CN1720244A - 邻氨基苯甲酰胺衍生物和其药学用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新的邻氨基苯甲酰胺衍生物、其制备方法、其在治疗人或动物体的方法中的应用、其单独或与一种或多种其它药学活性化合物组合的用途。

Description

邻氨基苯甲酰胺衍生物和其药学用途
本发明涉及新的邻氨基苯甲酰胺衍生物、其制备方法、其在治疗人或动物体的方法中的应用、其单独或与一种或多种其它药学活性化合物组合在治疗尤其是肿瘤性疾病如肿瘤疾病、视网膜病和年龄相关性黄斑变性中的用途；治疗动物、尤其是人的上述疾病的方法以及上述化合物单独或与一种或多种其它药学活性化合物组合在制备***性疾病、视网膜病或年龄相关性黄斑变性的药物制剂中的用途。
已知某些疾病与血管生成失控有关，例如由眼部新血管形成导致的疾病如视网膜病(包括糖尿病性视网膜病)、年龄相关性黄斑变性、银屑病、成血管细胞瘤、血管瘤、动脉硬化、炎性疾病如类风湿性或风湿性炎性疾病，尤其是关节炎如类风湿性关节炎，或其它慢性炎性病症如慢性哮喘、动脉或移植后动脉粥样硬化、子宫内膜异位和尤其是肿瘤性疾病，例如所谓的实体瘤和液体瘤(如白血病)。
在胚胎发育、正常生长过程中和多种病理异常和疾病中，在调控血管***及其组分的生长和分化的网络中心存在称为“血管内皮生长因子”(VEGF)的血管生成因子及其细胞受体，血管生长因子是分子量为46-kDa的通过二硫键结合的二聚体糖蛋白(参见Breier，G.等，Trends in CellBiology  6，454-6[1996])。VEGF受体是跨膜受体酪氨酸激酶。已知有多种类型的VEGF受体，例如VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3。
很多人肿瘤、尤其是神经胶质瘤和癌可表达高水平的VEGF及其受体。这已导致了如下假设：肿瘤细胞释放的VEGF可以以旁分泌方式刺激毛细血管的生长和肿瘤内皮的增殖，从而通过改善血液供应加速肿瘤的生长。从VEGF活性被抗体抑制的研究中已经获得了VEGF在体内作为肿瘤血管生成因子发挥作用的直接证据。
血管生成被视为那些生长超过约1-2毫米的最大直径的肿瘤的绝对必要条件；达到此限，氧和营养物质可通过扩散供应至肿瘤细胞。
三种主要机制在抗肿瘤血管生成抑制剂的活性中发挥重要作用：1)抑制血管、尤其是毛细血管生长进入血管静息(vascular resting)肿瘤中，结果是没有肿瘤净生长；2)由于缺少出入肿瘤的血流而防止肿瘤细胞转移；和3)抑制内皮细胞增殖，因此避免了由通常沿血管排列的内皮细胞对周围组织施加的旁分泌生长刺激作用。
在WO 00/27820和WO 01/55114中描述了属于邻氨基苯甲酰胺类的化合物，据报道这些化合物可抑制VEGF受体酪氨酸激酶的活性、肿瘤的生长和VEGF-依赖性细胞增殖。
现在已经令人惊奇地发现下述式I的邻氨基苯甲酰胺衍生物具有有利的药理学性质并可抑制例如VEGF受体酪氨酸激酶的活性、肿瘤的生长和VEGF-依赖性细胞增殖。
式I的邻氨基苯甲酰胺衍生物适合例如用于治疗疾病，尤其适用于在其治疗和预防中抑制血管生成和/或VEGF受体酪氨酸激酶具有有益作用的疾病。
本发明涉及式I的邻氨基苯甲酰胺：
Figure A20038010484500161
其中：
R和R0表示H、卤素、
炔基、链烯基、烷基，其在每种情况下均为未取代的或被卤素取代；
未取代的或取代的单环或双环芳基；
含有1至3个选自O、N或S的杂原子的未取代的或取代的单环或双环杂芳基；
含有至少一个N原子的未取代的或取代的杂环基；
单-或二烷基氨基，其中烷基为未取代的或被未取代的或取代的芳基、含有1至3个选自O、N或S的杂原子的未取代的或取代的单环或双环杂芳基取代或被含有至少一个N原子的未取代的或取代的杂环基取代；
未取代的或取代的杂环基羰基烷基氨基，其中杂环基包含至少一个N原子，
R1表示H、卤素、未取代的或取代的C1-7烷基、C2-7链烯基、C2-7炔基、烷氧基或基团-O-(CH2)n-CF3，其中n为0、1、2或3，
R2为全氟代烷基，
R3表示H或卤素，
X表示羟基、烷氧基、烷硫基、亚氨基、烷基亚氨基、卤素、式I′的基团：
Figure A20038010484500171
其中G为CH2或NH且R4为氢、烷基或芳基，
或式I″的基团：
Figure A20038010484500172
其中R5为烷基或芳基，
Z为N或CH，且
其中亚甲基与吡啶基部分在吡啶基部分的2-、3-、4-或5-位碳原子上相连接，
条件是如果Z为氮，X为羟基或甲氧基且其中亚甲基与吡啶基部分在吡啶基部分的3-位碳原子上相连接，则R不能表示H，且如果Z为CH，R表示H，X为羟基、烷氧基或烷硫基且其中亚甲基与吡啶基部分
在吡啶基部分的3-位碳原子上相连接，则R1和R3不能均表示H，涉及其N-氧化物和互变异构体，
并涉及所述的邻氨基苯甲酰胺、其N-氧化物和互变异构体的盐。
除非另外说明，否则上下文中所用的通用术语在本公开内容中优选具有以下含义：
前缀“低级”表示含有最多7个且包括7个碳原子、尤其是最多4个且包括4个碳原子的基团，所述基团是直链或具有一个或多个分支的支链。
当复数形式用于化合物、盐等时，也表示单个的化合物、盐等。
本发明还涉及式I化合物的可能的互变异构体。本文中所用的术语“互变异构体”特别涉及其中X为羟基的式I化合物，这些化合物若非全部也在一定程度上以如下所示的互变异构形式(I-互变异构体)存在，其中其它基团和符号具有本文中所定义的含义。
 (I-互变异构体)
在优选实施方案中，烷基、链烯基和烷酰基含有最多12个碳原子且特别地为低级烷基、低级链烯基和低级烷酰基。
低级烷基优选为含有1且包括1至7且包括7个碳原子、优选1且包括1至4且包括4个碳原子的烷基，其为直链的或支链的；优选地，低级烷基为丁基如正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、丙基如正丙基或异丙基、乙基或优选甲基。
链烯基优选为低级链烯基。低级链烯基优选为含有2且包括2至7且包括7个碳原子、优选2且包括2至5且包括5个碳原子的链烯基，其为直链的或支链的；优选地，低级链烯基为烯丙基、丁烯基如2-丁烯基或甲基-丁烯基如3-甲基-2-丁烯基。
低级烷酰基优选为含有1且包括1至7且包括7个碳原子、优选含有1且包括1至4且包括4个碳原子的烷酰基，其为直链的或支链的；优选地，低级烷酰基为甲酰基或乙酰基。
炔基优选为C2-7炔基，特别是乙炔基、丙炔基或2-丁炔基，尤其是丙炔基。
被卤素取代的烷基优选为全氟代烷基。
本文中所用的术语“全氟代低级烷基”意指其中所有的氢原子均被氟原子取代的低级烷基，优选为全氟代低级烷基，特别是三氟甲基。
优选地，亚甲基与吡啶基部分在吡啶基部分的3-位碳原子上相连接。
卤素特别是氟、氯、溴或碘，尤其是氟、氯或溴。
“芳基”为芳族基团，其通过位于该基团芳族环碳原子上的键与分子结合。在一个优选的实施方案中，芳基为含有6至14个碳原子的芳族基团，尤其表示单环芳基、特别是苯基或双环芳基、特别是萘基、四氢萘基、芴基或菲基，其为未取代的或被一个或多个、优选不超过三个、尤其是一个或两个取代基所取代，所述的取代基尤其选自氨基、单-或双取代的氨基、卤素、低级烷基、取代的烷基、低级链烯基、低级炔基、羟基、醚化或酯化的羟基、硝基、氰基、羧基、酯化的羧基、烷酰基、苯甲酰基、氨基甲酰基、N-单-或N，N-二烷基氨基甲酰基、脒基、胍基、巯基、低级烷硫基、苯基、苯氧基、苯硫基、低级烷基磺酰基和苯基磺酰基。芳基更优选为苯基或萘基，其在每种情况下为未取代的或被一个或两个选自以下的取代基独立地取代：卤素，尤其是氟、氯或溴；羟基；被低级烷基例如甲基或被卤素-低级烷基例如三氟甲基醚化的羟基；低级烷基例如甲基或丙基；低级炔基如1-丙炔基；酯化的羧基、尤其是低级烷氧基羰基例如甲氧基羰基、正丙氧基羰基或异丙氧基羰基；N-单取代的氨基甲酰基，尤其是被低级烷基例如甲基、正丙基或异丙基单取代的氨基甲酰基；取代的烷基，尤其是被低级烷氧基羰基例如甲氧基羰基或乙氧基羰基取代的低级烷基例如甲基或乙基；低级烷酰基氨基，例如乙酰基氨基；低级烷氧基苯基；以及卤素-低级烷基，例如三氟甲基。
“含有至少一个氮原子的杂环基”尤其是含有一个氮原子和零个或一个另外的选自氮、氧和硫的杂原子的单环或双环基团，其可以全部或部分饱和，可以为未取代的或被以上“芳基”中所列出的取代基取代。杂环基尤其是哌啶基例如4-哌啶基、吗啉基例如4-吗啉基或哌嗪基，其是未取代的或被低级烷基取代，例如N-甲基-哌嗪基。
“含有1至3个选自O、N或S的杂原子的未取代的或取代的单环或双环杂芳基”特别是吡啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、***基、四唑基、吡唑基、咪唑基或噻吩基，或被三氟甲基、苯基、烷酰基、烷酰基氨基、低级烷基或卤素取代的任何所述的基团。
“醚化的羟基”尤其是低级烷氧基(优选的)，例如甲氧基、乙氧基、异丙氧基或正戊氧基、苯基-低级烷氧基如苄氧基，或苯氧基，或卤素-低级烷氧基如三氟甲氧基或1，1，2，2-四氟乙氧基。
“酯化的羟基”尤其是低级烷酰基氧基、苯甲酰基氧基、低级烷氧基羰基氧基如叔丁氧基羰基氧基，或苯基-低级烷氧基羰基氧基如苄氧基羰基氧基。
“酯化的羧基”尤其是低级烷氧基羰基如叔丁氧基羰基、异丙氧基羰基、甲氧基羰基或乙氧基羰基、苯基-低级烷氧基羰基或苯基氧基羰基。
鉴于游离形式的新化合物和其盐形式(包括那些可用作中间体例如在新化合物的纯化或鉴别中可用作中间体的盐)的新化合物之间的密切关系，上下文中任何对游离化合物的提及应理解为适宜时也指代相应的盐。
可由含有碱性氮原子的式I化合物形成盐，例如酸加成盐，优选与有机或无机酸形成酸加成盐，尤其是可药用盐。适宜的无机酸有例如氢卤酸如盐酸、硫酸或磷酸。适宜的有机酸有例如羧酸、膦酸、磺酸或氨基磺酸，例如乙酸、丙酸、辛酸、癸酸、十二烷酸、乙醇酸、乳酸、富马酸、琥珀酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、氨基酸如谷氨酸或天冬氨酸、马来酸、羟基马来酸、甲基马来酸、环己烷甲酸、金刚烷甲酸、苯甲酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、邻苯二甲酸、苯乙酸、扁桃酸、肉桂酸、甲烷-或乙烷-磺酸、2-羟基乙烷磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、1，5-萘-二磺酸、2-、3-或4-甲基苯磺酸、甲基硫酸、乙基硫酸、十二烷基硫酸、N-环己基氨基磺酸、N-甲基-、N-乙基-或N-丙基-氨基磺酸或其它有机质子酸如抗坏血酸。
对于分离或纯化目的，也可以使用不可药用的盐，例如苦味酸盐或高氯酸盐。对于治疗用途，仅能使用可药用的盐或游离化合物(适宜时可以以药物制剂形式应用)，因此这些是优选的。
如上下文中所述，式I化合物及其N-氧化物具有有价值的药理学性质。
本发明的化合物作为VEGF-受体酪氨酸激酶活性抑制剂的功效可如下证明：
抗VEGF-受体酪氨酸激酶活性试验。使用Flt-1 VEGF-受体酪氨酸激酶进行该试验。详细过程如下：将30μl激酶(10ng Flt-1激酶结构域，Shibuya等，Oncogene  5，519-24[1990])在20mM Tris·HCl pH7.5中的溶液、3mM二氯化锰(MnCl2)、3mM氯化镁(MgCl2)、10μM钒酸钠、0.25mg/ml聚乙二醇(PEG)20000、1mM二硫苏糖醇和3μg/μl聚(谷氨酸，酪氨酸)4∶1(Sigma，Buchs，瑞士)、8μM[33P]-ATP(0.2μCi)、1％二甲亚砜和0至100μM供试化合物一起在室温下温育10分钟。然后通过加入10μl 0.25M乙二胺四乙酸盐(EDTA)pH7终止反应。用多道分液器(LAB SYSTEMS，美国)将20μl等分试样通过Millipore微滴过滤器歧管加至PVDF(＝聚二氟乙烯)Immobilon P膜(Millipore，美国)上，并与真空连接。完全除去液体后，将膜在含有0.5％磷酸(H3PO4)的浴中连续洗涤4次并用乙醇洗涤一次，振摇下每次温育10分钟，然后置于Hewlett Packard TopCount Manifold中，加入10μl Microscint(β-闪烁计数液)后测定放射活性。通过对每种化合物在三个浓度(通常是0.01、0.1和1μmol)下的抑制百分数进行线性回归分析确定IC50值。发现式I化合物的IC50值为0.001至20μM、优选0.001至0.1μM。
本发明的化合物作为c-Abl蛋白-酪氨酸激酶活性抑制剂的功效可如下证明：
用以下的改进方法在96-孔板中进行体外酶分析作为Geissler等在Cancer Res.1992；52：4492-4498中所述的滤器结合分析。如Bhat等在J.Biol.Chem.1997；272：16170-16175中所述，在杆状病毒/Sf9***中克隆和表达c-Abl的His-标记的激酶结构域。通过在钴金属螯合柱、然后是阴离子交换柱上的二步法纯化37kD的蛋白(c-Abl激酶)，产率为1-2mg/L Sf9细胞(Bhat等，所引用的参考文献)。在Coomassie蓝染色之后通过SDS-PAGE判断c-Abl激酶的纯度为＞90％。该分析含有(总体积30μL)：c-Abl激酶(50ng)、20mM Tris·HCl，pH7.5、10mM MgCl2、10μM Na3VO4、1mM DTT和0.06μCi/分析[γ33P]-ATP(5μM ATP)，使用30μg/mL聚-丙氨酸，谷氨酸，赖氨酸，酪氨酸-6∶2∶5∶1(聚-AEKY，Sigma P1152)，存在1％DMSO。通过加入10μL 250mM EDTA终止反应，将30μL反应混合物转移到Immobilon-PVDF膜(Millipore，Bedford，MA，美国)上，该膜预先用甲醇浸泡5分钟、用水洗涤、然后用0.5％H3PO4浸泡5分钟，并安装在断开真空源的真空歧管上。将所有样品点样后，连接真空，每个孔用200μL0.5％H3PO4洗涤。取出膜并在摇动器上用0.5％H3PO4洗涤(4次)并用乙醇洗涤1次。在环境温度下干燥、安放在Packard TopCount 96-孔框上并加入10μL/孔的Microscint TM(Packard)之后，将膜进行计数。
本发明化合物的抗肿瘤功效可在体内如下证明：
裸鼠异种移植模型中的体内活性：将雌性BALB/c裸鼠(8-12周龄，Novartis Animal Farm，Sisseln，瑞士)置于无菌条件下，自由饮水和进食。通过给小鼠皮下注射肿瘤细胞(例如Du 145***癌细胞系(ATCC No.HTB 81，参见Cancer Research  37，4049-58(1978))或通过在异氟烷(Forene，Abbott，瑞士)麻醉下用13号套针在小鼠的左肋皮下植入肿瘤碎片(约25mg)以诱发肿瘤。一旦肿瘤的平均体积达到100mm3就立即开始供试化合物治疗。每周2至3次并在末次治疗后24小时通过测定两个垂直轴的长度测量肿瘤的生长。按照已公开的方法计算肿瘤体积(参见Evans等，Brit.J.Cancer  45，466-8[1982])。将抗肿瘤功效确定为治疗动物肿瘤体积的平均增加除以未治疗动物(对照)肿瘤体积的平均增加再乘以100，表示为T/C％。将最小平均肿瘤体积与治疗开始时的平均肿瘤体积相比报道肿瘤消退(以％给出)。供试化合物每日管饲施用。
作为选择，也可以以相同方式使用其它细胞系，例如：
-MCF-7乳腺癌细胞系(ATCC No.HTB 22；还可参见J.Natl.CancerInst.(Bethesda) 51，1409-16[1973])；
-MDA-MB 468乳腺癌细胞系(ATCC No.HTB 132；还可参见In Vitro  14，911-15[1978])；
-MDA-MB 231乳腺癌细胞系(ATCC No.HTB 26；还可参见J.Natl.Cancer Inst.(Bethesda) 53，661-74[1974])；
-Colo 205结肠癌细胞系(ATCC No.CCL 222；还可参见Cancer Res. 38，1345-55[1978])；
-HCT 116结肠癌细胞系(ATCC No.CCL 247；还可参见Cancer Res. 41，1751-6[1981])；
-DU 145***癌细胞系DU 145(ATCC No.HTB 81；还可参见CancerRes. 37，4049-58[1978])；和
-PC-3***癌细胞系PC-3(ATCC No.CRL 1435；还可参见Cancer Res.40，524-34[1980])。
用另一种体外细胞实验可确证VEGF-诱发的KDR-受体自磷酸化的抑制作用：在6-孔细胞培养板上，将固定表达人VEGF受体(KDR)的转染CHO细胞接种于完全培养基(含有10％胎牛血清＝FCS)中，并于37℃、5％CO2下培养直至呈现约80％融合。然后将供试化合物用培养基(无FCS，含有0.1％牛血清白蛋白)稀释并加至细胞中。(对照包含无供试化合物的培养基)。于37℃下温育2小时后，加入重组VEGF；VEGF的终浓度是20ng/ml。再于37℃下温育5分钟后，将细胞用冰冷的PBS(磷酸盐缓冲的盐水)洗涤两次并立即在每孔100μl的溶胞缓冲液中进行细胞溶解。然后将溶胞产物离心以除去细胞核，使用市售蛋白分析仪(BIORAD)测定上清液的蛋白浓度。之后，立即使用溶胞产物或必要时贮存于-20℃下。
用夹心ELISA法测定KDR-受体的磷酸化：将针对KDR的单克隆抗体(例如Mab 1495.12.14；由H.Towbin制备)固定于黑色ELISA板(Packard的OptiPlateTM HTRF-96)上。然后洗板并用1％BSA的PBS溶液饱和剩余的游离蛋白结合位点。然后，将细胞溶解产物(每孔20μg蛋白)在这些板中于4℃下与和碱性磷酸酯酶偶联的抗磷酸酪氨酸抗体(得自TransductionLaboratories的PY20：AP)一起温育过夜。然后(再次洗板并且)用发光AP底物(CDP-Star，即用，Emerald II，TROPIX)证明抗磷酸酪氨酸抗体与捕获的磷酸化受体的结合。在Packard Top Count Microplate闪烁计数仪(TopCount)上测定发光。阳性对照(用VEGF激发)信号和阴性对照(不用VEGF激发)信号之差相当于VEGF-诱发的KDR受体磷酸化(＝100％)。计算供试物质的活性，以VEGF-诱发的KDR受体磷酸化的百分抑制率表示，其中诱发半数最大抑制作用的物质浓度被定义为ED50(50％抑制的有效剂量)。
式I化合物或其N-氧化物也在不同程度上抑制其它参与由营养因子介导的信号转导的酪氨酸激酶，例如Src家族的激酶，尤其是c-Src激酶、Lck和Fyn；还有EGF家族的激酶，例如c-erbB2激酶(HER-2)、c-erbB3激酶、c-erbB4激酶；***受体激酶(IGF-1激酶)，尤其是PDGF受体酪氨酸激酶家族的成员如PDGF受体激酶、CSF-1受体激酶、Kit受体激酶和VEGF-受体激酶；还有丝氨酸/苏氨酸激酶，所有这些均在包括人细胞在内的哺乳动物细胞的生长调控和转化中发挥作用。
基于这些研究，本发明的式I化合物表现出治疗功效，尤其是对依赖于蛋白激酶的病症、特别是增殖性疾病表现出治疗功效。
式I化合物在治疗炎性风湿性或类风湿性疾病例如关节炎中的有用性可如下证明：
用熟知的大鼠佐剂性关节炎模型(Pearson，Proc.Soc.Exp.Biol.91，95-101(1956))试验式I化合物或其盐的抗关节炎活性。可以用两种不同的给药方案治疗佐剂性关节炎：(i)用佐剂免疫时开始给药(预防给药)；或自关节炎反应已经建立时的第15天给药(治疗给药)。优选使用治疗给药方案。作为对比，在单独的一组中施用环加氧酶-2抑制剂，如5-溴-2-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]噻吩或双氯芬酸。
具体而言，在雄性Wistar大鼠(每组5只动物，重约200g，由Iffa Credo，法国提供)的尾根部i.d.(皮内)注射0.1ml含有0.6mg冻干的热灭活结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)的矿物油。从第15天至第22天用供试化合物(口服3、10或30mg/kg，每天一次)或赋形剂(水)治疗大鼠(治疗给药方案)。实验结束时，用千分尺测量跗关节肿胀。以用赋形剂治疗的关节炎动物(0％抑制)和用赋形剂治疗的正常动物(100％抑制)为参照，计算足肿胀抑制百分数。
基于这些研究，式I化合物惊人地适合用于治疗炎性(尤其是风湿性或类风湿性)疾病。
基于其作为VEGF-受体酪氨酸激酶活性抑制剂的功效以及其作为c-Abl蛋白-酪氨酸激酶活性抑制剂的功效，式I化合物主要抑制血管的生长，因此例如对许多与血管生成失控相关的疾病有效，尤其是眼部新血管形成导致的疾病，尤其是视网膜病如糖尿病性视网膜病或年龄相关性黄斑变性、银屑病、成血管细胞瘤如血管瘤、肾小球膜细胞增殖疾病如慢性或急性肾病，例如糖尿病性肾病、恶性肾硬化、血栓性微血管病综合征(thrombotic microangiopathy syndrome)或移植物排斥反应，或尤其是炎性肾病如肾小球肾炎，尤其是肾小球膜增殖性肾小球肾炎、溶血性***综合征、糖尿病性肾病、高血压性肾硬化(hypertensive nephrosclerosis)、动脉粥样化、动脉再狭窄、自身免疫性疾病、急性炎症、纤维化疾病(例如肝硬化)、糖尿病、子宫内膜异位、慢性哮喘、动脉或移植后动脉粥样硬化、神经变性疾病以及尤其是肿瘤性疾病如白血病，尤其是急性淋巴细胞白血病、急性髓性白血病和慢性髓性白血病，和其它“液体瘤”，尤其是那些表达c-kit、KDR或flt-1的液体瘤，以及实体瘤，尤其是乳腺癌、结肠癌、肺癌(尤其是小细胞肺癌)、***癌或卡波西氏肉瘤。式I化合物(或其N-氧化物)可抑制肿瘤生长，且尤其适于预防肿瘤的转移性扩散和微转移的生长。
式I化合物可单独施用或与一种或多种其它治疗剂组合施用，可能的组合治疗采取固定组合的形式，或者本发明化合物与一种或多种其它治疗剂交错施用或彼此独立地施用，或者固定组合与一种或多种其它治疗剂组合施用。此外，式I化合物还可以与化学治疗、放射治疗、免疫治疗、外科手术或它们的组合联合施用尤其对于肿瘤的治疗。如上所述，在其它治疗方案中，长期治疗与辅助治疗同样是可能的。其它可能的治疗是在肿瘤消退后维持患者的状态，或甚至例如在具有罹患肿瘤危险的患者中进行化学预防治疗。
用于可能的组合的治疗剂尤其是一种或多种抗增殖剂、细胞抑制或细胞毒性化合物，例如选自下组的一种或几种化疗剂，其包括但不限于多胺生物合成抑制剂、蛋白激酶抑制剂，尤其是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶如蛋白激酶C抑制剂或酪氨酸蛋白激酶如EGF受体酪氨酸激酶或PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂，例如STI571(GLEEVEC)、细胞因子、负生长调节剂如TGF-β或IFN-β、芳香酶抑制剂，例如来曲唑或阿那曲唑、SH2结构域与磷酸化蛋白相互作用抑制剂、抗***剂、拓扑异构酶I抑制剂，如伊立替康、拓扑异构酶II抑制剂、微管活性剂，例如紫杉醇、discodermolide或埃坡霉素(epothilone)、烷化剂、抗肿瘤抗代谢剂，如吉西他滨或卡培他滨、铂化合物，如卡铂或顺铂、抗血管生成化合物、促***释放素激动剂、抗雄激素剂、双膦酸类化合物，例如AREDIA或ZOMETA和曲妥单抗。以代号、通用名或商品名确定的活性剂的结构可以得自现行版的标准手册“The Merck Index”或得自数据库例如Patents International(例如IMS World Publications)。其相应内容在此引入作为参考。
对于下文提及的优选的式I化合物及其N-氧化物中的基团，可以合理地使用上文提及的通用定义的取代基定义，例如以便用更具体的定义或尤其是用具有优选特征的定义代替更通用的定义。
此外，本发明还涉及其中的基团和符号具有如上定义的含义的式I化合物或其N-氧化物或可药用的盐在制备用于治疗视网膜病或年龄相关性黄斑变性的药物产品中的用途。
此外，本发明还涉及治疗对抑制VEGF-受体酪氨酸激酶活性有响应的肿瘤性疾病的方法，其包括对需要这种治疗的温血动物施用对所述疾病有效量的式I化合物或其N-氧化物或可药用的盐，其中的基团和符号具有如上定义的含义。
此外，本发明还涉及治疗视网膜病或年龄相关性黄斑变性的方法，其包括对需要这种治疗的温血动物施用对所述疾病有效量的式I化合物或其N-氧化物或可药用的盐，其中的基团和符号具有如上定义的含义。
本发明特别涉及式I化合物，其中：
R表示H、卤素、炔基、链烯基、烷基，其在每种情况下均为未取代的或被卤素取代；未取代的或取代的单环或双环芳基；含有1至3个选自O、N或S的杂原子的未取代的或取代的单环或双环杂芳基；含有至少一个N原子的未取代的或取代的杂环基；单-或二烷基氨基，其中烷基为未取代的或被未取代的或取代的芳基、含有1至3个选自O、N或S的杂原子的未取代的或取代的单环或双环杂芳基取代或被含有至少一个N原子的未取代的或取代的杂环基取代；未取代的或取代的杂环基羰基烷基氨基，其中杂环基包含至少一个N原子，
R1表示H、卤素、C2-7烷基、C2-7链烯基、C2-7炔基、烷氧基或基团-O-(CH2)n-CF3，其中n为0、1、2或3，
R2为全氟代烷基，
R3表示H或卤素，
X表示羟基、烷氧基、烷硫基、亚氨基、烷基亚氨基、卤素、式I′的基团：
Figure A20038010484500271
其中G为CH2或NH且R4为氢、烷基或芳基，
或式I″的基团：
Figure A20038010484500281
其中R5为烷基或芳基，
Z为N或CH，且
其中亚甲基与吡啶基部分在吡啶基部分的2-、3-、4-或5-位碳原子上相连接，
条件是如果Z为氮，X为羟基或甲氧基且其中亚甲基与吡啶基部分在吡啶基部分的3-位碳原子上相连接，则R不能表示H，且如果Z为CH，R表示H，X为羟基、烷氧基或烷硫基且其中亚甲基与吡啶基部分在吡啶基部分的3-位碳原子上相连接，则R1和R3不能均表示H，
或其N-氧化物或互变异构体，
或所述的邻氨基苯甲酰胺、其N-氧化物或其互变异构体的盐。
本发明还特别涉及式I化合物，其中：
R表示H、卤素、链烯基、烷基、吡啶基烷基氨基、吗啉基烷基氨基、烷基哌嗪基烷基氨基、烷基哌嗪基羰基烷基氨基、苯基烷基氨基、烷基氨基、噻吩基、吡啶基、呋喃基、噻唑基、萘基或苯基，其为未取代的或被三氟甲基、苯基、烷酰基或烷酰基氨基取代，
R1表示H、卤素、C2-7烷基、C2-7链烯基、C2-7炔基、烷氧基或基团-O-(CH2)n-CF3，其中n为0、1、2或3，
R2为全氟代烷基，
R3表示H或卤素，
X表示羟基、烷氧基、烷硫基、亚氨基、烷基亚氨基、卤素、其中G为CH2或NH且R4为氢或烷基的式I′的基团或其中R5为烷基的式I″的基团，
Z为N或CH，且
其中亚甲基与吡啶基部分在吡啶基部分的2-、3-、4-或5-位碳原子上相连接，
条件是如果Z为氮，X为羟基或甲氧基且其中亚甲基与吡啶基部分在吡啶基部分的3-位碳原子上相连接，则R不能表示H，且如果Z为CH，R表示H，X为羟基、烷氧基或烷硫基且其中亚甲基与吡啶基部分在吡啶基部分的3-位碳原子上相连接，则R1和R3不能均表示H，或其N-氧化物或互变异构体，
或所述的邻氨基苯甲酰胺、其N-氧化物和其互变异构体的盐。
更具体而言，本发明涉及式I化合物，其中：
R表示H、卤素、低级链烯基、低级烷基、吡啶基低级烷基氨基、吗啉基低级烷基氨基、低级烷基哌嗪基低级烷基氨基、低级烷基哌嗪基羰基低级烷基氨基、苯基低级烷基氨基、低级烷基氨基、噻吩基、吡啶基、呋喃基、噻唑基、萘基或苯基，其为未取代的或被三氟甲基、苯基、低级烷酰基或低级烷酰基氨基取代，
R1表示H、卤素、C2-7烷基、C2-7链烯基、C2-7炔基、低级烷氧基或基团-O-(CH2)n-CF3，其中n为0、1、2或3，
R2为三氟甲基，
R3表示H或卤素，
X表示羟基、低级烷氧基、低级烷硫基、亚氨基、低级烷基亚氨基、卤素、其中G为CH2或NH且R4为氢或低级烷基的式I′的基团或其中R5为低级烷基的式I″的基团，
Z为N或CH，且
其中亚甲基与吡啶基部分在吡啶基部分的2-、3-、4-或5-位碳原子上相连接，
条件是如果Z为氮，X为羟基或甲氧基且其中亚甲基与吡啶基部分在吡啶基部分的3-位碳原子上相连接，则R不能表示H，且如果Z为CH，R表示H，X为羟基、低级烷氧基或低级烷硫基且其中亚甲基与吡啶基部分在吡啶基部分的3-位碳原子上相连接，则R1和R3不能均表示H，
或其N-氧化物或互变异构体，
或所述的邻氨基苯甲酰胺、其N-氧化物或其互变异构体的盐。
优选的是这样的式I化合物，其中：
R表示H、卤素、低级链烯基、低级烷基、吡啶基低级烷基氨基、吗啉基低级烷基氨基、低级烷基哌嗪基低级烷基氨基、低级烷基哌嗪基羰基低级烷基氨基、苯基低级烷基氨基、低级烷基氨基、噻吩基、吡啶基、呋喃基、噻唑基、萘基或苯基，其为未取代的或被三氟甲基、苯基、低级烷酰基或低级烷酰基氨基取代，
R1表示H、卤素、C2-7烷基、C2-7链烯基、C2-7炔基、低级烷氧基或基团-O-(CH2)n-CF3，其中n为0或1，
R2为三氟甲基，
R3表示H或卤素，
X表示羟基、低级烷氧基、卤素、其中R4为氢或低级烷基的式I′的基团或其中R5为低级烷基的式I″的基团，
Z为N或CH，且
其中亚甲基与吡啶基部分在吡啶基部分的3-或4-位碳原子上相连接，条件是如果Z为氮，X为羟基或甲氧基且其中亚甲基与吡啶基部分在吡啶基部分的3-位碳原子上相连接，则R不能表示H，且如果Z为CH，R表示H，X为羟基、低级烷氧基或低级烷硫基且其中亚甲基与吡啶基部分在吡啶基部分的3-位碳原子上相连接，则R1和R3不能均表示H，
和其N-氧化物和互变异构体，
以及这些化合物的盐。
更优选的是这样的式I化合物，其中：
R表示H、卤素、低级链烯基、低级烷基、吡啶基低级烷基氨基、吗啉基低级烷基氨基、低级烷基哌嗪基低级烷基氨基、低级烷基哌嗪基羰基低级烷基氨基、苯基低级烷基氨基、低级烷基氨基、噻吩基、吡啶基、呋喃基、噻唑基、萘基或苯基，其为未取代的或被三氟甲基、苯基、低级烷酰基或低级烷酰基氨基取代，
R1表示H、卤素、C2-7烷基或C2-7炔基，
R2为三氟甲基，
R3表示H或卤素，
X表示羟基、低级烷氧基、卤素、其中R4为氢或低级烷基的式I′的基团或其中R5为低级烷基的式I″的基团，
Z为CH，且
其中亚甲基与吡啶基部分在吡啶基部分的3-或4-位碳原子上相连接，条件是在其中R表示H，X为羟基、低级烷氧基或低级烷硫基且其中亚甲基与吡啶基部分在吡啶基部分的3-位碳原子上相连接的式I化合物中，R1和R3不能均表示H。
特别地，优选的式I化合物这样的化合物，其中：
R表示H、卤素、烯丙基、3-甲基-丁烯-2-基、丙基、乙基氨基、吡啶基乙基氨基、吗啉基乙基氨基、N-甲基-哌嗪基丙基氨基、N-甲基-哌嗪基乙基氨基、N-甲基-哌嗪基乙酰氨基、苄基氨基、噻吩基、吡啶基、呋喃基、噻唑基、萘基或苯基，其为未取代的或被三氟甲基、苯基、甲酰基或乙酰氨基取代，
R1表示H、卤素、丙基、丙炔基，
R2为三氟甲基，
R3表示H或卤素，
X表示羟基、低级烷氧基、卤素、其中R4为氢或低级烷基的式I′的基团或其中R5为低级烷基的式I″的基团，
Z为CH，且
其中亚甲基与吡啶基部分在吡啶基部分的3-或4-位碳原子上相连接，条件是在其中R表示H，X为羟基、低级烷氧基或低级烷硫基且其中亚甲基与吡啶基部分在吡啶基部分的3-位碳原子上相连接的式I化合物中，R1和R3不能均表示H。
此外，还优选的是这样的式I化合物，其中：
R表示卤素、低级链烯基、低级烷基、吡啶基低级烷基氨基、吗啉基低级烷基氨基、低级烷基哌嗪基低级烷基氨基、低级烷基哌嗪基羰基低级烷基氨基、苯基低级烷基氨基、低级烷基氨基、噻吩基、吡啶基、呋喃基、噻唑基、萘基或苯基，其为未取代的或被三氟甲基、苯基、低级烷酰基或低级烷酰基氨基取代，
R1表示H，
R2为三氟甲基，
R3表示H，
X表示羟基或低级烷氧基，
Z为CH，且
其中亚甲基与吡啶基部分在吡啶基部分的3-或4-位碳原子上相连接。
更具体而言，优选以下的式I化合物：
2-[[6-甲氧基-3-吡啶基]甲基]氨基-N-[4-溴-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺、
2-[[2-溴-4-吡啶基]甲基]氨基-N-[(3-三氟甲基)苯基]苯甲酰胺、
2-[[6-甲氧基-4-吡啶基]甲基]氨基-N-[3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺、
2-[[6-甲氧基-3-吡啶基]甲基]氨基-N-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺、
2-[[6-甲氧基-3-吡啶基]甲基]氨基-N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺、
2-[[6-甲氧基-3-吡啶基]甲基]氨基-N-[4-(1-丙炔基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺、
2-[[6-甲氧基-3-吡啶基]甲基]氨基-N-[4-(1-丙基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺盐酸盐、
2-[[(1，6-二氢-6-氧代-3-吡啶基)甲基]氨基]-N-[4-丙炔基-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺、
2-[[(1，6-二氢-6-氧代-3-吡啶基)甲基]氨基]-N-[4-丙基-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺、
2-[[(1，6-二氢-6-氧代-3-吡啶基)甲基]氨基]-N-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺、
2-[[(1，6-二氢-6-氧代-3-吡啶基)甲基]氨基]-N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺、
2-[[2-(1-乙氧基乙烯基)-4-吡啶基]甲基]氨基-N-[(3-三氟甲基)苯基]苯甲酰胺、
2-[(2-乙酰基-4-吡啶基)甲基]氨基-N-[(3-三氟甲基)苯基]苯甲酰胺、
2-[[(1，6-二氢-6-氧代-3-吡啶基)甲基]氨基]-N-[4-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺、
2-[[(1，6-二氢-6-氧代-3-吡啶基)甲基]氨基]-N-[2-氟-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺、
2-[[(1，6-二氢-6-氧代-3-吡啶基)甲基]氨基]-N-[4-(2，2，2-三氟丙氧基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺、
2-[[(1，6-二氢-6-氧代-3-吡啶基)甲基]氨基]-N-[4-(三氟甲氧基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺、
2-[[(1，6-二氢-6-氧代-3-吡啶基)甲基]氨基]-N-[4-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基]烟酰胺、
2-[[6-甲氧基-3-吡啶基]甲基]氨基-N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺、
2-[[(1，6-二氢-6-氧代-3-吡啶基)甲基]氨基]-N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺、
2-[(5-溴-6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺、
2-[[(1，6-二氢-5-溴-6-氧代-3-吡啶基)甲基]氨基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺、
2-[(6-甲氧基-5-苯基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺、
2-[(6-氧代-5-苯基-1，6-二氢-吡啶-3-基甲基)-氨基]-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺、
2-[(5-烯丙基-6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺、
2-[(5-正丙基-6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺、
2-[(5-烯丙基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基甲基)-氨基]-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺、
2-[(5-正丙基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基甲基)-氨基]-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺、
2-[(5-乙氨基-6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺、
2-[(5-乙氨基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基甲基)-氨基]-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺、
2-({5-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基甲基}-氨基)-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺、
2-({6-甲氧基-5-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基氨基]-吡啶-3-基甲基}-氨基)-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺、
2-({5-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基甲基}-氨基)-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺、
2-{[(1，6-二氢-6-氧代-3-吡啶基)甲基]氨基}-N-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)苯甲酰胺、
2-{[(1，6-二氢-6-氧代-3-吡啶基)甲基]氨基}-N-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-5-三氟甲基-苯基]苯甲酰胺、
2-{[(1，6-二氢-6-氧代-3-吡啶基)甲基]氨基}-N-[3-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-5-三氟甲基-苯基]苯甲酰胺、
2-[(6-甲氧基-3-吡啶基)甲基]氨基-N-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]苯甲酰胺、
2-{[(1，6-二氢-6-氧代-3-吡啶基)甲基]氨基}-N-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]苯甲酰胺、
2-{[(1，6-二氢-6-氧代-3-吡啶基)甲基]氨基}-N-4-[[2-(二甲氨基)乙基]甲基氨基]-3-三氟甲基-苯基]苯甲酰胺，和
2-{[(1，6-二氢-6-氧代-3-吡啶基)甲基]氨基}-N-5-(5-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-三氟甲基-苯基]苯甲酰胺，
或其互变异构体，
或所述的邻氨基苯甲酰胺或其互变异构体的盐。
此外，特别优选这样的式I化合物，其中：
R1和R3为H，R2为CF3，Z为CH，X为OH或OMe，
亚甲基与吡啶基部分在吡啶基部分的3-位碳原子上相连接，且
R为选自以下的基团：
本发明的化合物可以通过尽管迄今未应用于本发明的新化合物但其本身是已知的方法制备，尤其是可以通过特征如下的方法制备：对于其中X表示低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷基亚氨基或卤素且其余符号R1、R2、R3和Z如式I化合物中所定义的式I化合物的合成，使式II化合物：
其中R0、R1、R2、R3和Z如式I化合物中所定义，
与式III的羰基化合物：
Figure A20038010484500361
其中X表示低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷基亚氨基或卤素且R具有以上式I化合物中所提供的含义，
于还原剂存在下反应，
其中如果必要，起始的式II和式III化合物也可以具有被保护形式的官能团和/或以盐形式存在，条件是存在成盐基团且盐形式的反应是可能的；
其中式I化合物的被保护的衍生物中的任何保护基被除去；
并且，如果需要，将可获得的式I化合物转化为另一种式I化合物或其N-氧化物，将式I的游离化合物转化为盐，将可获得的式I化合物的盐转化为游离化合物或另一种盐，和/或将式I化合物的异构体混合物分离为单个的异构体。
还原性烷基化详述：
在以下更详细的方法描述中，除非另外说明，否则R、R0、R1、R2、R3和Z如式I化合物中所定义。
式III的羰基化合物还可以以活性衍生物的形式存在；但是，优选游离的醛或酮。
式III化合物的活性衍生物有例如式III化合物与醇例如低级链烷醇形成的相应的亚硫酸氢盐加合物或尤其是半缩醛、缩醛、半缩酮或缩酮；或式III化合物与硫醇例如低级链烷硫化物形成的硫缩醛或硫缩酮。
还原性烷基化优选如下进行：于催化剂存在下、在常压或0.1至10兆帕(MPa)的压力下氢化，所述的催化剂尤其是贵金属催化剂如铂或尤其是钯，其优选与载体物质如炭结合，或者是重金属催化剂如阮内镍，或者于适宜的酸、优选较弱的酸如低级链烷羧酸、尤其是乙酸或磺酸如对甲苯磺酸存在下用复合氢化物如硼氢化物、尤其是碱金属氰基硼氢化物例如氰基硼氢化钠还原；所述反应在常规溶剂例如醇如甲醇或乙醇或醚例如环醚如四氢呋喃中、于有水或无水条件下进行。
保护基
如果在式II或III化合物中有一种或多种其它官能团例如羧基、羟基、氨基或巯基由于不应参与反应而被保护或需要保护，则存在通常在肽化合物合成以及头孢菌素类和青霉素类及核酸衍生物和糖合成中使用的该类基团。
保护基可以已经存在于前体中，应保护有关的官能团防止其发生不希望的副反应，如酰化、醚化、酯化、氧化、溶剂解和类似反应。保护基的特征在于：它们本身容易除去，即不发生不希望的副反应，典型地可通过溶剂解、还原、光解或通过酶活性、例如在类似生理条件的条件下通过酶活性被除去，并且它们不出现在终产物中。专业人员知道或可容易地确定哪些保护基适合上下文中所提及的反应。
用所述保护基对上述官能团进行保护、保护基本身以及它们的除去反应在以下文献中有描述：例如标准参考书如J.E.W.McOmie，“ProtectiveGroups in Organic Chemistry”，Plenum Press，伦敦和纽约1973；T.W.Greene，“Protective Groups in Organic Synthesis”，Wiley，纽约1981；“ThePeptides”；第3卷(编辑：E.Gross和J.Meienhofer)，Academic Press，伦敦和纽约1981；“Methoden der organischen Chemie”(有机化学方法)，Houben Weyl，第4版，第15/I卷，Georg Thieme Verlag，斯图加特1974；H.-D.Jakubke和H.Jescheit，“Aminosuren，Peptide，Proteine”(氨基酸、肽、蛋白质)，Verlag Chemie，Weinheim，Deerfield Beach和Basel 1982；以及Jochen Lehmann，“Chemie der Kohlenhydrate：Monosaccharide undDerivate”(碳水化合物化学：单糖及其衍生物)，Georg Thieme Verlag，斯图加特1974。
其它方法步骤
具有成盐基团的式I化合物的盐可以以本身已知的方法制备。因此，通过用酸或用适宜的阴离子交换试剂进行处理可获得式I化合物的酸加成盐。具有两个酸分子的盐(例如式I化合物的二卤化物)也可转化为每个化合物具有一个酸分子的盐(例如单卤化物)；这可以通过以下方法完成：加热至熔融，或例如在高真空、升高的温度例如130至170℃下以固态形式进行加热，从每分子式I化合物中消除1分子的酸。
盐通常可转化为游离化合物，例如通过用适宜的碱性试剂处理，例如碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐或碱金属氢氧化物，典型地是碳酸钾或氢氧化钠。
通过式II化合物与式III化合物反应获得的、其中X表示低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷基亚氨基或卤素的式I的邻氨基苯甲酰胺可根据以下的方法(a)和(b)或两者进一步反应。
方法(a)：将其中X表示低级烷氧基且其余符号和基团如式I化合物中所定义的式I的邻氨基苯甲酰胺转化为其中X为羟基的式I化合物，例如方法是于45℃至70℃的温度下、在合适的溶剂如卤代烷如氯仿中用三甲基碘硅烷处理约20至35小时，任选地然后用甲醇处理。
方法(b)：将其中X表示卤素、优选溴化物且其余符号和基团如式I化合物中所定义的式I的邻氨基苯甲酰胺转化为其中X表示式I″的基团的式I化合物，方法是与式VII的锡烷：
Figure A20038010484500381
其中R4为H或低级烷基且R5表示低级烷基，例如三丁基-(1-乙氧基乙烯基)锡烷，
于适宜的催化剂、优选四(三苯基膦)钯(O)存在下、在90℃至150℃的温度下、优选于氩气氛下、在合适的芳族溶剂如苯、甲苯或二甲苯中反应12至48小时。
所获得的其中X表示式I″基团的式I化合物可以被进一步转化为其中X表示式I′基团的式I化合物，方法是使溶解在合适的溶剂例如醇如异丙醇和四氢呋喃的混合物中的、其中X表示式I″基团的式I化合物与氯化氢在二噁烷或四氢呋喃中的溶液在10℃至35℃的温度下反应1-12小时。
其中R1表示卤素、优选溴化物的式I的邻氨基苯甲酰胺可以根据以下方法(c)进一步反应。
方法(c)：将其中R1表示卤素的式I的邻氨基苯甲酰胺溶解在合适的芳族溶剂如苯、甲苯或二甲苯中，并且与式VIII的锡烷：
其中R8为H或低级烷基，
于合适的催化剂、优选四(三苯基膦)钯(O)存在下、在90℃至150℃的温度下、优选于氩气氛下、在合适的芳族溶剂如苯、甲苯或二甲苯中反应12至36小时。
通过本领域中已知的还原反应可以将所获得的其中R1表示炔基-C≡C-R8的式I化合物转化为相应的链烯基或烷基。例如，其中R1表示炔基-C≡C-R8的式I化合物可以在甲醇中、于大气压力下、用5％披铂炭、在15℃至30℃的温度下氢化，得到其中R1表示C2-7烷基的式I化合物。
通用方法条件
本文中所述的所有方法步骤均可以在已知的反应条件下进行，优选在那些特别提及的条件下进行；不存在或通常存在溶剂或稀释剂，优选例如对所用试剂呈惰性且能溶解它们的溶剂或稀释剂；不存在或存在催化剂、缩合剂或中和剂，例如离子交换剂，典型地是阳离子交换剂，例如H+形式的阳离子交换剂，这取决于反应和/或反应物的类型；温度为降低的、正常的或升高的温度，例如-100℃至约190℃，优选约-80℃至约150℃，例如-80℃至-60℃下、室温、-20℃至40℃或所用溶剂的沸点；压力为大气压力或在密闭容器中，其中有适当的压力；和/或在惰性气氛、例如在氩气或氮气下。
如果含有成盐基团，所有起始化合物和过渡物均可以以盐形式存在。在上述化合物的反应过程中也可以以盐形式存在，只要反应不会因此受到干扰即可。
除非在方法描述中另外说明，否则可从中选择的适于所述反应的溶剂包括例如水；酯，典型地是低级烷基-低级链烷酸酯，例如二乙基乙酸酯；醚，通常为脂族醚，例如***，或环醚，例如四氢呋喃；液体芳族烃，典型地是苯或甲苯；醇，典型地是甲醇、乙醇或1-或2-丙醇；腈，典型地是乙腈；卤代烃，典型地是二氯甲烷；酰胺，典型地是二甲基甲酰胺；碱，典型地是杂环氮碱，例如吡啶；羧酸，典型地是低级链烷羧酸，例如乙酸；羧酸酐，典型地是低级链烷酸酐，例如乙酸酐；环状、直链或支链烃，典型地是环己烷、己烷或异戊烷；或这些溶剂的混合物，例如水性溶液。上述溶剂混合物也可以用于例如色谱法或分配处理中。
式I化合物、包括它们的盐也可以以水合物的形式获得，或者它们的晶体可以包括例如结晶所用的溶剂(以溶剂合物存在)。
在优选的实施方案中，根据实施例中定义的方法和方法步骤或其类似方法和方法步骤制备了式I化合物。
活性成分的剂量取决于多种因素，包括患者的类型、种属、年龄、体重、性别和医学状况；待治疗病症的严重性；施用途径；患者的肾功能和肝功能以及所用的具体化合物。具有普通技术的内科医生、临床医生或兽医可容易地确定并开具预防、逆转或阻止病症发展所需的药物的有效量。在获得产生功效但无毒性的药物浓度范围方面的最佳精度需要基于药物在靶部位的动力学。这包括考虑药物的分布、平衡和消除。
施用于温血动物例如体重约70kg的人的式I化合物或其可药用盐的剂量优选为每人每天约3mg至约5g、更优选约10mg至约1.5g、最优选约100mg至约1000mg，该剂量优选被分成1至3个单剂量，其可以例如为同样大小的单剂量。通常儿童接受成人剂量的一半。
本发明还涉及药物组合物，其包含有效量的、尤其是治疗以上提及的疾病之一有效量的式I的邻氨基苯甲酰胺或其N-氧化物或互变异构体以及适于局部、经肠例如口服或直肠或经胃肠外施用的、可为有机或无机、固体或液体的可药用载体。对于口服施用，尤其使用片剂或明胶胶囊剂，其包含活性成分以及稀释剂例如乳糖、右旋糖、甘露醇和/或甘油，和/或润滑剂和/或聚乙二醇。片剂还可以包含粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉如玉米、小麦或米淀粉、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮，并且如果需要还包含崩解剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸或其盐如藻酸钠，和/或泡腾混合物，或吸收剂、染料、矫味剂和甜味剂。也可能以可胃肠外施用的组合物形式或以输液形式使用本发明的药理学活性化合物。药物组合物可以是被灭菌和/或可以包含赋形剂，例如防腐剂、稳定剂、湿润剂和/或乳化剂、增溶剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。本发明的药物组合物(如果需要可包含其它药理学活性物质)通过本身已知的方法制备，例如通过常规的混合、制粒、成型、溶解或冻干方法制备，且包含约1％至95％、尤其是约1％至约20％的活性成分。
此外，本发明涉及用于治疗包括人在内的温血动物的肿瘤的药物组合物，其包含抗肿瘤有效剂量的上述式I化合物或这些化合物的可药用盐以及药用载体。
另外，本发明提供了在治疗人或动物体的方法中使用的式I的邻氨基苯甲酰胺或其N-氧化物或互变异构体或者这些化合物的可药用盐。
本发明还涉及式I的邻氨基苯甲酰胺或其N-氧化物或互变异构体或者这些化合物的可药用盐在制备药物产品中的用途，所述的药物产品用于***性疾病、视网膜病或年龄相关性黄斑变性。
除此之外，本发明还教导了治疗对抑制VEGF-受体酪氨酸激酶活性有响应的肿瘤性疾病的方法，其包括对需要这种治疗的温血动物施用抗所述疾病有效量的式I的邻氨基苯甲酰胺或其N-氧化物或互变异构体或者所述的邻氨基苯甲酰胺、其N-氧化物或互变异构体的可药用盐。
起始原料
新的起始原料和/或中间体及其制备方法也是本发明的主题。在优选的实施方案中，使用了所述起始原料，并对反应条件进行了选择以获得优选的化合物。
式III、IV和V的起始原料是已知的、市售可得的或可根据本领域中已知的方法或类似方法合成。
例如，式II化合物可以通过还原式IV化合物的硝基来制备：
Figure A20038010484500421
其中R0至R3和Z具有式I中所给出的含义。
还原优选在适宜的还原剂如氯化亚锡(II)或氢存在下、于合适的催化剂如阮内镍(那么优选在压力如2至20巴下使用氢)或PtO2存在下、在合适的溶剂例如醇如甲醇中进行。反应温度优选为0℃至80℃、尤其是15℃至30℃。
式IV的硝基化合物可以通过以下方法获得：使式VI的活性酸衍生物：
其中Z如以上所定义且Y为卤素或另一种合适的离去基团，
与式V的胺：
Figure A20038010484500423
其中R1至R3如式I中所定义，
例如于偶联剂如二环己基碳二亚胺存在下、在0℃至50℃的温度下、优选在室温下反应。
或者，式I化合物可以通过这样的方法获得，该方法的特征在于：为了合成其中符号X、R1、R2、R3和Z如式I化合物中所定义的式I化合物，在第一个步骤中，使式II化合物：
Figure A20038010484500431
其中R1、R2、R3和Z如式I化合物中所定义，
在缩醛化反应中与式III的羰基化合物：
Figure A20038010484500432
其中X和R具有以上式I化合物中所给出的含义，
在合适的溶剂例如苯或甲苯中、于酸例如对甲苯磺酸或优选地樟脑-10-磺酸存在下且在除去产生的水、例如通过使用除去产生的水的装置如水分离器条件下或在可与产生的水反应的化合物存在下反应，
其中如果必要，起始的式II和式III化合物也可以具有被保护形式的官能团和/或以盐形式存在，条件是存在成盐基团且盐形式的反应是可能的，得到式IX的N，N-缩醛：
Figure A20038010484500433
其中X、R、R0、R1、R2、R3和Z如式I化合物中所定义。
在第二个步骤中，通过与还原剂反应式IX的N，N-缩醛被打开，例如通过于三氟乙酸存在下、在-5℃至5℃、例如0℃的温度下、在合适的溶剂例如被氯二取代或三取代的低级烷烃中与三乙基硅烷反应约0.5至2小时，例如1小时，得到其中X、R1、R2、R3和Z如以上式I化合物中所定义的式I化合物。
所有其余的起始原料均是已知的、能够根据已知方法制备的或市售可得的；特别地，它们可以用实施例中所述的方法制备。
缩略语：
DMF          二甲基甲酰胺
EtOAc       乙酸乙酯
Me           甲基
m.p.         熔点
MS           质谱
RT           室温
Tlc          薄层色谱法
以下实施例用于举例说明本发明，但不限制本发明的范围。
温度以摄氏度(℃)测定。除非另外说明，否则反应均在室温下进行(RT)。
实施例
实施例1：2-[[6-甲氧基-3-吡啶基]甲基]氨基-N-[4-溴-3-(三氟甲基)苯基]苯 甲酰胺
在30分钟的时间内，将氰基硼氢化钠(8.80g，95％，133mMol)逐份加入到25℃的搅拌着的乙酸(3.8mL)、6-甲氧基-3-吡啶甲醛(Fluka，Buchs，瑞士；7.80g，57mMol)和2-氨基-N-(4-溴-3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺(步骤1.2；13.65g，38mMol)在甲醇(380mL)中的混合物中。将混合物搅拌16小时。在减压下蒸发溶剂，得到残余物，将其用饱和碳酸氢钠水溶液(500mL)处理，并用二氯甲烷(3×150mL)萃取。将合并的萃取液干燥(Na2SO4)、过滤并在减压下蒸发溶剂，得到粗产物，将其通过硅胶柱色谱法纯化，用5％的在二氯甲烷中的乙酸乙酯洗脱，并用***-己烷重结晶，得到标题化合物，为米色结晶性固体；m.p.101-103℃。
步骤1.1：2-硝基-N-(4-溴-3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺
将3-氨基-6-溴三氟甲苯(Fluka，Buchs，瑞士；24.0g，100mMol)在乙酸乙酯(240mL)中的溶液加入到在室温下的搅拌着的氢氧化钠水溶液(110mL，1M)中。然后在30分钟的时间内，向搅拌着的该溶液中滴加2-硝基苯甲酰氯(Fluka，Buchs，瑞士；14.5mL，110mMol)在乙酸乙酯(150mL)中的溶液进行处理。然后将所得混合物在环境温度下搅拌30分钟。用乙酸乙酯(3×100mL)萃取该混合物，将合并的萃取液依次用盐酸(2×100mL，2M)、水(2×100mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(2×100mL)和饱和氯化钠水溶液(1×100mL)洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并在减压下蒸发溶剂，得到粗产物，通过用乙酸乙酯-己烷重结晶将其纯化，得到标题化合物，为米色结晶性固体；m.p.157-158℃。
步骤1.2：2-氨基-N-(4-溴-3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺
将2-硝基-N-(4-溴-3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺(中间体1a；32g，82mMol)在甲醇(1000mL)中的溶液在大气压力下、于21℃用阮内镍(6g)氢化。7小时后吸收计算量的氢。过滤混合物并在减压下蒸发溶剂，得到粗产物，通过用***-己烷重结晶将其纯化，得到标题化合物，为无色结晶性固体；m.p.142-144℃。
实施例2：2-[[2-溴-4-吡啶基]甲基]氨基-N-[3-三氟甲基)苯基]苯甲酰胺
通过类似于实施例1中所述的方法，利用来自步骤2.2的中间体和2-溴-4-吡啶甲醛(根据EP 282077中所述的方法制备)制备标题化合物；m.p.113-114℃。
步骤2.1：2-硝基-N-[3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺
与步骤1.1类似，利用3-(三氟甲基)苯胺(AldricH，Buchs，瑞士)制备标题化合物，m.p.134-135℃。
步骤2.2：2-氨基-N-[(3-三氟甲基)苯基]苯甲酰胺
与步骤1.2类似，利用2-硝基-N-[(3-三氟甲基)苯基]苯甲酰胺(步骤2.1)制备标题化合物；m.p.132-133℃。
实施例3：2-[[6-甲氧基-4-吡啶基]甲基]氨基-N-[3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺
通过类似于实施例1中所述的方法，利用来自步骤2.2的中间体和6-甲氧基-4-吡啶甲醛(根据T.H.Brown等在Eur.J.Med.Chem.1993；28：601-8中所述的方法制备)制备标题化合物；m.p.113-114℃。
实施例4：2-[[6-甲氧基-3-吡啶基]甲基]氨基-N-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]苯 甲酰胺
通过类似于实施例1中所述的方法，利用来自步骤4.2的中间体和6-甲氧基-3-吡啶甲醛(Aldrich，Buchs，瑞士)制备标题化合物；m.p.123-125℃。
步骤4.1：2-硝基-N-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺
与步骤1.1类似，利用2-氟-3-(三氟甲基)苯胺(Aldrich，Buchs，瑞士)制备标题化合物；m.p.156-157℃。
步骤4.2：2-氨基-N-[2-氟-(3-三氟甲基)苯基]苯甲酰胺
与步骤1.2类似，利用2-硝基-N-[2-氟-(3-三氟甲基)苯基]苯甲酰胺(步骤4.1)制备标题化合物；m.p.128-129℃。
实施例5：2-[[6-甲氧基-3-吡啶基]甲基]氨基-N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]苯 甲酰胺
通过类似于实施例1中所述的方法，利用来自步骤5.2的中间体和6-甲氧基-3-吡啶甲醛(Aldrich，Buchs，瑞士)制备标题化合物；m.p.108-110℃。
步骤5.1：2-硝基-N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺
与步骤1.1类似，利用4-氯-3-(三氟甲基)苯胺(Fluka，Buchs，瑞士)制备标题化合物；m.p.165-169℃。
步骤5.2：2-氨基-N-[4-氯-(3-三氟甲基)苯基]苯甲酰胺
与步骤1.2类似，利用2-硝基-N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺(步骤5.1)制备标题化合物；m.p.148-150℃。
实施例6：2-[[6-甲氧基-3-吡啶基]甲基]氨基-N-[4-(1-丙炔基)-3-(三氟甲基) 苯基]苯甲酰胺
在25℃下，将搅拌着的2-[[6-甲氧基-3-吡啶基]甲基]氨基-N-[4-溴-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺(实施例1；3.98g，8.3mMol)在干燥甲苯(200mL)中的溶液通入氩气20分钟。然后加入三丁基-1-丙炔基锡烷(4.1g，80％，9.96mMol)和四(三苯基膦)钯(O)(260mg)，并将所得混合物在氩气氛下于100℃加热17小时。然后将混合物冷却，用氢氧化钠水溶液(85mL，0.1M)处理并通入空气2小时。将所得混合物用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将有机相依次用水(2×40mL)和饱和氯化钠水溶液(1×40mL)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并在减压下蒸发溶剂，得到粗产物，将其通过硅胶柱色谱法纯化，用33％的在己烷中的乙酸乙酯洗脱，并用***-己烷重结晶，得到标题化合物，为浅黄色结晶性固体；m.p.123-124℃。
实施例7：2-[[6-甲氧基-3-吡啶基]甲基]氨基-N-[4-(1-丙基)-3-(三氟甲基)苯 基]苯甲酰胺盐酸盐
将2-[[6-甲氧基-3-吡啶基]甲基]氨基-N-[4-(1-丙炔基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺(实施例6；1.85g，4.20mMol)在甲醇(100mL)中的溶液在大气压下于22℃用5％披铂炭(0.4g)氢化。19小时后吸收了计算量的氢。将混合物过滤并在减压下蒸发溶剂，得到粗产物，将其溶解在乙醇中，用氯化氢在乙酸乙酯中的溶液(0.9M)酸化并用***稀释。滤出所得沉淀、干燥并通过用***-乙醇重结晶将其纯化，得到标题化合物，为黄色结晶性固体；m.p.104-120℃。
实施例8：2-[[(1，6-二氢-6-氧代-3-吡啶基)甲基]氨基]-N-[4-丙炔基-3-(三氟 甲基)苯基]苯甲酰胺
在氩气氛下，将2-[[6-甲氧基-3-吡啶基]甲基]氨基-N-[4-(1-丙炔基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺(实施例6；1.10g，2.5mMol)和三甲基碘硅烷(Fluka，Buchs，瑞士；1.0mL，7.5mMol)在氯仿(30mL)中的混合物在60℃下搅拌16小时。然后用甲醇(2mL)处理冷却的混合物并在室温下搅拌10分钟。在减压下蒸发溶剂，残余物用氨水溶液(100mL，5％)处理并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的萃取液用饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并在减压下蒸发溶剂，得到粗产物，将其通过硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯洗脱并用热的乙酸乙酯-己烷重结晶，得到标题化合物，为无色结晶性固体；m.p.208-212℃。
实施例9；2-[[1，6-二氢-6-氧代-3-吡啶基)甲基]氨基]-N-[4-丙基-3-(三氟甲 基)苯基]苯甲酰胺
通过类似于实施例8中所述的方法，利用2-[[6-甲氧基-3-吡啶基]甲基]氨基-N-[4-(1-丙基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺(实施例7)制备标题化合物；m.p.195-199℃。
实施例10：2-[[(1，6-二氢-6-氧代-3-吡啶基)甲基]氨基]-N-[2-氟-3-(三氟甲基) 苯基]苯甲酰胺
通过类似于实施例8中所述的方法，利用2-[[6-甲氧基-3-吡啶基]甲基]氨基-N-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺(实施例4)制备标题化合物；m.p.185-186℃。
实施例11：2-[[(1，6-二氢-6-氧代-3-吡啶基)甲基]氨基]-N-[4-氯-3-(三氟甲基) 苯基]苯甲酰胺
通过类似于实施例8中所述的方法，利用2-[[6-甲氧基-3-吡啶基]甲基]氨基-N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺(实施例5)制备标题化合物；m.p.231℃。
实施例12：2-[[2-(1-乙氧基乙烯基)-4-吡啶基]甲基]氨基-N-[(3-三氟甲基)苯 基]苯甲酰胺
在25℃下，将搅拌着的2-[[2-溴-4-吡啶基]甲基]氨基-N-[(3-三氟甲基)苯基]苯甲酰胺(实施例2；0.38g，0.84mMol)在干燥甲苯(25mL)中的溶液通入氩气20分钟。加入三丁基-(1-乙氧基乙烯基)锡烷(Fluka，Buchs，瑞士；343mg，0.92mMol)和四(三苯基膦)钯(O)(97mg，0.084mMol)，将所得混合物在氩气氛下于125℃加热38小时。然后将混合物冷却、用甲苯(50mL)稀释并用饱和氯化铵水溶液(2×40mL)洗涤。将该甲苯溶液干燥(MgSO4)、过滤并在减压下蒸发溶剂，得到粗产物，将其通过硅胶柱色谱法纯化，用33％在己烷中的乙酸乙酯洗脱并用***-己烷重结晶，得到标题化合物，为浅黄色结晶性固体；m.p.155-156℃。
实施例13：2-[(2-乙酰基-4-吡啶基)甲基]氨基-N-[(3-三氟甲基)苯基]苯甲酰 胺
将搅拌着的2-[[2-(1-乙氧基乙烯基)-4-吡啶基]甲基]氨基-N-[(3-三氟甲基)苯基]苯甲酰胺(实施例12；0.18g，0.4mMol)在异丙醇(3.6mL)和四氢呋喃(1.8mL)混合物中的溶液用氯化氢在二噁烷(0.5mL，4M)中的溶液处理，将所得混合物在氩气氛下于25℃搅拌6小时。然后将混合物用饱和氯化铵水溶液(40mL)处理、用氨水碱化(用25％氨水碱化至pH9)并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的萃取液干燥(MgSO4)、过滤并在减压下蒸发溶剂，得到粗产物，将其通过硅胶柱色谱法纯化，用33％在己烷中的乙酸乙酯洗脱，并用***-己烷重结晶，得到标题化合物，为无色结晶性固体，m.p.138-139℃。
实施例14：
与实施例8类似，可以制备以下化合物。
(a)2-[[(1，6-二氢-6-氧代-3-吡啶基)甲基]氨基]-N-[4-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺、
(b)2-[[(1，6-二氢-6-氧代-3-吡啶基)甲基]氨基]-N-[2-氟-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺、
(c)2-[[(1，6-二氢-6-氧代-3-吡啶基)甲基]氨基]-N-[4-(3，3，3-三氟丙氧基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺、
(d)2-[[(1，6-二氢-6-氧代-3-吡啶基)甲基]氨基]-N-[4-(三氟甲氧基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺、
(e)2-[[(1，6-二氢-6-氧代-3-吡啶基)甲基]氨基]-N-[4-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基]烟酰胺。
实施例15：2-[(6-甲氧基-3-吡啶基)甲基]氨基-N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]苯 甲酰胺
在N2气氛下，将6.4g(15.3mMol)外消旋的3-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-2，3-二氢-1H-喹唑啉-4-酮混悬在30ml冰冷却的1，2-二氯乙烷中。然后在5分钟的时间内通过注射器加入3.73ml(23mMol)三乙基硅烷，随后加入7.4ml(96.6mMol)三氟乙酸。将所得黄色溶液在0℃下搅拌1小时并在室温下搅拌15小时，然后倾入冰冷的NaHCO3溶液和200ml二氯甲烷中。搅拌30分钟后，分离水层并用二氯甲烷萃取3次。将有机相用水和盐水洗涤、干燥(Na2SO4)并真空浓缩。通过柱色谱法(SiO2；将粗产物溶解在CH2Cl2中；用己烷/EtOAc 2∶1洗脱)和用CH2Cl2/己烷结晶得到标题化合物；m.p.114-115℃。
步骤15.1：外消旋的3-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-2，3-二氢-1H-喹唑啉-4-酮
向在N2气氛下的7.0g(23.5mMol)2-氨基-N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺(制备参见WO 00/27820；中间体2h)在65ml甲苯中的混悬液中加入3.22g(23.5mMol)6-甲氧基-3-吡啶甲醛和10mg樟脑-10-磺酸。然后蒸除≈30ml甲苯并用新鲜甲苯代替。将所得黄色溶液在110℃下搅拌5小时。冷却至室温后，将反应混合物过滤并浓缩滤液。通过柱色谱法(SiO2；CH2Cl2/MeOH 99∶1→197∶3)和用CH2Cl2/己烷结晶，得到标题化合物；m.p.167-168℃。
实施例16：2-[[(1，6-二氢-6-氧代-3-吡啶基)甲基]氨基]-N-[4-氟-3-(三氟甲基) 苯基]苯甲酰胺
在N2气氛下，将2.02g(5.00mMol)外消旋的3-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-2-(6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-2，3-二氢-1H-喹唑啉-4-酮混悬在10ml冰冷却的1，2-二氯乙烷中。然后通过注射器在2分钟的时间内加入1.20ml(7.5mMol)三乙基硅烷，5分钟后再加入2.4ml(31.5mMol)三氟乙酸。将所得黄色溶液在0℃下搅拌0.2小时并在室温下搅拌6小时，然后倾入稀的冰冷的NaHCO3溶液和二氯甲烷的混合物中。分离水层并用二氯甲烷萃取3次。将有机相用水和盐水洗涤、干燥(Na2SO4)并真空浓缩。通过柱色谱法(SiO2，EtOAc/己烷9∶1；将粗产物溶解在EtOAc/MeOH 19∶1中；用EtOAc/MeOH19∶1洗脱)和用CH2Cl2/己烷结晶得到标题化合物；m.p.204-205℃。
步骤16.1：6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-甲醛
向5.4g(39.4mMol)6-甲氧基-3-吡啶甲醛在50ml二氯甲烷中的溶液中加入5.4ml(39mMol)Me3SiI。将混合物在室温下搅拌1小时并在60℃下搅拌1.5小时。然后在室温下将6.4ml甲醇加入到反应混合物中。10分钟后，通过加入更多的甲醇稀释该混悬液。加入30g SiO2后，将混合物浓缩并将所得粉末放在色谱柱的顶部(CH2Cl2/丙酮7∶3)。通过用CH2Cl2/丙酮7∶3→1∶1→1∶3洗脱和用CH2Cl2/Et2O结晶得到标题化合物；m.p.222-224℃
步骤16.2：外消旋的3-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-2-(6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-2，3-二氢-1H-喹唑啉-4-酮
向在N2气氛下的2.98g(10.0mMol)2-氨基-N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺(制备参见WO 00/27820；中间体2h)在70ml甲苯中的混悬液中加入1.23g(10.0mMol)6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-甲醛和10mg樟脑-10-磺酸。然后将混合物加热至沸腾温度达2小时。使冷凝物通过包含分子筛(4)的Soxlet装置。冷却至室温后，将反应混合物过滤并用***洗涤残余物，得到标题化合物；m.p.260-261℃。
实施例17：2-[(5-溴-6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-N-(3-三氟甲基-苯基)- 苯甲酰胺
在N2气氛下，将68.0g(142mMol)外消旋的3-(3-三氟甲基-苯基)-2-(5-溴-6-甲氧基-吡啶-3-基)-2，3-二氢-1H-喹唑啉-4-酮混悬在280ml冰冷却的1，2-二氯乙烷中。然后在5分钟的时间内滴加34.8ml(218mMol)三乙基硅烷，然后加入68.7ml(897mMol)三氟乙酸(30分钟)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时并在室温下搅拌24小时，然后倾入稀的冰冷的NaHCO3溶液和二氯甲烷的混合物中。搅拌30分钟后，分离水层并用二氯甲烷萃取3次。将有机相用水和盐水洗涤、干燥(Na2SO4)并真空浓缩。用***/己烷结晶，得到标题化合物；m.p.110-111℃。通过柱色谱法(SiO2；CH2Cl2)和用CH2Cl2/己烷结晶可以得到更多的产物；m.p.111-112℃。
步骤17.1：5-溴-6-甲氧基-3-吡啶甲醛
(参见Eur.J.Med.Chem.-Chim.Ther.1977，12，531)将54.8g(400mMol)6-甲氧基-3-吡啶甲醛溶解在180ml乙酸中。逐份加入63.8g(778mMol)乙酸钠(轻微放热)。然后在30分钟的时间内滴加30ml(582mMol)溴在120ml乙酸中的溶液。将混合物在90℃下搅拌5小时，然后冷却至室温并在真空下部分浓缩。将残余物用冰水稀释、用4N NaOH中和至pH7.5并用4份EtOAc萃取。将有机层用水和盐水洗涤两次、干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将所得油状物通过柱色谱法(SiO2；CH2Cl2)并用CH2Cl2/己烷结晶，得到标题化合物；mp：94-95℃。
步骤17.2：外消旋的3-(3-三氟甲基-苯基)-2-(5-溴-6-甲氧基-吡啶-3-基)-2，3-二氢-1H-喹唑啉-4-酮
向在N2气氛下的52.2g(186mMol)2-氨基-N-[3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺(制备参见WO 00/27820；中间体2m)在470ml甲苯中的混悬液中加入40.3g(186mMol)5-溴-6-甲氧基-3-吡啶甲醛和111mg樟脑-10-磺酸。然后在水分离装置上将混合物加热至甲苯的沸腾温度达5小时。将所得溶液真空浓缩。用***结晶，得到标题化合物。通过柱色谱法(SiO2；CH2Cl2→CH2Cl2/MeOH 99∶1)可以获得更多产物。用CH2Cl2/己烷结晶，得到标题化合物；m.p.192-193℃。
实施例18：2-[[(1，6-二氢-5-溴-6-氧代-3-吡啶基)甲基]氨基]-N-[3-(三氟甲基) 苯基]苯甲酰胺
通过类似于实施例8中所述的方法，利用2-[(5-溴-6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺制备标题化合物；m.p.212-214℃。
实施例19：2-[(6-甲氧基-5-苯基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-N-(3-三氟甲基-苯 基)-苯甲酰胺
向在N2气氛下的240mg(0.50mMol)2-[(5-溴-6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺在8ml DMF中的溶液中加入69mg(97％；0.55mMol)苯基硼酸、5.6mg(0.025mMol)Pd(OAc)2、15.2mg(0.05mMol)邻甲苯基膦和1.3ml 1M的K2CO3水溶液。将混合物在100℃下搅拌1小时、冷却至室温并用水和EtOAc稀释。分离水层并用EtOAc萃取2次。将有机相用水和盐水洗涤、干燥(Na2SO4)并浓缩。通过柱色谱法(SiO2；己烷/EtOAc 4∶1)得到标题化合物；MS：[M+1]+＝478；薄层色谱法(己烷/EtOAc 4∶1)Rf＝0.26。
实施例20：2-[(6-氧代-5-苯基-1.6-二氢-吡啶-3-基甲基)-氨基]-N-(3-三氟甲 基-苯基)-苯甲酰胺
向在N2气氛下的70mg(0.15mMol)2-[(6-甲氧基-5-苯基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺在1.5ml CHCl3中的溶液中加入41μl(0.30mMol)Me3SiI。将混合物在60℃下搅拌5小时、冷却至室温并用5ml CHCl3、3ml饱和NaHCO3水溶液和9ml水稀释。搅拌30分钟后，分离水层并用CH2Cl2萃取2次。将有机相用水和盐水洗涤、干燥(Na2SO4)并浓缩。通过柱色谱法(SiO2；CH2Cl2/丙酮2∶1)得到标题化合物；MS：[M+1]+＝464。
实施例21：2-[(5-烯丙基-6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-N-(3-三氟甲基-苯 基)-苯甲酰胺
将480mg(1.00mMol)2-[(5-溴-6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺(实施例17)、231mg(0.20mMol)Pd(PPh3)4和1.95g(5mMol)烯丙基-三苯基-锡烷(Fluka，Buchs/Schweiz)在5ml脱气的DMF中的溶液在N2气氛下于100℃搅拌20小时。将所得黑色混悬液用水和EtOAc稀释，分离水层并用EtOAc萃取2次。将有机相用水和盐水洗涤、干燥(Na2SO4)并浓缩。通过柱色谱法(SiO2；己烷/EtOAc 4∶1)得到标题化 合物；MS：[M+1]+＝442；薄层色谱法(己烷/EtOAc 4∶1)Rf＝0.28。
实施例22：2-[(5-正丙基-6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-N-(3-三氟甲基-苯 基)-苯甲酰胺
将106mg(0.24mMol)2-[(5-烯丙基-6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺在5ml甲醇中的溶液于阮内镍存在下氢化。过滤、浓缩滤液，通过柱色谱法(SiO2；己烷/CH2Cl2/Et2O 250∶250∶1→CH2Cl2/Et2O 200∶1)得到标题化合物；MS：[M+1]+＝444；薄层色谱法(CH2Cl2/Et2O 200∶1)Rf＝0.28。
实施例23：2-[(5-烯丙基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基甲基)-氨基]-N-(3-三氟 甲基-苯基)-苯甲酰胺
类似于实施例20中所述的方法，将2-[(5-烯丙基-6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺脱甲基化，得到标题化合物；m.p.155-158℃；MS：[M+1]+＝428；薄层色谱法(EtOAc/己烷2∶1)Rf＝0.13。
实施例24：2-[(5-正丙基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基甲基)-氨基]-N-(3-三氟 甲基-苯基)-苯甲酰胺
类似于实施例20中所述的方法，将2-[(5-正丙基-6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺脱甲基化，得到标题化合物；m.p.151-153℃；MS：[M+1]+＝430。
实施例25：2-[(5-乙氨基-6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-N-(3-三氟甲基-苯 基)-苯甲酰胺
在封闭的管中，于N2气氛下制备500mg(1.04mMol)2-[(5-溴-6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺(实施例17)、62mg R(+)-BINAP[R(+)-2，2’-双-(二苯基膦)-1，1’-联二萘(binaphthalin)]；0.10mMol]、27mg Pd2(dba)3·CHCl3[三(二亚苄基-丙酮)二钯(O)氯仿复合物；0.026mMol]和200mg(2.08mMol)叔丁醇钠在10ml脱气的DMF中的混合物。然后加入1.6ml(3.1mMol)2N的乙胺在THF中的溶液。在70℃下搅拌70小时后，将反应混合物用EtOAc和饱和NaHCO3溶液稀释。将分离的水层用EtOAc萃取2次，将有机相用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤、干燥(Na2SO4)并真空浓缩。通过柱色谱法(SiO2；CH2Cl2/丙酮97∶3)得到标题化合物；MS：[M+1]+＝445；薄层色谱法(CH2Cl2/丙酮97∶3)Rf＝0.29；C，H，N，F分析(偏差≤0.4％)。
实施例26：2-[(5-乙氨基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基甲基)-氨基]-N-(3-三氟 甲基-苯基)-苯甲酰胺
类似于实施例20中所述的方法，将2-[(5-乙氨基-6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺脱甲基化，得到标题化合物；MS：[M+1]+＝431；C，H，N，F分析(偏差≤0.4％)。
实施例27：通过上述方法获得以下衍生物：
1计算值和实验值之间的差值≤0.4％
实施例28：2-({6-甲氧基-5-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基氨基]-吡啶-3-基甲 基}-氨基)-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺
Figure A20038010484500572
将在N2气氛下的500mg(0.90mMol)2-({6-甲氧基-5-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基氨基]-吡啶-3-基甲基}-氨基)-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺(实施例27OA)在20ml二氯甲烷中的溶液冷却至-78℃。然后加入4.2ml 1M的二异丁基氢化铝在CH2Cl2中的溶液。1小时后，在2.5小时的时间内将混合物缓慢升温至-20℃。然后加入15ml EtOA，使混合物升温至室温并用水和EtOAc稀释。分离水层并用EtOAc萃取2次，将有机相用水和盐水洗涤2次、干燥(Na2SO4)并真空浓缩。通过柱色谱法(SiO2；溶解在乙醇/丙酮1∶1中，用CH2Cl2/MeOH 9∶1洗脱)得到粗产物。最终在EtOAc和水之间分配，得到标题化合物；MS：[M+1]+＝543；薄层色谱法(CH2Cl2/MeOH 9∶1)Rf＝0.10。
实施例29：2-({5-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3- 基甲基}-氨基)-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺
Figure A20038010484500581
如实施例20中所述，通过用75μl Me3SiI裂解将86mg(0.16mMol)2-({6-甲氧基-5-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基氨基]-吡啶-3-基甲基}-氨基)-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺转化为标题化合物；MS：[M+1]+＝529。
实施例30：2-{[(1，6-二氢-6-氧代-3-吡啶基)甲基]氨基}-N-(4-甲基-3-三氟甲 基-苯基)苯甲酰胺
与实施例16类似，将500mg(1.25mMol)外消旋的3-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-2-(6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-2，3-二氢-1H-喹唑啉-4-酮用0.60ml(3.8mMol)三乙基硅烷和0.60ml(7.8mMol)三氟乙酸在2.3ml 1，2-二氯乙烷中还原开环。用沸腾的乙腈结晶，最终得到标题化合物；m.p.232℃；MS：[M+1]+＝402。
步骤30.1：N-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-2-硝基-苯甲酰胺
与步骤1.1类似，利用(4-甲基-3-三氟甲基)苯胺制备标题化合物并通过部分浓缩在EtOAc中的溶液将其结晶；m.p.172-173℃；MS：[M-1]＝323。
步骤30.2：2-氨基-N-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)苯甲酰胺
将6.848g(21.1mMol)N-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-2-硝基-苯甲酰胺在220ml甲醇中于0.7g阮内镍存在下氢化、过滤并浓缩滤液，得到标题化合物；m.p.138-140℃；MS：[M+1]+＝295。
步骤30.3：外消旋的3-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-2-(6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-2，3-二氢-1H-喹唑啉-4-酮
与步骤16.2类似，将5.98g(20.3mMol)2-氨基-N-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)苯甲酰胺、2.71g(19.9mMol)6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-甲醛(步骤16.1)和14mg樟脑-10-磺酸在70ml甲苯中缩合。将粗产物溶解在0.6l沸腾的乙醇中。部分浓缩导致结晶，得到标题化合物；m.p.250-251℃；MS：[M+1]+＝400。
实施例31：2-{[(1，6-二氢-6-氧代-3-吡啶基)甲基]氨基}-N-[3-(4-乙基-哌嗪-1- 基甲基)-5-三氟甲基-苯基]苯甲酰胺
Figure A20038010484500591
与实施例16类似，将189.6mg(0.37mMol)外消旋的3-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-5-三氟甲基-苯基]-2-(6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-2，3-二氢-1H-喹唑啉-4-酮用0.106ml(0.68mMol)三乙基硅烷和0.26ml(3.3mMol)三氟乙酸在3ml 1，2-二氯乙烷中还原开环，得到标题化合物；MS：[M+1]+＝514。
步骤31.1：(3-硝基-5-三氟甲基-苯基)-(4-乙基-哌嗪-1-基)-甲酮
在冰浴中、于N2气氛下，将11.8g(50mMol)3-硝基-5-三氟甲基-苯甲酸(Lancaster)、150ml CH2Cl2、几滴DMF和7.0ml(81mMol)草酰氯混合，然后在室温下搅拌3小时。将所得溶液真空浓缩。将残余物溶解在170mlCH2Cl2中并滴加到冰冷却的12.7ml(0.10mol)N-乙基-哌嗪在100mlCH2Cl2中的溶液中。在室温下搅拌1小时后，将混合物用稀Na2CO3溶液、2份水并最后用盐水洗涤。将水层用EtOAc反萃取2次，将合并的有机相干燥(Na2SO4)并浓缩，得到标题化合物，为油状物；MS：[M+1]+＝332。
步骤31.2：(3-氨基-5-三氟甲基-苯基)-(4-乙基-哌嗪-1-基)-甲酮
将16.5g(50mMol)(3-硝基-5-三氟甲基-苯基)-(4-乙基-哌嗪-1-基)-甲酮在300ml乙醇中于3g阮内镍存在下氢化、通过硅藻土过滤、浓缩滤液并用己烷结晶，得到标题化合物：m.p.：104℃；MS：[M+1]+＝302。
步骤31.3：[3-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-5-三氟甲基]苯胺
向在N2气氛下的14.6g，(48.5mMol)(3-氨基-5-三氟甲基-苯基)-(4-乙基-哌嗪-1-基)-甲酮在120ml THF中的溶液中滴加145.5ml 1M的BH3·THF溶液(放热)。将混合物在室温下搅拌14小时，然后在65℃下搅拌5小时。冷却至室温后，加入250ml浓HCl/H2O 1∶1，将混合物搅拌15小时。过滤混悬液，将滤液用EtOAc萃取3次。将有机相用1N HCl洗涤2次，然后弃去。通过加入饱和Na2CO3溶液使合并的酸性相变成碱性并用EtOAc萃取3次。将有机层用水和盐水洗涤2次、干燥(Na2SO4)并浓缩。通过柱色谱法(SiO2；EtOAc/EtOH/NH3 95∶5∶1→90∶10∶1)，然后在3份EtOAc、3份水和最后是盐水之间进行萃取，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到标题化合物，为油状物；MS：[M+1]+＝288。
步骤31.4：N-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-5-三氟甲基-苯基]-2-硝基-苯甲酰胺
与步骤1.1类似，利用[3-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-5-三氟甲基]苯胺制备标题化合物；MS：[M+1]+＝437。
步骤31.5：2-氨基-N-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-5-三氟甲基-苯基]苯甲酰胺
将1.172g(2.69mMol)N-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-5-三氟甲基-苯基]-2-硝基-苯甲酰胺在35ml甲醇/THF 1∶1中于175mg阮内镍存在下氢化、过滤并浓缩滤液，得到标题化合物；MS：[M+1]+＝407。
步骤31.6：外消旋的3-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-5-三氟甲基-苯基]-2-(6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-2，3-二氢-1H-喹唑啉-4-酮
在N2气氛下，将637mg(1.57mMol)2-氨基-N-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-5-三氟甲基-苯基]苯甲酰胺、189mg(1.54mMol)6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-甲醛(步骤16.1)和801mg(3.45mMol)樟脑-10-磺酸在7ml甲苯和3.5ml叔丁醇中在90℃的油浴中搅拌200分钟。将反应混合物用Na2CO3溶液和EtOAc稀释，分离水层并用EtOAc萃取2次。将有机相用水和盐水洗涤、干燥(Na2SO4)并在加入SiO2后真空浓缩。将所得粉末放在色谱柱的顶部(SiO2；CH2Cl2/MeOH 97∶3)。用CH2Cl2/MeOH/NH3水溶液97∶3∶0.5→90∶10∶0.5洗脱，得到标题化合物；MS：[M+1]+＝512。
实施例32：2-{[(1，6-二氢-6-氧代-3-吡啶基)甲基]氨基}-N-[3-(氮杂环丁烷-1- 基甲基)-5-三氟甲基-苯基]苯甲酰胺
Figure A20038010484500611
在N2气氛下，将49mg(0.10mMol)2-[(6-甲氧基-3-吡啶基)甲基]氨基-N-[3-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-5-三氟甲基-苯基]苯甲酰胺和47mg(0.31mMol)NaI在1.0ml CH3CN和1.8μl(0.10mMol)H2O中的混合物加热至60℃。向其中滴加39μl(0.31mMol)Me3SiCl并继续搅拌3小时。然后在室温下加入0.23ml MeOH并将混合物用EtOAc和饱和NaHCO3溶液稀释。分离水层并用EtOAc萃取2次。将有机相用10％Na2S2O3溶液、水和盐水洗涤、干燥(Na2SO4)并浓缩。通过反相中压液相色谱法得到标题化合物；MS：[M+1]+＝457。
步骤32.1：(3-硝基-5-三氟甲基-苯基)-(氮杂环丁烷-1-基)-甲酮
在冰浴中、于N2气氛下，将9.77g(41.6mMol)3-硝基-5-三氟甲基-苯甲酸(Lancaster)、150ml CH2Cl2、几滴DMF和5.8ml(67mMol)草酰氯混合，然后在室温下搅拌17小时。将所得溶液真空浓缩。将残余物溶解在50ml CH2Cl2中并滴加到冰冷却的5.9ml(87mMol)氮杂环丁烷在50mlCH2Cl2中的溶液中。搅拌15分钟后，将混合物用1N HCl、Na2CO3稀溶液、水和盐水洗涤。用EtOAc反萃取水层2次，将合并的有机相干燥(Na2SO4)并浓缩。用己烷结晶，得到标题化合物；m.p.：91℃；MS：[M+1]+＝275。
步骤32.2：(3-氨基-5-三氟甲基-苯基)-(氮杂环丁烷-1-基)-甲酮
将10.39g(37.9mMol)(3-硝基-5-三氟甲基-苯基)-(氮杂环丁烷-1-基)-甲酮在200ml乙醇中于2g阮内镍存在下氢化、通过硅藻土过滤、部分浓缩滤液并用己烷稀释，得到结晶性标题化合物；m.p.：154℃；MS：[M+1]+＝245。
步骤32.3：[3-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-5-三氟甲基]苯胺
向在N2气氛下的、在冰浴中冷却的、在75ml THF中的8.62g(35.3mMol)(3-氨基-5-三氟甲基-苯基)-(氮杂环丁烷-1-基)-甲酮中滴加在15mlTHF中的10.6ml(95％；106mMol)BH3·Me2S。将所得溶液在室温下搅拌2天，然后在65℃下搅拌4小时。冷却至室温后，加入50ml浓HCl/H2O1∶1，将混合物在室温下搅拌15小时并在65℃下搅拌7小时。将混合物倾入EtOAc和10％Na2CO3溶液中，分离水层并用EtOAc萃取2次。将有机层用水和盐水洗涤2次、干燥(Na2SO4)并浓缩。通过柱色谱法(SiO2；EtOAc/EtOH 95∶5→EtOAc/EtOH/Et3N 95∶5∶1)得到标题化合物；m.p.60-61℃；MS：[M+1]+＝231。
步骤32.4：N-[3-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-5-三氟甲基-苯基]-2-硝基-苯甲酰胺
在N2气氛下将770mg(3.34mMol)3-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-5-三氟甲基]苯胺在15ml CH2Cl2和3ml吡啶中的溶液冷却至-70℃。然后滴加651mg(3.5mMol)2-硝基苯甲酰氯(Fluka，Buchs，瑞士)在15ml CH2Cl2中的溶液。搅拌60分钟后，将所得混合物用EtOAc和水稀释，分离水层并用EtOAc萃取2次。将有机相用水和盐水洗涤、干燥(Na2SO4)并真空浓缩。通过柱色谱法(SiO2；CH2Cl2/MeOH 99∶1→CH2Cl2/MeOH/NH3水溶液99∶1∶1)得到标题化合物；MS：[M+1]+＝380。
步骤32.5：2-氨基-N-[3-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-5-三氟甲基-苯基]苯甲酰胺
将490mg(1.29mMol)N-[3-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-5-三氟甲基-苯基]-2-硝基-苯甲酰胺在15ml甲醇/THF 1∶1中于75mg阮内镍存在下氢化、过滤并浓缩滤液，得到标题化合物；MS：[M+1]+＝350。
步骤32.6：2-[(6-甲氧基-3-吡啶基)甲基]氨基-N-[3-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-5-三氟甲基-苯基]苯甲酰胺
与实施例1类似，由6-甲氧基-3-吡啶甲醛和2-氨基-N-[3-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-5-三氟甲基-苯基]苯甲酰胺制备标题化合物；MS：[M+1]+＝471。
实施例33：2-[(6-甲氧基-3-吡啶基)甲基]氨基-N-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲 基)-3-三氟甲基-苯基]苯甲酰胺
向在N2气氛下的545.3mg(1.39mMol)2-氨基-N-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]苯甲酰胺在14.2ml MeOH/CH3COOH 99∶1中的溶液中加入286mg(2.08mMol)6-甲氧基-3-吡啶甲醛(Fluka，Buchs，瑞士)。15分钟后，加入304mg(4.8mMol)NaBH3CN并将混合物在室温下搅拌20小时。将浓缩的反应混合物溶解在CH2Cl2和饱和NaHCO3溶液中，分离水层并用CH2Cl2萃取2次。将有机相用H2O和盐水洗涤、干燥(Na2SO4)并浓缩。通过中压液相色谱法(SiO2；CH2Cl2/MeOH+1％NH3水溶液95∶5→4∶1)得到标题化合物；MS：[M+1]+＝514。
步骤33.1：N-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-2，2，2-三氟-乙酰胺
向在N2气氛下、冰冷却的20.2g(112mMol)5-氨基-2-甲基三氟甲苯和89.8ml(1.12Mol)吡啶在285ml CH2Cl2中的溶液中滴加17.1ml(123mMol)三氟乙酸酐。20分钟后，将混合物用0.7l CH2Cl2稀释并用10％柠檬酸水溶液洗涤、用水洗涤2次、最后用盐水洗涤。用CH2Cl2萃取水层2次，将有机相干燥(Na2SO4)并部分浓缩。通过加入己烷结晶，得到标题化合物；m.p.：72-73℃。
步骤33.2：2N-(4-溴甲基-3-三氟甲基-苯基)-2，2，2-三氟-乙酰胺
向在N2气氛下的60.9g(224.6mMol)N-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-2，2，2-三氟-乙酰胺在830ml乙酸正丁酯中的溶液中加入44g(247mMol)N-溴代琥珀酰亚胺和830mg(5mMol)偶氮异丁腈。将该混悬液加热至60℃，然后用Phillips低电压灯(500W；10500lm)照射30分钟，由此温度升高至70-75℃并形成澄清的棕色溶液。仍然存在离析物，因此再分三份加入22g N-溴代琥珀酰亚胺。在共计6小时后，将所得混悬液过滤并浓缩滤液。将残余物在2L CH2Cl2和1L H2O之间分配，用1L CH2Cl2萃取水层。将有机相用1L H2O、0.5L盐水洗涤4次、干燥(Na2SO4)并浓缩。通过柱色谱法(SiO2；己烷/CH2Cl2 2∶1→1∶1)和用CH2Cl2/己烷结晶得到标题化合物；m.p.：119-120℃。
步骤33.3：2，2，2-三氟-N-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺
在30分钟的时间内，向在N2气氛下、冰冷却的1.9ml(17.1mMol)N-甲基哌嗪在50ml乙腈中的溶液中滴加2.00g(5.71mMol)N-(4-溴甲基-3-三氟甲基-苯基)-2，2，2-三氟-乙酰胺在50ml乙腈中的溶液。再过20分钟后，将反应混合物真空浓缩。将所得油状物用EtOAc和饱和NaHCO3溶液/H2O1∶1稀释。分离水层并用EtOAc萃取2次。将有机层用饱和NaHCO3-溶液/H2O 1∶1、水和盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、浓缩并直接用于步骤33.4，MS：[M+1]+＝370。
步骤33.4：[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基]苯胺
向1.102g(2.98mmol)2，2，2-三氟-N-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺在26ml沸腾的甲醇中的溶液中滴加14ml 1M的K2CO3水溶液。搅拌1小时后，将反应混合物冷却至室温并用EtOAc和水稀释。分离水层并用EtOAc萃取2次。将有机相用水和盐水洗涤、干燥(Na2SO4)并浓缩，得到标题化合物，将其直接用于步骤33.5，MS：[M+1]+＝274。
步骤33.5：N-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-2-硝基-苯甲酰胺
在N2气氛下将740mg(2.71mMol)4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基]苯胺在12.5ml CH2Cl2和2.5ml吡啶中的溶液在冰浴中冷却。然后滴加375μl(2.85mMol)2-硝基苯甲酰氯(Fluka，Buchs，瑞士)在12.5ml CH2Cl2中的溶液。30分钟后，将所得混合物用EtOAc和0.5N HCl稀释，分离水层并用EtOAc萃取。将有机相用0.5N HCl洗涤3次，然后弃去。通过加入饱和Na2CO3溶液将合并的水相转变为碱性并用3份EtOAc萃取。将有机相用盐水洗涤、干燥(Na2SO4)并真空浓缩。通过柱色谱法(SiO2；EtOAc→EtOAc/EtOH(+1％Et3N)97∶3)得到标题化合物；MS：[M+1]+＝423。
步骤33.6：2-氨基-N-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]苯甲酰胺
将378mg(0.89mMol)N-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-2-硝基-苯甲酰胺在17ml甲醇中于阮内镍存在下氢化、过滤并浓缩滤液，得到标题化合物；MS：[M+1]+＝393。
实施例34：2-{[(1，6-二氢-6-氧代-3-吡啶基)甲基]氨基}-N-[4-(4-甲基-哌嗪-1- 基甲基)-3-三氟甲基-苯基]苯甲酰胺
与实施例32类似，用Me3SiCl、NaI和H2O将2-[(6-甲氧基-3-吡啶基)甲基]氨基-N-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]苯甲酰胺裂解为标题化合物；MS：[M+1]+＝500。
实施例35：可以通过上述方法获得以下衍生物：
Figure A20038010484500661
实施例36：2-{[(1，6-二氢-6-氧代-3-吡啶基)甲基]氨基}-N-4-[[2-(二甲氨基) 乙基]甲基氨基]-3-三氟甲基-苯基]苯甲酰胺
Figure A20038010484500671
将6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-甲醛(123mg，1.0mmol)、2-氨基-N-4-[[2-(二甲氨基)乙基]甲基氨基]-3-三氟甲基-苯基]苯甲酰胺(460mg，1.0mmol)和樟脑-10-磺酸(2mg)在干燥甲苯(35mL)中的溶液在回流下加热24小时，反应过程中生成的水通过使用装有4A分子筛的Soxlet装置除去。然后在减压下蒸发溶剂，将残余物溶解在甲醇(5mL)中。将所得溶液加入到氰基硼氢化钠(400mg，90％，5.75mmol)和乙酸(0.5mL)在甲醇(45mL)中的混合物中并在20℃下搅拌1小时。在减压下蒸发甲醇，得到残余物，将其溶解在乙酸乙酯(100mL)中。将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(2×50mL)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并在减压下蒸发溶剂，得到粗产物，将其通过硅胶柱色谱法纯化，用12％在二氯甲烷中的甲醇洗脱并用甲醇重结晶，得到标题化合物，为浅黄色结晶性固体，m.p.222-225℃。
步骤36.1 N，N，N′-三甲基-N′-(4-硝基-2-三氟甲基苯基)-1，2-乙二胺
在钢制压力容器中，将2-溴-5-硝基三氟甲苯(Lancaster Synthesis，GmbH；5.4g，20mmol)和N，N，N′-三甲基乙二胺(Fluka，Buchs，瑞士；2.25g，22mmol)和N，N-二异丙基乙胺(13.9mL)的混合物在80℃下加热18小时。然后将混合物冷却，用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)处理并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将合并的萃取液干燥(Na2SO4)、过滤并在减压下蒸发溶剂，得到粗产物，将其不经进一步纯化直接使用。
步骤36.2 N-[2-(二甲氨基)乙基]-N-甲基-3-三氟甲基-1，4-苯二胺
通过类似于实施例1.2中所述的方法，利用N，N，N′-三甲基-N′-(4-硝基-2-三氟甲基苯基)-1，2-乙二胺代替2-硝基-N-(4-溴-3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺制备标题化合物。
步骤36.3 2-硝基-N-4-[[2-(二甲氨基)乙基]甲基氨基]-3-三氟甲基-苯基]苯甲 酰胺
将在氩气氛、0℃下的搅拌着的N-[2-(二甲氨基)乙基]-N-甲基-3-三氟甲基-1，4-苯二胺(1.31g，5mmol)在甲苯(80mL)中的溶液用三甲基铝(5mL 2M的甲苯溶液，10mmol)处理并在20℃下搅拌1小时。然后加入2-硝基苯甲酸甲酯(Fluka，Buchs，瑞士；0.91g，5mmol)在干燥甲苯(40mL)中的溶液，将混合物在110℃下搅拌4小时。然后将冷却的混合物用盐酸(50mL，1M)处理，搅拌15分钟，然后用氢氧化钠水溶液(50mL，1M)处理。然后将混合物用水(100mL)处理并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的萃取液用盐水(2×50mL)洗涤、干燥(MgSO4)并在减压下蒸发溶剂，得到粗产物，将其不经进一步纯化直接使用。
步骤36.4 2-氨基-N-4-[[2-(二甲氨基)乙基]甲基氨基]-3-三氟甲基-苯基]苯甲 酰胺
通过类似于实施例1.2中所述的方法，利用2-硝基-N-4-[[2-(二甲氨基)乙基]甲基氨基]-3-三氟甲基-苯基]苯甲酰胺代替2-硝基-N-(4-溴-3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺制备标题化合物。
实施例37：2-{[(1，6-二氢-6-氧代-3-吡啶基)甲基]氨基}-N-5-(5-甲基-1H-咪唑 -1-基)-3-三氟甲基-苯基]苯甲酰胺
Figure A20038010484500681
通过类似于实施例36中所述的方法，利用2-氨基-N-5-(5-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-三氟甲基-苯基]苯甲酰胺代替2-氨基-N-4-[[2-(二甲氨基)乙基]甲基氨基]-3-三氟甲基-苯基]苯甲酰胺制备标题化合物；m.p.192-195℃。
步骤37.a： 3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)-苄腈
将3-氟-5-(三氟甲基)-苄腈(Lancaster Synthesis GmbH；17g，89mmol)和2-甲基咪唑(Fluka，Buchs，瑞士；22.2g，270mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(80mL)中的混合物在145℃下搅拌19小时。在减压下蒸发溶剂并将残余物溶解在乙酸乙酯(200mL)中。将溶液用盐水(200mL)洗涤、干燥(Na2SO4)并在减压下蒸发溶剂，得到粗产物，将其通过用***-己烷重结晶进行纯化，得到标题化合物，为黄色结晶性固体，m.p.132-134℃。
步骤37.b： 3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)-苯甲酸
将3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)-苄腈(实施例37a；16.7g，66mmol)在二噁烷(300mL)中的溶液加入到氢氧化钠水溶液(275mL，1M)中，将混合物在95℃下加热18小时。在减压下蒸发溶剂，将残余物用盐酸(1M)中和并用丁醇(2×250mL)萃取。在减压下蒸发溶剂，得到标题化合物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)：7.17(s，1H)；8.03(s，1H)；8.12(s，1H)；8.35(s，1H)；8.41(s，1H)；8.53(s，1H)；13.90(br.，1H)。
步骤37.c： [3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基]-氨基甲酸，1，1-二甲 基乙基酯
将三乙胺(5.23mL，37.5mmol)加入到搅拌着的3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)-苯甲酸(6.8g，25mmol)在叔丁醇(200mL)中的混悬液中。将二苯基磷酰基叠氮(diphenylphosphorylazide)(7.6g，27.5mmol)加入到所得溶液中，将混合物在80℃下加热16小时。在减压下蒸发溶剂，将残余物用水(100mL)处理并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将合并的萃取液用盐水(100mL)洗涤、干燥(Na2SO4)并在减压下蒸发溶剂，得到粗产物，将其通过柱色谱法(硅胶，用2％在乙酸乙酯中的乙醇洗脱)和用***-己烷重结晶进行纯化，得到标题化合物，为无色结晶性固体，m.p.203-208℃。
步骤37.d： 5-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)-苯胺
将[3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基]-氨基甲酸，1，1-二甲基乙基酯(9.1g，26.7mmol)用氯化氢在异丙醇(100mL，4M)中的溶液处理并在55℃下加热15分钟。将冷却的混合物用氢氧化钠水溶液(100mL，4M)处理并×用乙酸乙酯(3100mL)萃取。将合并的萃取液用盐水(2×100mL)洗涤、干燥(MgSO4)并在减压下蒸发溶剂，得到粗产物，将其通过用乙酸乙酯-己烷重结晶进行纯化，得到标题化合物，为无色结晶性固体，m.p.130-133℃。
步骤37.e： 2-硝基-N-5-(5-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-三氟甲基-苯基]苯甲酰胺
通过类似于实施例36.3中所述的方法，利用5-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)-苯胺代替N-[2-(二甲氨基)乙基]-N-甲基-3-三氟甲基-1，4-苯二胺制备标题化合物；m.p.200-201℃。
步骤37.f： 2-氨基-N-5-(5-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-三氟甲基-苯基]苯甲酰胺
通过类似于实施例1.2中所述的方法，利用2-硝基-N-(5-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-三氟甲基-苯基]苯甲酰胺代替2-硝基-N-(4-溴-3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺制备标题化合物；m.p.268-270℃。
实施例38：软胶囊剂
如下制备5000粒软明胶胶囊，每粒包含0.05g以上实施例中所提及的式I化合物之一作为活性成分：
组合物
活性成分             250g
Lauroglycol          2升
制备方法：将粉状活性成分混悬在Lauroglycol(月桂酸丙二醇酯，GattefosséS.A.，Saint Priest，法国)中并于湿法粉碎机中研磨，获得约1至3μm的粒径。然后用胶囊填充机将每份0.419g的混合物填充入软明胶胶囊中。

Claims (16)

1.式I的邻氨基苯甲酰胺：
Figure A2003801048450002C1
其中：
R和R0表示H、卤素、炔基、链烯基、烷基，其在每种情况下均为未取代的或被卤素取代；
未取代的或取代的单环或双环芳基；
含有1至3个选自O、N或S的杂原子的未取代的或取代的单环或
双环杂芳基；
含有至少一个N原子的未取代的或取代的杂环基；
单-或二烷基氨基，其中烷基为未取代的或被未取代的或取代的芳基、含有1至3个选自O、N或S的杂原子的未取代的或取代的单环或双环杂芳基取代或被含有至少一个N原子的未取代的或取代的杂环基取代；
未取代的或取代的杂环基羰基烷基氨基，其中杂环基包含至少一个N原子，
R1表示H、卤素、未取代的或取代的C1-7烷基、C2-7链烯基、C2-7炔基、烷氧基或基团-O-(CH2)n-CF3，其中n为0、1、2或3，
R2为全氟代烷基，
R3表示H或卤素，
X表示羟基、烷氧基、烷硫基、亚氨基、烷基亚氨基、卤素、式I′的基团：
Figure A2003801048450003C1
其中G为CH2或NH且R4为氢、烷基或芳基，
或式I″的基团：
其中R5为烷基或芳基，
Z为N或CH，且
其中亚甲基与吡啶基部分在吡啶基部分的2-、3-、4-或5-位碳原子上相连接，
条件是如果Z为氮，X为羟基或甲氧基且其中亚甲基与吡啶基部分在吡啶基部分的3-位碳原子上相连接，则R不能表示H，且如果Z为CH，
R表示H，X为羟基、烷氧基或烷硫基且其中亚甲基与吡啶基部分
在吡啶基部分的3-位碳原子上相连接，则R1和R3不能均表示H，或其N-氧化物或互变异构体，或所述的邻氨基苯甲酰胺、其N-氧化物或其互变异构体的盐。
2.权利要求1的式I的邻氨基苯甲酰胺，其中：
R表示H、卤素、炔基、链烯基、烷基，其在每种情况下均为未取代的或被卤素取代；
未取代的或取代的单环或双环芳基；
含有1至3个选自O、N或S的杂原子的未取代的或取代的单环或双环杂芳基；
含有至少一个N原子的未取代的或取代的杂环基；
单-或二烷基氨基，其中烷基为未取代的或被未取代的或取代的芳基、含有1至3个选自O、N或S的杂原子的未取代的或取代的单环或双环杂芳基取代或被含有至少一个N原子的未取代的或取代的杂环基取代；
未取代的或取代的杂环基羰基烷基氨基，其中杂环基包含至少一个N原子，
R0表示H，
R1表示H、卤素、C2-7烷基、C2-7链烯基、C2-7炔基、烷氧基或基团-O-(CH2)n-CF3，其中n为0、1、2或3，
R2为全氟代烷基。
R3表示H或卤素，
X表示羟基、烷氧基、烷硫基、亚氨基、烷基亚氨基、卤素、式I′的基团：
Figure A2003801048450004C1
其中G为CH2或NH且R4为氢、烷基或芳基，或式I″的基团：
其中R5为烷基或芳基，
Z为N或CH，且
其中亚甲基与吡啶基部分在吡啶基部分的2-、3-、4-或5-位碳原子上相连接，
条件是如果Z为氮，X为羟基或甲氧基且其中亚甲基与吡啶基部分在吡啶基部分的3-位碳原子上相连接，则R不能表示H，且如果Z为CH，
R表示H，X为羟基、烷氧基或烷硫基且其中亚甲基与吡啶基部分在吡啶基部分的3-位碳原子上相连接，则R1和R3不能均表示H，
或其N-氧化物或互变异构体，
或所述的邻氨基苯甲酰胺、其N-氧化物或其互变异构体的盐。
3.权利要求1的式I的邻氨基苯甲酰胺，其中：
R表示H、卤素、链烯基、烷基、吡啶基烷基氨基、吗啉基烷基氨基、烷基哌嗪基烷基氨基、烷基哌嗪基羰基烷基氨基、苯基烷基氨基、烷基氨基、噻吩基、吡啶基、呋喃基、噻唑基、萘基或苯基，其为未取代的或被三氟甲基、苯基、烷酰基或烷酰基氨基取代，
R1表示H、卤素、C2-7烷基、C2-7链烯基、C2-7炔基、烷氧基或基团-O-(CH2)n-CF3，其中n为0、1、2或3，
R2为全氟代烷基，
R3表示H或卤素，
X表示羟基、烷氧基、烷硫基、亚氨基、烷基亚氨基、卤素、其中G为CH2或NH且R4为氢或烷基的式I′的基团或其中R5为烷基的式I″的基团，
Z为N或CH，且
其中亚甲基与吡啶基部分在吡啶基部分的2-、3-、4-或5-位碳原子上相连接，
条件是如果Z为氮，X为羟基或甲氧基且其中亚甲基与吡啶基部分在吡啶基部分的3-位碳原子上相连接，则R不能表示H，且如果Z为CH，R表示H，X为羟基、烷氧基或烷硫基且其中亚甲基与吡啶基部分在吡啶基部分的3-位碳原子上相连接，则R1和R3不能均表示H，或其N-氧化物或互变异构体，
或所述的邻氨基苯甲酰胺、其N-氧化物和其互变异构体的盐。
4.权利要求1的式I的邻氨基苯甲酰胺，其中：
R表示H、卤素、低级链烯基、低级烷基、吡啶基低级烷基氨基、吗啉基低级烷基氨基、低级烷基哌嗪基低级烷基氨基、低级烷基哌嗪基羰基低级烷基氨基、苯基低级烷基氨基、低级烷基氨基、噻吩基、吡啶基、呋喃基、噻唑基、萘基或苯基，其为未取代的或被三氟甲基、苯基、低级烷酰基或低级烷酰基氨基取代，
R1表示H、卤素、C2-7烷基、C2-7链烯基、C2-7炔基、低级烷氧基或基团-O-(CH2)n-CF3，其中n为0、1、2或3，
R2为三氟甲基，
R3表示H或卤素，
X表示羟基、低级烷氧基、低级烷硫基、亚氨基、低级烷基亚氨基、卤素、其中G为CH2或NH且R4为氢或低级烷基的式I′的基团或其中R5为低级烷基的式I″的基团，
Z为N或CH，且
其中亚甲基与吡啶基部分在吡啶基部分的2-、3-、4-或5-位碳原子上相连接，
条件是如果Z为氮，X为羟基或甲氧基且其中亚甲基与吡啶基部分在吡啶基部分的3-位碳原子上相连接，则R不能表示H，且如果Z为CH，
R表示H，X为羟基、低级烷氧基或低级烷硫基且其中亚甲基与吡啶基部分在吡啶基部分的3-位碳原子上相连接，则R1和R3不能均表示H，
或其N-氧化物或互变异构体，
或所述的邻氨基苯甲酰胺、其N-氧化物或其互变异构体的盐。
5.权利要求1的式I的邻氨基苯甲酰胺，其中：
R表示H、卤素、低级链烯基、低级烷基、吡啶基低级烷基氨基、吗啉基低级烷基氨基、低级烷基哌嗪基低级烷基氨基、低级烷基哌嗪基羰基低级烷基氨基、苯基低级烷基氨基、低级烷基氨基、噻吩基、吡啶基、呋喃基、噻唑基、萘基或苯基，其为未取代的或被三氟甲基、苯基、低级烷酰基或低级烷酰基氨基取代，
R1表示H、卤素、C2-7烷基、C2-7链烯基、C2-7炔基、低级烷氧基或基团-O-(CH2)n-CF3，其中n为0或1，
R2为三氟甲基，
R3表示H或卤素，
X表示羟基、低级烷氧基、卤素、其中R4为氢或低级烷基的式I′的基团或其中R5为低级烷基的式I″的基团，
Z为N或CH，且
其中亚甲基与吡啶基部分在吡啶基部分的3-或4-位碳原子上相连接，条件是如果Z为氮，X为羟基或甲氧基且其中亚甲基与吡啶基部分在吡啶基部分的3-位碳原子上相连接，则R不能表示H，且如果Z为CH，
R表示H，X为羟基、低级烷氧基或低级烷硫基且其中亚甲基与吡啶基部分在吡啶基部分的3-位碳原子上相连接，则R1和R3不能均表示H，
或其N-氧化物或互变异构体，
或所述的邻氨基苯甲酰胺、其N-氧化物或其互变异构体的盐。
6.权利要求1的邻氨基苯甲酰胺，其中：
R表示H、卤素、低级链烯基、低级烷基、吡啶基低级烷基氨基、吗啉基低级烷基氨基、低级烷基哌嗪基低级烷基氨基、低级烷基哌嗪基羰基低级烷基氨基、苯基低级烷基氨基、低级烷基氨基、噻吩基、吡啶基、呋喃基、噻唑基、萘基或苯基，其为未取代的或被三氟甲基、苯基、低级烷酰基或低级烷酰基氨基取代，
R1表示H、卤素、C2-7烷基或C2-7炔基，
R2为三氟甲基，
R3表示H或卤素，
X表示羟基、低级烷氧基、卤素、其中R4为氢或低级烷基的式I′的基团或其中R5为低级烷基的式I″的基团，
Z为CH，且
其中亚甲基与吡啶基部分在吡啶基部分的3-或4-位碳原子上相连接，条件是在其中R表示H，X为羟基、低级烷氧基或低级烷硫基且其中亚甲基与吡啶基部分在吡啶基部分的3-位碳原子上相连接的式I化合物中，R1和R3不能均表示H，
或其N-氧化物或互变异构体，
或所述的邻氨基苯甲酰胺、其N-氧化物或其互变异构体的盐。
7.权利要求1的式I的邻氨基苯甲酰胺，其中：
R表示H、卤素、烯丙基、3-甲基-丁烯-2-基、丙基、乙基氨基、吡啶基乙基氨基、吗啉基乙基氨基、N-甲基-哌嗪基丙基氨基、N-甲基-哌嗪基乙基氨基、N-甲基-哌嗪基乙酰氨基、苄基氨基、噻吩基、吡啶基、呋喃基、噻唑基、萘基或苯基，其为未取代的或被三氟甲基、苯基、甲酰基或乙酰氨基取代，
R1表示H、卤素、丙基、丙炔基，
R2为三氟甲基，
R3表示H或卤素，
X表示羟基、低级烷氧基、卤素、其中R4为氢或低级烷基的式I′的基团或其中R5为低级烷基的式I″的基团，
Z为CH，且
其中亚甲基与吡啶基部分在吡啶基部分的3-或4-位碳原子上相连接，条件是在其中R表示H，X为羟基、低级烷氧基或低级烷硫基且其中亚甲基与吡啶基部分在吡啶基部分的3-位碳原子上相连接的式I化合物中，R1和R3不能均表示H，
或其N-氧化物或互变异构体，
或所述的邻氨基苯甲酰胺、其N-氧化物或其互变异构体的盐。
8.权利要求1的式I的邻氨基苯甲酰胺，其中：
R表示卤素、低级链烯基、低级烷基、吡啶基低级烷基氨基、吗啉基低级烷基氨基、低级烷基哌嗪基低级烷基氨基、低级烷基哌嗪基羰基低级烷基氨基、苯基低级烷基氨基、低级烷基氨基、噻吩基、吡啶基、呋喃基、噻唑基、萘基或苯基，其为未取代的或被三氟甲基、苯基、低级烷酰基或低级烷酰基氨基取代，
R1表示H，
R2为三氟甲基，
R3表示H，
X表示羟基或低级烷氧基，
Z为CH，且
其中亚甲基与吡啶基部分在吡啶基部分的3-或4-位碳原子上相连接，或其N-氧化物或互变异构体，
或所述的邻氨基苯甲酰胺、其N-氧化物或其互变异构体的盐。
9.权利要求1的式I的邻氨基苯甲酰胺，其选自：
2-[[6-甲氧基-3-吡啶基]甲基]氨基-N-[4-溴-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺、
2-[[2-溴-4-吡啶基]甲基]氨基-N-[(3-三氟甲基)苯基]苯甲酰胺、
2-[[6-甲氧基-4-吡啶基]甲基]氨基-N-[3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺、
2-[[6-甲氧基-3-吡啶基]甲基]氨基-N-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺、
2-[[6-甲氧基-3-吡啶基]甲基]氨基-N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺、
2-[[6-甲氧基-3-吡啶基]甲基]氨基-N-[4-(1-丙炔基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺、
2-[[6-甲氧基-3-吡啶基]甲基]氨基-N-[4-(1-丙基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺盐酸盐、
2-[[(1，6-二氢-6-氧代-3-吡啶基)甲基]氨基]-N-[4-丙炔基-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺、
2-[[(1，6-二氢-6-氧代-3-吡啶基)甲基]氨基]-N-[4-丙基-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺、
2-[[(1，6-二氢-6-氧代-3-吡啶基)甲基]氨基]-N-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺、
2-[[(1，6-二氢-6-氧代-3-吡啶基)甲基]氨基]-N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺、
2-[[2-(1-乙氧基乙烯基)-4-吡啶基]甲基]氨基-N-[(3-三氟甲基)苯基]苯甲酰胺、
2-[(2-乙酰基-4-吡啶基)甲基]氨基-N-[(3-三氟甲基)苯基]苯甲酰胺、
2-[[(1，6-二氢-6-氧代-3-吡啶基)甲基]氨基]-N-[4-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺、
2-[[(1，6-二氢-6-氧代-3-吡啶基)甲基]氨基]-N-[2-氟-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺、
2-[[(1，6-二氢-6-氧代-3-吡啶基)甲基]氨基]-N-[4-(2，2，2-三氟丙氧基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺、
2-[[(1，6-二氢-6-氧代-3-吡啶基)甲基]氨基]-N-[4-(三氟甲氧基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺、
2-[[(1，6-二氢-6-氧代-3-吡啶基)甲基]氨基]-N-[4-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基]烟酰胺、
2-[[6-甲氧基-3-吡啶基]甲基]氨基-N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺、
2-[[(1，6-二氢-6-氧代-3-吡啶基)甲基]氨基]-N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺、
2-[(5-溴-6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺、
2-[[(1，6-二氢-5-溴-6-氧代-3-吡啶基)甲基]氨基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺、
2-[(6-甲氧基-5-苯基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺、
2-[(6-氧代-5-苯基-1，6-二氢-吡啶-3-基甲基)-氨基]-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺、
2-[(5-烯丙基-6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺、
2-[(5-正丙基-6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺、
2-[(5-烯丙基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基甲基)-氨基]-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺、
2-[(5-正丙基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基甲基)-氨基]-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺、
2-[(5-乙氨基-6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺、
2-[(5-乙氨基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基甲基)-氨基]-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺、
2-({5-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基甲基}-氨基)-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺、
2-({6-甲氧基-5-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基氨基]-吡啶-3-基甲基}-氨基)-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺、
2-({5-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基甲基}-氨基)-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺、
2-{[(1，6-二氢-6-氧代-3-吡啶基)甲基]氨基}-N-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)苯甲酰胺、
2-{[(1，6-二氢-6-氧代-3-吡啶基)甲基]氨基}-N-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-5-三氟甲基-苯基]苯甲酰胺、
2-{[(1，6-二氢-6-氧代-3-吡啶基)甲基]氨基}-N-[3-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-5-三氟甲基-苯基]苯甲酰胺、
2-[(6-甲氧基-3-吡啶基)甲基]氨基-N-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]苯甲酰胺、
2-{[(1，6-二氢-6-氧代-3-吡啶基)甲基]氨基}-N-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]苯甲酰胺、
2-{[(1，6-二氢-6-氧代-3-吡啶基)甲基]氨基}-N-4-[[2-(二甲氨基)乙基]甲基氨基]-3-三氟甲基-苯基]苯甲酰胺，和
2-{[(1，6-二氢-6-氧代-3-吡啶基)甲基]氨基}-N-5-(5-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-三氟甲基-苯基]苯甲酰胺，
或其互变异构体，
或所述的邻氨基苯甲酰胺或其互变异构体的盐。
10.权利要求1的式I的邻氨基苯甲酰胺，其中：R1和R3为H，R2为CF3，Z为CH，X为OH或OMe，亚甲基与吡啶基部分在吡啶基部分的3-位碳原子上相连接，且
R为选自以下的基团：
Figure A2003801048450011C1
Figure A2003801048450012C1
Figure A2003801048450012C2
和
11.在治疗人或动物体的方法中使用的权利要求1-10中任一项的式I的邻氨基苯甲酰胺或其N-氧化物或互变异构体或者这些化合物的可药用盐。
12.权利要求1-10中任一项的式I的邻氨基苯甲酰胺或其N-氧化物或互变异构体或者这些化合物的可药用盐在制备***性疾病的药物产品中的用途。
13.权利要求1-10中任一项的式I的邻氨基苯甲酰胺或其N-氧化物或互变异构体或者这些化合物的可药用盐在制备治疗视网膜病或年龄相关性黄斑变性的药物产品中的用途。
14.治疗对抑制VEGF-受体酪氨酸激酶活性有响应的肿瘤性疾病的方法，其包括对需要这种治疗的温血动物施用抗所述疾病有效量的权利要求1-10中任一项的式I的邻氨基苯甲酰胺或其N-氧化物或互变异构体或者所述的邻氨基苯甲酰胺、其N-氧化物或其互变异构体的可药用盐。
15.包含权利要求1-10中任一项的式I的邻氨基苯甲酰胺或其N-氧化物或互变异构体或者这些化合物的可药用盐或者其水合物或溶剂合物以及至少一种可药用载体的药物制剂。
16.制备式I的邻氨基苯甲酰胺的方法：
其中X表示低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷基亚氨基或卤素且其余符号
R、R0、R1、R2、R3和Z如权利要求1中的式I化合物中所定义，
其中使式II化合物：
Figure A2003801048450013C2
其中R0、R1、R2、R3和Z如式I化合物中所定义，
与式III的羰基化合物：
其中X表示低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷基亚氨基或卤素且R如式I化合物中所定义，
于还原剂存在下反应，
其中如果必要，起始的式II和式III化合物也可以具有被保护形式的官能团和/或以盐形式存在，条件是存在成盐基团且盐形式的反应是可能的；
其中式I化合物的被保护的衍生物中的任何保护基被除去；并且，如果需要，将可获得的式I化合物转化为另一种式I化合物或其N-氧化物，将式I的游离化合物转化为盐，将可获得的式I化合物的盐转化为游离化合物或另一种盐。
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