CN1706385A - 治疗季节性和常年性过敏性鼻炎的新组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及了一种含有左西替利嗪(或其药学上可接受的盐)和伪麻黄碱(或其药学上可接受的盐)新的组合物，是一种压制成双层固体组合物，第一层含有抗应变性有效量的左西替利嗪(或其药学上可接受的盐)，第二层含有效量的鼻减充血剂伪麻黄碱(或其药学上可接受的盐)。该组合物可治疗季节性和常年性过敏性鼻炎。

Description

治疗季节性和常年性过敏性鼻炎的新组合物

技术领域

本发明涉及了一种双层缓释口服组合物。一层含有非镇静抗组胺药左西替利嗪(或其药学上可接受的盐)，另一层含有鼻减充血剂伪麻黄碱(或其药学上可接受的盐)。其中含左西替利嗪(或其药学上可接受的盐)的为速释层，含伪麻黄碱(或其药学上可接受的盐)的为缓释层。

背景技术

左西替利嗪(或其药学上可接受的盐)在德国首先上市，然后分别在英国、比利时、法国等国家上市。临床用于治疗由组胺引起的各种***反应性疾病，如季节性和常年性过敏性鼻炎等，EP058146、WO9406429、US5698558等对左西替利嗪的抗***反应已作了描述。左西替利嗪在体内半衰期较长，有效的抗组胺剂量每日2.5～10毫克。

伪麻黄碱(或其药学上可接受的盐)为鼻腔减充血剂，能收缩鼻腔血管，减少流涕、鼻塞等症状，已长时间同抗组胺药合并用于治疗过敏性鼻炎。伪麻黄碱在体内半衰期明显短于左西替利嗪，日剂量为60毫克～360毫克。

据统计，约59％的人患有季节性和常年性过敏性鼻炎，其中30％伴有鼻充血，共同的症状是流鼻涕、发痒、打喷嚏和鼻粘膜充血。常用的治疗方法是以伪麻黄碱(或其药学上可接受的盐)滴鼻或口服，或者口服抗***反应的药物治疗。这些治疗方法使病人感到服用不方便。目前市场上已有以抗***反应药物盐酸西替利嗪、氯雷他定等与抗鼻减充血剂药盐酸伪麻黄碱的组成复合制剂用于治疗季节性和常年性过敏性鼻炎，在提供抗组胺的同时，还可以减轻鼻部充血，给病人以最佳的治疗。本发明中应用盐酸左西替利嗪(或其它药学上可接受的盐)代替盐酸西替利嗪或氯雷他定，与伪麻黄碱(或其药学上可接受的盐)组成复合制剂。左西替利嗪是西替利嗪的活性光学体，活性是西替利嗪的2倍，抗***反应活性强于西替利嗪和氯雷他定，以左西替利嗪代替西替利嗪，不但可以减少其用量剂量，还可以提高其安全性和有效性。

本发明所涉及的是盐酸左西替利嗪/盐酸伪麻黄碱的缓释双层片，盐酸左西替利嗪具有较长的半衰期，每日服药一至二次可以维持二十四小时有效，制成速释层；盐酸伪麻黄碱在人体内半衰期较短，每日需要服药四次，病人的依从性较低，制成缓释层。制成缓释双层片不但可以避免频繁给药产生的“峰谷”现象，保持体内的稳态血药浓度，提高安全性和有效性，而且二种主药分开制粒和压片，还可以避免药物之间的发生物理化学反应，提高药物的稳定性。所以制成这种一天给药1次或一天给药2次的左西替利嗪(或其药学上可接受的盐)和伪麻黄碱(或其药学上可接受的盐)缓释双层片，具有较好的临床治疗价值和良好的社会效益。

发明内容

本发明要研制的是一种一天给药1次或一天给药2次的左西替利嗪或其药学上可接受的盐和药物赋形剂以及伪麻黄碱或其药学上可接受的盐和制成缓释制剂所需的高分子材料及辅料的缓释双层片。左西替利嗪是第二代抗组胺药，伪麻黄碱为抗鼻充血剂。左西替利嗪/伪麻黄碱缓释双层片是指含5毫克左西替利嗪速释层及含240毫克伪麻黄碱缓释层，在保持左西替利嗪起效迅速，半衰期长的特性的同时，改善伪麻黄碱须一日给药多次的药代特性，一日给药1次或2次，使两者具有较好的协同疗效。

左西替利嗪在体内半衰期较长，有效的抗组胺剂量每日2.5～10毫克。最佳日剂量为5毫克，可以24小时给药1次，或者等分成2次，12小时一次，每次给药量为2.5毫克。

伪麻黄碱在体内半衰期较短，成人日剂量为120毫克～360毫克，儿童日剂量60～180毫克。用即释制剂时，对成年患者通常一次给药60～80毫克，每24小时给药3次。也可制成缓释固体制剂，例如制成120毫克的制剂，可维持12小时有效，一天给药2次；制成240毫克的药物，可以持续24小时有效，以配合左西替利嗪半衰期长的特性。

本发明的药物组合物活性成分是左西替利嗪或其药学上可接受的盐和伪麻黄碱或其药学上可接受的盐。所述的药学上可接受的盐是指盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、棕榈酸盐、乙酸盐、硝酸盐。

药物赋形剂可以包括：填充剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂。其中填充剂可以是：淀粉、微晶纤维素、乳糖、糊精、可压性淀粉、甘露醇等。其中粘合剂可以是聚维酮、羟丙甲纤维素、甲基纤维素、羧甲纤维素钠、淀粉浆、明胶浆等。其崩解剂可以是羧甲基淀粉钠、干淀粉、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲纤维素钠和交联聚维酮。润滑剂可以是：微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉和聚乙二醇4000或6000。

制成缓释制剂所需的高分子材料及辅料，可以是纤维素衍生物、丙烯酸树脂、乙烯基聚合物、蜡脂类材料、天然高分子胶如玉米朊、海藻酸钠、***胶、黄原胶等。

本发明的药物组合物的制备方法：取处方量的左西替利嗪、淀粉、乳糖、羧甲基淀粉钠和色淀适量，混匀，置于高速搅拌制粒机，加入适量粘合剂，切割，制粒，过筛，于50～60℃烘干，加入适量硬脂酸镁，备用；取处方量的伪麻黄碱，与羟丙甲纤维素和微晶纤维素适量混合均匀，置于高速搅拌制粒机中，加水，切割，制粒，过筛，于50～60℃烘干，加入适量微粉硅胶和硬脂酸镁，与上述已制备的左西替利嗪颗粒置于双层压片机中压片，即得。

实施例1

左西替利嗪快速释放层

成分                            毫克/组合物

左西替利嗪                          2.5

淀粉                                30.0

乳糖                                70.0

羧甲基淀粉钠                        5.0

5％羟丙甲纤维素溶液                 适量

色淀                                0.1

硬脂酸镁                            1.0

伪麻黄碱缓释层

成分                              毫克/组分

伪麻黄碱                            120

羟丙甲纤维素K100M                   120

微晶纤维素                          60

乙醇                                适量

纯水                                适量

微粉硅胶                        0.6

硬脂酸镁                        3

制备工艺：取处方量的左西替利嗪、淀粉、乳糖、羧甲基淀粉钠和色淀适量，混匀，置于高速搅拌制粒机，加入适量粘合剂，切割，制粒，过筛，于50～60℃烘干，加入适量硬脂酸镁，备用；取处方量的伪麻黄碱，与羟丙甲纤维素和微晶纤维素适量混合均匀，置于高速搅拌制粒机中，加水，切割，制粒，过筛，于50～60℃烘干，加入适量微粉硅胶和硬脂酸镁，与上述已制备的左西替利嗪颗粒置于双层压片机中压片，即得。

实施例2

盐酸左西替利嗪快速释放层

成分                    毫克/组合物

盐酸左西替利嗪              2.5

淀粉                        30.0

乳糖                        70.0

羧甲基淀粉钠                5.0

5％羟丙甲纤维素溶液         适量

色淀                        0.1

硬脂酸镁                    1.0

盐酸伪麻黄碱缓释层

成分                      毫克/组分

盐酸伪麻黄碱                 120

羟丙甲纤维素K100M            120

微晶纤维素                   60

乙醇                         适量

纯水                         适量

微粉硅胶                     0.6

硬脂酸镁                     3

制备工艺：取处方量的盐酸左西替利嗪、淀粉、乳糖、羧甲基淀粉钠和色淀适量，混匀，置于高速搅拌制粒机，加入适量粘合剂，切割，制粒，过筛，于50～60℃烘干，加入适量硬脂酸镁，备用；取处方量的盐酸伪麻黄碱，与羟丙甲纤维素和微晶纤维素适量混合均匀，置于高速搅拌制粒机中，加水，切割，制粒，过筛，于50～60℃烘干，加入适量微粉硅胶和硬脂酸镁，与上述已制备的盐酸左西替利嗪颗粒置于双层压片机中压片，即得。

实施例3

盐酸左西替利嗪快速释放层

成分                            毫克/组合物

盐酸左西替利嗪                      5.0

淀粉                                30.0

乳糖                                70.0

羧甲基淀粉钠                        5.0

5％羟丙甲纤维素溶液                 20

色淀                                0.1

硬脂酸镁                            1.0

盐酸伪麻黄碱缓释层

成分                             毫克/组分

盐酸伪麻黄碱                        240

羟丙甲纤维素K100M                   200

微晶纤维素                          60

乙醇                                100

纯水                                50

微粉硅胶                            1.0

硬脂酸镁                            5.0

制备工艺：取处方量的盐酸左西替利嗪、淀粉、乳糖、羧甲基淀粉钠和色淀适量，混匀，置于高速搅拌制粒机，加入适量粘合剂，切割，制粒，过筛，于50～60℃烘干，加入适量硬脂酸镁，备用；取处方量的盐酸伪麻黄碱，与羟丙甲纤维素和微晶纤维素适量混合均匀，置于高速搅拌制粒机中，加水，切割，制粒，过筛，于50～60℃烘干，加入适量微粉硅胶和硬脂酸镁，与上述已制备的盐酸左西替利嗪颗粒置于双层压片机中压片，即得。

实施例1-2的药片的体外溶解特性，在37℃0.1NHCl溶液中(第一小时)，然后在pH6.8磷酸盐缓冲液中测定。在前30分钟内在快速释放层中至少有80％以上的左西替利嗪被溶出，而在缓释层中的伪麻黄碱应缓慢释放。在第1小时为20～50％，第4小时时为35～75％，第8小时时为75％以上。

Claims (8)

1、一种药物组合物，其特征是由左西替利嗪(或其药学上可接受的盐)、伪麻黄碱(或其药学上可接受的盐)和药物可接受的载体组成。

2、权利要求1所述其特征是的压制成双层固体组合物的口服片剂。

3、权利要求1、2所述，其特征是在这种双层口服片剂中，第一层含有抗应变性有效量的左西替利嗪(或其药学上可接受的盐)和药物赋形剂；第二层含有效量的鼻减充血剂伪麻黄碱(或其药学上可接受的盐)和制成缓释制剂所需的高分子材料及辅料。

4、如权利1、2、3所述的压制成双层固体组合物，其特征是第一层含1毫克至10毫克的左西替利嗪(或其药学上可接受的盐)和药物赋形剂，第二层含60毫克至300毫克伪麻黄碱(或其药学上可接受的盐)和制成缓释制剂所需的高分子材料及辅料。

5、如权利4所述的双层固体组合物，特别优选的是第一层含左西替利嗪(或其药学上可接受的盐)2.5mg或5mg，第二层含伪麻黄碱(或其药学上可接受的盐)120mg或240mg。

6、上述任一权利中所述的药物赋形剂，这些赋形剂可以包括：填充剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂。其中填充剂可以是：淀粉、微晶纤维素、乳糖、糊精、可压性淀粉、甘露醇等。其中粘合剂可以是聚维酮、羟丙甲纤维素、甲基纤维素、羧甲纤维素钠、淀粉浆、明胶浆等。其崩解剂可以是羧甲基淀粉钠、干淀粉、低取代羟丙甲纤维素、交联羧甲纤维素钠和交联聚维酮。润滑剂可以是：微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉和聚乙二醇4000或6000。

7、上述任一权利中所述制成缓释制剂所需的高分子材料及辅料，可以是纤维素衍生物、丙烯酸树脂、乙烯基聚合物、蜡脂类、天然高分子胶如玉米朊、海藻酸钠、***胶、黄原胶等。

8、权利要求2所述的压制成双层固体组合物，可治疗季节性和常年性过敏性鼻炎。