下的面积(AUC)和血浆中观测到的最高药物浓度(Cmax)。
图4显示了对大鼠进行组合物口服给药(CFIX：2.3mg/kg)后CFIX的吸收曲线。点(○)代表不存在聚合物时CFIX的吸收，点(●)代表存在Eudragit L100-55(500mg/kg)时CFIX的吸收，点(□)代表存在EudragitRS PO(500mg/kg)时CFIX的吸收。每一个点代表5次试验的平均值标准±误差。
如表1所示，当CFIX和Eudragit RS PO同时作为pH-不敏感性聚合物使用时，与单独使用CFIX相比在血药浓度-时间曲线中的血浓度-时间曲线下面积(AUC)中没有观测到有意义区别，血管外给药后血浆中观测到的最大血药浓度、最高药物浓度(Cmax)或血管外给药后产生最高药物浓度的时间点(Tmax)都没有有意义区别。还有，在口服给药CFIX的吸收中没有观察到任何变化。
然而，当同时使用CFIX和pH-敏感性酸性Eudragit L100-55时，与不含有聚合物的对照组相比，在AUC和Cmax中观测到了显著的增加，在口服给药CFIX的吸收中产生了实质性的提高。
实施例5
为了研究如实施例4所示的pH-敏感性酸性聚合物增强CFIX吸收的作用是否能够被小肠上皮细胞中表达的肽运载体(PEPT1)调节，同时口服给药CFIX和CDX后，测定CDX对于CFIX吸收的影响作用，其中所述CDX是PEPT1的底物(图5和表1)。
除了同时使用CDX以外，试验过程同实施例4所述一致。
图5描述了对大鼠使用组合物(CFIX：2.3mg/kg)后，CDX对于CFIX口服给药范围的影响。点(●)代表使用EudragitL100-55(500mg/kg)和0mM CDX时CFIX的吸收，点(▲)代表使用Eudragit L100-55(500mg/kg)和2mM CDX时CFIX的吸收，点(■)代表使用Eudragit L100-55(500mg/kg)和10mM CDX时CFIX的吸收。每个点代表5次试验的平均值±标准误差。
如图5和表1所示，当同时使用Eudragit L100-55和2mM CDX时，与只使用Eudragit L100-55不使用CDX相比虽然在AUC中没有观察到显著的变化，但是Cmax有显著的降低。此外，当CIDX的用量为10mM时，AUC和Cmax均产生了显著的降低。
如上所述，由肽运载体产生的吸收被认为是包括在因使用Eudragit L100-55而得到的CFIX吸收的提高中。
表1显示了根据图4和图5中的数值点计算得到的药物动力学参数，其代表了时间对应血药浓度。
  样品   AUC(μg·hr/ml)   Cmax(μg/ml)   Tmax(hr)
  对照组Eudragit L100-55Eudragit L100-55+CDX2mMEudragit L100-55+CDX10mMEudragit RS PO   10.81±1.4827.60±2.39a24.24±4.2011.52±0.99b8.83±0.28   4.13±0.5011.52±1.86a6.39±0.88b3.40±0.60b3.39±0.16   0.72±0.201.20±0.201.00±0.001.43±0.201.00±0.00
每个数值代表至少3次试验的平均值±S.E.M。
a与相应的对照值有显著性差异，p＜0.05。
b与相应的EudragitL100-55值有显著性差异，p＜0.05。
说明书中引用的所有参考文献在此全文引用作为参考。
发明效果
本发明药物制剂的完成建立在发现底物的细胞吸收在质子偶联的运载体最佳pH值时得到最大增强的基础上。因此考虑到质子偶联的运载体对于底物的细胞吸收的最佳pH值，本发明药物制剂通过加入足够量的pH-敏感性聚合物以获得上述pH值从而进行制备。
因此，本发明药物制剂出人预料地提高了药物化合物在胃肠道中的吸收性，并且通过口服给药或类似方式获得了高血药浓度，以此产生预期充分的治疗作用。
另外，药物制剂在整个胃肠道各处均具有高吸收性，甚至能够被质子偶联的运载体识别已知具有低吸收性的化合物也是如此。
所以，本发明药物制剂具有预料不到的药物性质，其在低剂量下能够有效地提高口服给药或类似方式的治疗效果。

Claims (21)

1.一种具有极好地胃肠吸收性的药物制剂，所述制剂包括能够被质子偶联的运载体识别的化合物和pH-敏感性聚合物，pH-敏感性聚合物的用量足够多使胃肠道达到一定的pH值，在此pH值下质子偶联的运载体具有对化合物的细胞吸收的最佳功能。
2.如权利要求1所述的药物制剂，其中质子偶联的运载体是一种在小肠上皮细胞中表达的流入性运载体。
3.如权利要求2所述的药物制剂，其中质子偶联的运载体是肽运载体、一元羧酸运载体和运输D-环丝氨酸的氨基酸运载体中的一种。
4.如权利要求3所述的药物制剂，其中质子偶联的运载体是肽运载体。
5.如权利要求4所述的药物制剂，其中能够被肽运载体识别的化合物是肽、β-内酰胺类抗生素、血管紧张素转化酶抑制剂、抗病毒剂、抗肿瘤剂和ω-氨基酸中的至少一种。
6.如权利要求3所述的药物制剂，其中质子偶联的运载体是一元羧酸运载体。
7.如权利要求6所述的药物制剂，其中能够被一元羧酸运载体识别的化合物是乳酸、丙酮酸、乙酸、丙酸、丁酸、羟乙酸、烟酸、水杨酸、苯甲酸、对氨基苯甲酸和磷酸胆碱钙中的至少一种。
8.如权利要求3所述的药物制剂，其中质子偶联的运载体是运输D-环丝氨酸的氨基酸运载体。
9.如权利要求8所述的药物制剂，其中能够被运输D-环丝氨酸的氨基酸运载体识别的化合物是L-丙氨酸、β-丙氨酸、L-脯氨酸和甘氨酸中的至少一种。
10.如权利要求1所述的药物制剂，其中在不同pH条件下使用表达质子偶联的运载体的细胞测定化合物的细胞吸收量，以此确定质子偶联的运载体对于化合物细胞吸收具有最佳功能时的pH值。
11.如权利要求1所述的药物制剂，其中在肠道内使用原位闭环法测定胃肠道中移动的化合物量，以此确定质子偶联的运载体对于化合物细胞吸收具有最佳功能时的pH值。
12.如权利要求1所述的药物制剂，其中pH-敏感性聚合物是干的甲基丙烯酸共聚物、异丁烯酸共聚物LD、异丁烯酸共聚物L、异丁烯酸共聚物S、聚丙烯酸、马来酸/n-烷基乙烯醚共聚物、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯和羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯中的至少一种。
13.如权利要求1所述的药物制剂，其中pH-敏感性聚合物是Eudragit L100-55、Eudragit 30D-55、Eudragit L100、Eudragit S100、Eudragit P-4135F、聚丙烯酸、马来酸/n-烷基乙烯醚共聚物、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯和羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯中的至少一种。
14.用于口服给药的权利要求1-13任一项的药物制剂。
15.一种具有极好地胃肠吸收性的药物制剂的制备方法，包括下述步骤：
(1)确定一个pH值，在此pH值时质子偶联的运载体能够最好地将其识别的化合物运输至细胞中；和
(2)向化合物中加入足够量的pH-敏感性聚合物，以达到化合物细胞吸收的最佳pH值。
16.用根据权利要求15所述方法制备的药物制剂。
17.一种增强被质子偶联的运载体识别的化合物的胃肠吸收性的药物制剂，该药物制剂包括化合物和pH-敏感性聚合物，pH-敏感性聚合物的量足够多以在胃肠道中达到适当的pH值，在此pH值时质子偶联的运载体能够最好地将化合物运输至细胞中。
18.一种增强被质子偶联的运载体识别的化合物的胃肠吸收性的方法，
该方法包括将胃肠道调节至适当的pH值，在此pH值时质子偶联的运载体能够最好地将化合物运输至细胞中。
19.一种使用pH-敏感性聚合物增强被质子偶联的运载体识别的化合物的胃肠吸收性的方法，其中pH-敏感性聚合物的量足够多以在胃肠道中达到适当的pH值，在此pH值时质子偶联的运载体能够最好地将化合物运输至细胞中。
20.pH-敏感性聚合物在增强被质子偶联的运载体识别的化合物的胃肠吸收性中的应用，其中pH-敏感性聚合物的量足够多以在胃肠道中达到适当的pH值，在此pH值时质子偶联的运载体能够最好地将化合物运输至细胞中。
21.pH-敏感性聚合物在制备对被质子偶联的运载体识别的化合物具有增强的胃肠吸收性的药物制剂中的应用，pH-敏感性聚合物的量足够多以在胃肠道中达到适当的pH值，在此pH值时质子偶联的运载体能够最好地将化合物运输至细胞中。
CN2004800021318A 2003-01-14 2004-01-08 由质子驱动的运载体介导的消化道吸收促进剂及其制备方法 Expired - Fee Related CN1735435B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2003006005 2003-01-14
JP006005/2003 2003-01-14
PCT/JP2004/000070 WO2004062691A1 (ja) 2003-01-14 2004-01-08 プロトン駆動型トランスポーター介在型消化管吸収改善剤及びその製法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1735435A true CN1735435A (zh) 2006-02-15
CN1735435B CN1735435B (zh) 2012-08-29

Family

ID=32709038

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2004800021318A Expired - Fee Related CN1735435B (zh) 2003-01-14 2004-01-08 由质子驱动的运载体介导的消化道吸收促进剂及其制备方法

Country Status (11)

Country Link
US (3) US20060121107A1 (zh)
EP (1) EP1588715A4 (zh)
JP (2) JP5175032B2 (zh)
KR (1) KR100691568B1 (zh)
CN (1) CN1735435B (zh)
AR (1) AR042846A1 (zh)
AU (1) AU2004204541B2 (zh)
CA (1) CA2508932C (zh)
HK (1) HK1083769A1 (zh)
TW (1) TWI355276B (zh)
WO (1) WO2004062691A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102908332A (zh) * 2011-08-04 2013-02-06 纳米及先进材料研发院有限公司 用于口服胰岛素递送的包含阳离子纳米粒子的肠溶包衣胶囊

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3148124A (en) * 1962-06-12 1964-09-08 William E Gaunt Method of preparing sustained release pharmaceutical tablets
US4224929A (en) * 1977-11-08 1980-09-30 Olympus Optical Co., Ltd. Endoscope with expansible cuff member and operation section
US4525339A (en) * 1982-10-15 1985-06-25 Hoffmann-La Roche Inc. Enteric coated oral dosage form
US4968508A (en) * 1987-02-27 1990-11-06 Eli Lilly And Company Sustained release matrix
US5158777A (en) * 1990-02-16 1992-10-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. Captopril formulation providing increased duration of activity
IT1246382B (it) * 1990-04-17 1994-11-18 Eurand Int Metodo per la cessione mirata e controllata di farmaci nell'intestino e particolarmente nel colon
US5322697A (en) * 1992-05-28 1994-06-21 Meyer James H Composition and method for inducing satiety
EP0667148B1 (en) * 1992-11-06 2002-07-03 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Peroral pharmaceutical preparation releasable in lower digestive tract
US5358502A (en) * 1993-02-25 1994-10-25 Pfizer Inc PH-triggered osmotic bursting delivery devices
DE4406424A1 (de) * 1994-02-28 1995-08-31 Bayer Ag Expandierbare Arzneiformen
GB9412394D0 (en) * 1994-06-21 1994-08-10 Danbiosyst Uk Colonic drug delivery composition
US5728402A (en) * 1994-11-16 1998-03-17 Andrx Pharmaceuticals Inc. Controlled release formulation of captopril or a prodrug of captopril
CA2209016A1 (en) * 1994-12-28 1996-07-04 Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd. Pharmaceutics for mucosal administration
JPH09188617A (ja) * 1996-01-08 1997-07-22 Pola Chem Ind Inc 徐放性医薬組成物
DE19631084A1 (de) * 1996-08-01 1998-02-05 Basf Ag Verwendung von (Meth)acrylsäure-Copolymeren zur Erhöhung der Permeabilität der Schleimhaut
US5851985A (en) * 1996-08-16 1998-12-22 Tepic; Slobodan Treatment of tumors by arginine deprivation
FR2772615B1 (fr) * 1997-12-23 2002-06-14 Lipha Comprime multicouche pour la liberation instantanee puis prolongee de substances actives
BR9908911A (pt) * 1998-03-19 2001-10-02 Bristol Myers Squibb Co Sistema bifásico e processo de distribuição por liberação controlada de substâncias farmacêuticas de alta solubilidade
JP2000086535A (ja) * 1998-09-14 2000-03-28 Eisai Co Ltd 遅延型速放固形製剤及びその製法
AU766293B2 (en) * 1998-11-27 2003-10-16 Kanji Takada An oral formulation for gastrointestinal drug delivery
PT1194124E (pt) 1999-06-11 2004-02-27 Ranbaxy Lab Ltd Composicoes de sabor mascarado
US6770351B1 (en) * 1999-06-14 2004-08-03 Teijin Limited Biaxially oriented polyester film and magnetic recording medium
WO2002005786A1 (fr) * 2000-07-17 2002-01-24 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Composition pharmaceutique a absorbabilite per os amelioree
US7803392B2 (en) * 2000-12-27 2010-09-28 University Of Kentucky Research Foundation pH-Sensitive mucoadhesive film-forming gels and wax-film composites suitable for topical and mucosal delivery of molecules
HUP0302847A3 (en) * 2001-02-27 2005-05-30 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulation comprising bicalutamide
JP3942846B2 (ja) * 2001-06-21 2007-07-11 独立行政法人科学技術振興機構 組織特異的トランスポーター阻害剤
CN1211422C (zh) * 2001-08-01 2005-07-20 华中科技大学 用于口服结肠定位释药的聚合物凝胶及其制备方法

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102908332A (zh) * 2011-08-04 2013-02-06 纳米及先进材料研发院有限公司 用于口服胰岛素递送的包含阳离子纳米粒子的肠溶包衣胶囊
CN102908332B (zh) * 2011-08-04 2014-04-16 纳米及先进材料研发院有限公司 用于口服胰岛素递送的包含阳离子纳米粒子的肠溶包衣胶囊

Also Published As

Publication number Publication date
US20080119568A1 (en) 2008-05-22
US20090048350A1 (en) 2009-02-19
CN1735435B (zh) 2012-08-29
JP2010280705A (ja) 2010-12-16
KR100691568B1 (ko) 2007-03-09
AU2004204541A1 (en) 2004-07-29
JP5175032B2 (ja) 2013-04-03
JPWO2004062691A1 (ja) 2006-05-18
US8871818B2 (en) 2014-10-28
TW200413007A (en) 2004-08-01
WO2004062691A1 (ja) 2004-07-29
AR042846A1 (es) 2005-07-06
KR20050100369A (ko) 2005-10-18
EP1588715A4 (en) 2011-05-25
AU2004204541B2 (en) 2008-10-16
CA2508932C (en) 2012-01-03
TWI355276B (en) 2012-01-01
HK1083769A1 (en) 2006-07-14
EP1588715A1 (en) 2005-10-26
US20060121107A1 (en) 2006-06-08
CA2508932A1 (en) 2004-07-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1268640C (zh) 胰高血糖素样肽－2的类似物
ES2731601T3 (es) Composiciones de dosificación oral de liberación retardada que contienen CDDO-Me amorfo
MY152304A (en) An insulin conjugate using an immunoglobulin fragment
CN1886119A (zh) 泮托拉唑多颗粒制剂
CN1409634A (zh) 药物组合产品及其在治疗胃肠疾病中的应用
CN1850089A (zh) 甲泼尼龙琥珀酸钠冻干组合物及其制备方法
BRPI0722341A2 (pt) G-csf modificado por polietileno glicol em forma de y, a preparação e uso do mesmo
CN1939305A (zh) 一种头孢呋辛酯脂质体、其制备方法及含有它的药物组合物
CN1913875A (zh) 作为药物载体的具有pH依赖性调节释放性质的阴离子水凝胶基质
WO2012142292A2 (en) Biofunctionalized polymer microparticles for biotherapeutic delivery and processes for using and making the same
CN1679592A (zh) 一种解热镇痛阿斯匹林复合肠溶制剂及其制备方法
CN1735435A (zh) 由质子驱动的运载体介导的消化道吸收促进剂及其制备方法
CN104884078A (zh) 用于口服肽递送的脂肪酸酰化d-氨基酸
CN1348385A (zh) 单纯性视网膜病或前增殖性视网膜病的预防剂、治疗剂、发展抑制剂
CN101381403A (zh) α型芋螺多肽衍生物及其应用
CN106421807A (zh) 一种载胰岛素羧甲基壳聚糖/壳聚糖纳米制剂的制备方法
CN103833871A (zh) 一种透明质酸-己二酸二酰肼-百里醌接枝物、合成方法及其应用
JP2015091760A (ja) コラーゲン様ペプチドからなる薬物担体
CN113121649B (zh) 一种新型两亲性蛋白、其制备方法及用途
CN1215880C (zh) 一种外用透皮贴剂的水溶性基质及其制备方法
CN1682723A (zh) 氢溴酸东莨菪碱鼻用干粉吸入剂及制备方法
CN1813685A (zh) 一种增强匹多莫德对酸碱稳定性的包衣颗粒、其生产方法及其应用
Joshi et al. In-Vitro Comparative Study of Levocetirizine Dihydrochloride and Montelukast Sodium Release Profiles in Xyzal M Suspension and Other Marketed Syrup Formulations
CN1528293A (zh) 马来酸替加色罗滴丸及其制备方法
Sun Macromolecular Prodrug for the Treatment of Ulcerative Colitis

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1083769

Country of ref document: HK

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: GR

Ref document number: 1083769

Country of ref document: HK

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20120829

Termination date: 20180108