CN1712010A - 5－氨基水杨酸插层药物缓释剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种缓释型5－氨基水杨酸及其制备方法。本发明以阴离子层状材料LDH为主体，5－氨基水杨酸为插层客体，将两种可溶性金属盐配置成的混合盐溶液与5－氨基水杨酸的碱溶液经插层组装得到5－ASA－LDHs，其化学式为：(M²⁺)_1－x (M³⁺)_x (OH) ₂ (5－ASA－) _a (B^n－) _b·mH₂O。该缓释剂中5－氨基水杨酸质量百分含量为10－50％，水的质量百分含量为5－20％。该缓释型5－氨基水杨酸具有更佳的缓释效果，其缓释持效期可达到0.5h－12h。

Description

5-氨基水杨酸插层药物缓释剂及其制备方法

技术领域：

本发明涉及一种药物缓释剂及其制备方法，具体涉及5-氨基水杨酸缓释剂型及其组装方法。

背景技术：

随着现代医学的高度发展，药物控制释放体系在医学上的研究和应用日益受到人们的重视。因此，寻求具有长效、高效、低毒、缓释、选择性好、副作用小等优点的药物一直是研究的重点。基于医药缓释剂型在施用时，能在一个作用点上长时间地维持一个特定的浓度而副作用较少，因此具有以下优点：(1)使药物缓慢释放，延长持效；(2)降低毒性；(3)减小副作用；(4)增强选择性；提高药效；(5)使用方便等。

5-氨基水杨酸可用于治疗肠炎和溃疡性结肠炎，阻止***素，脂肪氧合酶的合成以及干扰抗体的合成，它可以阻止或还原发炎性肠道疾病(IBD)病变部位黄嘌呤氧化酶或白细胞的氧自由基形成，如HOCl和ROS。为此5-氨基水杨酸有抗IBD的作用、高效低毒等优点。虽然5-氨基水杨酸具有一系列的优点，但是当5-氨基水杨酸口服给药时，它容易在胃和小肠部分被部分吸收，乙酰化，而由尿液排出，难以到达病变的结肠部位，产生理想的抗炎效果。所以有必要发展一种5-氨基水杨酸的载体或控制释放剂，传递药物到大肠的病变部位，以便在病变部位释放出5-氨基水杨酸，使之在病变部位达到理想的药物浓度。因此人们开发出各种5-氨基水杨酸的缓释剂型。

在文献1：中国药学杂志2001年10月第36卷第10期中，周宇等用乙基纤维素和增塑剂癸二酸二丁酯等包衣5-ASA片心，该缓释剂型缓释效果可达4.5min-4h。

在文献2：中国医院药学杂志2001年第21卷第6期中，张宣等采用多层薄膜包衣法制备出了5-氨基水杨酸的缓释剂型，可以达到较好的释放效果。以上5-氨基水杨酸的缓释剂型均是以生物可降解的高分子材料为骨架材料。而以多孔渗水的无机材料水滑石为载体来制备5-氨基水杨酸缓释剂型尚未见报道。

发明内容：

本发明的目的是制备一种可有效控制5-氨基水杨酸的释放持效期及释放速率的5-氨基水杨酸缓释剂型(5-ASA-LDHs)及其制备方法。

本发明的另-个目的是5-氨基水杨酸缓释剂型的制备方法，即以5-氨基水杨酸为插层客体，阴离子层状材料LDHs为主体，通过插层组装将5-氨基水杨酸组装到LDHs层间。

本发明的5-氨基水杨酸缓释剂型为超分子结构，其晶体结构为类水滑石材料的晶体结构，其化学式为：

(M²⁺)_1-x(M³⁺)_x(OH)₂(5-ASA^-)_a(B^n-)_b·mH₂O

其中M²⁺可以是Zn²⁺、Mg²⁺、Ni²⁺、Cu²⁺、Fe²⁺、Co²⁺、Ca²⁺、Mn²⁺中的任何一种；

M³⁺可以是Al³⁺、Fe³⁺、Cr³⁺、V³⁺、Co³⁺、Ga³⁺、Ti³⁺中的任何一种；

5-ASA^-代表层间一价5-氨基水杨酸阴离子；

B^n-为荷电量为n的无机阴离子，5-ASA-LDHs化学式中B^n-可以不存在或为CO₃ ^2-、NO₃ ^-、Cl^-、Br^-、I^-、OH^-、H₂PO₄ ^-中的任何一种、二种或三种；

0.1＜X＜0.8；a、b分别为5-ASA^-、B^n-的数量，且满足a+n×b＝X；m为结晶水数量，0.01＜m＜4。

该缓释剂中5-氨基水杨酸质量百分含量为10-50％，较佳的为20-40％；水的质量百分含量为5-20％，较佳的为5-15％；缓释持效期可达到0.5h-12h，较优的可达到0.5h-4h。

本发明5-氨基水杨酸缓释剂具体制备过程如下：

步骤1：将可溶性二价金属盐和三价金属盐按M^2-/M³⁺＝1-9的摩尔比配成的混合盐溶液A，另将NaOH与5-氨基水杨酸原药按2-9∶1的摩尔比配成碱溶液B，溶液A、B的浓度均为0.0001-1mol/L

其中M²⁺可以是Zn²⁺、Mg²⁺、Ni²⁺、Cu²⁺、Fe²⁺、Co²⁺、Ca²⁺、Mn²⁺中的任何一种；M³⁺可以是Al³⁺、Fe³⁺、Cr³⁺、V³⁺、Co³⁺、Ti³⁺中的任何一种，M²⁺/M³⁺较优摩尔比为1.5-4∶1；可溶性M²⁺、M³⁺盐的阴离子可以是NO₃ ^-、Cl^-、Br^-、I^-、OH^-、H₂PO₄ ^-、CO₃ ^2-。

步骤2：将溶液A置于带搅拌的反应容器中，在剧烈搅拌和滴定速率为0.001-1ml/s条件下将混合碱溶液B缓慢加入，至所得浆液的pH为6-10停止，转入晶化釜中；

或者将上述溶液A和溶液B同时滴入一定量的水中，边滴加边剧烈搅拌，得到pH为6-10的浆液，转入晶化釜中；

步骤3：在晶化釜内用N₂保护，使浆液在15-70℃温度下晶化12-72h，再经抽滤、水洗至中性，在15-70℃干燥12-96h，得到5-ASA-LDHs。

上述所用水均为脱二氧化碳去离子水。

将得到的5-ASA-LDHs进行X射线粉末衍射和IR表征，结果显示5-ASA已***层间，并通过氢键与层板发生作用，且该5-ASA-LDHs具有水滑石类材料的晶体结构。

由于5-ASA-LDHs主体层板内存在强的共价键作用，层间是一种弱的相互作用力，其层状结构对层间物种(如磷酸根阴离子)具有分子识别能力且其层板结构相对稳定，故该缓释剂施用后在肠道内的磷酸根阴离子作用下，层间5-ASA可逐步被驱出，因此，5-ASA-LDHs可达到控制释放的目的。

5-ASA-LDHs释放试验：取3份5-ASA-LDHs(各0.4g)分别分散于两个装有pH值溶液分别为1.25、6.9、7.45的锥形瓶中，然后将锥形瓶放入水浴恒温振荡器中连续振荡，按一定时间间隔取少量悬浮液，所取悬浮液经离心分离后，根据中国药典，用分光光度法测量其中5-ASA的浓度，测得结果绘于图3。由图3看出5-ASA-LDHs的缓释效果受pH影响显著，且在不同pH环境中均具有一定的缓释能力。

本发明的优点是：

(1)制备了一种新的超分子插层结构缓释型5-氨基水杨酸，且具有更佳的缓释效果。由于药物插层在水滑石层间，有效地抑制了药物本身的异味，更不会带入聚合物的异味，因而具有更佳的口感。

(2)首先将超分子插层组装方法用于制备缓释型5-氨基水杨酸。

(3)通过调整5-ASA-LDHs的组装条件，如改变M²⁺/M³⁺的类型及摩尔比、合成过程的pH值、合成温度、合成时间等，可实现对5-ASA-LDHs结构、组成、释放数量及释放持效期的控制。

附图说明：

图1为实施例1组装条件下5-ASA-LDHs的X射线粉末衍射图。

图2为实施例1组装条件下5-ASA-LDHs的IR谱图。

图3为实施例1制备的5-ASA-LDHs在磷酸根缓冲溶液中不同pH值下释放5-ASA的速率曲线。

具体实施方式：

实施例1

1.将Zn(NO₃)₂·6H₂O(1.788g，0.006mol)和Al(NO₃)₃·9H₂O(0.56g，0.0015mol)按Zn/Al摩尔比等于4用100ml水配成混合溶液A，另将NaOH(0.5g，0.0125mol)与5-氨基水杨酸原药(0.60g，0.004mol)按摩尔比等于3∶1的比例，用50ml水配成混合溶液B.

2.将混合溶液A置于容器中，在N²保护下将混合溶液B缓慢滴入到剧烈搅拌的混合溶液A中，滴加完毕，用0.1M的NaOH调pH为8.5。

3.所得浆液于60℃晶化48h，抽滤、洗涤，在60℃的烘箱中烘干8h，得到5-氨基水杨酸插层锌铝LDH。过程中所用水均为脱二氧化碳去离子水。

将得到的5-ASA-LDHs进行X射线粉末衍射表征，结果见图1，由图1可知该5-ASA-LDHs具有水滑石类材料的晶体结构。

将得到的5-ASA-LDHs进行IR表征，结果见图2，由图2可看出5-ASA已***层间，并通过氢键与层板发生作用。

采用TG/DTA、ICP及元素分析方法对产品进行分析、表征，确定其化学式/组成为：[Zn_0.77Al_0.23(OH)₂](C₇H₆NO₃ ^-1)_0.19(CO₃ ^2-)_0.02·0.6H₂O，其中5-氨基水杨酸含量为22.0％，水含量为8.2％。

实施例2

步骤1同实施例1；

步骤2：将混合溶液A与混合溶液B同时滴入装有去离子水的容器中，强力搅拌，控制pH为8.5；

步骤3：将所得浆液于60℃晶化48h，抽滤、洗涤，在60℃的烘箱中烘干8h，得到5-氨基水杨酸插层锌铝LDH。过程中所用水均为脱二氧化碳去离子水。

采用实施例1的方法对产品进行分析，得到其化学式/组成为：[Zn_0.79Al_0.20(OH)₂](C₇H₆NO₃)_0.20·0.86H₂O，5-氨基水杨酸含量为17.98％，水含量为12.27％；

实施例3

将Mg(NO₃)₂·6H₂O(1.14g，0.0045mol)和Al(NO₃)₃·9H₂O(0.56g，0.0015mol)按Mg/Al摩尔比等于3用50ml水配成混合溶液A，另将NaOH(0.4g，0.01mol)/5-氨基水杨酸原药(0.60g，0.004mol))按摩尔比等于2.5∶1用150ml水配成混合溶液B，N₂保护下将混合碱溶液缓慢滴入盐液中，强力搅拌，滴加完毕，用0.1M的NaOH调pH为10。浆液于60℃晶化18h，抽滤、洗涤，60℃干燥8h，得到5-氨基水杨酸插层镁铝LDH。过程中所用水均为脱二氧化碳去离子水。

采用实施例1的方法对产品进行分析，得到其化学式/组成为：Mg_0.74Al_0.26(OH)₂(C₇H₆NO₃ ^-1)_0.18(CO₃ ^2-)_0.04·0.7H₂O，5-氨基水杨酸含量为26.6％，水含量为12.1％；

实施例4

按实施例1合成过程，改变Zn/Al摩尔比为2，其余条件同实施例1，得5-氨基水杨酸插层锌铝LDH，其化学式/组成为：[Zn_0.66Al_0.34(OH)₂](C₇H₆NO₃ ^-1)_0.24(CO₃ ^2-)_0.05·O.46H₂O，5-氨基水杨酸含量为26.83％，水含量为9.62％；

实施例5

将Mg(NO₃)₂·6H₂O(6.15g)和Fe(NO₃)₃·9H₂O(4.85g)按Mg/Fe摩尔比等于2用50ml水配成混合溶液A，另将NaOH(3.13g)/5-氨基水杨酸原药(3.6g)按摩尔比等于3用150ml水配成混合溶液B，N₂保护下将碱液缓慢滴入混合盐溶液中，强力搅拌，滴加完毕，用0.1M的NaOH调pH为10。浆液于60℃晶化8h，抽滤、洗涤，60℃干燥18h，得到5-氨基水杨酸插层镁铁LDH。过程中所用水均为脱二氧化碳去离子水。

采用实施例1的方法对产品进行分析，测得该产品的化学式\组成为：Mg_0.65Fe_0.35(OH)₂(C₇H₆NO₃ ^-1)_0.23(CO₃ ^2-)_0.06·0.9H₂O，其中的5-氨基水杨酸含量为28.2％，水含量为13.1％。

Claims (6)

1.一种5-氨基水杨酸插层药物缓释剂，其化学式为：

(M²⁺)_1-x(M³⁺)_x(OH)₂(5-ASA^-)_a(B^n-)_b·mH₂O

其中M²⁺代表Zn²⁺、Mg²⁺、Ni²⁺、Cu²⁺、Fe²⁺、Co²⁺、Ca²⁺、Mn²⁺中的任意一种；

M³⁺代表Al³⁺、Fe³⁺、Cr³⁺、V³⁺、Co³⁺、Ga³⁺、Ti³⁺中的任意一种；

5-ASA^-代表层间一价5-氨基水杨酸阴离子；

B^n-为荷电量为n的无机阴离子，B^n-可以不存在或为CO₃ ^2-、NO₃ ^-、Cl^-、Br^-、I^-、OH^-、H₂PO₄ ^-中的任何一种、二种或三种；

0.1＜X＜0.8：

a、b分别为5-ASA^-、B^n-的数量，且满足a+n×b＝X；

m为结晶水数量，0.01＜m＜4。

2.权利要求1所述的5-氨基水杨酸插层药物缓释剂，其特征是5-氨基水杨酸的质量百分含量为10-50％，水的质量百分含量为5-20％，缓释持效期可达到0.5h-12h。

3.权利要求1、2所述的5-氨基水杨酸插层药物缓释剂，其特征是5-氨基水杨酸的质量百分含量为20-40％；水的质量百分含量5-15％；缓释持效期可达到0.5h-4h。

4.一种5-氨基水杨酸插层药物缓释剂的制备方法：具体制备过程如下：

步骤1：将可溶性二价金属盐和三价金属盐按M²⁺/M³⁺＝1-9∶1的摩尔比配成浓度为0.0001-1mol/L的混合盐溶液A，另将NaOH与5-氨基水杨酸原药按2-9∶1的摩尔比配成浓度为0.0001-1mol/L碱溶液B；

步骤2：将溶液A置于带搅拌的反应容器中，在剧烈搅拌和滴定速率为0.001-1ml/s条件下将混合碱溶液B缓慢加入反应容器，至所得浆液的pH为6-10时停止，转入晶化釜中；

步骤3：在晶化釜内用N₂保护，使浆液在15-70℃温度下晶化12-72h，再经抽滤、水洗至中性，在15-70℃干燥12-96h，得到5-ASA-LDHs。

步骤1中M²⁺是指Zn²⁺、Mg²⁺、Ni²⁺、Cu²⁺、Fe²⁺、Co²⁺、Ca²⁺、Mn²⁺中的任何一种；M³⁺是指Al³⁺、Fe³⁺、Cr³⁺、V³⁺、Co³⁺、Ti³⁺中的任何一种，可溶性二价金属盐和三价金属盐的阴离子可以是NO₃ ^-、Cl^-、Br^-、I^-、OH^-、H₂PO₄ ^-、CO₃ ^2-。

上述步骤中所用水均为脱二氧化碳去离子水。

5.权利要求4所述的5-氨基水杨酸插层药物缓释剂的制备方法，其特征是步骤2也可以采用下述方法：将适量脱二氧化碳去离子水加入带搅拌的反应容器中，将步骤1中的溶液A和溶液B同时滴入反应容器中，滴加的同时剧烈搅拌，溶液A和溶液B的加入量以使反应溶液的最终pH为6-10计量，滴加结束后转入晶化釜中晶化。

6.权利要求4所述的5-氨基水杨酸插层药物缓释剂的制备方法，其特征是M²⁺/M³⁺摩尔比为1.5-4∶1。

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