CN1724076A - 核磁共振成像造影剂及其制备方法 - Google Patents

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刘红江
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王维
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Abstract

本发明公开了一种核磁共振成像造影剂及其制备方法。该造影剂是用人血清白蛋白包覆1至100nm的诊断有效的Fe3O4粒子，得到粒度小于100nm的复合颗粒。与现有技术相比本发明的核磁共振成像造影剂具有低的毒性和好的生物相容性和稳定性。用其制备的胶体溶液可用于人体或者非人体的肝脏或者脾脏或者淋巴的增强对比成像。

Description

核磁共振成像造影剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种核磁共振成像造影剂及其制备方法。
背景技术
核磁共振成像是利用体液或组织中水分子或富氢小分子的氢核的共振来成像的一种技术。它对不同器官或组织的微小物理化学性质差异非常敏感。医学上常用来区分不同组织和检测引起物理化学性质变化的疾病，如肿瘤、癌症等。由于一些超顺磁粒子中电子自旋产生的局部磁场能够改变其邻近的氢核的磁共振弛豫时间T1和T2，并且这些粒子在组织成分不同的地方聚集的浓度较高，所以通常用作造影剂来提高核磁共振成像的对比度。有许多超顺磁性氧化铁造影剂已进入临床应用，但是由于磁性纳米粒子对人体具有较高的毒性，生物相容性差，使得人们须采用有一定生物相容性的聚合物，如聚丙交酯乙交酯(PLGA)、聚乳酸(PLA)、聚乙交酯(PGA)等，来包覆磁性粒子以降低其对人体的毒性。但这些造影剂与人体血液相容性并不理想。ZL94195204.5公开了一种造影剂，它由结构型多糖或者天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸的均聚物或共聚物包覆超顺磁性的氧化铁晶体而成。尽管该专利所述的造影剂颗粒的稳定性和毒性有所改进，但还不是很好。
发明内容
本发明的目的是提供一种核磁共振成像造影剂及其制备方法，使得造影剂与现有技术相比有低的毒性和好的生物相容性和稳定性。
为达到上述目的，本发明的核磁共振成像造影剂是由诊断有效的1至100nm的Fe3O4粒子，以及包覆其表面的人血清白蛋白构成，复合颗粒的粒度小于100nm。
本发明的核磁共振成像造影剂的制备方法包括：用人血清白蛋白包覆1至100nm的诊断有效的Fe3O4粒子，得到粒度小于100nm的复合颗粒。
在包覆时pH值控制在7至8.5。优选范围是7.2至8。
在包覆时，Fe3O4与人血清白蛋白的重量比为0.1∶1至20∶1。优选范围是1∶1至10∶1。
人血清白蛋白是存在血浆中最丰富的一种蛋白质，能和人体内许多内源、外源物质相结合，便于在血液中输送。它也是维持血清胶体渗透压平衡和提供各种组织所需氨基酸的来源。其主要功能是输送各种脂肪酸，代谢产物及有毒物质如镇定剂、麻醉剂等。因此，用人血清白蛋白包覆磁性Fe3O4粒子具有很好的生物相容性及生物降解性，即较低的毒性。经人血清白蛋白包覆的Fe3O4粒子的团聚特性随pH值变化不大，这说明本发明的造影剂分散稳定性好，有利于在人体血液中输送。并且复合颗粒小于100nm，能容易地穿透细胞壁而被吸收，增强造影的效果。
在制备的包覆过程中控制pH值在7至8.5，可使本发明的核磁共振成像造影剂适于人体血浆生物相容性的要求，且不易变质。
在制备的包覆过程中控制Fe3O4粒子与人血清白蛋白的重量比为0.1∶1至20∶1，能使人血清白蛋白充分包覆Fe3O4粒子，防止包覆粒子团聚，增大了分散性和稳定性。
在上述条件下制得的胶体样品200天无沉淀现象，测得其比饱和磁化强度为33.5emu/g。将该样品注射到80只体重200g左右的普通级成年大白鼠体内，当剂量小于或等于5umol/kg时，对大白鼠无不良影响；随剂量逐步增大至10umol/kg时，大白鼠心跳明显加快；当剂量增至20umol/kg时，大白鼠出现抽搐现象；当剂量增至40umol/kg时，抽搐现象加重，但至多3min后恢复正常。1周后所有参加试验的白鼠毛色光泽如初，体重正常增加。以上实验表明本发明的核磁共振成像造影剂不仅稳定性较好，而且毒性较低。
具体实施方式
实施例1(a)称取0.006mol FeCl2·4H2O、0.009mol FeCl3·6H2O和0.1g柠檬酸溶于75ml超声脱气去离子水中；在60℃、搅拌与通氮气保护作用下，缓慢滴加2mol/L NaOH溶液使pH达到11，反应60min。磁分离Fe3O4粒子并用二次去离子水清洗5次，超声分散于200ml二次去离子水中。(b)将制备好的纳米Fe3O4胶体溶液调至Fe3O4含量为0.001g/ml，量取该溶液100ml进行超声分散10min；同时用1％的NaOH溶液调整pH到7，再超声分散5min，得到10nm至50nm的Fe3O4胶体溶液。在40℃、间隙式超声分散与机械搅拌同时作用条件下，取5ml浓度为0.2g/ml的人血清白蛋白，注入纳米Fe3O4胶体溶液中，使Fe3O4与人血清白蛋白的重量比为0.1∶1。包覆1小时后得到复合颗粒粒径为40nm至80nm的核磁共振成像造影剂。
实施例2(a)称取0.006mol FeCl2·4H2O、0.009mol FeCl3·6H2O和0.1g柠檬酸溶于75ml超声脱气去离子水中；在60℃、搅拌与通氮气保护作用下，缓慢滴加2mol/L NaOH溶液使pH达到11.5，反应60min。磁分离Fe3O4粒子并用二次去离子水清洗5次，超声分散于200ml二次去离子水中。(b)将制备好的纳米Fe3O4胶体溶液调至Fe3O4含量为0.001g/ml，量取该溶液100ml进行超声分散10min；同时用1％的NaOH溶液调整pH到7.4，再超声分散5min，得到10nm至40nm的Fe3O4胶体溶液。在50℃、间隙式超声分散与机械搅拌同时作用条件下，取0.0625ml浓度为0.2g/ml的人血清白蛋白，注入纳米Fe3O4胶体溶液中，使Fe3O4与人血清白蛋白的重量比为8∶1。包覆1小时后得到复合颗粒粒径为20nm至60nm的核磁共振成像造影剂。
实施例3(a)称取0.006mol FeCl2·4H2O、0.009mol FeCl3·6H2O和0.1g柠檬酸溶于75ml超声脱气去离子水中；在60℃、搅拌与通氮气保护作用下，缓慢滴加2mol/L NaOH溶液使pH达到12，反应60min。磁分离Fe3O4粒子并用二次去离子水清洗5次，超声分散于200ml二次去离子水中。(b)将制备好的纳米Fe3O4胶体溶液调至Fe3O4含量为0.001g/ml，量取该溶液100ml进行超声分散10min；同时用1％的NaOH溶液调整pH到8，再超声分散5min，得到10nm至30nm的Fe3O4胶体溶液。在45℃、间隙式超声分散与机械搅拌同时作用条件下，取0.025ml浓度为0.2g/ml的人血清白蛋白，注入纳米Fe3O4胶体溶液中，使Fe3O4与人血清白蛋白的重量比为20∶1。包覆1小时后得到复合颗粒粒径为50nm至95nm的核磁共振成像造影剂。
实施例4(a)称取0.006mol FeCl2·4H2O、0.009mol FeCl3·6H2O和0.1g柠檬酸溶于75ml超声脱气去离子水中；在50℃、搅拌与通氮气保护作用下，缓慢滴加2mol/L NaOH溶液使pH达到11.8，反应60min。磁分离Fe3O4粒子并用二次去离子水清洗5次，超声分散于200ml二次去离子水中。(b)将制备好的纳米Fe3O4胶体溶液调至Fe3O4含量为0.001g/ml，量取该溶液100ml进行超声分散10min；同时用1％的NaOH溶液调整pH到8.5，再超声分散5min，得到20nm至50nm的Fe3O4胶体溶液。在30℃、间隙式超声分散与机械搅拌同时作用条件下，取0.5ml浓度为0.2g/ml的人血清白蛋白，注入纳米Fe3O4胶体溶液中，使Fe3O4与人血清白蛋白的重量比为1∶1。包覆1小时后得到复合颗粒粒径为30nm至70nm的核磁共振成像造影剂。
实施例5(a)称取0.006mol FeCl2·4H2O、0.009mol FeCl3·6H2O和0.1g柠檬酸溶于75ml超声脱气去离子水中；在60℃、搅拌与通氮气保护作用下，缓慢滴加2mol/L NaOH溶液使pH达到11.4，反应50min。磁分离Fe3O4粒子并用二次去离子水清洗5次，超声分散于200ml二次去离子水中。(b)将制备好的纳米Fe3O4胶体溶液调至Fe3O4含量为0.001g/ml，量取该溶液100ml进行超声分散10min；同时用1％的NaOH溶液调整pH到7.2，再超声分散5min，得到25nm至60nm的Fe3O4胶体溶液。在35℃、间隙式超声分散与机械搅拌同时作用条件下，取0.05ml浓度为0.2g/ml的人血清白蛋白，注入纳米Fe3O4胶体溶液中，使Fe3O4与人血清白蛋白的重量比为10∶1。包覆1小时后得到复合颗粒粒径为40nm至80nm的核磁共振成像造影剂。
实施例6(a)称取0.006mol FeCl2·4H2O、0.009mol FeCl3·6H2O和0.1g柠檬酸溶于75ml超声脱气去离子水中；在60℃、搅拌与通氮气保护作用下，缓慢滴加2mol/L NaOH溶液使pH达到11.7，反应60min。磁分离Fe3O4粒子并用二次去离子水清洗5次，超声分散于200ml二次去离子水中。(b)将制备好的纳米Fe3O4胶体溶液调至Fe3O4含量为0.001g/ml，量取该溶液100ml进行超声分散10min；同时用1％的NaOH溶液调整pH到7.6，再超声分散5min，得到10nm至50nm的Fe3O4胶体溶液。在25℃、间隙式超声分散与机械搅拌同时作用条件下，取0.1ml浓度为0.2g/ml的人血清白蛋白，注入纳米Fe3O4胶体溶液中，使Fe3O4与人血清白蛋白的重量比为5∶1。包覆1小时后得到复合颗粒粒径为46nm至82nm的核磁共振成像造影剂。
实施例7(a)称取0.006mol FeCl2·4H2O、0.009mol FeCl3·6H2O和0.1g柠檬酸溶于75ml超声脱气去离子水中；在60℃、搅拌与通氮气保护作用下，缓慢滴加2mol/L NaOH溶液使pH达到11.5，反应60min。磁分离Fe3O4粒子并用二次去离子水清洗5次，超声分散于200ml二次去离子水中。(b)将制备好的纳米Fe3O4胶体溶液调至Fe3O4含量为0.001g/ml，量取该溶液100ml进行超声分散10min；同时用1％的NaOH溶液调整pH到7.4，再超声分散5min，得到10nm至40nm的Fe3O4胶体溶液。在50℃、间隙式超声分散与机械搅拌同时作用条件下，取0.0667ml浓度为0.2g/ml的人血清白蛋白，注入纳米Fe3O4胶体溶液中，使Fe3O4与人血清白蛋白的重量比为7.5∶1。包覆1小时后得到复合颗粒粒径为20nm至60nm的核磁共振成像造影剂。
实施例8(a)称取0.006mol FeCl2·4H2O、0.009mol FeCl3·6H2O和0.1g柠檬酸溶于75ml超声脱气去离子水中；在50℃、搅拌与通氮气保护作用下，缓慢滴加2mol/L NaOH溶液使pH达到11.8，反应60min。磁分离Fe3O4粒子并用二次去离子水清洗5次，超声分散于200ml二次去离子水中。(b)将制备好的纳米Fe3O4胶体溶液调至Fe3O4含量为0.001g/ml，量取该溶液100ml进行超声分散10min；同时用1％的NaOH溶液调整pH到8.5，再超声分散5min，得到20nm至50nm的Fe3O4胶体溶液。在30℃、间隙式超声分散与机械搅拌同时作用条件下，取0.0588ml浓度为0.2g/ml的人血清白蛋白，注入纳米Fe3O4胶体溶液中，使Fe3O4与人血清白蛋白的重量比为8.5∶1。包覆1小时后得到复合颗粒粒径为30nm至70nm的核磁共振成像造影剂。
将剂量分别为2.5umol/kg、5umol/kg、10umol/kg、20umol/kg、40umol/kg的样品试剂分别静脉注射到几只大白鼠体内，30min后用SIEMENS 1.5T超导MR***做其肝脏的核磁共振成像扫描，得到的大白鼠肝脏的MRI平扫T1相、MRI增强T1相、MRI平扫T2相和MRI增强T2相的分布像。通过分析可知本发明的核磁共振成像造影剂对肝脏有很好的显影效果而且剂量越大显影越明显。
此外，通过实验可知本发明的核磁共振成像造影剂还对脾脏和淋巴有很好的显影效果。
本发明可用其他不违背本发明的精神或主要特征的具体形式来概述。在与本发明的权利要求书相当的含义和范围内的任何改变，都应认为是在本发明保护范围之内。

Claims (7)

1.一种核磁共振成像造影剂，含有复合颗粒材料，其特征在于：颗粒由诊断有效的1至100nm的Fe3O4粒子，以及包覆其表面的人血清白蛋白构成，复合颗粒的粒度小于100nm。
2.一种核磁共振成像造影剂的制备方法，其特征在于：用人血清白蛋白包覆1至100nm的诊断有效的Fe3O4粒子，得到粒度小于100nm的复合颗粒。
3.根据权利要求2的核磁共振成像造影剂的制备方法，其特征在于：在包覆时pH值控制在7至8.5。
4.根据权利要求2的核磁共振成像造影剂的制备方法，其特征在于：在包覆时pH值控制在7.2至8。
5.根据权利要求2至4的任一核磁共振成像造影剂的制备方法，其特征在于：在包覆时Fe3O4与人血清白蛋白的重量比为0.1∶1至20∶1。
6.根据权利要求2至4的任一核磁共振成像造影剂的制备方法，其特征在于：在包覆时Fe3O4与人血清白蛋白的重量比为1∶1至10∶1。
7.根据权利要求1的核磁共振成像造影剂，用其制备的胶体溶液可用于人体或者非人体的肝脏或者脾脏或者淋巴的增强对比成像。
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